OBJETIVOS:

Determinar porque el sistema inmune requiere de una presentación antígena.

Conocer como el proceso de presentación de antígenos conecta a la inmunidad innata y a la adaptativa.

Conocer que células participan en la presentación antígena y cómo actúan.

Determinar los tipos de clase de la molécula MHC y su función en la presentación antígena.

PROCESAMIENTO ANTIGENICO

“Presentación de antígeno”

Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y otro específico, donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresión en forma muy peculiar. La presentación de antígenos representa el punto intermedio entre ambas respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos de forma muy temprana y colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueo muy completo.

CUESTIONARIO:

1. ¿Por qué el sistema inmune tiene necesidad de una presentación antigénica?

Las células presentadoras de antígeno (CPA, o por sus siglas en Inglés: APC) son un grupo diverso decélulas del sistema inmunitario cuya función es la de captar, procesar y, como su nombre los indica,presentar moléculas antigénicas sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial porlinfocitos T. El resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia las respuestas inmunitarias antigénicas.

Las CPA son células capaces de endocitosis con el fin de internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Adicional al estímulo generado por la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la activación del linfocito T.

Por tanto, la presentación de antígeno es un proceso realizado por células presentadoras de antígeno del sistema inmune que consiste en la disposición de antígenos procesados (generalmente, péptidos procedentes de la proteólisis de proteínas) en la superficie de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Estas moléculas están típicamente presentes en los fagocitos. El proceso es de vital importancia puesto que las células Tsólo reconocen al antígeno así presentado, y la actividad de estas células T es necesaria para que se dé una respuesta efectiva y se establezca la memoria imunológica.

2. ¿Por qué la presentación antigénica es un proceso que conecta la inmunidad innata y la adaptativa?

La respuesta inmunitaria innata proporciona señales que actúan en concierto con el antígeno para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y B específicos frente al antigeno

La activación de los linfocitos requiere dos señales diferentes, la primera el antigeno y la segunda las moleculas que se producen durante las respuestas inmunitarias a los microbios o celulas dañadas.

Hipotesis de dos señales:

Necesidad del antigeno (señal 1): Asegura que la respuesta inmunitaria que surge sea específica.

Necesidad de estimulos adicionales desencadenados por las reacciones inmunitarias innata a la los microbios (señal 2): Asegura que se induzcan respuestas inmunitarias adaptativas cuando haya una infección peligrosa y no cuando los linfocitos reconozcan antigenos inócuos, como los antigenos propios

Moleculas como segunda señales:

Coestimuladores para linfocitos T

Citocinas para linfocitos T y B

Productos de escisión del complemento para linfocitos B

3. ¿Qué células son las encargadas de hacer la presentación de antígenos?

Célula dendrítica. Son miembros del armamento celular del sistema inmune, las cuales poseen características prolongaciones citoplasmáticas repletas de receptores antigénicos. Se encuentran en los órganos linfáticos, en el epitelio de la piel y la mucosa delaparato digestivo y respiratorio. Como norma, presentan antígeno asociado a la molécula MHC tipo 2 estimuladas por IFN-γ. Pueden presentar antígeno a células B por interacción con el receptor B7 así como la formación del complejo-ligando CD40:CD40L.

Macrófagos. Son células fagocitarias por excelencia, por lo que principalmente presentan antígenos procesados de bacterias y parásitos. Tiene la peculiaridad de producir receptores co-estimuladores para linfocitos T cuando entran en contacto con el lipopolisacárido de ciertas bacterias. Pueden también producir interacción de CD40 con su ligando CD40L.

Células B. Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno: BCR y presentan el antígeno a linfocitos T cooperadores por medio del MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4.

Células endoteliales. A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.

Células epiteliales del timo. Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como parte de la selección negativa típicas del timo.

CPA para linfocitos CD8. Cualquier célula del organismo puede presentar antígeno a los Linfocitos T citotóxicos o CD8+ por razón de que todas las células nucleadas del cuerpo presentan en su superficie el MHC-I. Los CD8 solo reconocen antígenos foráneos presentados sobre MCH-I, los cuales provienen de producción endógena, tal como es el caso de los antígenos virales y proteínas mutantes de célulastumorales.

4. ¿Cuál es el rol de las moléculas del MHC en la presentación antigénica?

MHC Clase-I

En euterios, la región Clase-I contiene un conjunto de genes metópicos cuya presencia y orden está conservada entre especies. Estas moléculas se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto(tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina: más detalles...).3 Algunas células, como lasneuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de moléculas MHC-I (menos de 103 por célula: ver datos).

Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con estructura de inmunoglobulina: presentanuna cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana. La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma 15.

La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y α2, se presentan péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos, razón por la cual la presentación del péptido antigénico debe pasar por un proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo expresa.

En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las moléculas de Clase-I, que pueden agruparse en:

"clásicas", cuya función consiste en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C.

"no clásicas" (también llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no presentan antígenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de las células NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las proteinas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evite que el feto sea rechazado como un trasplante.

MHC Clase-II

Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.5

Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en

la cadena β2. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.

Las moléculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en:

"clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;

"no clásicas", accesorias, con funciones intracelulares (no están expuestas en la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente, cargan los péptidos antigénicos sobre las moléculas MHC-II clásicas; en este grupo se incluyen HLA-DM y HLA-DO.

Además de las moléculas MHC-II, en la región Clase-II se encuentran genes que codifican moléculas procesadoras de antígenos, como TAP (por transporter associated with antigen processing) y Tapasin.

MHC Clase-III

Esta clase contiene genes que codifican varias proteinas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α, LTA, LTB) o proteínas de choque térmico (hsp).

La Clase-III tiene una función completamente diferente que las clases- I y II, pero se sitúa entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PROTEÍNICOS

VIA DE LA CLASE I DEL MHC PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE PROTEINAS CITOSÓLICAS

VIA DE LA CLASE II DEL MHC PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE PROTEINAS VESICULARES

5. ¿Cómo es la capacidad de reconocimiento antigénico entre el TCR y las Igs?

Receptor de linfocitos T o TCR (T cell receptor) asociado a una vía de señalización intracelular perteneciente a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca y por poseer como ligandos a péptidos pequeños asociados con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en la membrana plasmática de macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Las características moleculares de dicho receptor comprenden la posesión de una hélice alfa transmembrana individual, si bien existen diversas proteínas kinasas asociadas a dominios citosólicos (presentes sólo en linfocitos T), y su vía de transducción de la señal implica la activación de proteínas tirosín kinasas citosólicas, vía PI-3 kinasa, vía IP3/DAG y vía Ras/MAPK. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada de reacciones enzimáticas interna que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de segundos mensajeros.

Las células T reconocen el antigénico por medio de su receptor de membrana TCR. Los antígenos en cuestión pueden ser de origen endógeno o bien exógeno y son procesados por células presentadoras de antígenos (APC). Los determinantes antigénicos así procesados son expuestos en la superficie de la célula APC unidos a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Los TCR son únicamente capaces de reconocer un antígeno foráneo de tipo péptido que sea presentado en una célula APC en estricta combinación con una molécula CMH, de clase II (caso de los linfocitos T cooperadores o TCD4) o de clase-I (caso de los linfocitos T citotóxicos o TCD8). Esta propiedad se denomina restricción CMH y se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula CMH que lo presenta.

BIBLIOGRAFIA:

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