RITMOS RITMOS BIOLÓGICOS BIOLÓGICOS

y y GLÁNDULA GLÁNDULA

PINEALPINEAL

RITMOS BIOLÓGICOSRITMOS BIOLÓGICOS

- Características de los ritmos biológicos, definición y Características de los ritmos biológicos, definición y nomenclaturanomenclatura

-- OsiladoresOsiladores circadianoscircadianos

-- Perfiles hormonales con características rítmicasPerfiles hormonales con características rítmicas

-- CronofarmacologíaCronofarmacología

RITMOS BIOLÓGICOSRITMOS BIOLÓGICOS

Un ritmo biológico es la recurrencia de un Un ritmo biológico es la recurrencia de un fenómeno biológico en intervalos fenómeno biológico en intervalos regulares de tiempo regulares de tiempo ((KalmusKalmus, 1935), 1935)..

La cronobiología es la disciplina que La cronobiología es la disciplina que estudia los mecanismos y las estudia los mecanismos y las alteraciones de las estructuras alteraciones de las estructuras subyacentes a los procesos temporales subyacentes a los procesos temporales de cada organismo bajo diversas de cada organismo bajo diversas situaciones situaciones ((HalbergHalberg et alet al, 1977), 1977)..

Parámetros en la caracterización y el estudio Parámetros en la caracterización y el estudio de los ritmos biológicosde los ritmos biológicos

PeriodoPeriodo-- lapso entre dos lapso entre dos acontecimientos idénticos, es acontecimientos idénticos, es el valor de la duración de un el valor de la duración de un ciclo completo y es el inverso ciclo completo y es el inverso de la frecuencia de un de la frecuencia de un evento. El periodo natural del evento. El periodo natural del oscilador se denomina oscilador se denomina tautau y y se expresa en condiciones se expresa en condiciones constantes cuando no hay constantes cuando no hay influencia de claves influencia de claves temporales externas. En temporales externas. En inglés se llama inglés se llama free free runningrunning y y en español “oscilación en español “oscilación espontánea.espontánea.

Parámetros en la caracterización y el estudio Parámetros en la caracterización y el estudio de los ritmos biológicosde los ritmos biológicos

AmplitudAmplitud-- la diferencia la diferencia entre los puntos máximo y entre los puntos máximo y mínimo de la oscilación. mínimo de la oscilación. Cuando se trata de señales Cuando se trata de señales analizadas mediante un analizadas mediante un ajuste a una función coseno ajuste a una función coseno (Método de (Método de CosinorCosinor), la ), la amplitud se define como la amplitud se define como la diferencia entre el valor diferencia entre el valor mesormesor y el valor máximo que y el valor máximo que tiene la variable en un tiene la variable en un periodo. periodo.

MesorMesor-- el valor medio de la variable ajustada a una función el valor medio de la variable ajustada a una función coseno. coseno.

Parámetros en la caracterización y el estudio Parámetros en la caracterización y el estudio de los ritmos biológicosde los ritmos biológicos

FaseFase-- es un punto es un punto cualquiera del ciclo que sirve cualquiera del ciclo que sirve de referencia para determinar de referencia para determinar atrasos o avances, los puntos atrasos o avances, los puntos más usados son el inicio de la más usados son el inicio de la actividad y la actividad y la acrofaseacrofase, esta , esta última corresponde al punto última corresponde al punto donde se alcanza el valor donde se alcanza el valor máximo del ciclo. máximo del ciclo.

Ángulo de faseÁngulo de fase-- corresponde a la diferencia de corresponde a la diferencia de fase entre dos oscilaciones, fase entre dos oscilaciones, usualmente las del usualmente las del sincronizador y del osciladorsincronizador y del oscilador.

a)a) Son endógenos, persisten durante Son endógenos, persisten durante generaciones sin la presencia de claves generaciones sin la presencia de claves temporalestemporales

b)b) En condiciones constantes se presenta una En condiciones constantes se presenta una oscilación espontánea con un periodo oscilación espontánea con un periodo cercano a las 24 horascercano a las 24 horas

c)c) Son susceptibles de sincronizar con los ritmos Son susceptibles de sincronizar con los ritmos ambientales que poseen un valor de periodo ambientales que poseen un valor de periodo aprox. de 24 horas como luz y oscuridadaprox. de 24 horas como luz y oscuridad

d)d) Pueden dejar de expresarse bajo ciertas Pueden dejar de expresarse bajo ciertas condiciones ambientales como luz brillantecondiciones ambientales como luz brillante

e)e) En oscilación espontánea, el periodo para En oscilación espontánea, el periodo para especies diurnas es mayor de 24 h; para las especies diurnas es mayor de 24 h; para las nocturnas, menor de 24 hnocturnas, menor de 24 h

Los ritmos endógenos circadianos establecen una fase estable conLos ritmos endógenos circadianos establecen una fase estable con los los ciclos ambientales que poseen un valor de periodo de 24 horas, cciclos ambientales que poseen un valor de periodo de 24 horas, como los omo los de la luz y la temperatura. Poseen las siguientes característicade la luz y la temperatura. Poseen las siguientes características:s:

UltradianosUltradianos-- periodos menores a 19 h. ritmos periodos menores a 19 h. ritmos respiratorio, cardíacorespiratorio, cardíaco

CircadianosCircadianos-- periodos cercanos a 24 h. >29<19. periodos cercanos a 24 h. >29<19. Ciclos sueñoCiclos sueño--vigilia, actividadvigilia, actividad--reposo y reposo y secreciones hormonales como las de cortisol, secreciones hormonales como las de cortisol, melatonina, prolactinamelatonina, prolactina

InfradianosInfradianos-- periodos mayores de 29 horasperiodos mayores de 29 horasCircamensualesCircamensualesCircaanualesCircaanualesEstralesEstrales

Clasificación de los ritmos biológicosClasificación de los ritmos biológicos ((EnrightEnright, 1981), 1981)

Características de los ritmos Características de los ritmos biológicosbiológicos

EndógenosEndógenosSincronizablesSincronizablesUbicuosUbicuosIndependientes de la temperaturaIndependientes de la temperaturaHereditariosHereditarios

Existen cambios diurnos rítmicos en la concentración Existen cambios diurnos rítmicos en la concentración circulante de varias hormonas. La explicación obvia para circulante de varias hormonas. La explicación obvia para este fenómeno son las fluctuaciones en la tasa de secreción este fenómeno son las fluctuaciones en la tasa de secreción de estas hormonas, sin embargo existen otros factores de estas hormonas, sin embargo existen otros factores involucradosinvolucrados::

a)a) actividad de las enzimas de síntesis de las hormonasactividad de las enzimas de síntesis de las hormonasb)b) fluctuaciones en la tasa de degradación y del volumen sanguíneo fluctuaciones en la tasa de degradación y del volumen sanguíneo c)c) cambios en la postura relacionados con los ciclos de actividadcambios en la postura relacionados con los ciclos de actividad--

reposoreposod)d) cambios en la respuesta de las células secretoras a factores cambios en la respuesta de las células secretoras a factores

estimulantes o inhibitoriosestimulantes o inhibitorios. .

Además, los efectos de las hormonas circulantes están influenciaAdemás, los efectos de las hormonas circulantes están influenciados dos por las fluctuaciones diarias en las concentraciones de proteínapor las fluctuaciones diarias en las concentraciones de proteínas s transportadoras, por el número de receptores y por la capacidad transportadoras, por el número de receptores y por la capacidad de respuesta de las células blanco.de respuesta de las células blanco.

Los ritmos endocrinos pueden clasificarse con base en su rango Los ritmos endocrinos pueden clasificarse con base en su rango de oscilación y por el grado de independencia del ritmo sueño de oscilación y por el grado de independencia del ritmo sueño vigilia.vigilia.

Rango de oscilaciónRango de oscilación HormonasHormonas

Grandes, mayores del 100%Grandes, mayores del 100% Cortisol y GHCortisol y GHIntermedias, 50%Intermedias, 50% Aldosterona y prolactinaAldosterona y prolactinaPequeñas, 20Pequeñas, 20--30%30% Testosterona y TSHTestosterona y TSHMínimas FSH y LHMínimas FSH y LH

En ausencia de estímulos ambientales los ritmos circadianos se separan en dos grandes grupos con características temporales propias.

El ritmo de GH se ajusta al de la temperatura corporal, secreción urinaria de potasio y sueño REM.

Los ritmos de GH, temperatura de la piel, excreción de calcio y el sueño de ondas lentas tienen otro periodo. Estas evidencias condujeron a Moore-Ede a plantear la existencia de dos marcapasos primarios.

Glucocorticoides (GC)

El pico de concentración de cortisol ocurre a la hora de despertar y el mínimo a la hora de acostarse. Bajo un fotoperiodo invertido, el ritmo de cortisol también se invierte, los humanos requieren de una a tres semanas para la inversión completa.

Las adrenales tienen un ritmo de secreción autónomo que se mantiene aun in vitro y es independiente de la concentración de ACTH. La respuesta de las adrenales al ACTH es máxima cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol están en el cenit y viceversa.

Hormona del crecimientoPresenta grandes osilaciones, pero a diferencia de los GC es dependiente del ciclo sueño-vigilia. En los humanos aumenta escalonadamente después de comenzar el sueño y pulsos adicionales de GH ocurren en la primera mitad del sueño.Sujetos bajo un fotoperiodo de 21 horas despierto por nueve de sueño exhiben un ritmo de GH de 30 horas, un periodo que excede los límites normales de los ritmos circadianos.

ProlactinaAl igual que la GH, la prolactina presenta incrementos plasmáticos nocturnos y está estrechamente vinculada con los ciclos sueño- vigilia. Sin embargo, existen diferencias marcadas, en lugar de un aumento brusco después de conciliar el sueño, característico de GH, la prolactina muestra un incremento gradual y un máximo poco después del despertar. La siesta provoca picos de PRL y la vigilia ausencia de incrementos nocturnos de PRL. Al parecer, existe una asociación entre la secreción de PRL y sueño REM.

Aldosterona

Incrementa rápidamente después de levantarse y alcanza un máximo alrededor de las 16:00. Está en relación estrecha con los ritmos de ACTH y renina, dos de los factores principales que regulan la secreción de aldosterona.

AldosteronaBajo Na+

Tirotropina y testosterona

El ritmo de TSH se caracteriza por un incremento brusco en la tarde y alcanza su máximo cerca de la medianoche. El nadir se presenta cerca de las 16:00 horas. El sueño parece tener efectos inhibitorios sobre la secreción de TSH; la vigilia mantiene concentraciones altas de TSH.

La testosterona alcanza valores mínimos en la tarde, posteriormente se presentan incrementos graduales nocturnos dados por pulsos episódicos. Los valores máximos se alcanzan a la hora de despertar.

TSH

RITMOS BIOLÓGICOS EN EL SISTEMA ENDOCRINOA diferentes niveles: biosíntesis, secreción, transportadores, depuración, receptores.

EJEMPLOS:MelatoninaHormona de crecimiento

GlucocorticoidesProlactinaTSH, etc.

IMPORTANCIA CLÍNICA:1.- Viajes trasatlánticos2.- Medicina del trabajo3.- Patología4.- Farmacología

Oscilador biológicoOscilador biológico

DefiniciónDefinición –– Estructura marcadora del tiempo, la cual tiene Estructura marcadora del tiempo, la cual tiene la capacidad de medirlo. la capacidad de medirlo.

Características:Características:a) reconoce las fases del ciclo ambientala) reconoce las fases del ciclo ambientalb) tiene mecanismos para ajustar los cambios de faseb) tiene mecanismos para ajustar los cambios de fasec) se puede sincronizarc) se puede sincronizard) puede dirigir a otros ritmosd) puede dirigir a otros ritmose) compensa los cambios de temperaturae) compensa los cambios de temperatura

Oscilador biológicoOscilador biológicoLocalización en mamíferos:Localización en mamíferos:

Núcleo supraquiasmático y Glándula pineal.Núcleo supraquiasmático y Glándula pineal.

Núcleo supraquiasmático:Núcleo supraquiasmático:-- Neuronas PSANeuronas PSA--NCAMNCAM

-- Neurotransmisores: argininaNeurotransmisores: arginina--vasopresina y VIPvasopresina y VIP-- Regula la liberación de CRH y la oxitocinaRegula la liberación de CRH y la oxitocina-- Regula la liberación de melatoninaRegula la liberación de melatonina

Modelo molecular:Modelo molecular:Genes: CLOCK (cromosoma 4q12), BMAL1 (Genes: CLOCK (cromosoma 4q12), BMAL1 (heterodímeroheterodímero con CLOCK) y con CLOCK) y TIM (cromosoma 12q12TIM (cromosoma 12q12--13).13).SobrexpresiónSobrexpresión de CLOCK en núcleo supraquiasmático.de CLOCK en núcleo supraquiasmático.

Glucocorticoid hormones inhibit food-induced phase-shifting of peripheral circadian oscillators EMBO J 20:7128-36 (2001) Le Minh N

The circadian timing system in mammals is composed of a master pacemaker in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus and slave clocks in most peripheral cell types. The phase of peripheral clocks can be completely uncoupled from the SCN pacemaker by restricted feeding. Thus, feeding time, while not affecting the phase of the SCN pacemaker, is a dominant Zeitgeber for peripheral circadian oscillators.. Thus, glucocorticoid hormones inhibit the uncoupling of peripheral and central circadian oscillators by altered feeding time

Mammalian circadian clockwork model. The clock mechanism comprises interactive positive (green) and negative (red) feedback loops. CLOCK (C, oval) and BMAL1 (B, oval) form heterodimers and activate transcription of the Per, Cry and Rev-Erb genes through E-box enhancers. As the levels of PER proteins increase (P, blue circle), they complex with CRY proteins (C, diamond) and CKI/CKI (/, circle), and are phosphorylated (p). In the nucleus, the CRY–PER–CKI/CKI complexes associate with CLOCK– BMAL1 heterodimers to shut down transcription while the heterodimer remains bound to DNA, forming the negative feedback loop. For the positive feedback loop, increasing REV-ERB levels (R, circle) act through Rev- Erb/ROR response elements in the Bmal1 promoter to repress (-) Bmal1 transcription. CRY-mediated inhibition of CLOCK–BMAL1-mediated transcription de-represses (activates) Bmal1 transcription, because REV- ERB-mediated repression is inhibited. An activator (A, circle) may positively regulate Bmal1 transcription (?) alone or by interacting with mPER2. There are probably kinases (?) other than CKI and CKI that participate in phosphorylation of clock proteins.

Glándula Pineal

http://www.medhelp.org/user_photos/next_photo/28487?personal_page_id=1281

Glándula pinealGlándula pinealNombre: cono de pino – Galeno

“Tercer ojo”, centro del alma, etc.- Descartes

Derivado cerebral, con cambios filogenéticos: de fotorreceptor a glándula endocrina

Evaginación del tercer ventrículo

Pinealocitos

Reciben inervación simpática, visual (gl. cervicalsuperior vía núcleo supraquiasmático), olfatoria yacústica (hipotálamo)

Produce melatonina, vasotocina, vasopresina, oxitocina, renina, péptidos

Estructura química de la melatonina

Proyecciones neurales

Receptores MembranalesReceptores Membranales

NSQ NSQ FotoperiodoFotoperiodo

HipotHipotáálamo lamo mediobasalmediobasal yy ReproducciReproduccióón, SOLn, SOL

áárea rea prepreóópticaptica

Capa Capa plexiformeplexiforme exterior exterior FunciFuncióón visual, adaptacin visual, adaptacióón a n a

de la retinade la retina iluminaciiluminacióón ambientaln ambiental

Corteza cerebral y tCorteza cerebral y táálamo lamo Efectos hipnEfectos hipnóóticos ticos

y regulaciy regulacióón de suen de sueññoo

PorciPorcióón n tuberaltuberal de la hipde la hipóófisis fisis SecreciSecrecióón de LH, FSH, PRLn de LH, FSH, PRL

Arterias cerebrales Arterias cerebrales AcciAccióón cardiovascular n cardiovascular

y termorregulaciy termorregulacióónn

ESTRUCTURAESTRUCTURA FUNCIÓNFUNCIÓN

Luz

Fotoreceptor en retina

Ganglio retinal

Ganglio retino-hipotalámico Tracto genículo-hipotalámico

Genes de expresión tempranaNúcleosmedial delrafé y delpuente

NSQ

melatonina

Glándula pineal

CRH OxitocinaNPV

ACTH

cortisol

Preganglionaresde la columnaintermediolateralde la columna

Gangliocervicalsuperior

+metabotrópico

NMDA

Glutamato

NO Arg-vasopresina

GABANPY

NE

5-HT