Sustitución nucleófila aromática- SNAr

C Gsal C Gsal

Sp3 Sp2

Gsal

Sustratos Compuestos aromáticos Gsal = H, X, OR, N2

Nucleofilos Moléculas neutras: H2O, ROH, H2S, RSH, NH3, NR3 Aniones: HO-, RO-, HS-, RS-, X-, CN-, SCN-, NO2

-, N3-,

Disolventes Disolventes apróticos bipolares

Disolventes próticos

Halogenuros de arilo, sales de diazonio

Compuestos alifáticos Compuestos aromáticos

Generalidades:

Comparación:

SNAr SNAr

Sustitución nucleófila aromática

SNAr SNAr

Química de los halogenuros de arilo

Con mucha dificultad !

X + :Nu Nu-X+

¿?Explicaciones..

enlace momento dipolar

Ph-Br 1.86 Å 1.71 D Et-Br 1.91 Å 2.02 D

X X+

X+ X+

: - - :

: -

MB, p. 1013-1024 VS, p. 979-984

X

GAE

X

GDEX

GAE

X

GDE-NH2, -OH, -OR,-R

-N+Me3, -NO2, -CN, -SO3H, -COOH, -CHO, -COR, -X

: ↔ ↔

Resonancia:

Influencia del otro grupo del anillo:

Sustitución nucleófila aromática bimolecular

C6H5 X + :Nu C6H5 Nu

X-

- X

C6H5 Nu

C6H5 Nu + :X-

k1

k2

De dos etapas

K2>>K1

1. Ataque lateral de un Nu al anillo para generar el carbanión (deslocalizado!). 2. Expulsión de un ion X-.

1. Ataque lateral de un Nu al anillo para generar el carbanión (deslocalizado!). 2. Expulsión de un ion X-.

C6H5 Nu

X-C6H5 Nu

X-Nu X

-

-

Nu X Nu X

-

Nu X

-

Nu X

-

Intermediarios en SN2Ar

V = k[ Ar-x] [Nu] Reacciones de segundo orden

lento

rápido

SN2Ar SN2Ar

Complejos σ o Complejos de

Jackson-Meiseheimer

MB, p. 1025-1031

ET1

ET2

SN2 y SN2Ar: diferencia notable

ET

Carbono pentavalente, estado de transición

Carbono tetraédrico, un intermediario

Enlaces σ ya se formaron

I

SN2 SN2Ar

E E

χ χ

Nu + R-Gsal

R-Nu + Gsal- Nu + Ar-Gsal

Ar-Nu + Gsal-

δ δ

Perfiles energéticos

Comparación: SN2Ar SN2Ar

Reactividad relativa del sustrato

vGrupo saliente

Halogenuros de alquilo (R=Alquilo) Halogenuros de alquilo (R=Alquilo)

R-X: C-F C-Cl C-Br C-I

Halogenuros de arilo (R=Ar) Halogenuros de arilo (R=Ar)

vEstructura del arilo (e intermediario)

GAE

GAE estabilizan al carbanion

Pero GAE pueden estar en las diferentes posiciones orto-, para- y meta-.

GAE orto- y para- activan más el intermediario

Los isómeros orto- ó para- reaccionan más velozmente que el meta- frente Nu

Los isómeros orto- ó para- reaccionan más velozmente que el meta- frente Nu

Complejo de Jackson-Meiseheimer

-

Nu X

Evidencias de su existencia?

SN2Ar SN2Ar

Aumento de la reactividad

Aumento de la reactividad

Ar-Gsal

Ar-Gsal

Reactividad relativa del sustrato

SN2Ar SN2Ar

Evidencias de la existencia de complejo de Jackson-Meiseheimer

Cl

O2N NO2

NO2

NaOMe

exceso

O2N NO2

NO2

Cl OMe

-

O2N NO2

NO2

MeO OMe

-

OMe

O2N NO2

NO2

NaOMe

Na+

Una sal roja caracterizada por RMN y DRX

O2N NO2

NO2

MeO OEt

-

OEt

O2N NO2

NO2

NaOMe

H+

OMe

O2N NO2

NO2

NaOEt

H+

Na+

Una sal roja

1.

2.

Reactividad relativa del sustrato

SN2Ar SN2Ar

NH2 Cl OHNH3

cat., 200 oC,

60 atm.

NaOH

350 oC,

300 atm.

Cl

O2N

Cl

O2N NO2

Cl

O2N NO2

NO2

15% NaOH

160 oC

Na2CO3 ac.

130 oC

H2O tibia

OH

O2N

OH

O2N NO2

OH

O2N NO2

NO2

Preparación de fenoles y anilinas sustituidas a partir de los halogenuros de arilo

Sustrato poco reactivo

Sustrato muy reactivo activado por 3 GAE

Preparación de la herbicida 2,4,5-T:

VS, p. 978-981

Cl NaOH

150 oCClCl

Cl OH

ClCl

Cl

NaOH/H2O/∆

ClCH2COOEt O

ClCl

Cl COOH

+

O

OCl

Cl

Cl

Cl

2,4,5-T

Trazas Dioxina, TCDD TCDD es un defoliante muy tóxico para humanos

(Explicaciones de su formación)

Reactividad relativa del sustrato

X

NO2

NO2

N

NO2

NO2

+ N

Hk

X F Cl Br Ik 3300 4.3 3.3 1

SN2Ar : “adición - eliminación”

X

NO2

NO2

Nu

Explicación:

δ+

La primera etapa (que es un ataque al carbono ligado con X) es lenta! (la que determina la velocidad total de la sustitución)

Sustrato especial

Uso en la bioquímica F

NO2

NO2

F

NO2

NO2DNFB: reactivo de Sanger

vGrupo saliente- anión halogenuro (sustratos - halogenuros de arilo)

SN2Ar SN2Ar

Ar-Gsal

DNFB: reactivo de Sanger, su uso en la bioquímica:

SN2Ar SN2Ar

Un método muy apropiado para identificar el residuo N-terminal del polipéptido, introducido por F. Sanger (1945), utiliza el 2,4- dinitrofluorobenceno (DNFB) que sufra una sustitución nucleo- fílica (SN2Ar) por el grupo amino libre (NH2) para dar un derivado N- dinitrofenilado (DNP). Luego se hidroliza el péptido sustituido, con lo que se separa e identifica el residuo N-terminal, marcado con el grupo 2,4-dinitrofenilo.

F

NO2

O2N + H2N

R

O

HN

NH

R'

O R''

O

NH

R

O

HN

NH

R'

O R''

ONO2

O2N

NH

R

O

H2N NH

R'

O R''

ONO2

O2N

OH +

F

O2N

NO2HCl/H2O/∆

“Tripéptido”

N-terminal

~ SN2Ar

“Tripéptido” marcado

“Dipéptido” DNP-AA

Repetición

F. Sanger, Premios Nobel d Química, 1958 y 1980.

Reactividad relativa del sustrato

SN2Ar SN2Ar

O2N F HO OH F NO2+ +

DMF K2CO3

O OO2N NO2

N2H4

Pd/C,EtOH

O OH2N NH2

Ejemplo 1. Ejemplo 1.

Precursores de polímeros

Ejemplo 2. Ejemplo 2.

(Synthesis, 1998, 894)

F

F

CN

+ HS Rt-BuOK

DMSO

F

S

CN

R

m-CPBA

DMSO

F

S

CN

R

O

NH3

MeOH

NH2

S

CN

R

O

Compuestos activos contra el SIDA

(J. Med. Chem., 2001, 44, 1866)

Influencia de la naturaleza del nucleófilo en el mecanismo SN2Ar

Nu : el mismo átomo Nu : el mismo átomo

NO2

NO2

O2N F

NO2

NO2

O2N NH+

NH2

R R

R = GDE Krel aumenta

R = GAE Krel decrece

Nu : el átomo diferente Nu : el átomo diferente

O2N F O2N Nu+ :Nu

Nu: PhS- > MeO- > PhO- > PhNH2

? Influencia del disolvente?

SN2Ar SN2Ar

(Explicaciones..)

Reactividad relativa del sustrato

SN2Ar SN2Ar

Sustitución aromáticas de otros grupos salientes

Gsal = H

H

O2N NO2

NO2

+ -NNa+

N

O2N NO2

NO2

+ NaH

Salida del ión hidruro es difícil, pero posible:

Gsal = SO3H

SO3H KOH SO3K

OH

CN

fusiónKOH

H2O

KCN

fusión

Salida del grupo sulfónico (en forma de sal) es una excelente alternativa de obtención de fenoles y nitrilos

Gsal = NO2

CN

NO2

NO2

+ HS RK2CO3

DMF

CN

NO2

S

R

Salida del grupo nitro no es tan rara, se utiliza en preparación de compuestos polifuncionalizados

SN2Ar: Hallazgo de Pedersen

SN2Ar SN2Ar

Preparación de los éteres-corona

+

+O

ClCl

OH O

O

O

O

OO

O

O

Cl

+

O

ClCl

HO

HO

O

Cl Cl

OH

OH

!! Trazas

Impureza del fenol Poliéteres ciclicos- Éteres-corona

( J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 7017)

Ch. J. Pedersen, Premio Nobel de Química, 1987.

OO

OO

O

O

OO

O

O O

O

OO

O

O

OO

O

OO

O

O

O

Caso particular

SNAr intramolecular

Transposición de Smiles (1931)

Análisis estructural del sustrato; Análisis del mecanismo

Me SO O

NO2

-OH

OH

Me SO2-

O

NO2

GAE

Nucleófilo potente

Gsal

SN2Ar SN2Ar

(Org. React., 1970, 18, 89)

Sustitución nucleófila aromática monomolecular SN1

Sustratos especiales

Sales de diazonio

Gsal bueno

+ :NuAr N2+ Ar Nu + N2

Cinética: V = k [Ar-N2X]

MB, p. 956-963

Reacciones de primer orden

N N:+ +

: Nu

Nulento

k1 k2

N: X-

Ar N+

SN1 SN1

Orbital vacío, ortogonal a la nube electrónica π

Reactividad relativa del sustrato

OH

R

+N N:

R

H2O

R OH OMe Me H COOH Cl NO2

Krel 12 4.6 4.6 1 0.55 0.042 0.00093

Posiciones orto-, para- GDE afectan más

meta- GAE afectan más

Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los compuestos orgánicos Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los compuestos orgánicos

Importancia

Atención!!

C sp2

MB, p. 961-964

Deficiencia electrónica (polo azul)

SN1 SN1

+

+

GDE

GAE

SN1 SN1

Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los derivados bencénicos

NH2 N N+

X-

F

HBF4/∆

CuCl

Cl

CuBr Br

I

KI

CuCN

CN

H2O,H+

∆

OH

H

H3PO2

H2O

(X- = Cl-)

(X- = Br-)

CH3

CH3

CH3

CH3

Br

Br

Br

¿? Preparación individualmente de los isómeros de bromotolueno..

SRN1 SRN1

SET: “single electron transfer” SET: “single electron transfer”

Gsal

:Nu

hν

Gsal

.- + Nu.

Gsal

.-

.+ Gsal

-

:Nu

Nu

.-

Nu

.- +

Gsal Nu

+

Gsal

.-

Sustitución nucleófila aromática vía mecanismo SET

Esquema general: Es a través de anión-radicales con las etapas de iniciación, propagación y formación.

CS, p.716-717

Sustitución nucleófila aromática

GAE

H H + Nu1

.. GAE

HH

Nu1+[O]

GAE

H Nu1

Nu2

..

GAE

H Nu1

Nu2+[O]

GAE

H Nu2

GAE = NO2, NO, COOR

Substitución tele ?

Substitución cine ? SN Ar H

Ejemplos..

SNAr H

Carroll, p. 525-526

NO2-CN

H2O

COOH

Substitución cine: Reacción de von Richter

(Explicaciones del mecanismo)

CH3

NO2

NO2

CH3

ArSNa

DMSO

CH2SAr

NO2

CH3

Substitución tele:

(Explicaciones del mecanismo)

Sustitución nucleófila aromática

Sustratos “inactivos”(en SNAr) Una base fuerte KNH2/ NH3liq/ -33oC

MB, p. 1032-1037 Carroll, p. 530-536

Eliminación-adición

SN(E-Ad) SN(E-Ad)

1.

Sustrato tiene ambos H orto al respecto del Gsal. Aplicación de las condiciones muy básicas (y suaves) se forman los dos regio- isómeros (p-anisidina y m-anisidina) en la relación casi igual: J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 143

2. Br

H3CO

NH2

H3CO

+

H3CO

NH2

Br NH2

+ Ph2NH2

En las condiciones muy básicas ( en amoniaco), se forma anilina, como se podía esperar : J. Org. Chem., 1936, 1, 170 Pero en éter etílico no hay reacción : J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 249

Etapas históricas del estudio del mecanismo SN(E-Ad)

3.

Br

OCH3

CH3

Cuando el sustrato no tiene H orto al respecto del Gsal, no hay reacción

Mecanismo “anormal”, deferente a SNAr

SN(E-Ad) SN(E-Ad)

1956: Roberts et al. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, p. 611):

Definición del mecanismo SN(E-Ad)

Cl NH2

+* *NH2

*

* - 14C marcaje isotópico

Usando marcaje isotópico se demostró la formación de “las anilinas” diferentes en la proporción casi igual

Equilibrio: ácido-base

SN (E-Ad) tiene cierta analogía con E1cB:

Factores a considerar:

Acidez del H vecino

Estabilización del carbanion formado

NH2

H

X

H H

+ -NH2

X

H

NH3

H

"Bencino"

-NH2

NH2 NH2H

Salida del Gsal (X-)

Intermediario

Estructura del intermediario

Bencino (Dehidrobenceno)

¡El enlace formado está fuera del plano de la nube π aromática !

¡El enlace formado está fuera del plano de la nube π aromática !

SN(E-Ad) SN(E-Ad)

El solapamiento lateral no es efectivo, de modo que el enlace es débil, por ende, el bencino es una molécula muy reactiva

El solapamiento lateral no es efectivo, de modo que el enlace es débil, por ende, el bencino es una molécula muy reactiva

O

O

OH

HCl

Ph

PhPh

Ph

OPh

PhPh

PhO

Ph

Ph

Ph

Ph

Atrapado del bencino – evidencias experimentales:

CS, p. 584-587

En la primera etapa K1: F > Cl > Br > I ?? (equilibrio ácido-base) En la primera etapa K1: F > Cl > Br > I ?? (equilibrio ácido-base)

En la segunda etapa K2: I > Br > Cl > F (salida del halógeno) En la segunda etapa K2: I > Br > Cl > F (salida del halógeno)

+

Br > I > Cl > F

Para Br, I K1<K2

Para Cl, F K1>K2

Reactividad del sustrato en SN(E-Ad)

F

H HI

H

GAE

Protón ácido

Gsal bueno

1971: Bunnett (J. Org. Chem., 1971, 36, p. 184)

SN(E-Ad) SN(E-Ad)

Regioselectividad en SN(E-Ad)

X

HGDE :+ -NH2

GDEMeta-

Orto-

GDE Me OMe

o- m- 48 : 52 0 : 100

GDE

+ -NH2:

X

H

GDE

Meta-

Para-

GDE Me OMe

p- m- 38 : 62 51 : 49

SN(E-Ad) SN(E-Ad)

Sustrato “orto” Productos

Sustrato “para” Productos

Sustrato “meta”¿?

GAE GDE

:Nu

:Nu

Naturaleza del sustrato:

Sustitución nucleófila aromática vía de catálisis de metales transitorios

X + :Nu Nu-X+

Recordemos:

Sustratos no activados por GAE reaccionan con mucha dificultad !

Ayuda viene del lado de metales transitorios.. desde de Cu(I) hasta B, Sn y Pd..

Reacción de Heck (1968): Reacción de Heck (1968):

X

+R cat. Pd(0)

R

X = I, Br R = alquilo, arilo, CN, COOR, OR, OAc, NHAc, etc

"Pd(0)" = Pd(PPh3)2

Br

+

GAEPd

Pd(PPh3)2

Ph3P

PPh3

Br Pd

Ph3P

BrPPh3

GAE

Pd

Ph3P

Br

GAE

PPh3

GAE

+HBr+Pd(PPh3)2

Formación del enlace C-C Formación del enlace C-C

Esquema mecanístico

SNAr SNAr

Reacción de Stille (1978): Reacción de Stille (1978):

Sustitución nucleófila aromática vía de catálisis de metales transitorios

X

+ R3Sn

X = I, Br

R' = alquilo, arilo

Pd(PPh3)2

R' X +R3Sn

R = alquilo

Pd(PPh3)2 R'

Reacción de Suzuki (1981): Reacción de Suzuki (1981):

X

+

X = Br, -N=N+

(HO)2BR2

R1 R1

R2

Pd(0)

Reacción de Sonogashira (1975): Reacción de Sonogashira (1975):

X +

X = I, Br

R1 R1

PdCl2.(PPh3)2

H R2 R2CuI/Et3N

SNAr SNAr