Riesgo del uso no controlado de nitrógeno en la producción de

medicamentosDr. Carlos Suárez – Regulatory Affairs & Quality – Air LiquideSr. César Ballesteros – Gestión de la Calidad – Laboratorios Bagó

Comité de Expertos Gases Medicinales

Nitrógeno. Características

Punto de ebullición (ºC) -195,79 ºC

Punto de fusión (ºC) -218 °C

Densidad (g/ml) 0,81

Descubridor Rutherford en 1772

Nitrógeno. Características

El nitrógeno tiene uso en la generación de una atmósfera relativamente inerte.

Ejemplos: Petroquímica: eliminar oxígeno →riesgo explosión.Farma:eliminar oxígeno → riesgo estabilidad prod.

Nitrógeno. Riesgo.

El nitrógeno es un gas con riesgo de anoxia por desplazamiento del oxígeno ambiente.

Nitrógeno. Obtención criogénica

El nitrógeno es el componente principal de la atmósfera terrestre (78,1 % en volumen)

Su principal método de obtención para usos industriales es mediante la de la destilación del aire líquido.

Nitrógeno. Industria Farmacéutica

Define su calidad en Farmacopeas reconocidas:

Europa Estados Unidos Japonesa

(Farmacopea Argentina carece de monografía de nitrógeno)Documento que compara Farmacopeas. EIGA 152/18

Nitrogen 97 % ( USP)

Descripto en USP

Mayor o igual 97 % v/v de Nitrógeno. Método cromatografía gaseosa.

Es un producto que por su valor bajo en % no tiene relevancia en el uso en Argentina.

Nitrogen (USP - Ph.Eur)

Descripto en USP y en Ph. Eur.

Entre USP y Ph. Eur hay grandes diferencias

% nitrógeno impurezas

Nitrogen USP Definitions Nitrogen contains not less than 99 % by

volume of nitrogen

Assay ≤ 1,0 % oxygen indicates ≥ 99.0% V/V nitrogen

Analytical Method Gas Chromatography

CO 0.001 %

O2 ≤ 1,0 %

Nitrogen Ph. EurDefinitions Nitrogen contains not less than

99.5 % by volumen of nitrogen

Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen

Analytical Method Gas Chromatography

CO ≤ 5 ppm v/v

CO2 ≤ 300 ppm v/v

O2 ≤ 50 ppm v/v

H2O ≤ 67 ppm v/v

Nitrogen Ph. Eur

Define una pureza de

Mayor o igual a 99,5 % v/v

Con medición directa del nitrógeno en % y con su identificación.La especificación de uso en nitrógeno medicinal

Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur

Definitions Nitrogen contains not less than 99.5 % by volumen of nitrogen

Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen

Analytical Method Gas Chromatography

O2 ≤ 5 ppm v/v

Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur

Define una pureza de: Mayor o igual a 99,5 % v/vCon medición directa del nitrógeno en % y con su identificación.

Incorpora exigencia de ≤ 5 ppm v/v O2

Indica uso. “ For inerting finished medicinal products”

Nitrógeno no recomendado

Nitrógeno industrial (no Farmacopea)

Tiene un certificado de conformidad y no se realizan análisis de Farmacopea

No realiza análisis de Farmacopea GC ni identificación por cada liberación.

Nitrógeno no recomendado

Nitrógeno Alta pureza (no Farmacopea)

Tiene un certificado de calidadRealiza análisis vinculado con alta pureza (determinación de ciertas impurezas) No realiza análisis de % en forma directa GC ni identificación

Análisis indirecto vs Análisis directo

Análisis indirecto puede indicar valores mayores a 99,5 % (calidad N50 o calidad 5.0)

Se puede considerar 99,999 % debido a que posee una impureza total de 0.001%

100 % - 0.001 % = 99,999 % ( N50 o 5.0)

Análisis indirecto vs Análisis directo

Análisis directo puede indicar solo valor mayor o igual a 99,5 % La determinación por Cromatografía Gaseosa no permite informar mayor pureza por características del análisis.

La poca reactividad del nitrógeno no permite en forma práctica determinar valores susperiores

Nitrógeno. Almacenamiento y Transporte

Mayor consumo.

Almacenamiento en Tanque

Transporte mediante Camión Cisterna.

Nitrógeno. Almacenamiento y Transporte

Menor consumo:

Cilindro

Conjunto de cilindros ( cuadro/batería)

Termo

Conocimientos previos del usuario

Conocer el proceso Conocer el consumoEvaluar documentos referencias (Farmacopea)Tipo de gestión de calidad requerida

Consultar al proveedor

Tipo de producto Tipo de análisis ¿Cumple Farmacopea?Tipo de documentos que lo evidenciaAcuerdo de calidadAuditoría ( considerar particularidades de Gases, ejemplo: muestra de retención,envases,...)

Uso de Nitrógeno en industria farma

Sin contacto con producto:Cromatografía

Contacto con producto:Inertizado de soluciones en ampolla

Uso de Nitrógeno.Inertizado.

Diferentes entidades inspectoras ( Argentina - otros países)Experiencia:∙ no acepta certificado de conformidad ( N2 ind.)∙ necesidad de certificado de calidad según Farmacopea

· calidad medicinal o superior

Nitrógeno. Tipo de nitrógeno en la industria

Nitrógeno IndustrialNitrógeno Medicinal.Nitrógeno AlimenticioNitrógeno Farmacopea Nitrógeno Alta purezaNitrógeno. Medical device. ( Europa)

CONTROL DE LA PROVISIÓN Y USO DE NITROGENO EN PLANTA FARMACEUTICA -caso práctico-

Enfoque de riesgos

ENFOQUE DE RIESGOSRiesgos → Partes interesadas

PacientesAutoridad Sanitaria

Utilizar insumo producido con incumplimiento de las regulaciones aplicables.Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en el proceso de elaboración, producto y en el paciente.Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.

MARCO REGULATORIOArgentina - Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00

“Reglamento para la fabricación, importación, comercialización y Registro de gases medicinales”

Gas Medicinal: Todo producto constituido por uno o más componentes gaseosos destinado a entrar en contacto directo con el organismo humano, de concentración y tenor de impurezas conocido y acotado de acuerdo a especificaciones.

Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico “in vivo” o para conservar o transportar órganos, tejidos y células destinados a la práctica médica.

MARCO REGULATORIOArgentina

Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Anexo 14 Gases Medicinales

Alineada a la Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00Amplia las medidas de Buenas Prácticas

Estas normativas apuntan a la fabricación de gases como ‘especialidad medicinal’.

MARCO REGULATORIOEnfoque a la Planta farmacéutica:

Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Cap.5 Producción

“5.63 Los gases (como por ejemplo nitrógeno, aire comprimido) utilizados en contacto con producto durante la elaboración deben ser adquiridos a proveedores calificados y autorizados por la Autoridad Sanitaria.”

“Todo el sistema incluyendo su distribución debe estar calificado”

MARCO REGULATORIOEnfoque a la Planta farmacéutica:

Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Anexo 5 Calificación y Validación

Item 9 - Calificación de servicios“9.1 La calidad del vapor, agua, aire, otros gases, debe confirmarse.”“9.3 Para mitigar cualquier riesgo de fallo, debe llevarse a cabo una evaluación de riesgos cuando pudiera haber contacto directo con el producto.”

Uso en Planta Farmacéutica-experiencia prácticaObjetivos

Evaluar y tener bajo control: ✔ las fuentes de provisión. ✔ la calidad del nitrógeno disponible en la Planta.

Desafíos✔ Establecer la calidad adecuada y contar con la provisión

que la cumpla.✔ Calificar fuentes de provisión (proveedores).✔ Mantener bajo control la provisión.✔ Garantizar la calidad en los puntos de uso.

Uso en Planta Farmacéutica-experiencia práctica

Usos posibles N2

✔ Durante el almacenamiento de insumos (materias primas) o manufactura de productos.

✔ Para inertizar un producto terminado a fin de impedir o retardar su degradación.

✔ Cromatografía.

Definición de especificaciones

Comparación Farmacopeas Europea(EP) y USA(USP)

Evaluación de fuentes de provisión respecto a compendios

CromatografíaCumplen EP 99,5% USP 99,0 %

Tomando como referencia Eur. Ph.

A-B-F Cumplen parámetros EP 1247 99,5%Los reportes típicos de O

2 cumplen nivel de O

2 EP1285 Low Ox.

A y B ¿Poseen certificado de análisis con liberación por farmacéutico?

Definición de especificaciones

Teniendo en cuenta riesgos en usos y productos:Basadas en EP 1247 99,5%

Verificar cada ingreso.✔ N2 a granel.✔ N2 en cilindros.

Calificación del proveedor

✔ Habilitación ANMAT

✔ Auditoría∙ Cumpliminto BPF: Disp. ANMAT Nº 3602/2018

(3827:2018), Anexo 14. Res. Ministerio de Salud Nº 1130/00

∙ Política de inocuidad. ISO 9001 / 14001.

✔ Acuerdo de calidad

Riesgos

✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las regulaciones aplicables.

✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en el proceso de elaboración, producto y en el paciente.

Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.

Calificación de equipos y sistema

✔ Análisis de riesgo∙ Almacenar y distribuir nitrógeno de la calidad

deseada.∙ Distribuir nitrógeno sin alterar calidad∙ Mantener a una presión determinada

Ensayos IQ / OQ

Ensayos IQ✔ Verificar tanque de almacenamiento✔ Verificar línea de distribución, ausencia de

daños que deriven en fugas.Fallas en uniones/soldaduras pueden implicar intercambio de gases: contaminación con aire, aumento oxigeno/humedad/partículas.

✔ Control de filtros puntos de uso (0,22 µ)

Calificación de equipos y sistema

Ensayos OQControl químico

Análisis de riesgo✔ Puntos de uso/muestreo✔ Parámetros de control – producto más

crítico✔ Grado de contacto con el producto✔ Forma farmacéutica (uso externo, oral, parenteral)✔ Nivel de impacto

Calificación de equipos y sistema

Ensayos OQControl microbiológico

Análisis de riesgo✔ Tipos de Procesos/Puntos de uso/muestreo✔ Criticidad✔ Especificación del producto y tipo de control✔ Tipo de producto / forma farmacéutica ✔ Calificación del area de elaboración/envasado✔ Grado de contacto con el producto

Calificación de equipos y sistema

Ensayos OQPresión✔ Verificar sistema de regulación✔ Según equipo/proceso/producto

Riesgos

∙ Controlados:✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las

regulaciones aplicables.✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en

el proceso de elaboración, producto y en el paciente.

✔ Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.

Resumen final

Características, calidades y especificaciones. Análisis directo e indirectoAlmacenamiento, transporte y usosMarco regulatorioControl de provisión y uso en planta farmaContención de riesgos partes interesadas:✔ Fuente que no cumpla regulaciones → Calif.proveedor ✔ Calidad inadecuada → Especificaciones, verif. Ingresos.✔ Fallas en la instalación → Calificación equipos

Resumen finalControl sobre la provisión y calidad de gases:

→ Aporte al Sistema de Calidad Farmacéutico para garantizar productos de la calidad adecuada para el uso

previsto

“La Calidad es en esencia una forma de administrar la organización..” Armand V.Feigenbaum

¡Muchas gracias!