Seminario: Hallmarks of Cancer: The Next GenerationResumenLas caractersticas del cncer comprenden seis capacidades biolgicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos de los tumores humanos. Las seas de identidad constituyen un principio de organizacin para racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplsica. Ellos incluyen el mantenimiento de la sealizacin proliferativa, evadiendo supresores de crecimiento, resistencia a la muerte celular, lo que permite la inmortalidad replicativa, induccin de la angiognesis, y la activacin de la invasin y metstasis. Detrs de estas seas de identidad son la inestabilidad del genoma, lo que genera la diversidad gentica que acelera su adquisicin, y la inflamacin, que fomenta mltiples funciones distintivas. Avances conceptuales en la ltima dcada ha aadido dos caractersticas emergentes de potencial generalidad a esta lista-reprogramacin del metabolismo energtico y evadir la destruccin inmune. Adems de clulas cancerosas, tumores que muestran otra dimensin de complejidad: contienen un repertorio de clulas reclutadas, aparentemente normales que contribuyen a la adquisicin de los rasgos distintivos mediante la creacin de la "microambiente tumoral". El reconocimiento de la aplicabilidad generalizada de estos conceptos afectar cada vez ms el desarrollo de nuevos medios para tratar el cncer humano.INTRODUCCINHemos propuesto que seis caractersticas del cncer en conjunto constituyen un principio de organizacin que proporciona un marco lgico para la comprensin de la extraordinaria diversidad de enfermedades neoplsicas (Hanahan y Weinberg, 2000). Implcito en nuestra discusin fue la idea de que las clulas normales se desarrollan progresivamente a un estado neoplsico, adquieren una sucesin de estos sellos distintivos, y que el proceso de mltiples etapas de la patognesis de tumores humanos podra ser racionalizada por la necesidad de las clulas cancerosas incipientes para adquirir los rasgos que les permiten llegar a ser tumorignicos y en ltima instancia maligno.Hemos tomado nota como una propuesta accesoria que los tumores son ms que masas insulares de la proliferacin de clulas cancerosas. En cambio, son tejidos complejos compuestos de mltiples tipos de clulas diferentes que participan en las interacciones heterotpicas entre s. Hemos representado las clulas normales reclutadas, que forman el estroma asociado al tumor, como participantes activos en la tumorignesis en lugar de espectadores pasivos; como tal, estas clulas estromales contribuyen al desarrollo y la expresin de ciertas capacidades distintivas. Durante la dcada siguiente este concepto se ha consolidado y ampliado, revelando que la biologa de los tumores ya no puede entenderse simplemente enumerando las caractersticas de las clulas cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones del '' microambiente tumoral '' a la tumorignesis.En el transcurso de un progreso notable en la investigacin del cncer a raz de esta publicacin, las nuevas observaciones han servido tanto para clarificar y para modificar la formulacin original de las capacidades distintivas. Adems, todava otras observaciones han planteado preguntas y destacaron conceptos mecanicistas que no eran parte integral de nuestra elaboracin original de _ rasgos distintivos. Motivados por estos acontecimientos, ahora revisamos las caractersticas originales, consideramos otras nuevas que podran incluirse en esta lista, y ampliar el papel funcional y contribuciones hechas por las clulas del estroma reclutadas a la biologa del tumor.CAPACIDADES DISTINTIVAS: AVANCESLas seis caractersticas del cncer (capacidades distintivas y complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la diseminacin metastsica) seguirn proporcionando una base slida para la comprensin de la biologa del cncer (Figura 1; ver la informacin suplementaria para las versiones descargables de las cifras de presentaciones).

En la primera parte de esta revisin, se resume la esencia de cada caracterstica como se hizo en la presentacin original en el ao 2000, seguido de ejemplos seleccionados (marcados por subttulos en cursiva) del progreso conceptual realizado en la ltima dcada en la comprensin de sus fundamentos mecanicistas. En las secciones siguientes abordamos las, describiendo a su vez dos nuevas caractersticas cruciales para la adquisicin de las seis capacidades distintivas, la constitucin y las interacciones de sealizacin del microambiente tumoral, crucial para fenotipos de cncer. Finalmente se discute la nueva frontera de la aplicacin teraputica de estos conceptos.1. Mantenimiento de la seal proliferativaPodra decirse que el rasgo fundamental de las clulas del cncer implica su capacidad para mantener la proliferacin crnica. Los tejidos normales, cuidadosamente, controlan la produccin y liberacin de seales promotoras del crecimiento que instruyen a la entrada y la progresin a travs del ciclo de decrecimiento y divisin celular, asegurando de esta manera una homeostasis del nmero de clulas y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y su funcin. Las clulas cancerosas, mediante la desregulacin de estas seales, se convierten en dueos de sus propios destinos. Las seales que lo permiten se transportan en gran parte por factores de crecimiento que se unen a receptores de la superficie celular, que contiene tpicamente dominios de tirosina quinasa intracelular. Este ltimo procede a emitir seales a travs de vas de sealizacin intracelular ramificadas que regulan la progresin a travs del ciclo celular, as como el crecimiento celular (es decir, los aumentos en el tamao celular); menudo estas seales influyen adems en otras propiedades de las clulas , tales como la supervivencia celular y el metabolismo energtico.Cabe destacar que las identidades y las fuentes de las seales de proliferacin exactas que funcionan dentro de los tejidos normales fueron poco conocidos hasta hace una dcada y, en general, permanecen as. Por otra parte, an sabemos relativamente poco sobre los mecanismos que controlan la liberacin de estas seales mitognicas. En parte, la comprensin de estos mecanismos se complica por el hecho de que las seales del factor de crecimiento que controlan el nmero de clulas y la posicin dentro de los tejidos se cree que se transmite de una manera regulada temporal y espacialmente de una clula a sus vecinos; tal sealizacin paracrina es difcil acceder experimentalmente. Adems, la biodisponibilidad de factores de crecimiento est regulado por el secuestro en el espacio pericelular y la matriz extracelular, y por las acciones de una compleja red de proteasas, sulfatasas y, posiblemente, otras enzimas que liberan y activan a estas, al parecer en un altamente especfica y localizada.La sealizacin mitognica en las clulas cancerosas es, por el contrario, mejor entendida (Lemmon y Schlessinger, 2010;. Witsch et al, 2010; Hynes y MacDonald, 2009; Perona, 2006). Las clulas cancerosas pueden adquirir la capacidad para sostener la proliferacin de la sealizacin en un nmero de maneras alternativas: Pueden producir el ligando del factor de crecimiento por ellas mismas, a los que pueden responder a travs de la expresin de receptores afines, lo que da como resultado una estimulacin autocrina proliferativa. Alternativamente, las clulas cancerosas pueden enviar seales para estimular las clulas normales dentro del estroma asociado al tumor de soporte, que corresponde al suministro de las clulas de cncer con diversos factores de crecimiento (Cheng et al, 2008;.. Bhowmick et al, 2004). La sealizacin del receptor tambin puede ser desregulado mediante la elevacin de los niveles de protenas receptoras mostradas en la superficie de clulas de cncer, la prestacin de tales clulas hipersensibles a cantidades de factor de crecimiento de ligando de otro modo limitativo; el mismo resultado puede ser el conseguido mediante alteraciones estructurales en las molculas receptoras que facilitan la interaccin independiente de ligando.El factor de crecimiento de independencia tambin puede derivar de la activacin constitutiva de los componentes de las vas de sealizacin que operan aguas abajo de estos receptores, obviando la necesidad de estimular estas vas por la activacin del receptor mediada por ligando. Dado que una serie de vas de sealizacin corriente abajo distintas irradiadas de un receptor estimulada por ligando, la activacin de una u otra de estas vas aguas abajo, por ejemplo, la respuesta a la seal de transductora Ras, puede recapitular slo un subconjunto de las instrucciones de regulacin de transmisin por un receptor activado.Ejemplos del mantenimiento de la seal proliferativaa) Mutaciones somticas activan rutas aguas abajoAnlisis de alto rendimiento de secuenciacin de ADN de los genomas de clulas de cncer han revelado mutaciones somticas en ciertos tumores humanos que predicen la activacin constitutiva de sealizacin circuitos generalmente desencadenados por los receptores del factor de crecimiento activados. Por lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas humanos contienen mutaciones activadoras que afecta a la estructura de la protena B-Raf, lo que resulta en la sealizacin constitutiva por la protena Raf a MAP-kinasa (Davies y Samuels 2010). Del mismo modo, las mutaciones en las isoformas de la subunidad cataltica de la phosphoinositide 3-quinasa (PI3-quinasa) se detectan en una variedad de tipos de tumores, que sirven para hiperactivar los circuitos de sealizacin PI3-quinasa, incluyendo su transductor de seal clave de Akt / PKB (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008). Las ventajas de las clulas tumorales de activacin aguas arriba (receptor) frente a la sealizacin aguas abajo (transductor) siguen siendo oscuros, como lo hace el impacto funcional de la diafona entre las mltiples vas que irradian de receptores de factores de crecimiento.b) Interrupciones mecanismos de feedback negativo que atenan la seal proliferativaLos resultados recientes han puesto de relieve la importancia de los bucles de retroalimentacin negativa que funcionan normalmente para amortiguar los distintos tipos de sealizacin y de ese modo garantizar una regulacin homeosttica del flujo de seales que circulan por el circuito intracelular (Wertz y Dixit, 2010; Cabrita y Christofori, 2008; Amit et al, 2007;.. Mosesson et al, 2008). Los defectos en estos mecanismos de retroalimentacin son capaces de aumentar la sealizacin proliferativa. El prototipo de este tipo de regulacin implica a la oncoprotena Ras: los efectos oncognicos de Ras no resultan de una hiperactivacin de sus facultades de sealizacin; en cambio, las mutaciones oncognicas que afectan a genes ras ponen en peligro la actividad GTPasa Ras, que opera como un mecanismo de retroalimentacin negativa intrnseca que normalmente garantiza que la transmisin de la seal activa sea transitorio.Mecanismos de retroalimentacin negativa anlogos operan en mltiples nodos dentro de los circuitos de sealizacin de proliferacin. Un ejemplo destacado implica la fosfatasa PTEN, que contrarresta la PI3-quinasa degradando su producto, fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3). La prdida de la funcin de las mutaciones en PTEN amplifican la sealizacin de PI3K y promueven la tumorignesis en una variedad de modelos experimentales de cncer; en los tumores humanos, la expresin de PTEN se pierde a menudo por la metilacin del promotor (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008).Sin embargo, otro ejemplo es el de la quinasa mTOR, un coordinador del crecimiento celular y el metabolismo que se encuentra aguas arriba y aguas abajo de la va PI3K. En los circuitos de algunas clulas cancerosas, resultado de la activacin de mTOR, a travs de la retroalimentacin negativa, ha acabado en la inhibicin de la sealizacin de PI3K. Por lo tanto, cuando se inhibe mTOR farmacolgicamente en dichas clulas de cncer (tales como la drugrapamicina), la prdida asociada de los resultados de retroalimentacin negativa en aumento de la actividad de PI3K y su efector Akt / PKB, embotamiento de ese modo los efectos antiproliferativos de la inhibicin de mTOR (Sudarsanam y Johnson 2010;. O'Reilly et al, 2006). Es probable que comprometiera bucles de retroalimentacin negativa en esta y otras vas de sealizacin demostrarn ser difundida entre las clulas cancerosas humanas y servir como un medio importante por el cual estas clulas pueden lograr la independencia proliferativa. Por otra parte, la interrupcin de tal sealizacin "selfattenuating" puede contribuir al desarrollo de la resistencia de adaptacin hacia las drogas dirigidas a la sealizacin mitognica.

c) Una excesiva seal proliferativa puede disparar la senescencia celularLos primeros estudios de accin oncogn alentaron a la idea de que la expresin de tales genes cada vez mayor y las seales que se manifiestan en sus productos proteicos se traducira en un aumento correspondientemente proliferacin de clulas cancerosas y por lo tanto el crecimiento del tumor. Una investigacin ms reciente ha debilitado esta idea, que la sealizacin excesivamente elevada por oncoprotenas tales como RAS, MYC, y RAF puede provocar respuestas contrarrestantes de las clulas, especficamente la induccin de la senescencia celular y / o apoptosis (Collado y Serrano, 2010; Evan y d 'Adda di Fagagna, 2009;. Lowe et al, 2004). Por ejemplo, las clulas cultivadas que expresan altos niveles de la oncoprotena Ras pueden entrar en el estado llamado senescencia proliferativa pero viable; en contraste, las clulas que expresan niveles ms bajos de esta protena puede evitar la senescencia y proliferar.Las clulas con caractersticas morfolgicas de la senescencia, incluyendo citoplasma ampliado, la ausencia de marcadores de proliferacin, y la expresin de la enzima b-galactosidasa inducida por la senescencia, son abundantes en los tejidos de ratones modificados para sobreexpresar ciertos oncogenes (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna, 2009) y son frecuentes en algunos casos de melanoma humano (Mooi y Peeper, 2006). Estas respuestas aparentemente paradjicas parecen reflejar mecanismos intrnsecos de defensa celular diseados para eliminar las clulas que experimentan niveles excesivos de ciertos tipos de sealizacin. En consecuencia, la intensidad relativa de la sealizacin oncognica en clulas cancerosas puede representar un compromiso entre la mxima estimulacin mitognica y la evitacin de estas defensas antiproliferativas. Alternativamente, algunas clulas cancerosas pueden adaptarse a los altos niveles de sealizacin oncognica mediante la desactivacin de su circuitera de la induccin de senescencia o apoptosis.2. Eludiendo supresores del crecimientoAdems de la capacidad distintiva de inducir y mantener positivamente actuando seales de crecimiento-estimuladoras, las clulas cancerosas tambin deben eludir potentes programas que regulan negativamente la proliferacin celular; muchos de estos programas dependen de la accin de genes supresores de tumores. Decenas de supresores tumorales que operan en diversas maneras para limitar el crecimiento celular y la proliferacin han sido descubiertos a travs de su inactivacin caracterstica en una u otra forma de cncer humano o animal; muchos de estos genes se han validado como supresores tumorales a travs de experimentos de ganancia o prdida de funcin en los ratones. Los dos supresores tumorales prototpicos codifican la protena RB (asociada a retinoblastoma) y TP53; funcionan como nodos centrales de control de dentro de dos circuitos de regulacin celular complementarios clave que rigen las decisiones de las clulas que proliferen o, alternativamente, activan la senescencia y los programas apoptticos.La protena RB integra las seales de diversas fuentes extracelulares e intracelulares y, en respuesta, decide si una clula debe proceder a travs de su ciclo de crecimiento y divisin (Burkhart y Sage, 2008; Deshpande et al., 2005; Sherr y McCormick, 2002). Las clulas cancerosas con defectos en la funcin de la va RB pierden as los servicios de un control crtico de la progresin del ciclo celular cuya ausencia permite la proliferacin celular persistente. Considerando que RB transduce las seales inhibitorias del crecimiento que se originan en gran medida fuera de la clula, TP53 recibe informacin de los sensores de estrs y la anormalidad que funcionan dentro de los sistemas operativos intracelulares de la clula: si el grado de daos en el genoma es excesivo, o si los niveles de grupos de nucletidos, seales promotoras del crecimiento, glucosa, o la oxigenacin no son ptimas, TP53 puede poner fin a la progresin del ciclo celular hasta que se han normalizado estas condiciones. Alternativamente, en frente a de seales de alarma que indican dao abrumador o irreparables a dichos subsistemas celulares, TP53 puede desencadenar la apoptosis. En particular, los diversos efectos de TP53 activado son contextos complejos y muy dependientes, variando por tipo celular, as como por la severidad y la persistencia de las condiciones de estrs celular y dao genmico.Aunque los dos supresores cannicas de la proliferacin (TP53 y R) tienen una importancia destacada en la regulacin de la proliferacin celular, diversas lneas de evidencia indican que cada uno opera como parte de una red mayor que se conecta para la redundancia funcional. Por ejemplo, los ratones quimricos a lo largo de sus cuerpos con las clulas individuales que carecen de un gen Rb funcional son sorprendentemente libre de anomalas proliferativas, a pesar de la expectativa de que la prdida de la funcin RB permitira el funcionamiento continuo del ciclo de divisin celular en estas clulas y sus descendientes lineales; algunas de las agrupaciones resultantes de clulas nulas Rb debe, por todos los derechos, el progreso a la neoplasia. En cambio, las clulas nulas Rb en tales ratones quimricos ha encontrado que participan en la morfognesis de tejido relativamente normal en todo el cuerpo; la nica neoplasia observada fue en el desarrollo de los tumores hipofisarios al final de su vida (Lipinski y Jacks, 1999). Del mismo modo, los ratones nulos TP53 se desarrollan normalmente, muestran una homeostasis celular y de los tejidos en gran medida apropiada, y de nuevo se desarrollan anormalidades ms adelante en la vida, en forma de leucemias y sarcomas (Ghebranious y Donehower, 1998). Ambos ejemplos deben reflejar las operaciones de mecanismos de actuacin redundante que sirven para limitar la replicacin inadecuada de clulas que carecen de estos supresores claves para la proliferacin.Ejemplos de elucin de supresores del crecimientoa) Mecanismos de inhibicin por contacto y su evasinCuatro dcadas de investigacin han demostrado que los contactos clula-clula formados por densas poblaciones de clulas normales propagadas en cultivo bidimensional operan para suprimir an ms la proliferacin celular, produciendo monocapas de clulas confluentes. Es importante destacar que, como la '' inhibicin por contacto '' se suprime en varios tipos de clulas cancerosas en cultivo, se sugiere que la inhibicin por contacto es un sustituto in vitro de un mecanismo que funciona in vivo para asegurar la homeostasis del tejido normal, que se suprime durante el curso de tumorignesis. Hasta hace poco, la base mecnica de este modo de control de crecimiento permaneci en la oscuridad. Ahora, sin embargo, los mecanismos de inhibicin de contacto estn comenzando a emerger.Un mecanismo implica el producto del gen NF2, implicado como un supresor de tumores porque su prdida desencadena una forma de neurofibromatosis humana. Merlin, el producto del gen NF2 citoplsmico, produce inhibicin por contacto a travs de las molculas de adhesin de la superficie celular (por ejemplo, E-cadherina) con receptores transmembrana tirosina quinasas (por ejemplo, el receptor de EGF). Al hacerlo, Merlin refuerza la adhesividad de las uniones clula-clula mediadas por cadherina. Adems, por el secuestro de los receptores del factor de crecimiento, Merlin limita su capacidad de emitir eficientemente seales mitognicas (Curto et al., 2007; Okada et al., 2005).Un segundo mecanismo de inhibicin por contacto implica la protena de polaridad epitelial LKB1, que organiza la estructura epitelial y ayuda a mantener la integridad del tejido. LKB1 puede, por ejemplo, hacer caso omiso de los efectos mitognicos del poderoso oncogen Myc cuando este ltimo est regulado positivamente de forma organizada? , las estructuras epiteliales de reposo; Por el contrario, cuando se suprime la expresin de LKB1, la integridad epitelial se desestabiliza, y las clulas epiteliales se vuelven susceptibles a la transformacin inducida por MYC (Partanen et al, 2009;. Hezel y Bardeesy, 2008). LKB1 tambin ha sido identificado como un gen supresor de tumores que se pierde en ciertos tumores malignos humanos (Shaw, 2009), posiblemente reflejando su funcin normal como un supresor de la proliferacin inapropiada. Queda por ver cmo con frecuencia estn en peligro estos dos mecanismos de supresin del crecimiento mediada por contacto en los cnceres humanos; sin duda quedan todava otras barreras proliferativas inducidas por contacto que an no se han descubierto. Es evidente que mecanismos como estos permiten a las clulas construir y mantener arquitectnicamente tejidos complejos que representan medios importantes para reprimir y contrarrestar las seales proliferativas inapropiadas.b) Fallos en la ruta del TGF-B como promotor malignoTGF-b es mejor conocido por sus efectos antiproliferativos, y la evasin de las clulas del cncer de estos efectos se aprecia ahora a ser mucho ms complicado que el simple cierre de los circuitos de esta sealizacin (Ikushima y Miyazono, 2010; Massague', 2008; Bierie y Moiss, 2006). En muchos tumores en etapa tarda, la sealizacion de TGF-b es redirigida lejos de la supresin de la proliferacin celular y se encuentra en lugar de activar un programa celular, denominada transicin epitelio-mesenquimal (EMT), que confiere a los rasgos de las clulas de cncer asociados con alta grado de malignidad, como se discute en ms detalle a continuacin.3. Resistencia a la muerte celularEl concepto de que la muerte celular programada por apoptosis acta como una barrera natural para el desarrollo del cncer ha sido establecido por estudios funcionales convincentes realizadas en las ltimas dos dcadas (Adams y Cory, 2007; Lowe et al, 2004: Evan y Littlewood, 1998.). La aclaracin de las rutas de sealizacin que regula el programa de apoptosis ha revelado cmo se activa la apoptosis en respuesta a diferentes estreses fisiolgicos que experimentan las clulas cancerosas durante el curso de la tumorignesis o como resultado de la terapia contra el cncer. Notable entre el estrs que inducen apoptosis estn sealando los desequilibrios resultantes de niveles elevados de la sealizacin oncogn, como se mencion anteriormente, y el dao del ADN asociado con hiperproliferacin. Sin embargo, otras investigaciones han revelado cmo se atena la apoptosis en los tumores que tienen xito en progresar a estados de alto grado de malignidad y la resistencia a la terapia (Adams y Cory, 2007; Lowe et al., 2004).La maquinaria apopttica se compone de dos reguladores aguas arriba y los componentes efectores aguasabajo (Adams y Cory, 2007). Los reguladores, a su vez, se dividen en dos rutas principales, una receptora y procesamiento de seales que inducen la muerte extracelular (el programa de apoptosis extrnseca, que implican, por ejemplo, el ligando Fas / receptor Fas), y el otro de deteccin e integracin de una variedad de seales de origen intracelular (el programa intrnseco). Cada una culmina en la activacin de una proteasa normalmente latentes (caspasas 8 y 9, respectivamente), que procede a iniciar una cascada de proteolisis la participacin de las caspasas efectoras responsables de la fase de ejecucin de la apoptosis, en el que la clula se desmonta progresivamente y luego consume, por tanto sus vecinos y las clulas fagocticas profesionales. Actualmente, el programa de apoptosis intrnseca est ms extendido como una barrera para la patognesis del cncer.El '' gatillo apopttico '' que transmite seales entre los reguladores y efectores es controlado por contrapeso de los miembros pro y antiapoptticos de la familia Bcl-2 de protenas reguladoras (Adams y Cory, 2007). El arquetipo, Bcl-2, junto con sus parientes ms cercanos (Bcl-xL, Bcl-w, MCL-1, A1) son inhibidores de la apoptosis, actuando en gran parte por unin y suprimiendo as dos protenas de activacin proapoptticas (Bax y Bak); estos ltimos estn incrustados en la membrana externa mitocondrial. Cuando liberado de la inhibicin por sus parientes antiapoptticas, Bax y Bak interrumpen la integridad de la membrana mitocondrial externa, causando la liberacin de protenas de sealizacin pro-apoptticos, el ms importante de los cuales es el citocromo c. El citocromo c liberado activa, a su vez, una cascada de caspasas que actan a travs de sus actividades proteolticas para inducir los mltiples cambios celulares asociados con el programa apopttico. Bax y Bak comparten dominios de interaccin protena-protena, denominados motivos BH3, con las protenas Bcl-2-como antiapoptticos que median sus diversas interacciones fsicas. Las actividades de una subfamilia de protenas relacionadas, cada uno de las cuales contiene un nico motivo BH3, estn acoplados a una variedad de sensores de anormalidad celular; estas protenas con un solo dominio BH-3 actuarn ya sea al interferir con antiapoptticas Bcl-2 de protenas o por estimulacin directa de los miembros proapoptticos de esta familia (Adams y Cory, 2007; Willis y Adams, 2005).Aunque las condiciones celulares que desencadenan la apoptosis an no se han enumerado completamente, diferentes sensores de anormalidad que juegan un papel clave en el desarrollo de tumores han sido identificados (Adams y Cory, 2007; Lowe et al., 2004). Lo ms notable es un sensor de dao en el ADN que funciona a travs del supresor de tumores TP53 (Junttila y Evan, 2009); TP53 induce la apoptosis mediante la regulacin positiva de la expresin de la Noxa y Puma BH3 nico, hacerlo en respuesta a niveles sustanciales de roturas en el ADN y otras anormalidades cromosmicas. Alternativamente, insuficiente sealizacin de factor de supervivencia (por ejemplo, niveles inadecuados de interleucina-3 en los linfocitos o del factor de crecimiento similar a la insulina 1/2 [IGF1 / 2] en las clulas epiteliales) puede provocar la apoptosis a travs de una protena de BH3 nico llamada Bim. Sin embargo, otra condicin que conduce a la muerte celular implica la sealizacin hiperactiva por ciertas oncoprotenas, tales como Myc, que desencadena la apoptosis (en parte a travs de Bim y otras protenas con un nico motivo BH3) a menos contrarrestado por factores antiapoptticos (Junttila y Evan, 2009;. Lowe et al, 2004).Las clulas tumorales evolucionan una variedad de estrategias para limitar o evitar la apoptosis. El ms comn es la prdida de la funcin supresora de tumores TP53, que elimina este sensor de dao crtico de la ruta de induccin de apoptosis. Alternativamente, los tumores pueden lograr fines similares aumentando la expresin de los reguladores anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL) o de seales de supervivencia (IGF1 / 2), mediante la regulacin negativa de factores pro-apoptticos (Bax, Bim, Puma), o por una prdida de ruta en la extrnseca va de la muerte inducida por ligandos. La multiplicidad de los mecanismos de evasin de la apoptosis_ presumiblemente refleja la diversidad de seales inductoras de apoptosis que las poblaciones celulares de cncer encuentran durante su evolucin con el estado maligno.La estructura de la maquinaria y el programa de apoptosis, y las estrategias utilizadas por las clulas cancerosas para evadir sus acciones, fueron ampliamente apreciados por los comienzos de la ltima dcada. Los avances conceptuales ms notables desde entonces han involucrado otras formas de muerte celular que amplan el alcance de la muerte celular programada como una barrera para el cncer.4. Inmortalidad replicativaEn el ao 2000, fue ampliamente aceptado que las clulas cancerosas necesitan un potencial de replicacin ilimitado para generar tumores macroscpicos. Esta capacidad es de un marcado contraste con el comportamiento de las clulas en la mayora de los linajes de clulas normales en el cuerpo, que son capaces de pasar a travs de slo un nmero limitado de ciclos de crecimiento celular y-divisin sucesiva. Esta limitacin se ha asociado con dos barreras distintas a la proliferacin: la senescencia, una entrada normalmente irreversible en un estado viable pero no proliferativa, y la crisis, que implica la muerte celular. Por consiguiente, cuando las clulas se propagan en cultivo, los ciclos repetidos de la divisin celular conducen primero a la induccin de la senescencia y, a continuacin, para aquellas clulas que tienen xito en eludir esta barrera, a una fase de crisis, en los que la gran mayora de las clulas en la poblacin mueren. En raras ocasiones, las clulas surgen de una poblacin en crisis y muestran potencial de replicacin ilimitado. Esta transicin se ha denominado la inmortalizacin, un rasgo que la mayora de las lneas celulares poseen, en virtud de su capacidad para proliferar en cultivo sin evidencia ya sea senescencia o crisis. Varias lneas indican que los telmeros protegen los extremos de los cromosomas y estn centralmente involucrados en la capacidad de proliferacin ilimitada (Blasco, 2005; Shay y Wright, 2000). Los telmeros, compuestos de mltiples repeticiones de hexanucletidos en tndem, se acortan progresivamente en las clulas nonimmortalized propagadas en cultivo, hasta perder la capacidad de proteger los extremos de ADN cromosmicos de fusiones de extremo a extremo; tales fusiones generan cromosomas dicntricos inestables cuya resolucin resulta en una codificacin de cariotipo que amenaza la viabilidad celular. En consecuencia, la longitud del ADN telomrico en una clula determina cuntas generaciones sucesivas de clulas su progenie pueden pasar a travs antes de los telmeros se erosionan en gran medida y, en consecuencia han perdido sus funciones de proteccin, lo que provoc la entrada en crisis.La telomerasa, la ADN polimerasa especializada que aade segmentos de repeticin telomrica a los extremos de ADN telomrico, est casi ausente en las clulas nonimmortalized pero expresa en niveles funcionalmente importantes en la gran mayora (90%) de clulas inmortalizadas espontneamente, incluyendo las clulas de cncer humano. Al ampliar el ADN telomrico, la telomerasa es capaz de contrarrestar la erosin de los telmeros progresiva que se hubieran producido en su ausencia. La presencia de actividad de la telomerasa, ya sea en clulas inmortalizadas espontneamente o en el contexto de las clulas de ingeniera gentica para expresar la enzima, se correlaciona con una resistencia a la induccin de tanto la senescencia y la crisis / apoptosis; Por el contrario, la supresin de la actividad de la telomerasa conduce a un acortamiento de los telmeros y a la activacin de una u otra de estas barreras proliferativas.Las dos barreras para proliferacin (senescencia y crisis / apoptosis) se han racionalizado como defensas contra el cncer cruciales que se estn desplegando para impedir la extensin de clones de clulas preneoplsicas y francamente neoplsicas en nuestras clulas. De acuerdo con esta forma de pensar la mayora de neoplasias incipientes agotan su dotacin de duplicaciones replicativa y se detienen en seco por una u otra de estas barreras. La posible inmortalizacin de clulas variante rara que proceden de formar tumores ha sido atribuida a su capacidad para mantener ADN telomrico en longitudes suficientes para evitar la senescencia o apoptosis, alcanzando con mayor frecuencia por la regulacin positiva de la expresin de la telomerasa o, menos frecuentemente a travs de una recombinacin alternativa - basada en un mecanismo de mantenimiento de los telmeros. Por lo tanto, acortamiento de los telmeros ha llegado a ser visto como un dispositivo de reloj que determina el potencial replicativo limitado de clulas normales y por lo tanto uno que debe ser superado por las clulas cancerosas.5. Inducir la angiognesisAl igual que los tejidos normales, los tumores requieren sustento en forma de nutrientes y oxgeno, as como una capacidad para evacuar los desechos metablicos y dixido de carbono. La neovasculatura asociada al tumor, generada por el proceso de la angiognesis, se dirige a estas necesidades. Durante la embriognesis, el desarrollo de los vasos implica el nacimiento de nuevas clulas endoteliales y su montaje en tubos (vasculognesis) adems de la germinacin (angiognesis) de nuevos vasos a partir de los ya existentes. Despus de esto la morfognesis, los vasos normales se convierten en gran medida de reposo. En el adulto, como parte de procesos fisiolgicos tales como la curacin de heridas y el ciclo reproductor femenino, la angiognesis est activada, pero slo transitoriamente. Por el contrario, durante la progresin tumoral, un cambio angiognico casi siempre se activa y permanece encendida, provocando vasculatura usualmente inactivo a brotar continuamente nuevos vasos que ayudan a mantener la expansin de crecimientos neoplsicos (Hanahan y Folkman, 1996).Un cuerpo convincente de pruebas indica que el interruptor angiognico se rige por factores compensatorios que inducen o bien se oponen a la angiognesis (Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamin, 2003). Algunos de estos reguladores angiognicos son protenas de sealizacin que se unen a receptores de superficie celular estimulante o inhibidor mostradas por las clulas endoteliales vasculares. Los prototipos conocidos de inductores de angiognesis e inhibidores son vascular factor de crecimiento endotelial-A (VEGF-A) y thrombospondin- 1 (TSP-1), respectivamente.El gen VEGF-A codifica ligandos que estn involucrados en la organizacin de un nuevo crecimiento de vasos sanguneos durante el desarrollo embrionario y postnatal, y luego en la supervivencia homeosttica de las clulas endoteliales, as como en situaciones fisiolgicas y patolgicas en el adulto. La sealizacin VEGF a travs de tres receptores tirosina quinasas (VEGFR-1-3) est regulada en mltiples niveles, lo que refleja esta complejidad de propsito. Por lo tanto, la expresin del gen VEGF puede por tanto SER regulada positivamente por la hipoxia y por la sealizacin de oncogn (Ferrara, 2009; Mac Gabhann y Popel, 2008; Carmeliet, 2005). Adems, los ligandos de VEGF pueden ser secuestrados en la matriz extracelular en formas latentes que estn sujetos a liberar y la activacin de las proteasas que degradan la matriz extracelular (por ejemplo, MMP-9; Kessenbrock et al., 2010). Adems, otras seales proangiognicas, tales como miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), se han implicado en el mantenimiento de la angiognesis tumoral cuando su expresin est regulada positivamente crnicamente (Baeriswyl y Christofori, 2009). TSP-1, un contrapeso clave en el cambio angiognico, tambin se une a receptores transmembrana mostradas por las clulas endoteliales y por lo tanto provoca seales supresores que pueden contrarrestar los estmulos proangiognico (Kazerounian et al., 2008).Los vasos sanguneos dentro de los tumores producidos por la activacin crnica de la angiognesis y una mezcla balanceada de seales proangiognicas son tpicamente anormales: la neovasculatura tumoral est marcada por el surgimiento de capilares de forma precoz, enrevesado y excesiva ramificacin de los vasos, distorsionado y vasos dilatados, el flujo sanguneo irregular, microhemorragias, permeabilidad, y niveles anormales de proliferacin de clulas endoteliales y la apoptosis (Nagy et al, 2010;.. Baluk et al, 2005).La angiognesis se induce sorprendentemente temprano durante el desarrollo de mltiples etapas de los cnceres invasivos, tanto en modelos animales y en los seres humanos. Los anlisis histolgicos de las lesiones premalignas, no invasivos, incluyendo displasias y carcinomas in situ surgen en una variedad de rganos, han revelado principios del disparo del interruptor angiognico (Raica et al, 2009;. Hanahan y Folkman, 1996). Histricamente, la angiognesis fue concebida para ser importante slo cuando los tumores macroscpicos de rpido crecimiento se haban formado, pero los datos ms recientes indican que la angiognesis contribuye tambin a la fase premaligna microscpica de la progresin neoplsica, consolidando an ms su condicin de caracterstica integral del cncer.La ltima dcada ha sido testigo de un torrente sorprendente de la investigacin sobre la angiognesis. En medio de esta gran cantidad de nuevos conocimientos, se destacan varios avances de especial importancia para la fisiologa del tumor.6. Activacin de la invasin y metstasisEn el 2000, los mecanismos subyacentes a la invasin y metstasis fueron en gran medida un enigma. Estaba claro que como carcinomas derivados de tejidos epiteliales avanzaron hacia grados ms altos patolgicos de malignidad, reflejados en la invasin local y metstasis a distancia, las clulas de cncer asociados tpicamente desarrollan alteraciones en su forma, as como en su unin a otras clulas y la matriz extracelular (ECM). La mejor alteracin caracterizada implic la prdida de clulas de carcinoma de E-cadherina, una molcula clave en la adherencia clula-clula. Mediante la formacin de uniones adherentes con clulas epiteliales adyacentes, la E-cadherina ayuda a montar lminas de clulas epiteliales y mantener la quiescencia de las clulas dentro de estas hojas. El aumento de expresin de E-cadherina estaba bien establecida como un antagonista de la invasin y metstasis, mientras que no se conoce la reduccin de su expresin para potenciar estos fenotipos. La regulacin negativa observada con frecuencia y la inactivacin mutacional ocasional de E-cadherina en los carcinomas humanos proporcionan un fuerte apoyo para su papel como supresor clave de esta capacidad caracterstica (Berx y Van Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004).Adems, la expresin de genes que codifican otras molculas de adhesin clula-clula y clula-aECM se altera demostrablemente en algunos carcinomas altamente agresivos, con los que favorecen la citostasis tpicamente se regula negativamente. Por el contrario, las molculas de adhesin normalmente asociados con las migraciones de clulas que se producen durante la embriognesis y la inflamacin a menudo se regula positivamente. Por ejemplo, la N-cadherina, que se expresa normalmente en la migracin de neuronas y clulas mesenquimales durante la organognesis, est regulada positivamente en muchas clulas de carcinoma invasivo. Ms all de la ganancia y la prdida de tales protenas de unin clula-clula / matriz, los reguladores maestros de la invasin y metstasis eran en gran parte desconocida o, cuando se sospechaba, carente de validacin funcional (Cavallaro y Christofori, 2004).El proceso de mltiples etapas de la invasin y la metstasis se ha esquematizado como una secuencia de pasos discretos, a menudo se denomina la cascada de la invasin de metstasis (Talmadge y Fidler, 2010; Fidler, 2003). Esta representacin prev una sucesin de cambios de clulas biolgicas, a partir de la invasin local, entonces la intravasacin por las clulas cancerosas en los vasos sanguneos y linfticos cercanos, el trnsito de las clulas cancerosas a travs de los sistemas linfticos y hematgenos, seguido por el escape de las clulas cancerosas del lumen de tales vasos en el parnquima de los tejidos distantes (extravasacin), la formacin de pequeos ndulos de clulas cancerosas (micrometstasis), y finalmente el crecimiento de lesiones micrometastsicas en tumores macroscpicos, este ltimo paso se denominan colonizacin.La investigacin sobre la capacidad de invasin y la metstasis se ha acelerado drsticamente en la ltima dcada a medida que nuevas y potentes herramientas de investigacin y modelos experimentales refinados estn a disposicin, y como se identificaron genes reguladores crticos. Aunque todava un campo emergente repleta de grandes preguntas sin respuesta, se ha hecho un progreso significativo en la delimitacin de las caractersticas importantes de esta capacidad caracterstica compleja. Una representacin ciertamente incompleta de estos avances se destaca a continuacin.Programacin de las capacidades distintivas por la circuitera intracelularEn el 2000, presentamos una metfora, en el que las numerosas molculas de sealizacin que afectan a las clulas cancerosas operan como nodos y ramas de los elaborados circuitos integrados que se reprograman los derivados de los circuitos que operan en las clulas normales. La dcada que sigui ha solidificado tanto la representacin original de estos circuitos y ampliado el catlogo de las seales y las interconexiones de sus vas de sealizacin. Es difcil, si no imposible de retratar grficamente este circuito integral y coherente, como ya fue el caso en 2000.Ahora sugerimos un retrato de este circuito que est alineado con caractersticas individuales de cncer. Por lo tanto, el circuito integrado intracelular puede segmentarse en subcircuitos distintos, cada uno de los cuales est especializada para apoyar una propiedad biolgica de clulas discreta en clulas normales y se reprograma con el fin de implementar una capacidad caracterstica en las clulas cancerosas (Figura 2). Slo un subconjunto de capacidades distintivas se abordan en esta figura, ya sea porque sus circuitos de control subyacentes siguen siendo poco conocidos o porque se superponen extensivamente con los retratados aqu.Un aspecto adicional de complejidad implica interconexiones considerables y por lo tanto la diafona entre los subcircuitos individuales. Por ejemplo, ciertos eventos oncognicos pueden afectar a mltiples capacidades, como se ilustra por los diversos efectos que oncogenes prominentes, tales como RAS mutantes regula positivamente a MYC, tiene en mltiples capacidades distintivas (por ejemplo, la sealizacin proliferativa, el metabolismo energtico, la angiognesis, la invasin, y la supervivencia). Anticipamos que las futuras versiones de este circuito integrado abarcarn subcircuitos y capacidades distintivas asociadas que an no se tratan aqu.