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7/25/2019 RiordanIVCprotocol Sp

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El Protocolo Riordan de Vitamina C Intravenosa (VCI) RiordanClinic.org

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Se agradece a la Clnica Riordan, por el permisootorgado para publicar el Protocolo de VitaminaC Intravenosa.

Vitamina C (ascorbato, cido ascrbico), es unantioxidante soluble en agua que aumenta la

produccin de colgeno extracelular, importante parael funcionamiento adecuado de las clulasinmunitarias. (Hoffman, 1985; Cameron, et al., 1979).Desempea una funcin clave en la sntesis de L-carnitina, en el metabolismo de colesterol y citocromoP-450 as como en la actividad y sntesis deneurotransmisores. (Geeraert, 2012). El protocoloRiordan VCI describe una infusin lenta de VitaminaC en dosis de 0,1 a 1,0 g de ascorbato por kilogramo(kg) de peso corporal. (Riordan, et al., 2003). El usode VCI ha aumentado recientemente entre lospracticantes de medicina integral y ortomolecular. Unaencuesta realizada entre 300 profesionales, llevada acabo durante 2006 al 2008, indica que

aproximadamente 10,000 pacientes recibieron VCI,con una dosis media de 0,5 g/kg, sin efectos adversossignificativos (Padayatty, et al., 2010). Eltratamiento con VCI presenta una variedad deaplicaciones que han generado un mayor interscomo tratamiento adjunto en pacientes de cncer;entre ellas se encuentra la habilidad para combatirinfecciones secundarias (Padayatty, et al., 2010) ytratar artritis reumatoide (Mikirova, et al., 2012).

La Vitamina C surgi por primera vez comoherramienta para el tratamiento de cncer en los aos1950. Su efecto en la produccin y proteccin de

colgeno condujo a la postulacin de la hiptesispropuesta por varios cientficos, la cual indica que larestitucin de ascorbato, protege el tejido normal ante lainvasin tumoral y metstasis. (McCormick, 1959;Cameron, et al., 1979). Debido a que los pacientesde cncer frecuentemente presentan una deficienciade Vitamina C (Hoffman, 1985; Riordan, et al., 2005),la suplementacin con sta, puede mejorar la funcindel sistema inmune y la salud y bienestar general delpaciente. (Henson, et al., 1991). Cameron y Pauling

observaron que el tratamiento con VCI en pacientescon cncer terminal seguido de una suplementacinoral, presentaban tiempos de supervivencia cuatroveces mayor que los no tratados. (Cameron & Pauling,1976). Sin embargo, dos ensayos clnicos aleatoriosrealizados en la Clnica Mayo nicamente con ascorbatooral no mostraron beneficios. (Creagan, et al., 1979;

Moertel, et al., 1985). A partir de entonces, la mayorade investigaciones se han centrado en el tratamientocon ascorbato intravenoso. Las razones por las cualesse utilizan infusiones intravenosas de ascorbato paratratar el cncer, se discuten a continuacin en detalle:

Concentraciones plasmticas de ascorbato en elrango milimolar (mM) se pueden conseguir de formasegura con VCI.

A concentraciones mM, la VC presenta toxicidadpreferencial en las clulas cancergenas in vitro; y escapaz de inhibir angiognesis in vivoe in vitro.

La VC se acumula en los tejidos tumorales,

donde produce una significante inhibicin delcrecimiento. Este efecto se ha observado encobayas a concentraciones intratumorales 1

mM.

Los estudios de caso publicados, reportan eficaciaanticncer, mejora en el bienestar del paciente ydisminucin de los marcadores de inflamacin y decrecimiento tumoral. Estudios clnicos de fase I indican que la VCI sepuede administrar de manera segura con relativamentepocos efectos adversos.

La Clnica Riordan ha tratado cientos de pacientes decncer utilizando el protocolo Riordan de VCI (Figura1); adems el Instituto de Investigacin de la ClnicaRiordan (RCRI) ha estado investigando el potencial dela terapia VCI durante ms de 30 aos. Nuestrosesfuerzos incluyen estudios in vitro, modelosanimales, anlisis farmacocinticos y ensayosclnicos. El protocolo Riordan de VCI y los resultadosde investigacin del RCRI son descritos acontinuacin.

EL PROTOCOLO RIORDAN DE VITAMINA C INTRAVENOSA (VCI) PARA EL CUIDADO

COMPLEMENTARIO DEL PACIENTE DE CNCER: VCI COMO AGENTE

QUIMIOTERAPUTICO Y MODIFICADOR DE LA RESPUESTA BIOLGICA

Hugh Riordan, MD, Neil Riordan, PhD, Joseph Casciari, PhD, James Jackson, PhD,

Ron Hunninghake, MD, Nina Mikirova, PhD, y Paul R. Taylor


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FIGURA 1. Tipos de cncer tratados con VCI en laClnica Riordan.

Antecedentes Cientficos

Farmacoc inti ca

La vitamina C es soluble en agua y su absorcin orales limitada. El ascorbato tiende a acumularse en lasglndulas adrenales, cerebro y algunas clulas del

sistema inmune. L o s n i v e l es p l a sm t i c osp e r m a n e c e n r e l a t i v a m e n t e b a j o s .(Keith & Pelletier, 1974; Hornig, 1975; Ginter, et al.,1979; Kuether, et al., 1988).

Lev ine y co laboradores demostraron quelo s n i v e le s p la s m t i c o s e n a d u l to ssanos , pe rmanecen a menos de 100 M,incluso cuando se adminstran 2.5 g va oral, una vezal da. (Levine, et al., 1996.)

Los pacientes de cncer tienden a presentardeficiencia de VC. En un estudio de fase I, 14 de 22pacientes terminales de cncer se encontraron con

deficiencia de VC. Diez de ellos presentaron nivelesno detectables de ascorbato en plasma. (Riordan, etal., 2005) (Figura 2). En otro estudio realizado en unhospicio dedicado al cuidado de pacientes de cncerM a y l a n d y c o l a b o r a d o r e s e n c o n t r a r o nq u e 30% de los pacientes presentaban deficienciade VC (Mayland, et al., 2005).

La deficiencia ( 100 M) (Riordan, et al., 2005).


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PROTOCOLO RIORDAN PARA LA ADMINISTRACIN DE VITAMIA C VA INTRAVENOSA.

ANTECEDENTES DE INVESTIGACIN

La Clnica Riordan, est enfocada en la medicina

funcional. Fundada en 1975 con el nombre de Center for

the Improvement of Human Functioning (Centro para la

Mejora del Funcionamiento Humano) por el Dr. Hugh

Riordan, mdico y psiquiatra.

El Dr. Riordan originalmente se enfoc en tratar

pacientes con enfermedades mentales, utilizando medicina

nutricional. El uso de la VC como tratamiento potencial en

pacientes de cncer, se expuso por primera vez en 1976,

en una publicacin de Ewan Cameron y Linus Pauling,

en la cual sugeran un aumento en la sobrevivencia en

pacientes de cncer que reciban tratamientos

intravenosos de VC.

El Dr. Riordan ut i l iz sta ter apia por pr im era

vez, a inicios de los aos 80s, cuando un paciente

de 70 aos de edad con cncer renal y metstasis en el

hgado y pulmones, se present en la Clnica Riordan

con el objeto de recibir el tratamiento con VCI. El

paciente haba ledo sobre las investigaciones de

Pauling y Cameron y en aquel momento el Dr. Riordan

era el nico que administraba VCI en la ciudad de

Wic hi ta , Kansas. EL paciente inici el tratamiento, recibiendo 30g de

VCI dos veces por semana. Quince meses despus, el onclogo del

paciente report la ausencia de signos progresivos de cncer. El paciente

permaneci libre de cncer durante 14 aos ms.

Basado en la experiencia, el Dr. Riordan se fij como

meta iniciar un proyecto para investigar el cncer. En 1989

e l Dr. Riordan an un ci a la cr ea c i n d e l R ECNAC

(cncer deletreado al revs), un proyecto de 11 aos,

dedicado a encontrar tratamientos no txicos para pacientes

de cncer. El coordinador de proyecto fue el Dr. Neil

Riordan y el grupo se encontraba formado por varios

investigadores: Dr. J. Casciari, Dr. J. Jackson, Dr. X. Meng,

Dr. J. Zhong, P.

Taylor, Dr. N. Mikirova y otros.El grupo ha validado el uso de la VCI en la terapia del

cncer. Se han analizado ms de 60 lneas celulares,

evaluando la toxicidad del ascorbato a dosis elevadas.

Se ha demostrado que dosis elevadas de VC el iminan

clulas cancergenas sin daar a las clulas sanas.

Los investigadores de la Clnica Riordan han sido los

primeros en demostrar que se pueden alcanzar niveles elevados

en plasma en pacientes de cncer y afectar clulas de forma

selectiva. (Med Hypothesis, 1995).

En 1997 el tratamiento con VCI se patent por los

doctores Neil and Hugh Riordan. E l t t ul o d e l a

pa ten te es : Intravenous ascorbate as tumor cytotoxic

chemotherapeutic agent (Ascorbato intravenoso como

agente quimioteraputico y citotxico en tumores).

Otros resultados importantes incluyen las siguientes

publicaciones: Vitamina C y cido lipico (Br J Cancer,

2001), Protocolo para alcanzar niveles plasmticos citotxicos

en tumor (P R Health Sci J, 2003), Inhibicin de angiognesis

con VC (J Transl Med, 2008), Efecto de ascorbato en la

funcin inmune. Fase I, ensayo del tratamiento propuesto.

Se ha encontrado adems, que el tratamiento con VCI

mejora la calidad de vida en pacientes con estado

avanzado de cncer, corrige la frecuente deficiencia de VC

en stos pacientes y optimiza las concentraciones de VC

en clulas del sistema inmune en sangre.

El anlisis de marcadores de inflamacin en pacientes

de cncer, ha demostrado que dosis elevadas de VCI

reducen inflamacin, pueden mejorar la respuesta a

quimioterapia y radioterapia y reducir los efectos adversos.

El efecto teraputico de VC puede ser favorecido con

vitamina K3 y cido lipico. Ensayos clnicos importantes

han sido llevados a cabo en la Universidad Thomas

Jefferson en Filadelphia, como resultado de los estudios

realizados en la Clnica Riordan.

La visin del Dr. Riordan de tratar y prevenir

enfermedades con una aproximacin nutricional no txica

lo condujo a convertirse en uno de los primeros mdicos

dedicados al tratamiento de pacientes terminales de

cncer con la terapia con VCI y a la publicacin de

numerosos artculos y patentes derivados de la

investigacin; participacin en simposios e iniciativas de

salud.


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FIGURA 3. Picos plasmticos de las concentracionesde ascorbato (mM)versus dosis de VCI (mg/kg) en900 individuos, administradas en la Clnica Riordan.

FIGURA 4. Concentraciones de VC en plasmadurante y despus de VCI/80 min. 60 g y 30 g. Lascurvas representan los puntos de entrecruzamientode datos; modelo farmacocintico. K1, K2, y KEcorresponden a los valores de 0.31-1, 0.091 min1,y 0.022min1, para la dosis de 60 g y 0.21min1, 0.060 min1,y 0.027 min1 para la dosis de 30g

(b) En los pacientes de cncer que reciben mltiplestratamientos de VCI, las concentraciones plasmticasbasales tienden a incrementar lentamente, debido a la

progresiva acumulacin de las reservas de VC.Los tratamientos con VCI pueden ser tambinutilizados por onclogos que deseen explorar lasdistintas propiedades de ste tratamiento, comoinduccin de apoptosis en clulas tumorales,inhibicin de angiognesis y disminucin en lainflamacin. Los datos reportados in vitro e in vivo,sugieren que concentraciones de 2mM pueden serrelevantes para lograr stos efectos. L a sf i g u r a s 3 y 4 d e m u e s t r a n q u e e s t a sc o n c e n t r a c i o n e s s o n a l c a n z a d a s e np l a s m a u s a n d o d o s i s p r o g r e s i v a s d eVCI. Un modelo de 2 compartimientos puede

ser utilizado para predecir y promediar lospicos plasmticos (durante 24 horas) en unadulto promedio y una dosis determinada,como se muestra en la figura 5.

De acuerdo a stos clculos, una infusin de 50 gdurante 1 hora, producira un pico plasmtico deaproximadamente 18 mM y un promedio integral de

2.6 mM, el cual es un objetivo racional en pacientes decncer.

Citotoxicidad producida por la formacin deperxido

A concentraciones f is io lgicas normales (0.1mM), la VC acta como un antioxidante soluble enagua (Geeraert, 2012). Sin embargo aconcentraciones de 1 mM, logradas con VCI, elciclo rdox se ve alterado con la formacin deperxido de hidrgeno, que presenta unatoxicidad selectiva en las clulas tumorales,produc iendo autofagia y apoptos is. (Benade, et

al., 1969; Riordan, et al., 1995; Casciari, et al.,2001; Chen, et al., 2005; Frei & Lawson, 2008).


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FIGURA 6. Corte histolgico de un tumor en fibrahueca SW620 (HFST) con secciones viables, apoptticas ynecrticas. 2 das post tratamiento con ascorbato.

FIGURA 5. Dosis ideal de VCI basada enla obtencin de una concentracin integralpromedio de ascorbato (24 hrs) para producirefectos anticancergenos.

Para examinar el efecto citotxico en unmodelo tridimensional, los investigadores delRCRI u t i l izaron una modelo de f ib rah u e c a , p a ra m ime t i z a r t u mo re sslidos (HFST). La figura 6 muestra uncorte histolgico de clulas de cncer decolon creciendo en ste modelo. Unatincin doble con ioduro de propidiomostr en el citmetro de flujo, unincremento significativo en apoptosis ydisminucin en el sobrevimiento deciertas reas. Conce ntrac iones deascorbato: 1mM-10 mM. LC50 = 20 mM,durante 2 das de incubacin. (Mucho mselevadas que en cultivos monocapa). E lu m b r a l d e c i t o t o x i c i d a d p u e d es e r r e d u c i d o LC50 = 4 mM, cuando secombina con cido lipico. Otros reportes

sugieren que la citotoxicidad ante clulascancergenas puede aumentar usandouna combinacin con compuestos conMenad ion a (Verrax, et al., 2004) o Cobr e(Gonzalez, et al., 2002).


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Estudios realizados en diversos laboratorios endistintos modelos animales, confirman la citotoxicidadde ascorbato in vivoy la reduccin del crecimiento dedistintos tumores. (Cncer heptico, pancrtico,colnico, prosttico, leucemia, sarcoma ymesotelioma (Chen, et al., 2008; Verrax & Calderon,2009; Belin, et al., 2009; Yeom, et al., 2009; Du, etal., 2010; Pollard, et al., 2010).La f igura 7 mu es t ra da t os de l mo de lo L - 10e n c o n e j i l l o d e l a s i n d i a s ; i m p l a n t a d os u b c u t n e a m e n t e y c o n m e t s t a s i s e nl i n f o n o d o s . L a m a s a t u m o r a l ( p r e v i o am e t s t a s i s ) h a s i d o d e t e r m i n a d a 3 0d a s d e s p u s d e o b s e r v a r s e e l t u m o r y1 8 d a s d e t r a t a m i e n t o c o n a s c o r b a t o .L a s c o n c e n t r a c i o n e s i n t r a t u m o r a l e s d ea s c o r b a t o h a n s i d o m e d i d a s y l ac o r r e l a c i n e n t r e m a s a t u m o r a l yc o n c e n t r a c i n d e a s c o r b a t o

i n t r a t u m o r a l s e m u e s t r a n e l e v a d a s ,i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l m t o d o d ea d m i n i s t r a c i n d e a s c o r b a t o . E lp o r c e n t a j e d e i n h i b i c i n d e c r e c i m i e n t otu mo ra l c o n u n a c o n c e n t ra c i n d e 1 mMh a s i d o d e u n 5 0 % a p r o x i m a d a m e n t e e nre la c i n c o n l o s c o n t ro le s ; y d e l 6 5 % a 2mM. La dosis de ascorbato uti l izada en steestudio ha sido de 500 mg/kg/d.Los resu l tados de un es tud io s imi lar consarcoma 180 se muestran en la f igura 8 . E lpromedio de sobrev ivenc ia para losra tones t ra tados ha s ido de 35.7 d as post

implantac in, mientras que para losratones tratados con 700 mg/kg/d ha sido de50.7 das. La eficacia observada en stos estudiosanimales puede deberse a la combinacin decitotoxicidad y otros factores como inhibicin deangiognesis y otras modificaciones de la respuestabiolgica (Yeom, et al., 2009; Cameron, et al.,1979).

Inhibicin de la angiognesis

La angiognesis tumoral, es considerada como un pasocrtico en el crecimiento tumoral y metstasis. Distintos

reportes literarios sugieren que el efecto del ascorbatoen la sntesis de colgeno puede inhibir la formacin denueva vasculatura (Ashino, et al., 2003); que puedetener efecto en el factor de induccin de hipoxia y quepuede inhibir genes necesarios para la angiognesis(Berlin, et al., 2009; Page, et al., 2007).

FIGURE 7. Correlation

between intra-tumor

ascorbate concentrations

and tumor masses in

L-10 tumor bearing

guinea pigs. Invalidsource specified.

FIGURA 8. Tiempo de sobrevivencia de ratones BALB/Cimplantados con sarcoma. Controles y tratados IP da 12con 700 mg/kg ascorbato.


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Investigadores de la Clnica Riordan tambin hanevaluado la inhibicin de angiognesis utilizandocuatro modelos experimentales distintos. Losresu l tados demues t ran ang iognes is aconcentrac iones de ascorbato de 1 to 10mM (Mikirova, et al., 2008; Mikirova, et al, 2012.Figuras 9A y 9B).

El crecimiento de nuevos micro vasos a partir deanillos articos ex vivo, es inhibido a concentraciones 5 mM.

El ascorbato inhibe la formacin de tbulosendoteliales en Matrigel de manera dependiente a laconcentracin utilizada. El nmero de tbulos intactosdisminuye un 50% a concentraciones = 11 mM enclulas endoteliales progenitoras y a 17 mM enclulas HUVEC.

La tasa a la cual las clulas endoteliales puedenmigrar en una placa Petri y rellenar los espaciosvacos se reduce al utilizar una concentracin de 5.7mM. El ascorbato tambin reduce la produccin deATP en clulas endoteliales en un 20%. La viabilidadcelular no se ve afectada.

Cuando se implantaron tapones de Matrigelsubcutneamente en ratones, la densidad demicro vasos se redujo significativamente enratones tratados con 430 mg/kg cada dos dasdurante dos semanas.

En experimentos con modelos animales y enexperimentos clnicos, las dosis elevadas de

ascorbato han mostrado eficacia ante el crecimientotumoral. Este beneficio puede representar unsinergismo teraputico debido a la inhibicin deangiognesis y citotoxicidad entre otras.

Modulacin de la inflamacin

El anlisis de datos clnicos de la Clnica Riordan,sugiere que la inflamacin es un problema que afectaa pacientes de cncer y que puede ser disminuido conVCI (Mikirova, et al., 2012). La protenar e a c t i v a C se ha utilizado como marcador deinflamacin. De acuerdo a previas publicaciones,

niveles elevados de protena C estn correlacionadoscon una prognosis pobre (St. Sauver, et al., 2009). Enlos datos analizados, ms del 60% de los pacientesde cncer presentaron niveles > 10 mg/L, antes deiniciar la terapia con VCI. Los niveles se redujeron en13% de los pacientes. La figura 10A muestra lascomparaciones entre los valores de protena Creactiva, antes y despus de la terapia con VCI.

Control

Ascorbate

FIGURA 9A: Crecimiento endothelial de microvasos. Control vrs. Tratados con ascorbato. (5.7mM, 4 das).

FIGURA 9B: rea vascular cercana al arco ahrticoen funcin del tiempo. (Mikirova, et al., 2012).


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Debido a que muchos de los pacientes incluidos en elanlisis son pacientes de cncer de prstata, se evaluaronlos niveles del antgeno especfico de prstata (PSA) antesy despus de la terapia con VCI. (Figura 10A). Lamayora de los pacientes mostraron reducciones en losniveles de PSA durante la terapia con VCI. Sin embargono se ha observado el mismo efecto con otrosmarcadores. (Figura 10C). Algunos de los datos depacientes analizados incluyen marcadores tumorales yniveles de protena reactiva antes y despus de laterapia con VCI, los resultados han mostrado unacorrelacin significativa (r2 = 0.62) entre ambos, locual es consistente con observaciones reportadas enla literatura en la que se correlacionan niveles deCRP y PSA en pacientes de cncer prosttico (Lin, etal., 2010).

Distintas citoquinas de inflamacin han sidoevaluadas en respuesta a la terapia con VCI. Los nivelessricos de IL-1, IFN, IL-8, IL-2, TNF- y Eotaxina

han mos t rado una d isminuc in s ign i f i ca t i vadespus de admin is t ra r una in fus in de 50 gde VCI. En el caso de IL-2, TNF- y Eotaxina losniveles se han mantenido disminuidos durante el curso dela terapia (Mikirova, et al., 2012).

Controversia en la quimioterapia

La descripcin del ascorbato como un antioxidante que seacumula de manera preferencial en tumores (Agus, etal. , 1999) ha creado la preocupacin de que suadmin is t rac in d isminuye la e f i cac ia de laquimioterapia (Raloff, 2000).

En el ao 2008, Heaney y colaboradores,encontraron mayor resistencia a agentesquimioteraputicos en clulas tumorales in vitroy modelos animales en ratn tratadospreviamente con cido dehidroascrbico, a partirde ste estudio, ciertas preguntas han sido planteadas encuanto a si las condiciones experimentales del estudiohan sido clnica y bioqumicamente relevantes, o s el usode cido dehidroascrbico y no ascrbico ha afectado losresultados obtenidos por Heaney. (Espey, et al., 2009).Es importante mencionar que la meta en el tratamientocon VCI en pacientes de cncer, es la obtencin deconcentraciones milimolares intratumorales y por lo

tanto la acumulacin de ascorbato en tumores esconsiderada como una ventaja. En contraparte a stasobservaciones, diversos laboratorios han sugerido que lasconcentraciones elevadas de ascorbato no interfieren conla quimioterapia o radioterapia, incluso algunos de elloshan sugerido que favorece su eficacia (Fujita, et al.,1982; Okunieff & Suit, 1987; Kurbacher, et al., 1996;Taper, et al., 1996; Fromberg, et al., 2011; Shinozaki, etal., 2011; Espey, et al., 2011).

CRP CHANGES

FIGURA 10. Cambio en parmetros clave enpacientes de cncer, despus de la terapia conVCI en la clnica Riordan. (Mikirova, et al.,2012)


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Datos obtenidos por medio de estudios metaanalticos, han concluido en que la terapia con VCI nointerfiere con regmenes quimioteraputicos (Simone,et al., 2007; Block, et al., 2008).

Estudios de casos clnicos

A diferencia de los agentes quimioteraputicos, laadministracin de VCI, no est regulada por laAdministracin de Alimentos y Medicamentos enEstados Unidos (FDA). Como resultado, estudiosclnicos se realizan frecuentemente de forma paralela aensayos de laboratorio. Dos estudios inicialesin d i c a ro n q u e l a t e ra p ia c o n V C I p o d r ain c re me n ta r l a s e x p e c ta t i v a s d e v i d a e npacientes de cncer (Cameron & Pauling,1976; Murata, et al., 1982). El equipo dei n v e s t i g a c i n d e l a C l n i c a R i o r d a n yc o l a b o r a d o r es , h a n p u b l i c a d o d i v e r s o sestud ios de casos c l n icos . (Jackson, e tal., 1995; Riordan, et al., 1996; Riordan, et al., 1998,Drisko, et al., 2003; Padayatti, et al., 2006). Ap e s a r d e q u e s t o s e s t u d i o s n or e p r e s e n t a n e v i d e n c i a c o n c l u y e n t e d el a m i s m a m a n e r a q u e u n e s t u d i o d eF a s e I I I , r e p r e s e n t a n m e t o d o l o g a s t i l e s p a r a a p l i c a r e n f u t u r o s e s t u d i o sy h a n s i d o d e i m p o r t a n c i a r e l e v a n t ee n l o s p a c i e n t e s b e n e f i c i a d o s c o n d e lu s o d e l a t e r a p i a c o n V C I . A l g u n o sd e e s t o s c a s o s s o n d e s c r i t o s ac o n t i n u a c i n :

Mujer de 51 aos de edad con carcinoma renal(nuclear grado III/IV) y metstasis pulmonar, declinala quimioterapia y elige VCI con dosis inicial de 15g.Dos semanas despus la dosis es incrementada a 65g durante 10 meses. La paciente recibe ademssuplementacin con extracto protico de Timo, N-acetilcistena, niacinamida, betaglucanos y extractotiroideo. Siete de las 8 masas pulmonaresdesaparecen y la paciente permanece sin signos deregresin. 4 aos despus, la paciente presenta unanueva masa pulmonar, consistente con carcinomapulmonar pero sin metstasis del cncer renal.

Lamentablemente muere poco tiempo despus.(Padayatti, et al., 2006).

Hombre de 49 aos de edad con tumor vesical,invasivo, grado III (carcinoma papilar transitorio) ymltiples tumores satlite. Declina la quimioterapia yelige VCI. Recibe 30 g dos veces por semanadurante tres meses, seguido de 30 gmensualmente por cuatro aos.

La suplementacin incluye extracto botnico de

sulfato de condroitina, picolinato de cromo, aceite delino, sulfato de glucosamina, cido lipico, Lactobacillusacidophilus, L. rhamnosus y selenio. Nueve aosdespus el paciente se encuentra en estado de buenasalud sin signos de recurrencia o metstasis (Padayatti,et al., 2006).

Mujer de 66 aos de edad, con linfoma de clulas B,estado III, mitosis activa y masa para espinal en ellado izquierdo (3.57 cm transversal x 11 cmcraneocaudal), con evidencia de invasin sea.Recibe radioterapia durante 5 semanas perorehsa el tratamiento con quimioterapia. Recibe15 g de VCI dos veces por semana durante dosmeses de manera conjunta a la radioterapia yposteriormente una vez al mes cada dos o tresmeses durante un ao. La suplementacin incluye,coenzima Q10, magnesio, betacaroteno, vitamina B yC y N-acetilcistena. La masa original permanecepalpable despus de la radiacin y aparece una

nueva masa. Seis semanas despus, las masas ya noson palpables. Cuatro meses despus de ladesaparicin de las masas, aparece un nuevo tumorlinfoideo pero sin signos clnicos de linfoma duranteun ao. Diez aos despus la paciente permanece enestado de buena salud. (Padayatti, et al., 2006).

Mujer de 55 aos de edad, cona d e n o c a rc in o ma p a p i l a r e s ta d o I I I d eo v a r i o , s o me t i d a a c i ru g a c o ne x t i r p a c i n o v r i c a , s e g u id a d e 6 c i c l o sde quimioterapia (Paclitaxel, Paraplatin)combinada con ascorbato in t ravenoso y

oral. La infusin inicial de VCI es de 15 g dos vecespor semana y luego es aumentada a 60 g dos vecespor semana. Los niveles plasmticos de ascorbatologrados durante la infusin son de 200 mg/dl. S e i ss e m a n a s d e s p u s d e l t r a t a m i e n t o , l a sd o s i s s e r e d u c e n a u n a v e z p o r s e m a n a ,c a d a d o s s e m a n a s d u r a n t e u n a o . L o ss u p l e m e n t o s r e c i b i d o s p o r l a p a c i e n t es o n : V i t a m i n a E , C y A ; c o e n z i m a Q 1 0 yb e t a c a r o t e n o . 4 0 m e s e s d e s p u s d e ld i a g n s t i c o o r i g i n a l , a l m o m e n t o d er e a l i z a r l a p u b l i c a c i n d e l c a s o c l n i c o ,l o s r e s u l t a d o s d e t o m o g r a f a

c o m p u t a r i z a d a , P E T y e s c n e r e s n om u e s t r a n n i n g n s i g n o d e c n c e r . L o sniveles de CA-125 son normales y la pacientecontina recibiendo VCI (Drisko, et al., 2003).

Es importante resaltar que los estudios de casopreviamente descritos involucran distintos tipos decncer y en algunos casos VCI en combinacin conquimioterapia o radioterapia y usualmente involucranel uso de suplementos nutricionales.


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FIGURA 11.Niveles de BUN,creatinina, cido rico yglucosa en pacientes ytiempo de terapia en das.Los lmites dentro del rangonormal, estn indicados pormedio de lneashorizontales con puntosinterlineados. El inicio deltratamiento est indiciadopor lneas verticalesinterlineadas. Seseleccionaron los datosde 20 pacientes con lostratamientos con VCI

ms prolongados.


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Otros estudios clnicos han evaluado el efecto de laVC en la calidad de vida en el paciente de cncer. Enun estudio realizado en Corea en el 2007 por Yeom ycolaboradores, se encontr que la VCI mejorsignificativamente la calidad de vida, con beneficiosque incluan: menor fatiga, nuseas y vmitos y

mejora del apetito. En otro estudio realizado enAlemania se compararon pacientes con cncermamario que recibieron terapia convencionalcombinada con VCI ante pacientes que recibieronnicamente terapia convencional, el primer grupomostr menor depresin y desordenes de sueo ascomo mejor apetito y menor fatiga y nauseas.(Vollbracht, et al., 2011). No se observaronefectos secundarios.

Ensayos clnicos fase I

La seguridad en la terapia con VCI ha sido evaluadaen varios estudios clnicos de fase I (Riordan, et al.,

2005; Hoffer, et al., 2008; Monti, et al., 2012). Enel ao 2005 el Dr. Riordan y colaboradoresevaluaron 24 pacientes terminales de cncer,mayormente heptico y colonorectal. (Riordan, etal., 2005). En el estudio se utilizaron dosis dehasta 710 mg/kg/da. La figura 11 muestra losparmetros asociados con la funcin renal durante elcurso del tratamiento. Estos indicadores permanecieronestables o disminuyeron con el tiempo, mostrando queno se afecta la funcin renal con la terapia con VCI. Elanlisis sanguneo tampoco mostr compromiso renaly uno de los pacientes mostr estabilidad durante 48semanas de tratamiento. Los efectos secundariosreportados son nusea, edema, sequedad de boca opiel. En otro trabajo realizado por Hoffer ycolaboradores en 2008, 24 pacientes en estadoavanzado de cncer sin respuesta a terapiaconvencional se incluyeron en un estudio con VCI adosis de 0.4 g/kg a 1.5 g/kg (equivalente a 28-125 gen un adulto de 70kg) tres veces por semana.Se encontraron concentraciones plasmticasde ms de 10 mM y no se reportaron efectossecundarios. Los pacientes que recibierondosis elevadas mantuvieron la calidad de vida,sin embargo no se reportaron respuestas anti

cncer. En el estudio realizado por Monti ycolaboradores, 14 pacientes recibieron VCI encombinacin con Gencitabina y Erlotinib. Losefectos adversos observados se atribuyeron alos agentes quimioteraputicos, sin embargono se observaron efectos en la mejora delcncer. Hasta hoy, los estudios de fase Iadministrados a pacientes de cncer hanutilizado dosis de 10 a 100 g o ms, pero sinningn efecto anticncer.

Es importante mencionar que los pacientes en stosestudios, son pacientes terminales y por lo tanto son losms difciles de tratar.

Problemas de seguridad reportados en la literatura

Existe evidencia que indica que los pacientes sin

historia de problemas renales no desarrollan ningunaenfermedad renal a causa de la VCI. (Riordan, et al.,2 0 0 5 ) . S i n e m b a r g o e n c a s o s c o nh i s t o r i a p r e v i a d e e n f e r m e d a dr e n a l o f o r m a c i n d e c l c u l o sr e n a l e s , e s i m p o r t a n t e t o m a r l a sp r e c a u c i o n e s n e c e s a r i a s ( R i o r d a n , e tal., 2005). Wong y colaboradores reportaron en 1994un caso de obstruccin uretral bilateral e insuficienciarenal debido a la formacin aguda de oxalatos. Espor ello que es necesario realizar un anlisis completode sangre y orina antes de la terapia con VCI.

Campbell y Jack reportaron en 1979 la muerte

de un paciente que present necrosis tumoral masivay hemorragia despus de la terapia con VCI. Es porello que se recomienda iniciar la terapia con dosisbajas y con infusin lenta, para evitar hemlisis fatalen pacientes con deficiencia de G6PD. El tratamientoest contraindicado en pacientes en que el aumentode fluidos, sodio o quelacin pueda ocasionarproblemas serios, por ejemplo fallo cardacocongestivo, edema, ascitis, hemodilisis crnica,sobrecarga inusual de hierro, inadecuada hidratacino disminucin en la eliminacin de orina (Rivers,1987).


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El protocolo Riordan de VCI

Criter ios de inc lusin y candidatos

1.Pacientes en los que: a) la terapia convencional nohaya funcionado, b) deseen mejorar la efectividad dela terapia convencional, c) deseen disminuir la

severidad y efectos secundarios de la terapiaconvencional; d) intenten prolongar la remisin ymejorar la salud en general; e) declinen la terapiaconvencional pero que deseen un tratamientoalternativo.

2.El paciente o persona con potestad legal sobre elpaciente debe firmar una autorizacin deconsentimiento previo al tratamiento con VCI. Elpaciente no debe presentar problemas psiquitricossignif icat ivos, fa l lo cardaco congestivo uo t ra c o n d i c i n c o mo rb id a d e s c o n t ro la d a .

3.Se debe realizar una anlisis general de laboratorioque incluya:

a.Perfil qumico srico con electrolitos.

b.Conteo sanguneo completo (CBC)

c. Glbulos rojos G6PD

d.Urianlisis completo

4.Con el objeto de evaluar la respuesta del pacientea la terapia con VCI, es necesario obtener unaanamnesis completa.

a.Tipo y estado de tumor. Reportes quirrgicos,patolgicos y procedimientos especiales. (Reclasificar el

estado de cncer en caso de que existan sntomas deprogresin).

b.Marcadores tumorales apropiados, CT, MRI,PET, escneres seos y rayos X .

c. Tratamientos previos y la respuesta delpaciente a cada uno de ellos, incluyendo efectossecundarios. Estado funcional del paciente (ndiceECOG, por sus siglas en ingls, EasternCooperative Oncology Group Performance Score).

d.Peso corporal

Precauciones y efectos secun darios

Segn la experiencia clnica, en el centro Riordan,con ms de 40,000 tratamientos con VCIaplicados, los efectos secundarios son raros, sinembargo es necesario tomar las precaucionesnecesarias.

1. Interpretacin errnea de glucmetro (puncin endedo - mtodo electroqumico) en pacientesdiabticos que reciban dosis a 15 g (Jackson &Hunninghake, 2006). Dependiendo de la dosis, losfalsos positivos en lecturas de glucosa p u e d e n

d u r a r h a s t a 8 h o r a s d e s p u s d e l ai n f u s i n . L a s a n g r e v e n o s ae x t r a d a y a n a l i z a d a c o n e lm t o d o d e g l u c o s a h e x o q u i n a s as r i c a n o e s a f e c t a d a . L a s t i r a se l e c t r o q u m i c a s n o d i s t i n g u e ne n t r e c i d o a s c r b i c o y g l u c o s a a

n i v e l e s e l e v a d o s . L a V C o r a l n op r o d u c e s t e e f e c t o . E si m p o r t a n t e a l e r t a r a l o s p a c i e n t e sd i a b t i c o s a c e r c a d e s t e e f e c t op a r a e v i t a r c o m p l i c a c i o n e sp o s t e r i o r e s .

2.El sndrome de lisis tumoral o necrosis tumoral, hasido reportado en un paciente despus de recibir unadosis elevada de VCI, es por ello que el protocolo debeiniciarse a dosis de 15 g (Campbell & Jack, 1979).

3.Nefropata aguda por formacin de oxalato, ha sidoreportado en otro paciente que recibi 60 g de VCI.

Es importante, evaluar la funcin renal, hidratacin ycapacidad de produccin de orina antes de la terapiacon VCI. (Riordan, et al., 2005).

4. Hemlisis es otro problema que ha sidoreportado en pacientes con deficiencia de G6PD alrecibir dosis elevadas de VCI. (Campbell, et al., 1975).El nivel de G6PD debe ser evaluado previo altr atam ie nt o co n VC I. (En la Clnica Riordan, se haneportado 5 casos de lectura disminuida de G6PD.Infusiones posteriores de 25 g o menos de VCI n op r o d u j e r o n h e m l i s i s o e f e c t o sa d v e r s o s .

5. Irritacin en el sitio de infusin, es otro efecto nodeseado que ocurre cuando se aplica de forma directa

en una vena sin utilizar un puerto venoso. Es tambinprobable que ocurra irritacin cuando se exceden tasasde infusin mayores a 1g/min. En el protocolo seaconseja agregar magnesio para reducir la incidencia deirritacin y espasmo venoso.

6.Debido al efecto quelante de la VCI, algunospacientes pueden quejarse de temblores a causa deniveles disminuidos de magnesio o calcio. La adicin de1 ml de MgCl, normalmente resuelve steprob lema. En casos ms severos puedeninc lu i rse 10 ml de g luconato de ca lc io

1ml/min.7.Es recomendable comer antes de la infusin con VCIpara evitar las fluctuaciones de azcar sangunea.

8.Debido a la cantidad de fluidos que se utilizandurante la VCI, cualquier condicin que pueda serafectada por la sobrecarga de sodio (se utilizahidrxido de sodio y bicarbonato como buffer en VCI)est contraindicada su aplicacin.


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9.Sobrecarga de hierro tambin ha sido reportadacon la terapia con VCI. En la Clnica Riordan se hatratado un paciente con hemocromatosis sin efectosadversos o cambios significativos en el hierro.

10.Como con cualquier infusin intravenosa,infiltracin en el sitio es un efecto adverso posible. El

uso de puertos venosos y mariposas con agujas #23generalmente evita ste problema.

11. La tasa de administracin de VCI debe ser deaproximadamente 0.5 g/min. (Tasas de hasta 1 g/minson generalmente bien toleradas, pero se recomiendaobservacin frecuente, ya que los pacientes puedenpresentar problemas de nusea, temblores yescalofros.)No debe aplicarse a velocidad elevada ya que laosmolaridad de dosis elevadas puede causaresclerosis de venas perifricas, tampoco debeadministrarse va intramuscular o subcutnea. La

Tabla 1 incluye la osmolaridad de varios volmenesde fluido. Nuestra experiencia ha demostrado queuna osmolaridad menor de 1200 mOsm/kg es bientolerada en la mayora de los pacientes.

12. Ac tua lm en te ut i li zamos una so lucin deascorbato de sodio, MEGA-C-PLUS, 500mg/mL, pH 5.57, de la compaa MeritPharmaceuticals, Los ngeles, CA, 90065.

Adm inistracin d e VCI

Tomando las precauciones descritas anteriormente, elmdico inicia con una serie de tres infusionesconsecutivas de 15, 25 y 50 g, con determinacinpost IVC de niveles plasmticos de VC y cargaoxidativa para el establecimiento de dosis ptimas.Tabla 2. De acuerdo a nuestra experiencia einvestigacin, cuando se alcanzan picos plasmticos~20 mM (350400 mg/dL) es cuando seobserva mayor e f icac ia . (No se hao b s e rv a d o to x i c i d a d p o s t V C I e n n i v e le spl as m t ic os de ha st a 780 mg/dL). El nivelplasmtico post VCI posterior al primer tratamiento con15 g ha demostrado ser clnicamente importante por lainformacin que aporta: niveles menores a 100 mg/dLs e c o r re la c io n a n c o n n i v e le s e le v a d o s d e

e s t r s o x id a t i v o , p ro b a b le me n te a c a u s ad e u n a ma y o r c a rg a tu mo ra l , d a oo c a s io n a d o p o r ra d io te ra p ia oq u im io te ra p ia , i n fe c c io n e s s e c u n d a r i a so c u l ta s u o t ro s fa c to re s o x id a t i v o s c o mota b a c o . De s p u s d e l a s p r ime ra s t re sin fu s io n e s , e l p a c ie n te p u e d e c o n t i n u a rl a t e ra p ia c o n 2 5 -5 0 g d o s v e c e s p o rs e ma n a , h a s ta te n e r l o s re s u l t a d o s d ela b o ra to r i o d e n i v e le s p la s m t i c o s p o s t

V C I .


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TABLA1. DILUCIONES RECOMENDADAS

Y OSMOLARIDAD

ASCORBATO

Masa (g) Volumen (ml)(500 mg/ml) Diluyente mOsm/l

15 g > 30 ml 250 mL Ringer 909

25 g > 50 ml 250 mil H2O 60050 g > 100 ml 500 mil H2O 1097

75 g> 150 ml 750ml H2O 1088

100 g > 200 ml 1000 ml H2O 1085

Si los niveles post plasmticos posteriores a dosis de50 g no alcanzan el rango de 350400 mg/dL, debeobtenerse una segunda muestra post VCI. Siel rango es alcanzado, el paciente debecontinuar con el tratamiento de 50 g dos

veces por semana. Los niveles plasmticosdeben evaluarse una vez al mes paraasegurar la ef icacia del tr atamiento. Cuandoel rango plasmtico post VCI no esalcanzado, la dosis debe aumentarse a 4infusiones de 75 g; posterior a esto debenmedirse los niveles plasmticos. Enpacientes en los que el rango esperado nose alcanza, la dosis puede aumentarse hasta100 g. Si a pesar de ello el paciente permanece enrangos inferiores a los esperados, la causa puede serla presencia de infecciones secundarias, progresintumoral o tabaco. Al descartar stos factores, el

mdico puede elegir aumentar la dosis a 100 g tresveces por semana, dosis mayores de 100 g no serecomiendan sin haber evaluado previamente laosmolaridad srica antes o despus de VCI, paramantener rangos osmolares fisiolgicos.Cuando las dosis elevadas no son bien toleradas o siexiste progresin tumoral a pesar de lograr rangosplasmticos esperados, las dosis menores proveenlos beneficios biolgicos de la VC, que incluyen,mejora en la respuesta inmune, disminucin de dolor,aumento de apetito y mejora en el bienestar general.En nuestra experiencia, la mayora de los pacientes

requieren infusiones de 50 g 2 a 3 veces por semanapara mantener niveles plasmticos teraputicos.Todos los pacientes deben ser monitorizadosmensualmente. Adems es recomendable que lospacientes tomen VC oral, al menos 4 g diarios,especialmente en los das en que no se administraVCI. Esto ayuda a prevenir un posible efecto rebote.La suplementacin oral con cido lipico serecomienda de acuerdo a cada caso.


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TABLA 2. Razonamiento

Volumen

de cido

ascrbico

Volumen desolucin

Extraccin

de solucin

y volumen

de descarte

Solucin

restante

Inyectar

AA en

solucin

Inyectar

MgCl2en

solucin

Volumen

finalVelocidad

de infusinTiempo

total de

infusin

Ringer

lactatoAgua

estril15 g

(30cc)

250 cc 31cc 219 cc 30 cc 1 cc 250 cc 0.5-1.0

g/min~ 0.5 h

25g

(50cc)500cc 51cc 449cc 50cc 1cc 500cc 0.5-1.0

g/min~ 1 h

50 g

(100cc)500cc 102cc 398 cc 100 cc 2cc 500cc 0.5-1.0

g/min~ 1.5 h

75 g

(150cc)750cc 152cc 598cc 150cc 2cc 750cc 0.5-1.0

g/min~ 2.5 h

100g 1000cc 202cc 798cc 200cc 2cc 1000cc 0.5-1.0

g/min

~ 3.5 h

CONCLUSIONES

La vitamina C puede ser administrada de forma segurava intravenosa a dosis mximas de 100g, s se siguenlas precauciones previamente descritas.

Los picos plasmticos obtenidos a stas dosis, puedenalcanzar concentraciones de 20 mM.

La VCI provee beneficios potenciales en pacientes decncer que utilizan el tratamiento como cuidado

complementario: Debido a que los pacientes de cncerfrecuentemente presentan deficiencia de VC, la terapiacon VCI es un medio adecuado que restaura lasreservas tisulares.

La terapia con VCI ha demostrado mejorar lacalidad de vida en pacientes de cncer.

La terapia con VCI reduce la inflamacin (protenaC reactiva) y la produccin de citoquinasinflamatorias.

Dosis elevadas de ascorbato proveen una toxicidad

selectiva en clulas cancergenas e inhibenangiognesis.

El siguiente paso en investigacin de la terapia conVCI consiste en estudios de fase II. Actualmenteexisten algunos en curso.

La VCI puede ser utilizada en distintas condicionescomo: artritis reumatoide, infecciones secundarias,enfermedades mentales y ADHD en las que lainflamacin desempea un papel importante.

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