CUESTIONARIO TOXICOLOGÍA 1 BIMESTRE

1. Escriba la diferencia entre relación cuantal dosis respuesta individual y dosis respuesta poblacionalA diferencia de la relación entre dosis y efecto individual, que es gradual o en escala continua, la relación entre dosis y respuesta en una población se caracteriza por seguir la ley de todo o nada, es decir para una dosis determinada, un individuo de la población responderá o no responderá.

2. ¿Cuál es el concepto de Hormesis?Cuando algunas sustancias toxicas que no son nutritivas ejercen efectos beneficiosos o estimulantes a dosis bajas, mientras que a dosis más altas producen efectos nocivos, dando lugar a una curva de dosis-respuesta con forma de U.

3. Cuáles son los mecanismos que influyen en la aparición de inflexiones bruscas en la relación entre la dosis y la respuestaLa saturación de las vías de biotransformación, de los puntos de unión de las proteínas o de los receptores y la disminución de los cofactores intracelulares.

4. Que es el índice terapéutico:Se define como la relación o cociente entre la dosis necesaria para producir un efecto toxico y la dosis necesaria para desencadena la respuesta terapéutica deseada IT=DL50/DE50

5. Que es el margen de seguridad y de exposiciónEs un indicador de la magnitud de la diferencia entre la “dosis de exposición” estimada para una población humana y el nivel sin efecto observable.

6. Indique el tiempo de exposición de un xenobiótico en las pruebas de toxicidad subagudas, subcrónicas y crónicas y su principal característica:

Pruebas subagudas: se llevan a cabo para obtener información sobre la toxicidad de una sustancia, normalmente duran 14 días.

Pruebas subcrónicas: Suele durar 90 días, donde se establece el LOAEL y el NOAEL además de identificar los órganos específicos afectados.

Pruebas crónicas: El periodo de exposición oscila entre 6 meses y 2 años, se usan para valorar la toxicidad acumulada como el potencial carcinógeno de las sustancias químicas.

7. Cuáles son los pasos de la vía de toxicidad.• El toxico se distribuye hasta su lugar de acción• Interacción con las moléculas diana endógenas• Alterar la función o las estructuras celulares o ambas cosa• La perturbación pone en marcha los mecanismos moleculares, celulares y tisulares

8. Cuáles son los que favorecen a la acumulación de la sustancia toxica en el lugar de acción y los que se obstaculizan la acumulación en la molécula diana

Los que favorecen: La absorción, la distribución hasta el objetivo, la reabsorción y la bioactivación Los que se oponen: La eliminación presistémica. La distribución hacia objetivos alejados al blanco, la

excreción y la bioinactivación.

9. ¿En qué Consiste la absorción y excreción? Absorción es la transferencia de una sustancia química desde el lugar de exposición, normalmente

una superficie corporal externa o interna, hasta la circulación general. Excreción consiste en extraer los xenobioticos de la sangre y devolverlos al medio externo a través

de la orina o de las heces, o mediante exhalación.

10. Existen varios mecanismos que facilitan la distribución de sustancias tóxicas hasta su lugar de acción en el primer paso. ¿Cuáles son?

Porosidad del endotelio capilar Transporte especializado a través de la membrana plasmática: Acumulación en los orgánulos celulares. Unión intracelular reversible.

11. ¿Siendo el hígado y el riñón los órganos excretores principales, qué sustancias eliminan? Eliminan eficazmente las sustancias que son muy hidrófilas, como los ácidos y las bases orgánicas.

12. ¿Qué entiende por bioinactivación? Son los procesos de biotransformación que eliminan el tóxico final o que evitan su formación.

13. ¿Cuáles son las características de la disfunción celular primaria causada por los tóxicos según la diana afectada? Si la molécula diana afectada interviene en la regulación celular (señalización) fundamentalmente se alterará la regulación de la expresión génica, de la función celular o ambas.Si la molécula diana está involucrada en la conservación del medio interno de la célula la disfunción puede llegar a poner en peligro la supervivencia celular.

14. Describa brevemente los mecanismos bioquímicos por los cuales los tóxicos provocan la muerte celular.

Disminución de ATP: el ATP es la fuente principal de energía y se incorpora a los cofactoresy a los ácidos nucleicos, además es necesario para la contracción muscular, para la polimerización del esqueleto celular y para mantener la movilidad y división celular.La energía química se libera a través de la hidrólisis del ATP para formar ADP o AMP a través de la fosforilaciónn oxidativa, este proceso consta de varios pasos los cuales pueden ser obstaculizados por la acción de las toxinas.

Las de la Clase A: entorpecen el aporte de H+ a la cadena transportadora Las de la Clase B: sust. que inhiben la transferencia de e- Las de la Clase C: interfieren en el aporte de O2 al último transportador la Cit. Oxidasa Las de la Clase D: Los inhibidores de la ATPsintasa:

Inhibición directa de la ATPsintasa Interrupción del aporte de ADPInterrupción del aporte de PiPrivación de la fuerza impulsora de la ATPsintasa

Las de la Clase D: actúan sobre ADN mitocondrial.

Elevación mantenida del ion ca dentro de la célula: las sustancias toxicas provocan esto porque facilitan la entrada de este ion al citoplasma o inhiben su salida, causan la fuga del Ca desde las mitocondrias o el retículo endoplasmática. La elevación mantenida del Ca intracelular es nociva porque causa: Un agotamiento de las reservas energéticas secundario a la inhibición de la ATPasa.

Disfunción de los microfilamentos (disociacion de actina y alpha-actininin a y fodrina) Activación de las enzimas hidrolíticas (proteolíticas, lipolíticas, nucleolíticas) Formación de ERO y ERN (activación de las deshidrogenasas del ciclo de krebs y de la sintasa

de monóxido de nitrógeno)

Hiperproducción de ERO y ERN: pueden formarse por numerosos xenobióticos como los cicladores de oxidorrreduccion, asi como la hipercalcemia intacelular.

EXPOSICIONES

1. Defina biotransformación.Biotransformación es la conversión metabólica de las sustancias químicas endógenas y xenobióticas en compuestos más hidrosolubles, facilitando su excreción en la orina o en las heces.

2. Qué reacciones abarca la fase I de la biotransformación.La fase I abarca: hidrólisis, reducción y oxidación. Estas reacciones exponen o introducen un grupo funcional y habitualmente aumentan un poco la hidrofilia.

3. Qué reacciones abarca la fase II de la biotransformación.La fase II abarca: la glucoronidación, sulfonación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y la conjugación con aminoácidos como glicina, taurina y ácido glutámico. Estas reacciones aumentan la hidrofilia y la eliminación.

4. En qué órganos y compartimentos subcelulares se encuentran las enzimas biotranformadoras.Se encuentran en: el hígado, piel, pulmones, mucosa nasal, riñones, ojos, tubo digestivo; a nivel celular las encontramos en el retículo endoplasmático y en la fracción soluble del citoplasma; y en menor cantidad en mitocondrias, núcleo y lisosomas.

5. Qué son las carboxilesterasas y qué función cumplen.Las carboxilesterasas son glucoproteínas que están presentes en el suero y en la mayoría de de los tejidos. Estas enzimas hidrolizan numerosos compuestos lipídicos endógenos y diversos profármacos ésteres o amidas, generando metabolitos farmacológicamente activos. Pueden transformar los xenobióticos en metabolitos tóxicos u cancerígenos.

6. Qué hace la ciclooxigenasa en la carcinogénesis?Convierte algunos xenobióticos en metabolitos que reaccionan con el ADN durante el inicio de la formación del tumor. Participa en la activación tumoral, a través de la formación de eicosanoides activadores del crecimiento.

7. ¿Por qué pueden disminuir la actividad de P-450? Y cuál sería el resultado de esta disminución?Porque puede existir un mutación genética que bloquea la síntesis de la enzima o que conduce a la síntesis de una enzima funcionalmente inactiva o deficiente. O por la exposición a un factor ambiental que inhibe la expresión de la misma. O también se puede dar por la exposición a un xenobiótico que inhibe o inactiva una enzima preexistente.La inhibición de P-450, hace que un fármaco pueda alterar la biotransformación de otro y hacer que la respuesta farmacológica o toxica al segundo fármaco sea exagerada.

8. Cuáles son los 3 tipos de interacciones inhibitorias en el citocromo P-450 Competición entre dos fármacos metabolizados por la misma enzima P-450 Naturaleza competitiva el inhibidor no es un sustrato para la enzima P450 afectada Inhibición no competitiva del citocromo P-450 por la unión covalente al P-450

9. Enumere las reacciones enzimáticas que abarca la biotransformación de fase II Glucuronidación Sulfatación Metilación Acetilación Conjugación con glutatión y la Conjugación con aminoácidos

10. Cuál es el cofactor y enzima catalizadora que intervienen en la conjugación con ácido glucurónico?

11. Describa brevemente las vías de metilación O-Metilación

De los fenoles y de los catecoles están catalizados por dos enzimas diferentes: el fenol O-metiltransferasa (POMT) en los microsomas y la catecol O-metiltransferasa (COMT) en el citosol y los microsomas. Entre los sustratos de la COMT se encuentran, varias catecolaminas neurotransmisoras

La N-metilación de la norepinefrina para formar epinefrina su gran importancia en la biotransformación de los xenobioticos es mínima.

S-Metilación Es una vía importante en la trasformación de los xenobioticos que contienen grupos sulfhidrilo. En los seres humanos la S-metilación esta catalizada por dos enzimas: la tiopurina metiltransferasa

12. Cuál es el cofactor que interviene en la sulfatación y porque este es un proceso eficaz de detoxificación?En este proceso de conjugación el donador del compuesto endógeno (sulfato) es el 3’-fosfoadenosin-5’-fosfosulfato (PAPS), el cual a su vez requiere ATP para su formación.El proceso de sulfatación es un efectivo proceso de destoxificación, ya que los conjugados formados, son sulfatos orgánicos ionizados que son relativamente fácil de excretar, principalmente a través del riñón.

13. ¿En qué consiste la acetilación?Consiste en una reacción que introduce un grupo acetilo en un compuesto químico la n-acetilación es una vía importante de la biotransformación de los xenobióticos que contienen una amina aromática.

14. Describa las dos vías de la conjugación con aminoácidos.Primera Vía: Conjugación de los ácidos carboxílicos con aminoácidos Se conjugan los xenobióticos que contienen un grupo carboxílico con el grupo amino de los aminoácidos como la glicina, glutamina y taurina.Segunda Vía: Conjugación de las hidroxilaminas con aminoácidos.Conjugación de xenobióticos que contienen hidroxilamina aromática con el grupo ácido carboxílico de aminoácidos como: serina y prolina.Activación del aminoácido por la aminoacil- ARNt- sintasa.

15. ¿Cómo se forman los conjugados con glutation?Los conjugados con glutation son tioésteres que se forman por el ataque nucleofílico del anión glutation tiolato (GS-) con un átomo electrófilicos de carbono, oxígeno, nitrógeno azufre del xenobiótico.

16. ¿En qué consiste la conjugación con conjugación con glutation y biosíntesis de ácido mercaptúrico?Los conjugados de glutation formados en el hígado pueden o bien excretarse sin metabolizar en la bilis o bien convertirse en ácido mercaptúrico en el riñón y ser excretados en la orina

17. ¿De qué depende la distribución de los tóxicos?

La distribución de los tóxicos es compleja y depende fundamentalmente de: unión a otros compuestos o su disolución en otros compartimentos corporales, como puede ser el tejido adiposo, hígado y el hueso.

Enzima Complejo donador(Cofactor)

UDP-glucuroniltransferasa UDP-glucurónico

También depende del flujo sanguíneo y de la velocidad de difusión desde el lecho capilar hacia el interior de las células, y de la afinidad del xenobioticos por diferentes tejidos.

18. ¿Cuáles son las vías por las que se da la excreción de los xenobioticos?

Excreción urinaria, excreción fecal, excreción biliar, excreción intestinal

19. ¿Cuáles son las razones por los que un xenobioticos no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica?

Las células del endotelio capilar del SNC están estrechamente unidas, dejando poco espacio o ninguno entre ellas

Las células endoteliales de los capilares cerebrales contienen proteínas mdr dependientes de ATP que extraen determinadas sustancias químicas de vuelta a la sangre

Los capilares del SNC están en gran medida rodeados por prolongaciones de las células de la neuroglia.

La concentración de las proteínas en el líquido intersticial del SNC es mucho menor que en otros líquidos del cuerpo, lo cual limita el movimiento de las sustancias insolubles en agua mediante transporte paracelular

20. ¿Cuáles son las principales característica que influyen en la absorción de los aerosoles?

Son: el tamaño del aerosol, y por último la hidrosolubilidad del compuesto químico que contiene

21. ¿Cuáles son las principales características del transporte activo de un xenobioticos a través de la membrana plasmática?

Los compuestos químicos se mueven en contra de gradientes electroquímicos o de concentración El sistema se satura cuando la concentración del sustrato es elevada, es decir, existe un transporte

máximo El sistema de transporte es selectivo para determinados rasgos estructurales de las sustancias

químicas y existe la posibilidad de que haya una inhibición competitiva entre los compuestos que son transferidos por el mismo transportador

El sistema necesita consumir energía, y por ello los inhibidores metabólicos bloquean el transporte