rol de lacosamida en epilepsias de difícil control
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Rol de lacosamida en epilepsias de difícil control
Jornada de Presentación de LACOTEM Tecnofarma-Perú
29 Mayo 2014, Trujillo-PerúNilton Custodio
Instituto Peruano de [email protected]
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• Expositor contratado:– Laboratorio Novartis-Perú.– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.– Laboratorio Farmindustria-Perú.– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.– Laboratorio Lilly-Perú.– Laboratorios Tecnofarma-Perú.– Laboratorios Roemmers-Perú.
• Investigador contratado:– Laboratorio Novartis-Suiza– Laboratorio Pfizer-USA– Merck-Sharp-Dohme-USA– Medivation-USA
• Investigador independiente: – Unidad de Investigación – Clínica Internacional.
– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN
Declaración de conflictos de intereses
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
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Epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes
• Prevalencia en paises desarrollados: 4 a 10/1000
• Prevalencia en países en desarrollo: 6 a 10/1000
• Incidencia:
– Países desarrollados: 40 – 70 /100 000 habitantes/ año
– Países en desarrollo : 80 – 140 /100 000 habitantes/ año
• Secundario al mayor riesgo de padecer condiciones que lleven a daño
cerebral permanente:
– Enfermedades parasitarias prevenibles (neruocisticerosis, esquistosomiasis,
malaria, etc.)
– Daño perinatal
Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.
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Prevalencia de epilepsia en América Latina (x1000)
Burneo J, et al. Epilepsy Research 2005;66:63-74.
• Prevalencia media: 17.8/1000 habitantes
• Incidencia: 77.7 - 190/100.000 hab/año
• Sin diferencia: Urbana / rural - Sexo – Edad
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Distribución mundial de neurocisticercosis
Un tercio de la epilepsia
activa es atribuida a NCC
Las crisis convulsivas se
presentan en cerca del 80% de
individuos con NCC
Singh G, et al. Epilepsia 2013;54(5):783-792.
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Relación de epilepsia y NCC en Perú
• Prevalencia de epilepsia:
15/1000
• Incidencia de epilepsia:
90-150/100 000
• Estimados NCC sintomática
antes del 2000:
• LA: 400 000
• Perú: 31 000
• En Tumbes: NCC contribuye
en 30% de los síndrome
epilépticos.
García HH, et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010;54(5):783-792.
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Relación entre definición de tipo de crisis y el estadio evolutivo del cisticerco
Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.
Crisis Aguda Sintomática (Provocada)
Crisis Remota (No Provocada)
Estadio transicional
Estadio granulo-nodular
Estadio granuloma
Estadio activo
Estadio calcificado
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Discrepancias con la definición de Crisis Aguda Sintomática en el contexto de NCC
• Por qué las crisis agudas sintomáticas a partir de NCC
tienen pobre pronóstico respecto al control de crisis?.
• Las crisis agudas sintomáticas a partir de meningitis,
trauma o stroke, tienen mejor pronóstico.
• Alta tasa de recurrencia de crisis cuando el quiste activo
evoluciona hacia calcificaciones.
• Frecuentes hallazgos de quistes calcificados con realce
de contraste: Ruptura de BHE y edema perilesional.
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Recurrencia de crisis asociada a NCC, luego de la crisis inicial
• Según estudios de seguimiento de crisis única por NCC, el 40% tiene
recurrencia de crisis a los 2 años.
• En un estudio de seguimiento de 66 meses, hubo recurrencia de crisis en el
15% de individuos con GCU resuelto y tratamiento retirado.
• Factores asociados a recurrencia de crisis: número de crisis previas al
diagnóstico, y presencia de nódulo calcificado.
• Tasa de recurrencia en individuos con nódulos calcificados es 18 veces,
comparados con los resueltos sin calcificación.
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
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Desarrollo de la crisis epiléptica adquirida
Agudo
Latente
Crónico
Injuria de SNC
Epilepsia
Canales iónicos alterados
Crisis epilépticas
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Hiperexcitabilidad neuronal en generación de crisis
• potenciales postsinápticos
excitatorios (EPSPs)
• potenciales postsinápticos
inhibitorios (IPSPs)
• cambios en canales iónicos
dependientes de voltaje
• alteraciones en concentraciones
iónicos locales
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La hiperexcitabilidad refleja tanto incremento de la excitabilidad como disminución de la inhibición
Excitabilidad Inhibición
Glutamato
Aspartato
GABA
Influjo de SodioCorrientes de calcio
Influjo de CloroSalida de Potasio
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Agenda
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Compuerta de Activación
Compuerta de Inactivación
Cese del ingreso de Na Inactivación Rápida
EspacioExtracelular
Filtro
Sensor de Voltaje
Inactivación Lenta
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
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Mecanismos de generación de circuitos hiperexcitables
• “Rearborización” axonal excitatoria.
• Pérdida de neuronas inhibitorias.
• Pérdida de neuronas excitatorias, activadoras de neuronas inhibitorias.
• Cambios en las propiedades de “disparo” neuronal: canalopatías
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Rearborización de fibras musgosas (FM) en epilepsia
Giro dentado de rata normal
Giro dentado de rata
epiléptica
Giro dentado de humano epiléptico
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Cambios en circuitos del hipocampo en Esclerosis hipocampal
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Integración de mecanismos que conducen al fenómeno de epileptogénesis de cualquier etiología
Injuria primaria del SNC
Muerte neuronal Rearborización FM
Cambios en expresión de receptores y canales iónicos
Gliosis
Crisis espontáneas y epilepsia
Citocinas, factores de crecimiento y liberación de calpaína
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Mecanismos de epileptogénesis en el lóbulo temporal y evolución a crisis refractarias
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
![Page 25: Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020714/5562640ad8b42ae87d8b4f26/html5/thumbnails/25.jpg)
Tasa de respondedores (%) en una cohorte expandida de pacientes con epilepsia de reciente
diagnóstico
Año de Reclutamiento
Análisis nUna
droga (%)Multi-
drogas (%)Total
(%)
1982 – 1997 1999 470 61 3.0 64.0
1982 – 2001 2003 780 59 5.4 64.4
1982 – 2006 2008 1,098 62 6.4 68.4
Brodie MJ, et al. Epilepsia 2013;54(Suppl S2):5-8.
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Tasa de pacientes libre de crisis con regímenes sucesivos de DAEs en epilepsia de reciente diagnóstico
Brodie MJ, et al. Neurology 2012;78:1548-1554.
n %
Libre de crisis por 2 a 747/1,086 69
Libre de crisis por 5 a 461/759 61
Libre de crisis por 10 a 188/360 52
• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:
• Monoterapia > Régimen 2 drogas
• Régimen 2 > Régimen 3 drogas
• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:
• Síntomática > Idiopática
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30 a 40% desarrollarán epilepsia refractaria
Falla de un adecuado ensayo de 2 DAEs apropiadamente elegidos y bien tolerados para
alcanzar un periodo libre de crisis y sostenido.
60 – 70 %: control con 1 DAE
15% control con 2 DAE
10% control con 3 DAE
15% Permanece con Difícil
Control
desde el inicio
20 – 50% de probabilidad de reducción a la mitad
30-40% Difícil control
Kwan P, et al. Epilepsia 2010;51:1069-1077.
![Page 28: Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020714/5562640ad8b42ae87d8b4f26/html5/thumbnails/28.jpg)
La elección de la DAE en epilepsia de reciente diagnóstico no depende sólo de su mecanismo de
acción
Glauser T, et al. Epilepsia 2013;54(3):551-563.
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Cómo elegir la mejor DAE en un paciente con epilepsia de reciente diagnóstico?
1. Cuál es el tipo de crisis, localización y síndrome epiléptico?
2. Cuál es la evidencia de eficacia de la DAE a elegir?
3. Cuáles son las reacciones adversas asociadas de las DAEs a elegir?
4. Cuáles son las probables interacciones?
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La importancia de definir el tipo de crisis epiléptica
• Frecuentemente una crisis generalizada tónico-clónica, inicia como
crisis parcial: CP secundaria Generalizada.
• Algunas DAEs pueden exacerbar o fallan para tratar crisis
generalizadas:
– CBZ, OXC, TGB, GBP, PGB.
• DAEs de amplio espectro son útiles cuando no define con claridad el
tipo de crisis:
– VPA, TPM,LTG, LEV, ZON
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DAEs de segunda generación aprobadas como monoterapia
• Refractaria y de reciente diagnóstico:
– FBM, LTG, OXC, TPM, LTG-XR.
• Equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de reciente
diagnóstico:
– OXC, LTG, GBP, TPM, LEV, ZON
• No equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de
reciente diagnóstico:
– PGB, VGB
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Reacciones adversas específicas con algunas DAEs
• Riesgo de hiponatremia, sobre todo usuarios de diuréticos o en tercera edad:
– Evitar CBZ y OXC.
• Riesgo o antecedentes de cálculo renal:
– Evitar TPM y ZON.
• Historia de desorden alimentario:
– Evitar VPA, GBP, CBZ, PGB
• Factores de riesgo cardio-vascular:
– Evitar CBZ, DFH
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DAEs que pueden influir en la esfera psiquiátrica
Pueden empeorar Pueden mejorar
Levetiracetam
Topiramato
Zonisamida
Tiagabina
Fenobarbital
Carbamazepina
Valproato
Lamotrigina
Pregabalina
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Inducción enzimática de ciertas DAEs enmujeres
• Alteraciones en los niveles de estrógenos.
• Incremento en el metabolismo de vitamina D:
• Reducción de la eficacia de anticonceptivos orales:
– CBZ, DFH, FB
– TPM, OXC
• Disminución de vitamina K durante la gestación
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
![Page 36: Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020714/5562640ad8b42ae87d8b4f26/html5/thumbnails/36.jpg)
LACOSAMIDA (LCM): Aprobada por FDA y EMA
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida
• EMA (Europa)– Aprobada 29 de Agosto de 2008
(aprobación difundida el 3 de Setiembre).• http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000863/WC500050339.pdf
• FDA (EEUU) – Aprobada 28 de Octubre 2008
– Objeción: resuelta por las autoridades el 21 de Mayo de 2009• http://www.fda.gov/downloads/D
rugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/UCM200924.pdf
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LCM: Perfil farmacocinético
• Muy buen perfil fármaco-cinético
– Rápida y completamente absorción en tubo digestivo.
– Vida media eliminación de 13 hs: administración en 2 tomas/día.
– Fármacocinética lineal: mayor dosis - mayor nivel plasmático.
– Eliminación renal (droga nativa y metabolito inactivo).
– Escasa unión a proteínas plasmáticas.
– No inhibe ni induce enzimas del sistema citocromo P 450.
– Bajo potencial de interacciones farmacológicas.» Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:465-71.
» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
» Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trial. Chung S, Sperling MR, Biton V. Epilepsia, 2010; 51(6):958–967.
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LCM produce un cambio conformacional de canales de sodio voltaje-dependientes: Inactivación lenta
Lacosamida
DAE clásicos
Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
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Ventajas del mecanismo de acción de LCM
LCM
• Favorece selectivamente la inactivación lenta: única DAE hasta ahora
• Duración: segs a mins (vs. milisegundos de la inactivación rápida) (100 – 1000 x)
• No afecta la inactivación rápida: complementario de otras DAE: potencia acción
• No actúa sobre blancos moleculares clásicos • Estabiliza membranas neuronales hiperexcitables
• Incrementa el número de canales pasibles de no ser activados: controla el reclutamiento • Inhibe descargas repetitivas• Además: acción sobre Proteína 2 mediadora de colapsina (CRMP 2): “Rearborización”
» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
» Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2009;9(1):33-42.
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Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635557
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19183227
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20132285
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• Total: 1308 pacientes (3 estudios) (16 - 70 años)
• Todos estudios multicéntricos / doble ciego / controlados con placebo
• Frecuencia media de crisis en 4 semanas: 11.5• Nº DAE recibidas al momento de la inclusión
– 1 15.6%– 2 62.2%– 3 22.2%
• Nº DAE recibidas en su vida– 1 – 3 21.9%– 4 – 6 32.4 %– > 7 44.9 %– s/d 0.8 %
• Randomización: Placebo /LCM 200 mg/d / LCM 400 mg/d / LCM 600 mg/d
• Titulación forzada en 4 semanas 100mg/d/ semana
• Mantenimiento 12 semanasSake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
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Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM vs placebo
Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)
LCM 400 mg/d (n=393)
LCM 600 mg/d (n=142)
0%
5%
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*p < 0.01
**
*
Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
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Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 50% en frecuencia de crisis
Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)
LCM 400 mg/d (n=393)
LCM 600 mg/d (n=142)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
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50%
23%
35%
44%49%
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p = 0.01p < 0.05
*
****
* **Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
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Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 75% en frecuencia de crisis
Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
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LCM ofrece mejor respuesta en individuos con crisis generalizadas de inicio parcial
Sawh SC, et al. Peer J 2013; DOI 10.7717/peerj.114.
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Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%
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19%
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39%43%
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(28
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Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM y el tipo DAE concomitante
Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24
Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -
BBC (+)DFHCBZOXCLTG
BBC (-)
ZON
VPA
TPM
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Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%
10%
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ducc
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50%
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(28
dias
Tto
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Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24
Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -
BBC (+)DFHCBZOXCLTG
BBC (-)
ZON
VPA
TPM
Proporción de pacientes con reducción mayor a 50% en frecuencia de crisis y DAE concomitante
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Eventos adversos de LCM en los 3 estudios pivotales
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Rol de LCM en el manejo de epilepsias de difícil control: CONCLUSIONES
• Novedoso mecanismo de acción
• Efectiva en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización
secundaria.
• Asociación segura y eficaz con muchos antiepilépticos, independientemente del
mecanismo de acción de DAE concomitante.
– Respuesta notable para crisis secundariamente generalizadas
– Mayor reducción, dosis dependientes, en paciente que no reciben BCC tradicionales:
aunque son pocos pacientes.
• Rápido inicio de acción del efecto clínico: 1 semana.
• Bien tolerada: Escasos efectos secundarios, con escasa somnolencia.
• Baja probabilidad de interacciones.
• Administración oral BID.
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