SEMINARIO_ 9Reacciones químicas de

biotransformación del metanol y etanol

Mg. Helda C. Del Castillo C.

LOGRO

• Distingue la absorción, distribución, biotransformaciòn y excreción de metanol y etanol.

• Reconoce el efecto clínico en intoxicación por metanol.

•

Son las transformaciones químicas que sufre una droga dentro del organismo viviente, catalizadas por reacciones enzimáticas.

Etanol• CH3CH2OH

• Se obtiene por fermentación de carbohidratos (azúcares y almidón).. Es muy venenoso y produce la muerte a concentraciones superiores al 0.4% en sangre. Se metaboliza en el hígado a razón de 10 mL/hora. Se utiliza como antídoto contra el envenenamiento por metanol o etilenglicol.

Propiedades físico-químicas del Etanol:

• Líquido incoloro, volátil, inflamable de olor agradable y sabor ardiente

• Soluble en agua• Se disuelve mucho mejor en el agua que en los

lípidos esta relación es aproximadamente de 30/1

• Masa molecular: 46,07 g/mol • Punto de ebullición: 78 ºC • . Densidad: 0,789 g/ml

Farmacocinética del Etanol• Vias de ingreso:

– Oral

– Inhalatoria

• Absorción:

– 20% estómago

– 80% intestino delgado

• Distribución:

• Se distribuye ampliamente en tejidos ricos en agua

• Atraviesa barrera hematoencefálica

• Atraviesa barrera placentaria

• 0.7 L/kg en hombres respecto a 0.6 L/kg en mujeres

• Metabolismo y eliminación

• 95% es metabolizado a CO2

• Respiración y orina 5%

• 1. La vía de la enzima alcohol deshidrogenasa:

• •

Es la principal; cataliza la conversión de alcohol en acetaldehído con la participación del cofactor nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), pasando de su forma oxidada a su forma reducida, lo cual genera un exceso de equivalentes reducidos en el citosol, favoreciendo la hiperlactacidemia y se presenta la alteración en el ciclo de Krebs con la consiguiente hipoglucemia.

2. Vía del Sistema Oxidación Microsomal dependiente de Citocromo P450 (MEOS):

• Sistema oxidativo microsomal del etanol (MEOS), es un sistema enzimático dependiente del citocromo P-450 y contribuye con el 5-10% a la oxidación del etanol en bebedores moderados, pero su actividad aumenta significativamente en bebedores crónicos hasta un 25%. Cuando los niveles de etanolemia son altos se activa el sistema MEOS que contribuye a disminuir rápidamente los niveles.

3. Vía de las Catalasas:• • Estas enzimas utilizan peróxido de hidrogeno.

Se encuentran en sangre, médula ósea, hígado y riñón, convirtiendo el etanol en acetaldehído.

•  

• La velocidad de eliminación del etanol es de 100 mg/kg/h. Las vías de eliminación son pulmonar (50-60%), enterohepática (25-30%), orina (5-7%), sudor, lágrimas, jugo gástrico, saliva y leche materna.

• La intoxicación puede manifestarse de una forma u otra según los niveles sanguíneos de etanol:

• - 20-30 mg/dl: se afecta el control fino, el tiempo de reacción y hay deterioro de la facultad crítica y del estado de humor.- 50-100 mg/dl: hay deterioro leve o moderado de las funciones cognitivas, dificultad para grandes habilidades motoras.- 150-200 mg/dl: el 50% de las personas pueden estar muy intoxicadas con ataxia grave deterioro mental y físico, euforia, combatividad.- 200-300 mg/dl: náuseas, vómitos, diplopia, alteraciones del estado mental.- 300 mg/dl: generalmente produce coma, además hipotensión e hipotermia en personas que no beben habitualmente.- 400-900 mg/dl: rango letal, independientemente de que sea o no un alcohólico crónico.

Intoxicación por metanol

• FISIOPATOLOGÍA• El metanol se absorbe por vía oral, piel,

mucosas intactas y por vía pulmonar; perfunde rápidamente todos los órganos, especialmente aquellos ricos en agua como cerebro, humor acuoso y riñón.

MECANISMO DE TOXICIDAD• El metanol es metabolizado en el hígado, en la

mitocondria del hepatocito, por alcoholdeshidrogenasa

a formaldehído y subsecuentemente por la aldehído-deshidrogenasa a ácido fórmico.

• La acidosis sistémica es causada por el ácido fórmico y por el ácido láctico que se genera por el estado de deterioro generalizado del paciente; mientras que la ceguera es causada principalmente por el formato.

• Tanto el etanol como el metanol compiten por la enzima alcohol-deshidrogenasa, aunque esta enzima prefiere metabolizar el etanol

(afinidad 20 veces mayor); por ello el tratamiento para la intoxicación por metanol se basa en el uso de alcohol etílico.

FARMACOCINÉTICA• El metanol es absorbido y rápidamente

distribuido por el agua del cuerpo. No se une a proteínas. Es metabolizado lentamente por la alcohol-deshidrogenasa. La vida media oscila entre 2 y 24 horas.

• Apenas cerca del 3% es excretado sin cambios por el riñón y menos del 10% a través del pulmón.

DOSIS TÓXICA• La dosis letal del metanol está estimada en• 30-240 mL (20-150 gramos). • La dosis tóxica mínima es aproximadamente

de 100 mg/kg.• Se pueden encontrar niveles elevados de

metanolen sangre luego de exposición dérmica extensa o por inhalación. Una concentración sérica de 40 mg% es mortal.

CUADRO CLÍNICO• En las primeras horas (período de latencia):• Después de la ingestión, los pacientes intoxicados

• con metanol pueden presentar cefalea precoz (generalmente de tipo pulsante), gastritis, embriaguez, náuseas, vómito, poco diferenciables de la intoxicación etílica.

• La acidosis no se presenta usualmente, porque el metabolismo de las sustancias tóxicas no ocurre tan rápidamente. Se puede encontrar elevación de la brecha aniónica (anion-gap).

• El periodo de latencia puede ser mayor cuando el etanol es ingerido concurrentemente con el metanol.

Después del período de latencia:• Por encima de 30 horas, se presenta :

• Acidosis metabólica severa, desórdenes visuales, ceguera, convulsiones, coma, y puede ocurrir la muerte.

• Los pacientes describen alteraciones visuales, como visión borrosa, fosfenos, escotomas, colores alrededor de los objetos yotros..

• La midriasis precoz y no reactiva es un signo de mal pronóstico y significa pérdida irreparable de la función visual.

DIAGNÓSTICO• El diagnóstico se basa en la historia clínica,• METANOL SÉRICO Y METABOLITOS:• Niveles >20 mg/dL pueden ser considerados

• tóxicos, y niveles >40 mg/dL son considerados

• fatales. Después del período de latencia,

• niveles bajos o no detectables de metanol no

• descartan una intoxicación seria en un paciente

• sintomático, porque todo el metanol puede

• haber sido metabolizado a formato o

• formaldehído

• Concentraciones séricas elevadas de formaldehído pueden confirmar el diagnóstico y son una mejor medida de toxicidad.

• Metanol o formaldehído en orina indica eliminación del tóxico.

Etanol como antídoto

• El alcohol etílico es el tratamiento antidótico de elección, aunque hoy en día se dispone de otro antídoto: fomepizol o 4-metilpirazol. El etanol actúa bloqueando la formación de los dos metabolitos (formaldehído y ácido fórmico), responsables de la toxicidad, debido a su alta afinidad por la alcoholdeshidrogenasa (ADH). Para que dicho efecto se ejerza de forma adecuada, se deben mantener unos niveles de etanol en plasma de 1-1,5 mg/ml (100-150 mg/100 ml).

Ácido fólico

•Incrementa la degradación del ácido fórmico en H2O y CO2, y puede reducir la gravedad de las lesiones oculares. Dosis: 50 mg/6 horas iv diluido en suero glucosado.

Estructura química del ácido fólico.

Caso Clinico:• Se recibe el aviso de la Policia a las 13:42 horas de

una persona enferma en el parque, se llega al paciente a las 13:44, y llega al servicio de la posta a las 13:46 horas.

• Nos encontramos a un varón de 18 años, consciente, tumbado y llevándose las manos al vientre con signos de dolor, está agitado e hiperventilando, con midriasis bilateral ligeramente reactiva, GW 13 – 14, no nauseas ni vomitos.

– Un compañero suyo nos dice que ha estado bebiendo de una botella cuya etiqueta indica “Alcohol de Quemar”, 98 % de alcohol metílico. No conocemos la cantidad ingerida, tiene mucha sed y nos pide que le demos de beber, no huele a alcohol aunque parece que también injirió etanol.

– Inicialmente: T.A. 160/120, FC: 86X’, Sat O2 98%, glicemia normal, se coloca perfusión venosa periférica con 500 cc de S.F., antieméticos y analgesia.

– La toma de constantes posteriores no ofrece variaciones, no se administra de antídoto al no disponer de el.

a)Hora de llegada al hospital 14:14, en emergencia Se procede al traslado, hacia el hospital, hora de salida 14:05, durante el trayecto el estado clínico del paciente no ofrece variaciones, y a su llegada al servicio de emergencia del hospital presenta ceguera dirigiendo la mirada sólo a estímulos sonoros, esta temeroso , se advierte al médico adjunto del tipo de intoxicación y se entrega la etiqueta del producto injerido. b)El paciente comienza a agitarse y presenta midriasis extrema y ceguera, se le seda con diazepan, pasa luego a toxicología a las 14:45 horas, presentando un pH 7:16, se le administra etanol absoluto como antídoto y bicarbonato para compensar el pH.c)No fue necesaria hemodiálisis, queda finalmente con una ceguera del 85 al 90 %, producto de la metabolización del metanol en ac. Fórmico.

Tareas

1. Con la ayuda del profesor, realizar la discusión del caso clínico, mencionando los signos y síntomas del caso clínico.

2. ¿Según el antecedente y cuadro clínico, cual es el probable diagnostico?

3.  Mencione los signos y síntomas del cuadro clínico.

4.  Dentro del Tratamiento, ¿cuál es el mecanismo del alcohol etílico y el acido fólico?

5.  Mencione los mecanismos de Biotransformación del etanol y metanol, y los niveles de etanol en sangre que producen los síntomas de depresiòn.