Terapie di II lineae altre terapie

Dott.ssa Arianna SartoriClinica Neurologica – ASUITs – Trieste

Udine, 21 novembre 2019

Farmaci di II linea: quando la I linea non basta

• maggiore efficacia...

• ...a spese di tollerabilità/sicurezza più problematiche

Farmaci di II linea: quando prescriverli?

Indicazioni AIFA prescrivibili soltanto a pazienti rigorosamente selezionati:

A.mancata risposta a un ciclo completo di terapia con farmaci di I linea elevata attività di malattia nonostante il trattamento

B.forma di malattia aggressiva all’esordio grave a evoluzione rapida

Farmaci di II linea: cosa comportano?

Stretti programmi di monitoraggio:•clinico•laboratoristico•radiologico

Che prevedono il coinvolgimenti di:•neurologi e centri specializzati in SM•altri specialisti

Farmaci di II linea: non di tutta l’erba un fascio

Ogni farmaco è una storia a sé

Necessità di approfondire separatamente ogni singolo trattamento

APPENDICE al PDTA

1. Natalizumab: overview

Efficacia•rispetto a placebo riduce il tasso annualizzato di ricadute del 68% (studio AFFIRM)•Minore probabilità di progressione sostenuta della disabilità a 2 anni (riduzione del rischio relativo del 42%)

Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F,

1. Natalizumab: safety

• Infezioni delle alte vie respiratorie e urinarie (comune)• Cefalea, artralgie, affaticamento, nausea, vomito

(comune)• Reazioni anafilattiche (non comune)

• Rischio di PML: infezione severa del SNC da JCV– Va inizialmente verificata la presenza sierica di ab anti JCV e

successivamente in maniera regolare per i pazienti JCV -– Il rischio aumenta significativamente dopo il secondo anno di terapia e

per i pazienti con pregressa immunosoppressione– Fondamentale diagnosi precoce, prima che diventi sintomatica ruolo

centrale del radiologo esperto/neuroradiologo

1. Natalizumab: criteri AIFA

A. Paziente adulto e adolescenti tra i 12 e i 18. SMRR con elevata attività di malattia nonostante tp immunomodulante (IFN o GA) per almeno 12 mesi e 1 ricaduta nel corso dell'ultimo anno in terapia (se JCV -) o di 2 ricadute o 1 con esiti (se JCV +) e 9 lesioni iperintense in T2 alla RM o 1 lesione Gd+

B. ≥18 anni. SMRR grave ad evoluzione rapida: almeno 2 ricadute disabilitanti nel corso dell'ultimo anno con incompleto recupero, e comparsa di un aumento significativo del carico lesionale in T2 o di 1 o più lesioni Gd+ rispetto a una precedente RM cerebrale effettuata di recente.

2. Fingolimod: overview

Efficacia•Rispetto a placebo riduce il tasso annualizzato di ricadute del 54% (studio FREEDOMS)•Minore probabilità cumulativa di progressione del 34% (12.5% vs 19.0%)

Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P;

2. Fingolimod: safety

• Bradiaritmia, in particolare alla prima somministrazione in ambiente ospedaliero sotto monitoraggio ECG per almeno 6 ore

• Infezioni (VZV, meningite criptococcica, PML, HPV)

• Edema maculare• Rialzo enzimi epatici• Rari casi di PRES• Carcinoma basocellulare e rari melanomi

cardiologo, oculista, infettivologo, dermatologo, radiologo

2. Fingolimod: criteri AIFA

A. SMRR con elevata attività di malattia nonostante almeno 1 terapia disease modifying (mancata risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato, normalmente almeno 1 anno): almeno 1 recidiva nell’anno e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o 1 lesione captante gadolinio. Non responder è considerato anche chi rispetto all’anno precedente ha un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

B. SMRR grave ad evoluzione rapida, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti Gd alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata

3. Alemtuzumab: overview

Efficacia

• Riduzione del tasso annualizzato di ricadute del 55% in CARE MS I e del 49% in CARE MS II rispetto a farmaco attivo (INF beta 1 a ad alto dosaggio)

• CARE MS II: significativa riduzione della progressione della disabilità sostenuta rispetto a IFN del 42% (13% vs 21%), non differenza statisticamente significativa in CARE MS I

CARE MS I Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819 – 1828.CARE MS II Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a

3. Alemtuzumab: safety• reazioni all’infusione (90%) • infezioni, in particolare da herpes (16%) le infezioni da listeria monocitogenes, nocardia,

EBV. PML da JCV• sviluppo di altre malattie autoimmuni:

– distiroidismo (circa 30-40 % dei pazienti)

– porpora trombotica trombocitopenica

– sindrome di Good Pasture

– citopenie autoimmuni sospette quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia

– emofilia A

– epatite autoimmune

– linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome di attivazione immunitaria caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenia)

• segnalati inoltre: problemi cardiovascolari precoci (entro 1-3 giorni dall’assunzione del medicinale) tra cui ischemia miocardica, infarto del miocardio, emorragia cerebrale, dissezione arteriosa cervicocefalica, emorragia alveolare polmonare e trombocitopenia.

• rischio neoplastico (tumori cutanei, tiroidei)

infettivologo, endocrinologo, nefrologo, epatologo, ematologo, dermatologo, radiologo

3. Alemtuzumab: criteri AIFA

Attualmente in revisione per motivi di safety

Criteri temporanei AIFA (23.04.2019)

Il trattamento di nuovi pazienti deve essere iniziato solo in adulti con sclerosi multipla recidivante remittente (SM RR) altamente attiva, nonostante sia stato effettuato un ciclo di trattamento adeguato con almeno altri due trattamenti modificanti la malattia o in pazienti con SM RR altamente attiva in cui qualsiasi altro trattamento modificante la malattia è controindicato o comunque non adeguato.

Nuove indicazioni EMA (15.11.2019) non ancora accolte da AIFA

A.malattia altamente attiva nonostante un ciclo completo e adeguato di trattamento con almeno una terapia modificante la malattia

B.malattia grave in rapida evoluzione con 2 o più recidive disabilitanti in 1 anno e con 1 o più lesioni captanti alla RM o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una recente risonanza magnetica

Controindicato in

•infezioni attive gravi fino alla completa risoluzione

•ipertensione incontrollata •storia di angina pectoris, infarto del miocardio, ictus o dissezione delle arterie cervicocefaliche

•coagulopatia, su terapia antipiastrinica o anti-coagulante

•malattie autoimmuni concomitanti diverse dalla sclerosi multipla

4. Ocrelizumab: overview

Efficacia•Riduzione del tasso annualizzato di ricadute del 46% in OPERA I e del 47% in OPERA II rispetto a farmaco attivo (INF beta 1 a ad alto dosaggio)

•Significativa riduzione della progressione della disabilità sostenuta rispetto a IFN sia a 12 settimane (9.1% vs. 13.6%; p<0.001) che a 24 settimane del 34% (6.9% vs. 10.5%; p=0.003)

Efficacia anche nelle forme PP, ma minore•significativa riduzione della progressione della disabilità sostenuta rispetto a placebo sia a 12 settimane (32.9% vs 39.3%; p=0.03) che a 24 settimane del 17% (29.6% vs 35.7%; p=0.04)

Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-

4. Ocrelizumab: overview

4. Ocrelizumab: safety

• Reazioni all’infusione (31-38%)• Infezioni delle alte vie aeree, herpes• Ipogammaglobulinemia• Neutropenia• 2 casi di tumore alla mammella nello studio registrativo

RR, 4 nelle forme PP; rischio sovrapponibile alla popolazione generale, ulteriori dati in arrivo

• PML

infettivologo, ematologo, radiologo

4. Ocrelizumab: criteri AIFA

Pazienti SMR adulti di età ≥18 anni

A.con un’elevata attività di malattia nonostante il trattamento con almeno una terapia disease modifying (normalmente almeno un anno): almeno 1 recidiva nell’anno precedente e presentare almeno 9 lesioni in T2 alla RM cerebrale in T2 o 1 lesione captante Gd o una lesione T2 nuova e/o aumentata di volume rispetto ad altro recente esame RM. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi

B.con SM grave ad evoluzione rapida: 2 o più recidive disabilitanti in 1 anno, e con 1 o più lesioni captanti Gd alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata

4. Ocrelizumab: criteri AIFA

Pazienti SMPP adulti in fase precoce in termini di durata della malattia e livello di disabilità

•età compresa tra 18 e 55 anni

•punteggio EDSS tra 3,0 e 6,5

•durata della malattia dall’insorgenza dei sintomi di SM inferiore a 10 anni nei pazienti con punteggio EDSS allo screening ≤5,0 o inferiore a 15 anni nei pazienti con punteggio EDSS allo screening >5,0•con caratteristiche radiologiche tipiche di attività infiammatoria (ossia, lesioni in T1 captanti Gd e/o lesioni in T2 attive [nuove o in espansione])

5. Cladribina: overview

Efficacia•Riduzione del tasso annualizzato di ricadute del 57,6% rispetto a placebo (studio CLARITY)•Riduzione della progressione della disabilità sostenuta a 12 settimane del 41%

•Mantenimento dell’efficacia al 3 e 4 anno post trattamento

Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26.Comi G, Cook S, Rammohan K, et al. Long-term effects of cladribine tablets on MRI activity outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis:

5. Cladribina: safety

• Linfopenia: 25% grado 3, 0,7% grado 4• Infezioni: maggiore incidenza di infezioni erpetiche (20

casi), 90% di grado lieve-moderato e non sistemiche; correlazione con il grado/severità di linfopenia

• Rischio neoplastico: nello studio registrativo più frequenti nei pazienti trattati rispetto ai controlli

• Non escludibile inoltre il rischio di PML (descritto in pazienti trattati con cladribina per leucemia a cellule capellute, con altri regimi terapeutici)

infettivologo, ematologo, radiologo

5. Cladribina: criteri AIFA

A. SMRR con un’elevata attività di malattia nonostante un ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia disease-modifying, limitatamente ai pazienti che presentino una controindicazione ad almeno uno dei seguenti farmaci: fingolimod, natalizumab e alemtuzumab: mancata risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con almeno una terapia disease modifying. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

B. SMRR grave a evoluzione rapida, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti Gd alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una precedente RM recentemente effettuata, limitatamente ai pazienti che presentino una controindicazione ad almeno 2 dei seguenti farmaci: fingolimod, natalizumab e alemtuzumab.

Criteri SMRR ≥18 anni

Natalizumab Fingolimod Alemtuzumab Ocrelizumab Cladribina

AElevata attività di malattia nonostante terapia disease modifying (almeno 1 anno): almeno 1 recidiva nell’anno precedente + 9 lesioni T2 o 1 lesione Gd+

Idem +adolescenti 12-18

1 ricaduta in terapia (se Ac anti-JCV -) o 2 ricadute o 1 con esiti (se Ac anti-JCV +)

Idem +tasso di recidive invariato o aumentato o recidive gravi

Idem (in revisione)non in patologie cardiache, circolatorie o emorragiche o in disordini autoimmuni diversi dalla SM

Idem + 1 lesione T2 nuova e/o aumentata+tasso di recidive invariato o aumentato o recidive gravi

Idem +tasso di recidive invariato o aumentato o recidive gravi

Controindicazione ad 1 tra fingolimod, natalizumab e alemtuzumab

BGrave a evoluzione rapida: 2 ricadute disabilitanti nel corso dell'ultimo anno con incompleto recupero, aumento significativo del carico lesionale in T2 oppure di 1 o più lesioni Gd+

Idem Idem Idem (in revisione)non in patologie cardiache, circolatorie o emorragiche o in disordini autoimmuni diversi dalla SM

Idem Idem

Controindicazione ad 1 tra fingolimod, natalizumab e alemtuzumab

Riassunto criteri AIFA

Altre terapie

•Farmaci immunosoppressori, generalmente sempre meno utilizzati nella pratica clinica, data la disponibilità di farmaci con un migliore profilo di sicurezza.

Conclusioni

I farmaci di II linea sono indicati nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente in caso di:

A.elevata attività di malattia con mancata risposta a un ciclo completo di terapia con farmaci di I linea

B.forma di malattia aggressiva all’esordio

La loro gestione richiede centri specializzati e la pronta disponibilità di un team multidisciplinare