revista de tuberculosisconcientes de su existencia. la erradicación de la pobreza es un reto...

VOLUMEN 2

NUMERO 1

MAYO 2008

PAGINAS 1-88

ISSN 1817 2555LaRevista

Internacional de Tuberculosisy EnfermedadesRespiratorias

La Revista Ofi cial de la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

EDITORIAL1 Tuberculosis y pobreza H. T. Waaler

CONTRAPUNTO3 ¿Deberían invertir los programas de control de la tuberculosis en medicamentos de segunda línea para

tratar tuberculosis con farmacorresistencia múltiple (TB-MDR)?

R. Coker

DECLARACIÓN CIENTÍFICA5 Marco ampliado de DOTS para el control eficaz de la

tuberculosis Organización Mundial de la Salud

ARTICULOS ORIGINALES17 Rifapentina e isoniacida en la etapa de continuación

de un esquema de 6 meses. Informe final a los 5 años: valor pronóstico de diversas variables

C. M. Tam, S. L. Cham, K. M. Kam, R. L. Goodall, D. A. Mitchison 24 Estudio retrospectivo sobre el resultado de la resec-

ción pulmonar en 49 pacientes con tuberculosis con farmacorresistencia multiple

S. K. Park, C. M. Lee, J. P. Heu, S. Song

31 El lavado broncoalveolar combinado con la reacción en cadena de la polimerasa en el diagnóstico de la

tuberculosis pulmonar en pacientes no bacilíferos N. H. Chen, Y. C. Liu, T. C. Y. Tsao, T. L. Wu, M. J. Hdieh, M. L. Chuang, C. C. Huang, A. J. Ruo, M. L. Chen, T. C. Yang

36 Pacientes hospitalizados en Bolivia con tuberculosis pulmonar: factores de riesgo de mortalidad

R. Abós-Hernández, J. E. Ollé-Goig

40 Pérdida auditiva y nefrotoxicidad por tratamiento prolongado con aminoglucósidos en pacientes con tuberculosis

P. De Jager, R. Van Altena

45 El tratamiento directamente observado (TDO) no constituye toda la respuesta: análisis operativo de cohortes

B. Mangura, E. Napolitano, M. Passannante, M. Sarrel, R. McDonald, K. Galanowsky, L. Reichman

53 Programa de garantía de la calidad de las pruebas de sensibilidad de Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos en la Red Supranacional de Laboratorios

de Referencia de la OMS y la UICTER: cinco tandas de pruebas de competencia entre 1994 y 1998

A. Laszlo, M. Rahman, M. Espinal, M. Raviglione, y la red Supranacional de laboratorios de referencia de la OMS y la UICTER. 61 Frecuencia de recaídas en los casos de tuberculosis

multidrogorresistente tratados “con éxito” con regíme-nes cortos normalizados

G. B. Migliori, M. Espinal, I. D. Danilona, V. V. Punga, M. Grzemska, M. C. Raviglione

68 Acontecimientos históricos y recientes modifican la di-námica de la infección por cepas afines a Mycobacterium tuberculosis tipo Pekín en una región de alta incidencia

M. Richardson, S. W. van Lill, G. D. van der Spuy, Z. Munch, C. N. Booysen, N. Beyers, P. D. van Helden, R. M. Warren

79 Resultados de una pauta de 12 meses para tuberculosis pulmonar drogorresistente

G. C. Pérez, M. H. Vargas, R. L. Martínez, A. Torres-Cruz, V. H. Villarreal

NOTAS DE TERRENO86 Las farmacias privadas, vínculo inexplorado en la lucha

contra la tuberculosis R. Rajeswari, R. Balasubramanian, M. S. C. Bose, L. Sekar, F. Rahman

LaRevista


VOLUMEN 2 NUMERO 1 MAYO 2008

EDITORIAL1 Tuberculosis y pobreza H. T. Waaler

CONTRAPUNTO3 ¿Deberían invertir los programas de control de la tuberculosis en medicamentos de segunda línea

para tratar tuberculosis con farmacorresistencia múltiple (TB-MDR)?

R. Coker

DECLARACIÓN CIENTÍFICA5 Marco ampliado de DOTS para el control eficaz de

la tuberculosis Organización Mundial de la Salud

ARTICULOS ORIGINALES17 Rifapentina e isoniacida en la etapa de continuación

de un esquema de 6 meses. Informe final a los 5 años: valor pronóstico de diversas variables

C. M. Tam, S. L. Cham, K. M. Kam, R. L. Goodall, D. A. Mitchison 24 Estudio retrospectivo sobre el resultado de la

resección pulmonar en 49 pacientes con tubercu-losis con farmacorresistencia multiple

S. K. Park, C. M. Lee, J. P. Heu, S. Song

31 El lavado broncoalveolar combinado con la reacción en cadena de la polimerasa en el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar en pacientes no bacilíferos

N. H. Chen, Y. C. Liu, T. C. Y. Tsao, T. L. Wu, M. J. Hdieh, M. L. Chuang, C. C. Huang, A. J. Ruo, M. L. Chen, T. C. Yang

36 Pacientes hospitalizados en Bolivia con tuberculosis pulmonar: factores de riesgo de mortalidad

R. Abós-Hernández, J. E. Ollé-Goig

40 Pérdida auditiva y nefrotoxicidad por tratamiento prolongado con aminoglucósidos en pacientes con tuberculosis

P. De Jager, R. Van Altena

45 El tratamiento directamente observado (TDO) no constituye toda la respuesta: análisis operativo de cohortes

B. Mangura, E. Napolitano, M. Passannante, M. Sarrel, R. McDonald, K. Galanowsky, L. Reichman

53 Programa de garantía de la calidad de las pruebas de sensibilidad de Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos en la Red Supranacional de Labora-torios de Referencia de la OMS y la UICTER: cinco tandas de pruebas de competencia entre 1994 y 1998

A. Laszlo, M. Rahman, M. Espinal, M. Raviglione, y la red Supranacional de laboratorios de referencia de la OMS y la UICTER. 61 Frecuencia de recaídas en los casos de tubercu-

losis multidrogorresistente tratados “con éxito” con regímenes cortos normalizados

G. B. Migliori, M. Espinal, I. D. Danilona, V. V. Punga, M. Grzemska, M. C. Raviglione

68 Acontecimientos históricos y recientes modifi-can la dinámica de la infección por cepas afines a Mycobacterium tuberculosis tipo Pekín en una región de alta incidencia

M. Richardson, S. W. van Lill, G. D. van der Spuy, Z. Munch, C. N. Booysen, N. Beyers, P. D. van Helden, R. M. Warren

79 Resultados de una pauta de 12 meses para tuberculosis pulmonar drogorresistente

G. C. Pérez, M. H. Vargas, R. L. Martínez, A. Torres-Cruz,V. H. Villarreal

NOTAS DE TERRENO86 Las farmacias privadas, vínculo inexplorado en la

lucha contra la tuberculosis R. Rajeswari, R. Balasubramanian, M. S. C. Bose, L. Sekar, F. Rahman

LaRevista


La Revista Ofi cial de la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

COMITÉ DE REDACCIÓN:

- José A. Caminero (España)

- Miguel Angel Salazar (México)

- Antonio Marrero (Cuba)

- Edith Alarcón (Perú)

- Mirtha del Granado (Bolivia)

- Domingo Palmero (Argentina)

- Marcos Burgos (USA)

- Raúl Díaz (Cuba)

- Victorino Farga (Chile)

Depósito Legal: N° 2005-7130

Impreso en Perú

Grambs Corporación Gráfica S.A.C.

Volumen 2, Número 1, 2008 (artículos traducidos del volumen 6, 2002 de la versión original en

inglés del International Journal of Tuberculosis and Lung Disease)

Tuberculosis y pobreza 1

INT J TUBERC LUNG DIS; 6 (9): 745-746© 2002 IUATLD EDITORIAL

Tuberculosis y pobreza

LOS FAMOSOS ESTUDIOS DE MADRAS llevados a cabo por el British Medical Research Council (BMRC) en la década de 1950 demostraron que el tratamiento de la tuberculosis (TB) era posible y efi caz, incluso en pobla-ciones muy pobres. Esta conclusión se interpretó, como si signifi cara que la pobreza no constituye un obstáculo para la lucha exitosa contra la enfermedad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y La Unión enviaron expertos en TB de países industrializados para ayudar a los países con alta prevalencia a realizar el trabajo. El optimismo pre-dominaba y en la década de 1960 las organizaciones inter-nacionales y los expertos declararon que la TB, como pro-blema de salud pública, se erradicaría hacia el año 2000.

Pese a los intensos esfuerzos en términos de personal y otros recursos de la OMS y de La Unión y a la existencia de medicamentos altamente potentes desde 1950, los re-sultados no son muy impresionantes. En el día de hoy, hay más TB en el mundo que en el pasado. Annik Rouillon, Directora Ejecutiva de La Unión hasta 1991, califi có la si-tuación de escandalosa. El incremento y el envejecimien-to de la población y en los últimos años la epidemia del virus de inmunodefi ciencia humana (VIH) y el síndrome de inmunodefi ciencia adquirida (SIDA) son responsables de este triste cuadro. Se suma a la carga de morbilidad, la explosión de la prevalencia de farmacorresistencias múl-tiples. Pero parece haber un consenso general: incluso la incidencia, la prevalencia y la mortalidad independientes del VIH y del SIDA, son mucho más elevadas de lo que sería razonable, aceptable y alcanzable, teniendo en cuenta la disponibilidad de métodos diagnósticos efi cientes y de medicamentos poco costosos y efi caces.

Existen, no obstante, excepciones a esta grave situa-ción. Una observación importante es que los países donde la TB ha dejado de ser un problema de salud pública, han demostrado casi invariablemente un considerable creci-miento económico.

Podría argumentarse que la lucha exitosa causó por sí misma el desarrollo económico. Un documento reciente de la OMS declara: “Si bien de un modo general se entiende la salud como un objetivo fundamental del desarrollo, así como un importante resultado de éste, la importancia de invertir en salud para fomentar el desarrollo económico y reducir la pobreza se ha valorado en una medida mucho menor”. El informe añade: “Los vínculos entre salud y reducción de la pobreza y el crecimiento económico a lar-go plazo son fuertes y mucho más sólidos de lo que suele creerse.”1

La relación causal entre pobreza y economía es indis-cutible y opera en ambas direcciones:

Riqueza g Salud, y

Salud g Riqueza

Una mejor economía reduce la carga de morbilidad de muchas enfermedades y una buena salud fomenta el de-sarrollo económico. El informe de la OMS se centra en la causalidad entre salud y riqueza (desarrollo económico). Pero por supuesto, no se cuestiona la observación cente-naria de que la pobreza contribuye a la extensión de la TB.

La TB se relaciona con la pobreza en diferentes for-mas bien demostradas:

• El riesgo de infección por un caso de TB es más alto para las personas pobres, debido a las tasas más altas de contacto en hogares y ambientes hacinados.

• El riesgo de evolución hacia la TB activa tras la infec-ción es mayor en personas con una inmunidad y resis-tencia individual reducidas a causa de la desnutrición y de condiciones precarias de trabajo.

• La posibilidad de obtener el diagnóstico y de recibir el tratamiento adecuado se relacionan con la fortaleza y la calidad del programa de TB y con la infraestruc-tura general de los servicios de salud.

No niego que tal vez cientos de miles de pacientes ha-yan recibido tratamiento exitoso en los últimos cincuenta años. No proclamo que debamos esperar a que desapa-rezca la pobreza. Mi opinión es que la lucha de los servi-cios de salud contra la TB debe continuar y hacerse más intensa, pero al mismo tiempo debemos admitir que la erradicación del problema de la TB es difícil de alcanzar en un mundo caracterizado por pobreza y desigualdades de la magnitud actual.

La pobreza no desaparecerá con el sólo hecho de ser concientes de su existencia. La erradicación de la pobreza es un reto mundial considerable para la Organización de las Naciones Unidas (ONU), la OMC, el Banco Mundial y los gobiernos nacionales. La erradicación de la pobreza afectará por supuesto no sólo a la carga de morbilidad de la TB, sino que tendrá un impacto profundo sobre el nivel y la calidad de vida en general.

No se puede basar la política económica nacional o mundial exclusivamente en el altruismo. La solidaridad con los pobres parece relacionarse inversamente con la riqueza. Lo primordial es que las personas y los países ricos entiendan que la pobreza es costosa también para ellos mismos. La pobreza suele ser una de las razo detrás

Traducción del artículo: Tuberculosis and poverty. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(9): 745-746.

del crimen, las enfermedades, la inseguridad, los distur-bios, las guerras, el terrorismo, etc., los cuales son costo-sos para las comunidades y exigen enormes recursos por parte de los contribuyentes.

Los trabajadores en salud deberían insistir sobre la co-nexión entre pobreza y TB, siempre que estén en posición de dirigirse a los cuerpos políticos responsables. Cada vez que presenten la situación mundial de la TB podrían aña-dir (en línea con el antiguo General Romano Cato):

Praeteria censeo paupertatem* esse delendam.Es más, opino que la pobreza debe erradicarse.

Citado del informe antes mencionado de la OMS: “La recomendación fundamental de la Comisión es que los países de ingresos bajos y medios, en asociación con paí-ses de ingresos altos, amplíen el acceso de los pobres del mundo a los servicios de salud esenciales,…”

Estoy de acuerdo con este objetivo y me gustaría agregar lo siguiente: si todos los países ricos aumenta-ran sus contribuciones (expresadas como porcentaje del producto nacional bruto) a los niveles de Dinamarca y Noruega, los objetivos propuestos en el informe serían alcanzables. De igual importancia, no obstante, es inten-

sifi car la guerra mundial contra la pobreza.Por último, recuerdo la cita de William H. Beveridge

al comienzo de su libro “Pleno empleo en una sociedad libre” publicado en 1944:2

¡LA MISERIA GENERA ODIO!

Por lo tanto me complace observar que se haya inclui-do el tema de pobreza y salud en el programa de la próxi-ma Conferencia de La Unión en Montreal este año.

HANS TH. WAALER

Oslo Foundation for Health Services ResearchUniversity Hospital of Akershus

PB 55N-1474 Nordbyhagen, Noruega

Correo electrónico: [email protected]

Bibliografía1 Macroeconomics and Health: Investing in health for econo-

mic development. Geneva: WHO, 20 December 2001.2 Beveridge W H. Full employment in a free society. London,

UK: George Allen and Unwin Ltd, 1944.

* En lugar de Carthaginem.

INT J TUBERC LUNG DIS 6 (8): 649-650© 2002 IUATLD

CONTRAPUNTO

¿Deberían invertir los programas de control de la tuberculosis en medicamentos de segunda línea para tratar tuberculosis con farmacorresistencia múltiple (TB-MDR)?

EN la entrega de diciembre de esta revista, Gupta y col. analizaron el problema de la inversión en fármacos de se-gunda línea para tratar tuberculosis con farmacorresisten-cia múltiple (TB-MDR),1 como parte de los programas de control de la tuberculosis (TB). Su artículo surge como consecuencia del debate iniciado en un foro de discusión en “tb.net” (www.tb.net.np). Gupta y col. insistieron sobre cuatro conceptos que deben tenerse en cuenta:

• TB-MDR constituye en algunas situaciones una ur-gencia de salud pública;

• Los fracasos en la lucha contra la TB con la estrategia DOTS se deben a las condiciones clínicas iniciales, más que a insufi ciencias programáticas;

• La compra de medicamentos de segunda línea está muy difundida;

• Faltan datos para respaldar la toma de decisiones en la lucha contra la TB-MDR.

Existen otros asuntos que también merecen atención cuando se estudia este difícil problema. Entre ellos ¿cuál es nuestro fundamento fi losófi co y conceptual para tratar los individuos con TB-MDR cuando los recursos son es-casos? ¿Cuál es nuestra interpretación de la “urgencia” de la situación y cómo defi nimos si se toman las decisio-nes hoy o se difi eren al futuro? ¿Cómo responder cuando son escasas las pruebas para orientar nuestras decisiones? Este breve artículo trata de llamar la atención sobre estos aspectos y afi rma que es importante tenerlos en cuenta.

En primer lugar, ¿cuál es el propósito de invertir en medicamentos de segunda línea para TB-MDR? ¿Se tra-ta sólo de una “maniobra de limpieza” para asegurar la efi cacia de los medicamentos de primera línea? O por el contrario ¿se entiende esta inversión como un pro-grama sostenido de “contención” dado el potencial de reactivación en aquellos pacientes infectados con cepas resistentes? Una inversión considerable sobre un corto periodo de tiempo es fácil de justifi car como parte de una “maniobra de limpieza”, pero puede ser más difícil de justifi car (en parte debido a una mayor incertidumbre sobre los recursos necesarios) cuando debe formar parte de un programa de adiestramiento, integral y sostenido para responder a la TB-MDR.

En conexión con lo anterior, las nociones de “urgen-cia” y “crisis” han constituido históricamente llamados de clarín efi caces cuya consecuencia ha sido la adjudi-cación de importantes recursos. Estos llamados para una acción urgente poseen mayor fuerza cuando implican una “solución” rápida. La ansiedad pública y política puede aprovecharse cuando se requieren soluciones rá-

pidamente efi caces, las cuales se instauran sin los esfuer-zos prolongados y complejos que requieren las acciones sostenidas. Pero cuando el objetivo es el manejo a largo plazo de la TB-MDR con utilización de medicamentos de segunda línea durante varios años, en este caso debe garantizarse la capacidad para utilizar estos fármacos en forma efi caz, sin crear cepas de M. tuberculosis resisten-tes a un mayor número de medicamentos.

Es pues vital preguntarse qué tan efi caz es el trata-miento de la TB-MDR y cuáles son las condiciones nece-sarias para aumentar al máximo esta efi cacia. Esto signi-fi ca no sólo determinar qué tan efi caz es el tratamiento en “centros de excelencia” en condiciones de proyecto piloto, en las cuales pueden obtenerse importantes recursos adi-cionales. También debemos preguntarnos si por fuera de estas condiciones “controladas” y en “el terreno” pue-den alcanzarse los mismos objetivos. Después de todo, puede ser difícil justifi car la inversión en medicamen-tos de segunda línea para el tratamiento de la TB-MDR, cuando estos proporcionan pocos benefi cios. Además, el resultado del tratamiento de la TB-MDR varía considera-blemente dependiendo de factores del huésped y en oca-siones puede ser apenas mejor que la evolución natural de la TB del pasado, sin tratamiento. Los logros conside-rables de algunos programas de lucha contra la TB-MDR son verdaderamente meritorios y han recibido justifi cada atención,2-6 pero existen otros programas menos exitosos cuyos benefi cios son escasos (o incluso pueden ser nocivos). Por esta razón necesitamos mejorar nuestra comprensión de los benefi cios de una inversión en medicamentos de segunda línea, frente al riesgo sanitario que constituye la TB-MDR. Luego debemos ponerla en el contexto de los diferentes programas, con el fi n de aumentar al máximo los benefi cios.

Es claro que las decisiones referentes al tratamien-to de la TB-MDR con medicamentos de segunda línea se basarán en parte en las estimaciones de costes y de rentabilidad. Más allá de los costes de adiestramiento y de mantenimiento de las estructuras, los costes del trata-miento de pacientes con TB-MDR son elevados. A través de los esfuerzos del Comité de Luz Verde, entre otros, el precio de los medicamentos de segunda línea está dismi-nuyendo, pero el tratamiento de la TB-MDR sigue es-tando fuera del alcance de muchos de los presupuestos nacionales para salud. Puesto que los encargados de for-mular las políticas están obligados a buscar la utilización más efi ciente de los escasos recursos, en determinadas si-tuaciones esto puede signifi car no invertir en medicamen-tos de segunda línea. Esta utilización “efi ciente” de los recursos debe tener en cuenta el coste de no hacer nada.

Traducción del artículo: Should tuberculosis programmes invest in second-line treatments for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)? Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6 (8): 649-650.

Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias4

Cuando quienes defi nen las pautas escogen no invertir en medicamentos de segunda línea, pueden estar poniendo otras personas en peligro. Sin embargo, la magnitud de estos riesgos es difícil de calcular, pues persisten toda-vía muchas incógnitas sobre la TB-MDR, por ejemplo su contagiosidad y su virulencia, en comparación con las cepas sensibles de M. tuberculosis. Algunos sostuvieron que suponiendo que las cepas de TB-MDR son menos contagiosas y menos virulentas, la prevalencia de TB-MDR disminuirá considerablemente cuando se instauren programas efi caces contra la tuberculosis sensible a los medicamentos (es decir, con índices de curación >80%).7 Si por el contrario estas suposiciones son erradas podría promoverse un enfoque potencialmente desastroso que defendería el “abandono activo”. Por desgracia, esto puede conducir a una gran miseria humana innecesaria y exigir recursos considerablemente mayores en el futuro, para enfrentarla.

Los análisis de rentabilidad desde un punto de vista utilitario signifi can también que en ocasiones se desatien-dan necesidades importantes de recursos, debido a que su utilidad es menor. Algunos han sugerido que si los pro-gramas de tratamiento de la TB-MDR conllevan un des-cuido en la lucha contra la TB sensible a los medicamen-tos, como consecuencia de su menor rentabilidad, esto representaría “un utilitarismo con fi nalidad especial”, y tienen razón.8 Pero también se puede argumentar que el tratamiento de TB-MDR podría sustraer fondos no sólo de los programas de control de la TB sensible a los me-dicamentos, sino también de otros programas sanitarios y sociales que proporcionarían un benefi cio sanitario aun mayor. Un argumento en contra, es que siendo la TB una enfermedad transmisible, es muy probable que se subes-timen los benefi cios para la sociedad (o las utilidades), pero aquí aparecen de nuevo las dudas y la falta de prue-bas mencionadas anteriormente.

Un argumento alternativo en contra del “utilitarismo especial” es sostener que es cruel no tratar individuos con TB-MDR, pues simplemente dependiendo del país de residencia, algunos tendrían acceso al tratamiento de la TB-MDR y otros no. Whitehead y Dahlgren se pregunta-ron retóricamente cuándo no es equitativa la desigualdad sanitaria entre los grupos, y respondieron cuando puede evitarse, es innecesaria o injusta.9 Muchos pueden soste-ner que la disparidad en la disponibilidad del tratamiento para la TB-MDR es evitable e innecesaria. Rawls sosten-dría probablemente que también es injusta.10 Después de todo la TB-MDR es una calamidad universal creada por el hombre que afecta a muchos de nuestros individuos más vulnerables y marginados. Los recursos sí existen a la es-cala internacional. Tenemos la obligación de asistir a estos individuos y la sociedad tiene una responsabilidad frente ellos, debido a todas las demás desigualdades que sopor-tan. Las personas con TB-MDR simplemente merecen re-cibir un tratamiento.

Por último, tales decisiones no son médicas, econó-micas, ni fi losófi cas sino políticas. Además, “la justicia siempre es parcial cerca al margen”.11 La introducción de los medicamentos de segunda línea puede no ser la con-secuencia de interpretaciones sobre “la necesidad” y “el merecer”, sino que constituye la respuesta a otras fuer-zas. Esto signifi ca que, como lo vemos ahora en algunas

regiones, se han distribuido medicamentos de segunda línea en zonas con sistemas médicos mal estructurados, y el resultado probable no es su efi cacia para tratar la TB-MDR, sino para crearla. La política global sobre resis-tencia a los antibióticos suele estar en segunda posición, después de los mercados farmacéuticos relativamente libres y de la autonomía clínica. En estas circunstancias se pasan por alto los argumentos racionales y bien docu-mentados para restringir o estimular la introducción de medicamentos antituberculosos de segunda línea.

Con el fi n de examinar efi cazmente el problema sobre la inversión en medicamentos de segunda línea contra la TB-MDR como parte de los programas de control de la TB, debemos comprender más ampliamente el contexto de esta política, defi nir claramente la intención de las in-versiones propuestas para luchar contra la TB-MDR en ese contexto y ser explícitos a cerca de las dudas que per-sisten sobre su comprensión.

AgradecimientosEste artículo proviene de un foro de discusión en www.tb.net.np

RICHARD COKER, MSC, MDSenior Lecturer

Department of Public Health and Policy London School of Hygiene and Tropical Medicine

Keppel Street Londres WC1E 7HT Reino Unido

Bibliografía1 Gupta R, Raviglione M C, Espinal M A. Should tuberculo-

sis programmes invest in second-line treatments for mul-tidrugresistant tuberculosis (MDR-TB)? Int J Tuber Lung Dis 2001; 5: 1078-1079.

2 Tahaoglu K, Törun T, Sevim T, et al. The treatment of mul-tidrug-resistant tuberculosis in Turkey. Engl J Med 2001; 345: 170-174.

3 Turett G S, Telzak E E, Torian L V, et al. Improved outco-mes for patients with multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1995; 21: 1238-1244.

4 World Health Organization. Poorly-managed TB control programmes are the primary source of multidrug-resistant strains. Geneva, Switzerland: WHO, 1995.

5 Farmer P, Furin J, Bayona J, et al. Management of MDR-TB in resource-poor countries. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 643-645.

6 Goble M, Iseman M D, Madsen L A, et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993; 328: 527-532.

7 Dye C, Williams B G. Criteria for the control of drug-re-sistant tuberculosis. Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 8180-8185.

8 Farmer P. Infections and inequalities: the modern plagues. Berkeley, CA, USA: University of California Press, 1999.

9 Dahlgren G, Whitehead M. Policies and strategies to pro-mote social equality in health. Stockholm, Sweden: Insti-tute of Future Studies, 1991.

10 Rawls J. A theory of justice. Cambridge, MA, USA: Har-vard University Press, 1971.

11 Daniels N, Kennedy B, Kawachi I. Justice is good for our health. In: Daniels N, Kennedy B, Kawachi I, eds. Is in-equality bad for our health? Boston, MA, USA: Beacon Press, 2000: pp 3-33.

Marco ampliado de DOTS para el control eficaz de la tuberculosis

Alto a la tuberculosis, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza*

* Publicado por la OMS: “An expanded DOTS framework for effective tuberculosis Control. WHO/CDS/TB/2002.297. Traducción del artículo: An expanded DOTS framework for effective tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(5): 378-388.

INT J TUBERC LUNG DIS (5): 378-388© 2002 IUATLD

DECLARACION CIENTIFICA

1. ANTECEDENTES

1.1 La tuberculosis (TB) persiste como un problema mundial de salud pública de grave magnitud, que requie-re atención urgente. Las iniciativas mundiales actuales para controlar la TB tienen tres dimensiones diferencia-das pero superpuestas: humanitaria, de salud pública y económica. Aliviar la enfermedad, el sufrimiento y la muerte de los individuos causados por la TB, es la princi-pal inquietud humanitaria y requiere un enfoque centrado en el paciente para el control de la TB. La dimensión de salud pública incluye el diagnóstico y tratamiento ade-cuado de los pacientes con TB para reducir la transmi-sión de la enfermedad dentro de las comunidades. Esto requiere la elaboración de programas de control de la TB bien organizados, receptivos y adaptables a la reforma del sector salud. La TB causa considerables costos di-rectos e indirectos a los individuos y la sociedad. La di-mensión económica del control de la TB se relaciona con la reducción de estos costos, mitigación de la pobreza y promoción del desarrollo.

1.2 La cuadragésima cuarta Asamblea Mundial de la Sa-lud (1991) reconoció la importancia creciente de la TB como un problema de salud pública y el potencial para el control efi caz en función de los costos, empleando las he-rramientas actualmente disponibles.1 Esto condujo a una revaloración de los esfuerzos progresivos de control de la TB. La persistencia de la TB se ha debido principalmente al descuido del control de la enfermedad por los gobier-nos, los programas de control de la TB mal administrados, la pobreza, el crecimiento de la población y la migración, así como un ascenso signifi cativo de los casos de TB en las zonas endémicas del VIH. Para ayudar a abordar la si-tuación, se elaboró entonces un marco nuevo para el con-trol efi caz de la TB.2 Y se introdujo una estrategia mundial llamada DOTS. Los cinco elementos de la estrategia de DOTS, considerada como esencial para el control mun-dial de la TB son: el compromiso político, la detección de casos usando la microscopía de esputo entre las personas que buscan la atención por tos prolongada, la quimio-terapia de corta duración estandarizada en condiciones adecuadas del manejo del caso incluido el tratamiento di-rectamente observado, suministro regular de medicamen-tos y un sistema de registro y notifi cación estandarizado,

que permita la evaluación individual de los pacientes, así como el rendimiento general del programa.3

1.3 Desde la introducción de la estrategia DOTS a co-mienzos de los años noventa, considerables progresos se han hecho en el control mundial de la TB. Para el año 2000, 148 países habían adoptado la estrategia DOTS de la OMS para el control de la TB y un 27% de los casos mundiales de TB fueron tratados con DOTS. Aunque apreciable, este progreso no ha sido sufi ciente. Un ter-cio de la población del mundo ya está infectada por el Mycobacterium tuberculosis. Cada año unos 8,4 millones de nuevos casos se producen de este reservorio de infecta-dos, y 1,9 millones de personas mueren de la enfermedad.4

Los pobres y marginados en el mundo en desarrollo son los más afectados: 95% de todos los casos y un 98% de defunciones por TB ocurren en los países de escasos re-cursos.Aun dentro de los países que adoptan la estrategia DOTS, son muchas las cosas por hacer para ampliar los servicios a la población entera.

1.4 El informe del Comité adjunto sobre la Epidemia de TB, convocado por la OMS en Londres en 1998 encomió los logros de unos pocos países pero expresó inquietu-des por el progreso lento de la implementación de DOTS en la mayoría de los países con una carga alta de TB.5 Identifi cando las limitaciones principales para la imple-mentación de DOTS, el comité recomendó un enfoque integral y multisectorial al control de la TB. Posterior-mente, a fi nales de 1998, se lanzó una iniciativa mundial vinculando la salud, los sectores sociales y económicos en la lucha contra la TB. La iniciativa, “Alto a la TB”, es auspiciada por la OMS. En el año 2000, una Conferen-cia Ministerial de alto nivel de los Ministros de Salud y Finanzas de los 20 países de más alta carga respaldaron la iniciativa “Alto a la TB” en lo que se llamó “La de-claración de Ámsterdam”.6 Las metas mundiales para el control de la TB, también se establecieron en 1991 y se reafi rmaron posteriormente (ver abajo y el anexo 1: Defi -niciones de términos).

2. ¿POR QUÉ AMPLIAR EL MARCO DE DOTS?

2.1 Varios retos impiden la ejecución sostenible y la ex-pansión de las actividades de control de la TB. Muchos de estos retos provienen de una débil voluntad política para mejorar el sistema de salud y la respuesta social ne-cesaria para el control de la TB. Los servicios genera-les de salud pública necesitan mejorar su capacidad de mantener y ampliar la ejecución de DOTS sin compro-


meter la calidad de la detección de casos y el tratamien-to. La participación comunitaria en la atención de TB y la necesidad de enfatizar el enfoque de la promoción en el paciente son necesarias para mejorar tanto el acceso como la utilización de los servicios de salud. La colabo-ración y la sinergia entre los sectores públicos, privados y voluntarios son esenciales para asegurar accesibilidad al diagnóstico y tratamiento de TB con garantía de calidad la mayor repercusión del VIH en la incidencia de TB es-pecialmente en África al Sur del Sahara, requiere de aso-ciaciones y nuevos enfoques. Un aumento de las formas de TB farmacorresistente en la antigua Unión Soviética y otras partes del mundo, requiere de la ejecución efi caz de la estrategia de DOTS para prevenir la aparición de nue-vos casos con farmacorresistencia múltiple (TB-FR), así como las medidas para curar los casos existentes de TB-FR. Mantener los programas de DOTS también implicará su integración en la atención primaria de salud y adapta-ción a las reformas del sector salud en todo el mundo.

2.2 En vista de los retos anteriores y las experiencias de cerca de un decenio de logros y limitaciones en la ejecu-ción de DOTS, existe la necesidad de actualizar y am-pliar el marco actual de dicha estrategia. Por lo que es necesario ampliar el alcance de la misma y convertida en soporte integral de todos los proveedores, los pacientes y las personas para enfrentar el problema de la TB. La estrategia ampliada pone igual énfasis en las dimensiones técnicas, de gestión, sociales y políticas de DOTS, reco-noce el acceso a la atención de TB como un derecho hu-mano y reconoce el control de la TB como un bien social con grandes benefi cios a la sociedad. Subraya la contribu-ción del control de la TB a la mitigación de la pobreza, al reducir la gran carga socio económica que la enfermedad produce en los pobres.

3. METAS, OBJETIVOS Y PRINCIPIOS ORIENTADORES

3.1 Las metas del control de la TB son reducir la mortali-dad, la morbilidad y la transmisión de la enfermedad, así como la prevención de la farmacorresistencia, logrando que esta, no plantee una amenaza para la salud pública. También procura reducir el sufrimiento humano, la car-ga económica y social que la familia y las comunidades tienen que soportar en consecuencia. Para lograr esto, es necesario garantizar el acceso al diagnóstico, tratamiento y la curación para cada paciente con TB, y proteger a las poblaciones vulnerables a la TB y sus formas farmaco-rresistentes.

3.2 La cuadragésima cuarta Asamblea Mundial de la Sa-lud (1991) estableció las metas mundiales para el control de la TB para el año 2000. Estas son curar el 85% de los casos de TB infecciosa y detectar el 70% de estos casos. En vista del lento progreso en muchos países de alta carga, la fecha fue revisada y proyectada al año 2005. Dos de las seis regiones de la OMS han adoptado metas adicionales de reducir la prevalencia de los enfermos pulmonares con baciloscopía positiva, así como la tasa de mortalidad de TB (todas las formas) en 50 por ciento para el año 2010. Estas metas son compatibles con aquellas propuestas por el grupo de los 8 en Okinawa.

3.3 Lograr altas tasas de curación para todos los casos y especialmente los casos de TB infecciosa, sigue siendo la prioridad más alta. Además de ayudar a reducir rápi-damente la transmisión, los programas antituberculosos que logran tasas altas de curación tienen la probabilidad de atraer a la gran mayoría de los casos existentes. Dar prioridad a la búsqueda de casos, antes de garantizar el acceso a la atención de alta calidad para los casos diag-nosticados, podría contribuir a empeorar el problema de TB, al producir casos crónicos y multidrogoresistentes. Mejorar y ampliar actividades de detección de casos debían ser seguidas por el logro sostenido de bajas ta-sas de abandono y altas tasas de curación. Por medio de la integración de las actividades de TB en los servicios generales de salud, la introducción de normas para los prestadores de asistencia sanitaria en el manejo adecua-do de las enfermedades respiratorias, la incorporación de los trabajadores comunitarios de salud y los voluntarios para la prestación de servicios, la incorporación de los privados y otros proveedores de servicios de salud no gu-bernamentales y la adaptación de la ejecución de DOTS de acuerdo a los entornos y las situaciones locales, será que los países podrán alcanzar las metas mundiales para el control de la TB. Esto debe dar lugar a la reducción de la morbilidad por TB, la mortalidad y la transmisión de la infección que conduciría a una disminución gradual en la carga epidemiológica de la enfermedad. El anexo II pre-senta relevantes indicadores del proceso y de resultado para el control de la TB. (Anexo II: Los indicadores para el control de la TB).

4. EL MARCO ESTRATÉGICO AMPLIADO

4.1 El marco ampliado refuerza los cinco elementos esenciales de la estrategia de DOTS. Se aplica también a las formas de TB relacionadas con el VIH y a la farma-corresistencia. Los cinco elementos del marco ampliado son:

a. El compromiso político sostenido de aumentar los recursos humanos y fi nancieros y hacer del control de la TB una actividad integral de todo el sistema nacional de salud;

b. Obtener acceso a la microscopía de esputo con garantía de calidad para la detección de casos en-tre las personas que se presentan con o son detec-tadas mediante pesquisa, por tener los síntomas de la TB (tos prolongada como lo más importan-te). Una atención especial es necesaria para la de-tección de casos entre las personas infectadas por VIH y otros grupos de alto riesgo, por ejemplo, las personas en las instituciones penitenciarias.

c. Quimioterapia acortada estándar a todos los ca-sos de la TB bajo condiciones adecuadas del ma-nejo de los casos incluida la observación directa del tratamiento;

d. Suministro ininterrumpido de los medicamentos con garantía de calidad y buenos sistemas de dis-tribución y;

e. sistema de registro y notifi cación que permite la evaluación del resultado de todos y cada uno de los pacientes y evaluación del desempeño gene-ral del programa.

Marco ampliado de DOTS para el control efi caz de la TB 7

4.2 El compromiso político sostenido de aumentar los re-cursos humanos y fi nancieros y hacer del control de la TB una actividad para toda la nación y parte integrante del sistema nacional de salud.

4.2.1 La estrategia ampliada de DOTS requiere el compromiso político sostenido por los gobiernos y la movilización adicional de recursos humanos y fi nan-cieros nacionales y externos en países endémicos que ejecutan un programa de DOTS integral y ampliado. El programa de DOTS debe ser una actividad inte-gral de salud con cobertura para toda la nación que incluya las actividades de TB en todo el sistema de salud, a todos los niveles, incluidos los establecimien-tos de salud periféricos y la comunidad. Debe ser un bien público con grandes benefi cios a la sociedad, y proporcionar los recursos sufi cientes para alcanzar la meta mundial del control de la TB.

4.2.2 La expansión efi caz de DOTS exige una res-puesta multisectorial sostenida enfatizando los facto-res sociales y ambientales que incrementan el riesgo de contraer TE. Este requerimiento para el control de la TB debe visualizarse ampliamente, como un com-ponente de las estrategias internacionales, nacionales y locales para aliviar la pobreza, con la debida consi-deración al derecho de cada paciente con TB de tener acceso al tratamiento.

4.2.3 Se necesitan esfuerzos particulares para fomen-tar las alianzas locales, nacionales e internacionales para el control de la tuberculosis. Tales alianzas deben estar vinculadas a un plan de acción estratégico a lar-go plazo que necesita ser preparado por los programas nacionales contra la tuberculosis y tener en cuenta los requerimientos técnicos y fi nancieros a todos los ni-veles.

4.2.4 La movilización social se necesita para enfren-tar la TB en los países de alta prevalencia. Esto es esencial para extender y mantener la voluntad política necesaria para la ejecución de una efi caz estrategia integral de DOTS. Los gobiernos podrían facilitar la movilización social al fomentar la comunicación entre todos lo prestadores de asistencia sanitaria, pacientes y público en general.

4.3 Obtener acceso a la microscopía de esputo con garan-tía de calidad para la detección de casos entre las personas que presentan síntomas de la TB, la pesquisa de los indi-viduos con tos prolongada por medio de la microscopía de esputo y la atención especial a la detección de casos entre las personas infectadas por VIH y otros grupos de alto riesgo.

4.3.1 El método recomendado de detección de casos sigue siendo la microscopía de frotis de esputo entre las personas sintomáticas que buscan la atención en los establecimientos de salud. Esto requiere servicios de atención de salud con amplia disponibilidad y ac-cesible a la población entera, incluidas las capas más pobres de la comunidad. Adecuadas inversiones en el sistema de salud pública son esenciales para dar ac-ceso a una red de microscopía de esputo con control de calidad.

4.3.2 El acceso a la atención de salud no puede me-jorar automáticamente la detección de casos. Cual-quier esfuerzo debe realizarse para detectar casos infecciosos entre los individuos que acuden por ellos mismos a los establecimientos de asistencia sanitaria incluidos los hospitales, las instituciones médicas y las organizaciones no gubernamentales y a los médicos particulares. Para esto, los presta-dores de asistencia sanitaria deben informarse bien acerca de la TB y acerca del uso de la microscopía de esputo con garantía de calidad, para la detección de casos.

4.3.3 Las guías prácticas estandarizadas para los que prestan atención de las enfermedades respiratorias, pueden mejorar la detección de casos entre los pa-cientes con síntomas respiratorios, e incrementar el diagnóstico de TB y fortalecer las actividades de control de la TB por los prestadores de asistencia sanitaria.

4.3.4 La infección por VIH sigue siendo el factor más importante que aumenta el riesgo de contraer TB. Para esta fi nalidad, los programas de control de la TB deben estar vinculados estrechamente con los programas de prevención y control de infección por el VIH/SIDA. Las estrategias para la asistencia al enfermo en particular deben hacerse de una manera coordinada (anexo III: TB/VIH).

4.3.5 Esfuerzos especiales también se requieren-para detectar sistemáticamente los casos en una eta-pa inicial entre las poblaciones institucionalizadas cautivas y vulnerables como son los prisioneros.

4.3.6 En la medida que los recursos aumentan, las herramientas de diagnóstico adicionales tales como la radiografía de tórax, el cultivo micobacteriano y las pruebas de sensibilidad a los medicamentos pue-de adicionarse a la microscopía de frotis de esputo de una manera sistemática.

4.4 La quimioterapia estandarizada para todos los casos confi rmados de TB en condiciones adecuadas de manejo de casos incluida la observación directa del tratamien-to; condiciones de manejo de casos adecuadas, implican aspectos técnicos y sociales, validos en los servicios de tratamiento.

4.4.1 La base del control de la TB es la administra-ción de la quimioterapia estandarizada a todos los casos confi rmados. Esto debe hacerse bajo condi-ciones del manejo de los casos con apoyo técnico y social. Para asegurar la responsabilidad de los servi-cios de TB, debemos apoyar a los pacientes con TB a adherirse al tratamiento y evitar la aparición de las formas farmacorresistentes, con la observación di-recta del tratamiento sobre todo cuando se adminis-tra la rifampicina. La OMS recomendó y publicó las guías a seguir para la categorización y manejo.7, 8

4.4.2 El logro de la participación de la comunidad en la atención de TB podría aumentar un efectivo acceso a la atención de TB. Para conseguir la adhesión al


tratamiento de los pacientes con TB, se necesita apo-yarlos en base a sus necesidades. En la práctica esto signifi ca proporcionar un socio para el tratamiento y reforzar la motivación de los pacientes para seguir el tratamiento y cortar la tendencia de algunos, a inte-rrumpir el tratamiento. Los programas de control de la TB deben explorar el uso de estrategias localmente apropiadas y aceptables dirigidas a la observación di-recta del tratamiento por parte de la comunidad.9

4.4.3 En los lugares donde los proveedores privados y voluntarios desempeñan una función, al participar en la detección de casos y el tratamiento de TB, los servicios de salud pública deben colaborar con los mismos de forma aceptable. Esta colaboración es ne-cesaria para asegurar que el tratamiento estandariza-do de TB esté disponible para cada paciente a través de todos los agentes de servicios de salud capacita-dos. El uso sostenido de incentivos puede ayudar a mejorar el trabajo de los agentes y complementarse con las guías de tratamiento, así como con la adhe-rencia al tratamiento por parte los pacientes.

4.4.4 La microscopía de esputo con garantía de ca-lidad debe ser accesible para vigilar el progreso del tratamiento, evaluar los resultados de tratamiento y certifi car la curación de los pacientes con TB pulmo-nar.

4.4.5 La alta prevalencia de la TB-FR es un problema que algunos países están enfrentando. La primera ac-ción de importancia capital en este sentido es demos-trar y asegurar la detección y altas tasas de curación, de todos los nuevos casos de una manera sostenida a través del sistema de salud existente. No hay ninguna otra opción primera que cumplir este requisito básico. En segundo lugar, el manejo de los casos de TB-FR debe seguir pautas claras. Los programas de DOTS que logran detección y tasas de curación altas, pose-yendo la capacidad del manejo de los casos de TB-FR y que tienen acceso al fl ujo sostenido de los recursos adecuados, pueden considerar la incorporación de los medicamentos de segunda línea para el tratamiento de los casos farmacorresistentes. Esto debe acome-terse de una manera sistemática y estandarizada (ver el anexo IV: DOTS PLUS para LA TB-FR). Deben seguirse las pautas de la OMS para el tratamiento de la TB-FR en las condiciones de programa.10

4.5 Suministro ininterrumpido de los medicamentos con garantía de calidad y sistemas confi ables de compra y dis-tribución.

4.5.1 La piedra angular de cualquier programa an-tituberculoso que espera lograr el control efi caz lo constituye un suministro ininterrumpido y sostenido de los medicamentos antituberculosos, con garantía de calidad.

4.5.2 Es esencial establecer un sistema confi able o fortalecer el sistema existente para las adquisiciones periódicas y distribución regular de los medicamen-tos antituberculosos esenciales para todos los niveles de los servicios de salud.

4.5.3 El sistema de registro y notifi cación de casos de TB estará diseñado para proporcionar la información necesaria para planifi car, obtener, distribuir y mante-ner las existencias adecuadas de los medicamentos.

4.5.4 Los medicamentos antituberculosos deben estar disponibles en forma gratuita a todos los pacientes de TB dado que la cura de los pacientes de TB benefi cia a la sociedad en general. Su utilización adecuada en la práctica, debía ser vigilada estrictamente.

4.5.5 El uso de medicamentos de combinaciones fi jas de dosis (FDCs) con biodisponibilidad comprobada, en lugar de medicamentos separados, podría ayudar a mejorar la logística del suministro de medicamentos, así como mejorar la administración, reducir la falta de adherencia al tratamiento y prevenir el desarrollo de la farmacorresistencia.

4.6 Sistemas de registro y notifi cación que permitan la evaluación del resultado de cada paciente y evaluación del desempeño general de los programas.

4.6.1 Una fortaleza de la estrategia de DOTS es el establecimiento y mantenimiento de un sistema de vigilancia y de seguimiento, con comunicación recí-proca regular, entre los niveles centrales y periféri-cos. Este sistema se basa en el registro estandarizado de la información individual de cada paciente sobre los resultados del tratamiento en los libros de registro mantenidos al nivel periférico así como en el análi-sis y la notifi cación mediante el uso de un formato trimestral.

4.6.2 Tal sistema es útil no solo para vigilar el progre-so y resultados de tratamiento en cada paciente, sino también sirve para evaluar el rendimiento general de los programas. Defi niciones de categorías de casos, la clasifi cación de la enfermedad y los resultados del tratamiento se presentan en el anexo 1.

4.6.3 Al aplicar el marco ampliado de DOTS, el sis-tema de registro y de notifi cación puede ampliarse para incorporar la información adicional como son los resultados del cultivo y las pruebas de sensibili-dad a los medicamentos. En los lugares donde el tra-tamiento de TB-FR se realiza como una actividad del programa, el sistema de información requerirá adap-taciones y estos deben establecerse de tal modo que garanticen un estricto monitoreo. Un requisito clave sería mantener el sistema lo bastante sencillo para el análisis y uso al nivel de atención básica en salud.

4.6.4 Debe promoverse el análisis y uso de los datos recolectados de forma rutinaria en el nivel local. Esto ayuda a identifi car las limitaciones y lograr los re-sultados deseados. El progreso de los programas na-cionales (PNTs) hacia el desarrollo de una capacidad de detección y curación de cada caso infeccioso de TB puede ser evaluado a diferentes niveles por varios métodos y por indicadores de resultado. Estos tam-bién se presentan en el anexo III.


5. OPERACIONES CLAVES

Después de la adopción de DOTS, como el paquete de po-líticas recomendadas por la OMS para el control de la TB, fue necesario establecer y mantener operaciones claves hasta que la TB deje de ser una amenaza de salud públi-ca. Una ejecución en etapas de las operaciones claves ha sido recomendada con resultados previos de las mismas en una zona de demostración, antes de la implementación total. En realidad, la ejecución requiere adaptación a las circunstancias locales y puede haber una superposición de los pasos mencionados al revisar los programas. Todos los programas de DOTS deben procurar lograr cobertura total de pacientes tanto de tipo geográfi ca como en forma y tiempo.

El marco ampliado de DOTS toca varios aspectos del funcionamiento del control de la TB, que varían de la mi-croscopía básica de esputo al tratamiento de la TB-FR. La naturaleza y la magnitud del problema para la ejecución de DOTS, la fase de ejecución y el grado de los recursos disponibles requerirán de programas nacionales contra la TB para decidir cuidadosamente las prioridades y la secuencia lógica que necesitan seguirse, al aplicar el mar-co ampliado. Este sería en gran parte el contexto-básico. Como parte de la expansión, las operaciones básicas ne-cesitan complementarse mediante las operaciones claves adicionales, Todos ellos se enumeran a continuación.

5.1 Operaciones básicas para la ejecución de DOTS en un país

5.1.1. Establecer un programa nacional contra la TB (PNT) con una unidad central para garantizar el so-porte político y operativo para el nivel provincial, distrital y de subdistrito. Este soporte debe incluir la seguridad del fi nanciamiento sostenido (local y/o externo) para todos los aspectos esenciales del pro-grama.

5.1.2. Preparar un plan de desarrollo para el PNT ba-sado en los resultados de una revisión sistemática de la situación prevalente con detalles del presupuesto, fuentes del fi nanciamiento y las responsabilidades.11, 12 Considerar las oportunidades y los retos planteados por las reformas del sector salud en ejecución (ver anexo V). Describir la estrategia para incluir otros programas de salud, otras instituciones del sector público, las organizaciones no gubernamentales y el sector privado. Coordinación de las actividades con los programas para la infección por el VIR/SIDA y apoyar programas conjuntos de VIH/SIDA/TB a di-ferentes servicios de salud en las poblaciones con al-tos niveles de prevalencia de infección por VIR.

5.1.3 Preparar un manual del programa que debe con-tener lo siguiente: estructura del programa, las des-cripciones del puesto, defi niciones de casos, instruc-ciones claras para la búsqueda de casos y diagnóstico incluidas las técnicas de laboratorio, las guías de tratamiento eventualmente integradas con las guías de tratamiento para otras enfermedades prioritarias, instructivos para seguimiento incluyendo los formu-larios de notifi cación, los planes para la distribución

de medicamentos, almacenamiento de reservas y la supervisión.

5.1.4. Establecer el sistema de registro y de notifi -cación usando sistemas estandarizado s, que propor-cionan, mediante el examen de frotis de esputo, la información clara sobre el tipo de la enfermedad, ca-tegoría de casos y, mediante el análisis de cohortes, la información sobre los resultados del tratamiento. Este sistema es una herramienta para evaluar los aspectos esenciales del programa de control y debe usarse al preparar un informe anual de evaluación del programa.

5.1.5 Planifi car e iniciar un programa de adiestra-miento que cubra todos los aspectos del paquete de las políticas y preparar un plan para adiestrar el per-sonal regional de atención primaria de salud y los técnicos de laboratorio distritales involucrados en el programa antituberculoso. El reforzamiento y la sos-tenibilidad de los programas de DOTS, dependerán del adiestramiento oportuno, adecuado y en proceso del personal, lo que asegura que la calidad de los ser-vicios, se garantice y se mantenga. La ejecución de la estrategia ampliada de DOTS no puede tener éxito sin la adición de mejores recursos humanos. Debe-mos destinar el fi nanciamiento sufi ciente para el de-sarrollo de recursos humanos como parte integrante de la ejecución de DOTS.

5.1.6 Establecer una red de servicios de microscopía con microscopios binoculares y con el equipo auxi-liar adecuado así como con técnicos de laboratorio adiestrados en la microscopía de frotis de esputo. La red de microscopía también debe incluir los laborato-rios a niveles provinciales, que tienen la responsabi-lidad del control de calidad. En el primer año se esta-blecerá un laboratorio de referencia. Este laboratorio debe desarrollar un sistema del control de calidad de la microscopía de frotis de esputo, la realización de los cursos de adiestramiento y las visitas supervisión. Si se proporcionan recursos adicionales, debe esta-blecerse el cultivo y las pruebas de sensibilidad a los medicamentos, para la vigilancia de la farmacorre-sistencia.

5.1.7. Establecer servicios de tratamiento en la in-fraestructura sanitaria de atención primaria, donde la quimioterapia de corta duración directamente obser-vada se le asigne prioridad así como a la educación de pacientes.

5.1.8 Asegurar el suministro regular de los medica-mentos y de los insumos de diagnóstico, basado en los datos previos de notifi cación de casos. Organizar el apoyo logístico a través de un sistema de distri-bución, que satisfaga las necesidades específi cas del país para garantizar la administración ininterrumpida de los medicamentos a los pacientes durante todo el tratamiento.

5.1.9 Diseñar un plan de supervisión de las opera-ciones claves al nivel intermedio y distrital que será implementando desde el inicio del programa.


5.2 Operaciones clave adicionales

5.2.1 Información, educación, comunicación y movi-lización social

La información, la Educación, Comunicación (IEC), la promoción y la movilización social constituyen los elementos esenciales para extender la ejecución y la expansión de DOTS. Una apropiada comunica-ción de información a la comunidad y la educación de los pacientes pueden mejorar los comportamien-tos de salud, la adherencia y los resultados del tra-tamiento. Las campañas de IEC deben usarse donde los programas de DOTS están implantados y funcio-nan bien y deben evitarse en las áreas donde no están bien establecidos. En los países que no logran tasas de curación altas, las estrategias de promoción y no IEC debían ser la primera prioridad para alentar los gobiernos a apoyar el establecimiento y después la expansión de DOTS. La movilización social es ne-cesaria para mantener el apoyo al control de la TB. Este es el mejor complemento cuando muchos socios se movilizan para exigir el control efi caz de la TB en sus comunidades.13

5.2.2 Servicios de asistencia sanitaria incluyendo pri-vados y voluntarios

La integración efi caz de los servicios privados de asistencia sanitaria es imperativa para lograr una cobertura total geográfi ca y de pacientes en la eje-cución de DOTS. El sector privado de la salud que comprende a los médicos particulares, las organiza-ciones voluntarias y con fi nes de lucro, las socieda-des de profesionales, los hospitales y los servicios de salud de instituciones privadas ofrecen oportunida-des adicionales para la ejecución de DOTS. Al ser incluidos en los programas de DOTS pueden mejorar el acceso de pacientes y la aceptación, así como au-mentar la detección de casos y mejorar los resultados del tratamiento. La integración del sector privado, en la ejecución de DOTS puede lograrse mediante una variedad de enfoques.14 Para esto sin embargo, los gerentes del programa antituberculoso deben iniciar y mantener el diálogo con los servicios privados a todos los niveles, solicitar su representación en los cuerpos asesores y de monitoreo del PNT, fomentar el desarrollo de modelos localmente pertinentes de integración del sector privado al nivel distrital, e in-cluir guías para la integración privada de servicios en los marcos nacionales de control de la TB.

5.2.3 Análisis económico y planifi cación fi nanciera

Muchos PNTs siguen ejecutándose bajo severas limi-taciones fi nancieras. Tienen que competir con otros programas de salud en las asignaciones de presupues-tos del gobierno y los donantes. En años recientes, ha habido ‘esfuerzos para racionalizar el proceso de asignación, mediante la aplicación del análisis econó-mico. Por ejemplo, los análisis de efi cacia en función de los costos procuran relacionar los costos econó-micos de las intervenciones de salud con sus resul-tados, que pueden ser por indicadores específi cos de TB como las tasas de curación o por resultados de

salud genérica, como los años de vida o los A V AD ahorrado. Los gerentes del programa antituberculo-so deben familiarizarse con los tipos principales de análisis económico y comprender cómo se realizan y cómo pueden usarse. Esto podría informamos mejor para convencer a los formuladores de políticas acerca de los benefi cios relativos de invertir en la ejecución de DOTS.

La formulación de un plan fi nanciero sólido para la ejecución y expansión de DOTS es una tarea clave para los gerentes del programa antituberculoso. La presupuestación efi caz tiene que asegurar que fondos sufi cientes deberán estar disponibles para ejecutar to-das las actividades requeridas para los cinco compo-nentes de DOTS. Esto necesita que se incluyan fon-dos sufi cientes para las actividades específi cas de TB y para cualquier inversión necesaria en los servicios generales de salud para ejecución de DOTS. Además de un análisis integral de los recursos necesarios, el presupuesto debe comprender una descripción del fi -nanciamiento disponible por parte del gobierno y de las fuentes donantes. La identifi cación de cualquier brecha de fi nanciamiento debe ser puesta inmediata-mente en el conocimiento del gobierno y de los do-nantes con la fi nalidad de obtener el fi nanciamiento sufi ciente. La ejecución de DOTS en condiciones de escasez de fi nanciamiento tiene probabilidad de dar lugar a resultados más pobres.

5.2.4 Investigación operativa

Los programas de investigaciones operacionales de-ben ser un componente integral de la ejecución de DOTS. El diseño y la realización local de las inves-tigaciones operacionales pertinentes pueden ayudar a identifi car los problemas y las razones del débil ren-dimiento y encontrar las soluciones prácticas. Para esta fi nalidad, es esencial la colaboración entre los directores del programa y los investigadores. La ad-quisición de las aptitudes básicas para identifi car y abordar los temas relacionados con operacionalidad y el rendimiento del programa podría ayudar a los directores del mismo a que iniciaran investigaciones operacionales en colaboración con los investigado-res y con la comunidad científi ca. Esto facilitaría la sostenibilidad y fortalecer la ejecución de DOTS con una expansión efi caz y el establecimiento de colabo-raciones productivas y sostenibles con los socios.

AgradecimientosLa preparación de este documento, basado en el “Marco” de la OMS de 1994 “para el Control Efi caz de la Tuberculosis”, fue coordinado por Mukund Uplekar quién también escribió el pri-mer borrador. Malgosia Grzemska y Salah Ottmani facilitaron la coordinación. El borrador se examinó y se revisó con el aporte de varios contribuyentes. También se colocó en el sitio web de la OMS para recibir las observaciones y retroalimentación de la am-plia comunidad de la tuberculosis y de salud mundial. Una versión predefi nitiva del borrador se presentó en la primera reunión del grupo Estratégico, Técnico y de Consulta de la OMS sobre la Tu-berculosis --- STAG TB --- en Ginebra en julio de 2001. STAG-TB respaldó el borrador y formó un comité integrado por Francis Ada-tu, Jaap Broekmaans, Donald Enarson, Eugene Nyarko, Akihiro


Seita y Mukund Uplekar, el que fi nalizó el documento. Salah Ott-mani y Fabio Luelmo conformaron los anexos con las defi niciones y los indicadores y revisaron los borradores. El anexo en TBNIH fue proporcionado por Dermot Maher y el DOTS Plus fue escrito por Marcos Espinal y Rajesh Gupta. Diana Weil redactó el anexo en las Reformas del Sector de la Salud. Ellos ofrecieron también observaciones editoriales. La redacción del análisis económico y la planifi cación fi nanciera fue preparada por Holger Sawert y Ka-therine Floyd. Mario Raviglione examinó y ayudó a mejorar cada borrador. Chris Dye ofreció orientación sobre las metas de con-trol de la tuberculosis. Las observaciones sustantivas, así como editoriales sobre el documento general fueron también recibidas de todos los otros miembros de ST AG- TB incluido Martien Borgdorff, Peter Godfrey-Faussett, Anthony Harries, Teresa Ho, Phil Hopewell, Jim Kim, Sang Jae Kim, C. Guerra de Macedo, Marquita Mantala, Rafi loe Matji, P R Narayanan, Rick O’Brien, Arial Pablos-Mendez, Sheela Rangan y Peter Small; varios otros expertos de TB incluidos Maarten Bosman, Peter Gondrie, Jeroen van Gorkom, Hans Kluge, John Porter, Hans Rieder, Richard Ur-banczik, Jimmy Volmink y John Walley; y otros miembros de la secretaría de OMS/STOP TB dirigida por el Dr. J W Lee incluido Dongil Ahn, Mohammad Aziz, Dan Bleed, Karin Bergstrom, Leo-pold Blanc, Petra Heitkamp, Jacob Kumaresan, Binod Mahanty, Jai Narain, Paul Nunn, Philip Onyebujoh, Robert Scherpbier, Jan Smith y Richard Zaleskis.

ANEXO IDEFINICIONES DE TÉRMINOS

DOTSLa estrategia recomendada para el control de la TB. Com-prende:• Compromiso del gobierno para asegurar de forma sos-

tenida e integral las actividades de control de la TB.• La detección de casos por la microscopía de frotis de

esputo entre los pacientes sintomáticos que consultan a los servicios de salud.

• La quimioterapia acortada estándar empleando los re-gímenes de seis a ocho meses, por lo menos a todos los casos con baciloscopía positiva. Buen manejo de casos incluye terapia directamente observada (DOT) durante la fase intensiva para todos los nuevos casos con esputo positivo, en la fase de continuación de los regímenes que contienen rifampicina, y durante todo el régimen de retratamiento completo.

• Un suministro regular, ininterrumpido de todos los me-dicamentos antituberculosos esenciales. Un registro y sistema de notifi cación estandarizado que permita la evaluación de la búsqueda de casos y los resultados de tratamiento para cada paciente y del rendimiento del programa de control de la TB en general.

Metas para el control de la TB establecida por la cuadra-gésima cuarta Asamblea Mundial de la Salud (1991)

• Curar el 85% de los casos detectados de TB con baci-loscopía positiva.

• Detectar el 70% de los casos nuevos de TB estimados con baciloscopía positiva de esputo.

Sospechoso de TBCualquier persona que presente los síntomas o signos su-gestivos de TB en particular la tos de larga duración.

Detección de casosLa actividad de identifi cación de los casos infecciosos, a través del examen de esputo principalmente entre los adultos que asisten a la consulta externa de un estableci-miento de salud por cualquier motivo y presentan tos de 2 ó 3 semanas o más.

Defi niciones de casos:Caso de TB. Un paciente en quien la TB ha sido confi rmada bacteriológicamente, o ha sido diagnosticado por un clínico.Nota: Debe registrarse a cualquier persona que reciba el tratamiento para la TB.Caso defi nitivo de TB: El paciente con cultivo positi-vo al complejo de Mycobacterium tuberculosis. (En los países donde el cultivo no está disponible un paciente se considera como caso defi nitivo con dos esputos con baci-loscopías positivas BAAR.

Por la localización y bacteriología:TB pulmonar, con baciloscopía de esputo positiva (TBP+)Dos o más exámenes de frotis de esputo iniciales positi-vos a los Bacilos Acidorresistentes (BAAR), o Un exa-men positivo de frotis de esputo BAAR más anormalida-des radiográfi cas compatibles con TB pulmonar activa de acuerdo con lo determinado por un clínico, oUn esputo con baciloscopía positiva BAAR más el culti-vo positivo de esputo.

TB pulmonar, con esputo baciloscopía negativa (TBP-)El caso de TB pulmonar que no reúne la defi nición ante-rior para la TB con baciloscopía positiva. Nota: De acuer-do con las buenas prácticas clínicas y de salud pública, los criterios de diagnóstico deben incluir: al menos tres especimenes de esputo negativos a BAARo anormalidades radiográfi cas compatibles con TB pul-

monar activa;o ninguna respuesta a un curso de los antibióticos de

amplio espectro y;o la decisión de un clínico de tratar el caso con un curso

completo de quimioterapia antituberculosa.

TB extrapulmonarEs la TB de los órganos diferentes de los pulmones: por ejemplo, la pleuras, los ganglios linfáticos, el abdomen, el aparato genitourinario, la piel, las articulaciones y los huesos, la meninges etc. El diagnóstico debe basarse en un espécimen con cultivo positivo, o fuertes evidencias clínicas histológicas compatibles con TB extrapulmonar activa, seguido de una decisión por un clínico de tratar el enfermo con un curso completo de quimioterapia an-tituberculosa. (Un paciente diagnosticado con TB tanto pulmonar como extrapulmonar debe clasifi carse como un caso de la TB pulmonar.) Categorías de pacientes para el registroNuevo: el paciente que nunca ha recibido tratamiento para la TB o tomó los medicamentos antituberculosos du-rante menos de un mes.

Recaída: el paciente previamente tratado para la TB que se ha declarado curado o con tratamiento fi nalizado y se diag-nostica con bacteriología positiva (frotis o cultivo) de TB.


Fracaso: el paciente que presenta baciloscopia positiva al quinto mes de tratamiento.

Fallecido: Paciente que fallece por alguna razón durante el tratamiento.

Abandono: Paciente cuyo tratamiento fue interrumpido por 2 meses consecutivos o más.

Transferido: Paciente que ha sido transferido al sistema de registro de TB de otra unidad, para seguir el tratamiento.Éxito del tratamiento: Es la suma de los pacientes curados más aquellos que completaron el tratamiento.

Otros: Todos los casos que no son adecuados para las defi niciones anteriores. Este grupo incluye casos crónicos que es el paciente con esputo positivo al fi nal de un régi-men de retratamiento.

Nota: Aunque los casos pulmonares y extrapulmonares con baciloscopia negativa también pueden ser recaídas, fracasos o casos crónicos, esto es raro y debe ser apoyado por las pruebas patológicas o bacteriológicas.

Los resultados de tratamiento para los pacientes con TB pulmonar con baciloscopía positiva:

Curado: Es el paciente con baciloscopía negativa de es-puto en el último mes del tratamiento y en al menos una ocasión anterior.

Tratamiento completo: Es el paciente que ha fi nalizado

el tratamiento pero que no satisface los criterios bacterio-lógicos para clasifi cado como curado o fracaso.Fracaso de tratamiento: Es el paciente con baciloscopía positiva de esputo a los cinco meses o mas tarde durante el tratamiento.

Fallecido: Es el paciente que muere por cualquier causa durante el tratamiento.Abandono: Es el paciente cuyo tratamiento fue interrum-pido durante 2 meses consecutivos o más. Traslado: Es el paciente que ha sido transferido a otro registro y unidad informante y para quien no se sabe el resultado de trata-miento.

Éxito de tratamiento: Es la suma de los pacientes cura-dos y los que fi nalizaron el tratamiento

Notas: En los países donde el cultivo es de práctica usual, los pacientes pueden clasifi carse como curados o fracasos sobre la base de los resultados del cultivo. Otras defi niciones:Cohorte: Es el grupo de pacientes diagnosticados y re-gistrados para el tratamiento durante un período de tiem-po (generalmente un trimestre).

Nota: Los nuevos pacientes y los previamente tratados, forman cohortes separadas.

Tratamiento directamente observado (DOT): Es aquel donde una persona adiestrada observa al paciente ingerir la medicación

COBERTURA A nivel nacional:Número y % de distritos con estrategia DOTS;Población que vive en las áreas cubiertas por la estrategia de DOTS.

A nivel de distrito:Número de establecimientos de salud con servicios DOTS/ total de establecimientos de salud.

Es el indicador para la cobertura de población por la estrategia DOTS.

Los establecimientos particularmente públicos, pero puede incluir las ONGs y/o el sector privado si es necesario.

DETECCIÓN A nivel de los establecimientos de salud y distrito:Número de pacientes sintomáticos detectados con tos de 2-3 semanas/ total de pacientes ambulatorios.

Números de casos detectados con baciloscopía positiva / numero de pacientes sintomáticos detectados con tos de más de 2-3 semanas.

A nivel de laboratorios:Numero de exámenes de frotis de diagnóstico (o de pacientes examinados).El porcentaje de frotis de diagnóstico positivo( o de pacientes con baciloscopía positiva).

Necesario para la planifi cación de recursos

Necesario para la planifi cación de recursos y es indicador para frecuencia de TB y la tendencia en la comunidad.

Indica el volumen de trabajo y la detección de casos; para la planifi cación de recursos. Bajo las mismas condiciones, la tendencia en el transcurso del tiempo, puede indicar la tendencia de la TB.

ANEXO IIINDICADORES PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS


A nivel de Región/ estado/ país:Número de nuevos casos con baciloscopía positiva detectados/ numero de casos baciloscópicos positivos nuevos estimados

Número total de nuevos casos detectados / número total de nuevos casos estimados.

Para ser comparado con la meta de OMS de 70% detección de casos.

Análisis de las tendencias.

CALIDAD DE DIAGNÓSTICO

A nivel de los establecimientos de salud y distrito:Número de casos pulmonares con baciloscopía positiva/ total de casos de TB pulmonar.Número de casos con baciloscopía positiva/ total de casos de TB.

Los porcentajes de discordancia para los frotis positivos y para los frotis negativos.

Indica si los clínicos están haciendo uso de la microscopía clínica con rayos X en el diagnóstico de TB y la prioridad del caso con baciloscopía positiva en el diagnóstico y la detección de la TB.

Indica la calidad del examen de microscopía.

RESULTADO DE TRATAMIENTO

A todos los niveles:Análisis de cohortes de los casos registrados nuevos con baciloscopía positiva: % de curación, % de tratamientos completados, % de fracasos, % de fallecidos, % de transferidos, % de éxito de tratamiento = % curados + tratamiento completado.

Análisis de cohortes de los casos con baciloscopía positiva en tratamiento y por categoría:Recaídas, fracasos, interrupción de tratamientos crónicos/ casos FRM

Tasa de conversión del esputo: % de pacientes con TB que tiene baciloscopía negativa a 2 nd – 3 rd mes del tratamiento contra la TB

Debe hacerse para todos los pacientes registrados en el período específi co (con base trimestral)

Compararse con la meta de la OMS: la tasa de éxito de tratamiento es de 85%. Debe hacerse para cada categoría.

El indicador temprano para el éxito de tratamiento.

EPIDEMIOLOGÍA Nacional / Regional: TendenciasLa incidencia de los casos con baciloscopía positiva y casos totales.

Distribución por sexo y edad.

Casos de miningitis de TB en menores de 5 años de edad.

La tasa de mortalidad por TB.

El riesgo anual de infección por TB.

Seroprevalencia del VIH en los pacientes de TB.La prevalencia del VIH en los pacientes de TB.

Incidencia: Número de nuevos casos por habitantes por año.

La distribución de casos y tasas.

Indicador para la transmisión en la comunidad con nivel constante de cobertura de BCG.Para las estadísticas vitales.

Encuesta de prevalencia de tuberculina en los niños. (Generalmente entre 6 y 8 años de edad; (primer grado escolar).Calculado a través de las encuestas.Calculado a través de las encuestas o sistemas de vigilancia.

ANÁLISIS ECONÓMICO

En la región/ estado/ nivel nacional:Costo por paciente tratado

Costo por paciente curado

Costo por año/ vida - salvado

Financiamiento necesario total por ejercicio económicoFinanciamiento disponible totalBrecha de fi nanciamiento

Para comparar la efi ciencia del uso de presupuestos entre diversos sitios de implementación

Medida de efi cacia en función de los costos para establecer la efi ciencia del uso de recursos con relación a los resultados (programa-especifi co)Medida de efi cacia en función de los costos para establecer la efi cacia del uso de recursos con relación a los resultados (para comparaciones en un sector amplio)Indicadores de planifi cación fi nanciera; cualquier brecha de fi nanciamiento disminuirá la probabilidad de éxito de la puesta en práctica de programas.


ANEXO IIITB/VIH

Hasta hace poco, la estrategia de OMS/ONUSIDA para TB/VIH (TB en poblaciones con alta prevalencia de infección por VIH) constaba de “una doble estrategia para una doble epidemia”. Esta doble estrategia comprendía una estrategia para la atención de infección por el VIH/SIDA (que a menudo descuidaba la TB) y la estrategia de DOTS (que a menudo descuidaba la atención al VIH/SIDA). Sin embargo, hay ahora un mayor reconocimiento de la interrelación ente la TB y el VIH: La TB es la causa principal de morbilidad y mortalidad relacionada con el VIH, mientras el VIH es el factor desencadenante más importante para la TB en las poblaciones con alta prevalencia de infección por VIH. Hay por consiguiente una necesidad clara de una nueva estrategia internacional, basada en evidencias para reducir la carga de TB/VIH. Los programas para la infección por el VIH/SIDA y contra la TB necesitan colaborar de forma conjunta para apoyar a los poveedores generales de servicios de salud, en proporcionar una amplia gama de intervenciones de atención y prevención de TB y VIH.

La nueva estrategia considera los roles de los programas de la infección por el VIH/SIDA y TB en apoyo a la respuesta del servicio general de salud, a la necesidad de la gente en las poblaciones con alta prevalencia del VIH. La meta es reducir la morbilidad y la mortalidad debido a la TB (reduciendo al mínimo el riesgo de resistencia a los medicamentos antituberculosos), como parte de los esfuerzos generales para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionada con el VIH. La estrategia es pertinente a todas las regiones donde las tasas altas de infección por VIH. La estrategia es pertinente a todas las regiones donde las tasas altas de infección por VIH pueden desatar la epidemia de TB, especialmente en África del Sur y del Sahara ya que esta región soporta una carga abrumadora de TB/VIH.

La carga principal de las enfermedades relacionadas con el VIH en los países en desarrollo, surge de un número limitado de agentes patógenos comunes, incluido el Mycobacterium tuberculosis, el neumococo y la salmonellae no tifoidea. Los estimados revisados de la epidemiología mundial de TB/VIH indican que un 11% (640 000) de todos los nuevos casos de TB en los adultos (15-49 años) fueron atribuibles a la infección por VIH en el año 2000 (EL Corbett) La fracción fue mucho mayor en África (31%) y algunos países industrializados, en particular los EUA (26%) De 1,9 millones de defunciones por TB, 18% (342 000) fueron atribuibles al VIH. La TB fue la causa inmediata de un 15% de todas las muertes debidas al SIDA en adultos, de las cuales sólo cerca de un tercio (32%) recibió tratamiento de TB. La prevalencia de coinfección de TB-VIH en los adultos fue 0,41% (13 millones de personas). Las tasas de coinfección excedieron un 5% en nueve países africanos; Sudáfrica sólo tenia 1,9 millones de adultos coinfectados. La respuesta internacional a la evolución de las epidemias TB/VIH considera la perspectiva de la gente que vive con las infecciones por VIH (para quien la TB es a menudo una causa de enfermedad, entre otras, en el curso de la progresión de la infección por VIH) y la perspectiva de salud pública (reduciendo VIH y transmisión de TB y por

consiguiente la carga de morbilidad de TB/VIH).La infección por VIH desencadena la TB, mediante

una secuencia de hechos, comenzando por el punto en el cual una persona se convierte en doblemente infectada por M. tuberculosis y terminando con el desarrollo de TB activa. La búsqueda de casos y la curación efi caz (mediante ejecución de la estrategia de DOTS) interrumpe la transmisión de la enfermedad por los casos infecciosos. Para contrarrestar la repercusión de VIH, se requiere una expansión signifi cativa en el alcance de la estrategia DOTS para el control de la TB más allá de la búsqueda de casos y curación efi caz, como parte de una variedad de intervenciones tempranas en la secuencia. Estas intervenciones incluyen medidas para reducir transmisión de VIH (por ejemplo, condones, tratamiento de “infecciones de transmisión sexual”); la administración de la terapia antirretrovírica sumamente activa (HAART); el tratamiento preventivo de la TB (prevención dirigida hacia un primer episodio recurrente de TB); y la profi laxis con antibióticos contra las infecciones bacterianas. Una nueva gama de socios y actividades son necesarias para lograr estas intervenciones, además de la ejecución de la estrategia DOTS en los programas de control de la TB para reducir la carga de la TB en las poblaciones con altos niveles de prevalencia de infección por VIH.

La aplicación de una atención medica básica en las poblaciones de alta prevalencia de infección por VIH, requiere de grandes inversiones para el mejoramiento sostenido en la infraestructura de los servicios de salud. Un marco para una respuesta coherente de los servicios de salud debe incorporar las intervenciones priorizadas pertinentes a cada nivel de sistema de atención de salud, según el nivel del recurso de un país. La experiencia de campo y el análisis de las políticas deberían informar sobre la colaboración (conduciendo a la integración si demuestra su benefi cio) entre los programas de la infección por el VIH/SIDA y programas contra TB, en apoyo a la respuesta general del servicio de salud para TB/VIH.

Las actividades bien coordinadas entre los programas de TB y programas contra el VIH, podrían ayudar enormemente a reducir la morbilidad y la mortalidad entre las personas infectadas por el VIH, al ejecutar las intervenciones que interrumpen la secuencia de los sucesos por los cuales la TB es un detonante para el VIH, Parte de este reto es reducir al mínimo la incidencia de la infección por VIH, especialmente entre el tercio de la población mundial que alberga la infección por M. tuberculosis. La educación del público en general y de grupos claves pueden facilitar la promoción de medidas preventivas de la infección por VIH (por ejemplo condones, tratamiento de otras infecciones de transmisión sexual). Los programas de TB y programas contra el VIH pueden promover voluntaria consejería y pruebas para el VIH, como un punto de entrada para el acceso de la amplia gama de medidas (psicológicas, preventivas y curativas) que están potencialmente disponibles para las personas infectadas por el VIH.

ANEXO IVDOTS PLUS PARA LA TB-FR

Los niveles altos de TB-FR (defi nidos como bacilos de


TB resistente al menos a la isoniacida y rifampicina) en algunas áreas son una amenaza para los esfuerzos actuales de control de la TB. La OMS y sus socios han establecido el Grupo de Trabajo de la OMS DOTS-Plus para formular las guías de política, basadas en evidencias para el manejo del tratamiento de la TB-FR. Los proyectos piloto constituirán las evidencias para guiar la creación de políticas específi cas a ser usadas por los Estados Miembros de la OMS.

DOTS-Plus para la TB-FR es una iniciativa integral de gestión, basada en los cinco elementos de la estrategia DOTS. Sin embargo, DOTS-Plus tambien tiene en cuenta temas específi cos, como el uso de los medicamentos antituberculosos de segunda línea y la necesidad de utilizarlos en las áreas donde hay una prevalencia signifi cativa de la TB-FR. La meta de DOTS-Plus es prevenir la aparición original adicional y propagación de la TB-FR. DOTS-Plus no esta concebida como una opción universal y no se requiere en todos los entornos. DOTS-Plus debe ejecutarse en las áreas seleccionadas por los niveles signifi cativos de la TB-FR con el objetivo de combatir una epidemia emergente. El principio fundamental es que la ejecución adecuada de DOTS prevendrá la aparición de la farmacorresistencia y debe ser el primer paso al combatir la TB-FR. No es posible conducir DOTS-Plus en un área sin tener un programa de control de la TB efi caz basado en la ejecución de DOTS.

Mientras que el acceso a los medicamentos antituberculosos de segunda línea debe incrementarse, estas drogas sólo deben usarse en los proyectos piloto de DOTS-Plus que cumplen las normas establecidas por el Panel Científi co del Grupo de Trabajo según se indica en las Pautas para el Establecimiento Proyectos Piloto de DOTS – Plus para el manejo de la TB-FR. Seguir estas guías permite orientar el manejo de los casos existentes de la TB-FR, al mismo tiempo que previene el desarrollo rápido de resistencia a los medicamentos antituberculosos de segunda línea. Los protocolos modelos para usarse en los proyectos piloto de DOTS-Plus están disponibles para diseñar los regimenes de tratamiento estandarizados o individualizados con medicamentos de segunda línea.15

Los representantes de la industria farmaceútica han estado de acuerdo en proporcionar precios preferenciales para los proyecto piloto de DOTS-Plus. Para que los proyectos se benefi cien de estos precios preferenciales, el Comité de Luz Verde debe previamente aprobar los proyectos. El comité de Luz Verde se ha establecido para examinar las solicitudes de los proyectos y determinar si los mismos están en concordancia con las pautas ante mencionadas, lo que constituye una condición para la aprobación.16

ANEXO VLA REFORMA DEL SECTOR SALUD Y EL CONTROL DE LA TB

En todo el mundo, muchos de los sistemas de salud están experimentando cambios. Estas reformas, a menudo tienen cuatro objetivos: mejorar la efi cacia, la equidad, la efi ciencia y la calidad de los sevicios de salud. Estas reformas son divergentes y comprenden diversos procesos concurrentes. Estos pueden incluir la descentralización;

amplios sectores de programación y fi nanciamiento, un proceso por el cual los gobiernos y los donantes están de acuerdo con las prioridades y los sistemas para administrar y monitorear los progresos en el desarrollo del sector de la salud; la integración de los programas; la distribución de costos; el desarrollo de un sistema de seguro; la autonomía para los hospitales y las medidas para aumentar la participación privada en la provisión de salud pública. Cada uno de estos puede tener diferentes efectos sobre la organización, gestión y realización de las intervenciones de control de la TB.

Las experiencias sobre los efectos de las reformas del sector de la salud sobre la ejecución de DOTS son variables. Sin embargo, pueden hacerse algunas generalizaciones. Algunas políticas de reforma del sistema pueden mejorar el entorno para DOTS. Estos Incluyen mayor sostenibilidad de fi nanciamiento, la participación del gobierno local y de la comunidad en la prestación de servicios de salud, asi como la creación de los mecanismos formales para colaborar con el sector privado. Las medidas para mejorar la efi ciencia y la equidad tambien pueden signifi car el establecimiento de prioridades más transparentes centradas en los problemas de salud, con grandes benefi cios a la sociedad, aquellos que especialmente afectan a los pobres y para las que hay intervenciones, sumamente efi caces en función a los costos. Ya que DOTS satisface todos estos criterios, esta política podría resultar benefi ciosa para el control de la TB. Sin embargo, algunas políticas pueden plantear una amenaza para el control efi caz de la TB si no se manejan adecuadamnte.

La implementación irrefl exiva de las estrategias de descentralización podria debilitar la ejecución de DOTS. La ausencia del fortalecimiento adecuado de capacidades técnicas al nivel local o fallas en las transferencias de los recursos necesarios, puede dar lugar a un deterioro de la supervisión y puede afectar profundamente a la cobertura de tratamiento, asi como la calidad y resultados.

La lecciones en el contexto de la descentralización parecen indicar que las funciones claves de la planifi cación estratégica, la supervisión del suministro de medicamentos, la vigilancia, el monitoreo y la evaluación, deben estar protegidos o sólo adaptados gradualmente. Es tambien evidente que los gerentes del programa de TB necesitarán trabajar con sus colegas de otros programas prioritarios de salud pública para prevenir de forma conjunta la afectación en la planifi cación y ejecución por parte de las reformas del sistema. Si tales procesos no son adoptados, los riesgos a la seguridad pública y asistencia al enfermo pueden ser sustanciales.

Otras iniciativas que son posibles, tienen un efecto positivo sobre el control de la TB cuando incluyan la elaboración de estrategias de reducción de la pobreza en los países pobres y endeudados. Estos están vinculados a los programas de alivio de deudas e incorporan la provisión de mayores recursos para las intervenciones de salud pública. Otra es la iniciativa mundial, del grupo de las ocho naciones (G8), los organismos de las Naciones Unidas y los organismos multilaterales para aumentar el pool general de los recursos para abordar las infecciones mortíferas predominantes en el mundo en desarrollo, incluida la TB, el VIH, la malaria y otras enfermedades de la niñez.


Nota:El programa Regional de TB, ha reconocido la importancia que tiene este documento como una guía que en forma muy clara y sencilla puede servir de mayor referencia para la expansión de la estrategia DOTS/TAES en los países de la Región de las Américas. Para facilitar su mejor comprensión y aplicación, el Programa Regional de TB ha hecho la traducción al español y ha recibido fi nanciamiento de OMS para su reproducción en número sufi ciente para todos los Programas Nacionales de Latinoamérica.

Esperamos que esta excelente guía sirva a los países para el cumplimiento de los planes de expansión de DOTS/TAES y alcancen las metas de OMS para el año 2005

Bibliografía

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13. Kraig Klaudt. La movilización de la sociedad contra la tu-berculosis: La creación y mantener la exigencia o DOTS en los países de carga alta. En 1 B Reichman y E S hershfi eld (Eds). Tuberculosis: El enfoque internacional integral. 2000; Marcell Dekker; Inc. Nueva York.

14. Organización Mundial de la Salud. Los médicos particula-res incluyendo en el control de la tuberculosis: Los temas, las intervenciones y el marco de política emergente. OMS/CDS/TB/2001.285

15. Organización Mundial de la Salud. Las pautas para DOTS de establecimiento Mas los proyectos piloto para la gestión de la tuberculosis multifarmacorresistente. OMS/CDS/TB/2000.279.2000.

16. Organización Mundial de la Salud. Las instrucciones para la aplicación al Comité de Aprobación para el acceso a los medicamentos de segunda línea y antituberculosos. OMS/CDS/TB/2001.286.

INT J TUBERC LUNG DIS 6 (1): 3-10© 2002 IUATLD

Rifapentina e isoniacida en la etapa de continuación de un esquema de 6 meses. Informe final a los 5 años: valor pronóstico de diversas variables

C. M. Tam,* S. L. Chan,* K. M. Kam,† R. L. Goodall,‡ D. A. Mitchison¶

*Wanchai Polyclinic, Hong Kong; † Yung Fung Shee Memorial Centre, Kowloon, Hong Kong; ‡ Medical Research Council Clinical Trials Unit, London, ¶Department of Medical Microbiology, St George’s Hospital Medical School, Londres, UK.

Correspondencia: Professor D A Mitchison, Department of Medical Microbiology, St George’s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK. Tel: (+44) 208 725 5704. Fax: (+44) 208 672 0234. e-mail: dmitchis@ sghms.ac.ukTraducción del artículo: Rifapentine and isoniazid in the continuation phase of a 6-month regimen. Final report at 5 years: prog-nostic value of various measures. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(1): 3-10.

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Ensayo clínico en 672 pacientescon tuberculosis pulmonar recientemente diagnosticada,en Hong Kong. Después de una fase inicial de 2 mesescon cuatro medicamentos, estreptomicina, isoniacida,rifampicina y pirazinamida (SHRZ), tres veces porsemana, los pacientes se distribuyeron al azar para lafase de continuación en tres grupos : 600 mg de rifapen-tina y 15 mg/kg de isoniacida, una vez por semana(HRp1), (HRp 1) administrada dos semanas sobre tres(HRp1.2/3) o isoniacida y rifampicina tres veces porsemana (HR3), el tratamiento estándar de Hong Kong.OBJETIVO : Informe final que evalúa los resultados desfa-vorables (46 recaídas y un abandono) después de 5 añosy la influencia de diversos factores sobre el pronóstico.MÉTODO : Análisis por el método Kaplan-Meier de losresultados desfavorables y análisis por el método de Cox delos riesgos proporcionales para los factores de pronóstico.RESULTADOS : Los dos esquemas con rifapentina (HRp 1) y(HRp1.2/3) tienen tasas finales similares de resultadosdesfavorables, es decir 10,8% y 11,7% respectivamente,comparados con 4,2% para el esquema HR 3 (P 0,02 y0,009), respectivamente. En el análisis inicial univariadode los riesgos proporcionales, los resultados desfavo-

rables estaban significativamente relacionados con elesquema, la edad, el sexo, la extensión de las lesionesradiológicas de la enfermedad y la presencia de cavernasantes del tratamiento y también el cultivo de esputo a los2 meses. En el análisis final multivariado, después de laeliminación por etapas de los factores no significativos,los resultados desfavorables están en relación sólo con eltipo de esquema terapéutico, el sexo y la extensión radi-ológica de las lesiones. Los pacientes masculinos de edadavanzada tienen un riesgo más elevado de resultadosdesfavorables que los pacientes con enfermedad másgrave. Los resultados desfavorables ocurren en las tablasde sobrevida a los 5 años, con tasas de 9,0% en lospacientes con cepas sensibles a los medicamentos y de8,9% en aquéllos con resistencia inicial a la isoniacida.CONCLUSIÓN : Los dos esquemas con rifapentina nofueron satisfactorios en razón de la alta incidencia deresultados desfavorables. Pareciera que la isoniacidano contribuye a la prevención de las recaídas. Son ne-cesarios otros estudios con dosis más importantes derifapentina.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; rifapentina; isoniacida; edad; sexo; tasa de recaídas

Los informes inicial1 y provisional2 del primer ensayo clínico sobre el uso de rifapentina e isoniazida (H, INH), una vez por semana durante la etapa de continuación en el tratamiento de la tuberculosis (TB) pulmonar en Hong Kong, se completaron al obtener los resultados de los seguimientos a 48 y a 60 meses respectivamente después del comienzo del tratamiento. Ambos informes demuestran una tasa de recaída considerablemente más alta después del tratamiento, en los dos grupos que recibieron rifapentina, comparados con el grupo de referencia que recibió rifampicina (R). Además, los datos de pacientes con cepas inicialmente resistentes a H y los

resultados del estudio del polimorfi smo de acetilación de la H indicaron que la H no tuvo una función bactericida durante la etapa de continuación.2 El presente informe se preparó tras la fi nalización del periodo de estudio de 5 años de todos los pacientes disponibles. Se analizó el valor pronóstico de las evaluaciones previas al tratamiento. También se estudió el valor pronóstico de los exámenes bacteriológicos de las muestras de esputo a los 2 y 3 meses, pues actualmente existe un interés en la utilización de marcadores indirectos de recaída, como exámenes complementarios para el desarrollo de nuevos medicamentos antituberculosos.3


MÉTODOS

La rifapentina es una rifamicina que exhibe resistencia cruzada completa con la RMP, y cuya semivida es larga en el ratón y en el hombre.4 Para este ensayo clínico se utilizó una Rifapentina fabricada en China, pues en la época del estudio no existía este medicamento de fabricación occidental.5 De los 672 pacientes admitidos inicialmente en el estudio, 592 cumplieron con los criterios de admisión descritos anteriormente,1 y recibieron un tratamiento inicial de 2 meses con estreptomicina, + rifampicina + esoniacida + pirazinamida tres veces por semana, la frecuencia estándar de administración de los medicamentos en los servicios gubernamentales en Hong Kong. Luego, los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos de tratamiento para los siguientes 4 meses: 1) pauta de referencia con H + R tres veces por semana (HR

3); 2) H + rifapentina una vez

por semana (HRp1); 3) HRp

1 una vez por semana, pero

omitiendo la dosis cada tres semanas para simular un cumplimiento defi ciente (HRp

1.2/3). Antes de cada dosis

de rifapentina, los pacientes ingerían un emparedado, pues se ha demostrado que favorece efi cientemente la absorción del medicamento.6 Se administraron dosis estándar de los medicamentos y 600 mg de rifapentina. Esta dosis de rifapentina se utilizó inicialmente en el 62% de pacientes y dada su escasa biodisponibilidad, se incrementó a 750 mg para el 38% restante de pacientes.7 Estas dosis dieron concentraciones séricas equivalentes a las obtenidas con 450 mg y luego con 600 mg del medicamento fabricado por Merrell Dow Lepetit, cuya absorción es adecuada. Este último principio activo se produce actualmente en el laboratorio Hoechst Marion Roussel.8 Se obtuvieron muestras mensuales de esputo para baciloscopia y cultivo durante los 6 meses del tratamiento y 18 meses después de haberlo terminado; en adelante se examinó el esputo cada tres meses y fi nalmente cada 6 meses hasta completar los 5 años de seguimiento a partir del comienzo del tratamiento. En Hong Kong, sólo se encontraron dos casos de infección por el virus de inmunodefi ciencia humana (VIH) entre los 2694 pacientes con TB, pero no participaban en el estudio durante el periodo del tratamiento. De los 672 pacientes admitidos inicialmente en el estudio, 476 (71%) autorizaron la prueba de detección del VIH, pero ninguna fue positiva.

Evaluaciones previas al tratamientoLa búsqueda de cavernas se califi có como (1) presentes y como (0) ausentes. La extensión radiológica de la

enfermedad se califi có de la siguiente manera: 1 cuando el área combinada de lesiones era menor que el área del lóbulo superior derecho; 3 cuando era mayor que el área de todo el pulmón derecho y 2 cuando correspondía a un área intermedia entre 1 y 3. Se obtuvieron muestras de esputo de cada paciente antes del tratamiento y después de 2 y 3 meses. En el análisis se utilizó el resultado de la primera muestra recogida; cuando se había contaminado, o no estaba disponible por otra razón, se sustituyó con el resultado del segundo examen. Para el cultivo previo al tratamiento, se califi có el recuento de colonias en los tubos de Lowenstein-Jensen así: 0 para negativo; 1 entre 1 y 3 colonias; 2 entre 4 y 10 colonias; 3 entre 11 y 19 colonias; 4 entre 20 y 200 colonias; 5 colonias discretas incontables y 6 crecimiento confl uente. Al segundo y al tercer mes, la baciloscopia y el cultivo se califi caron como positivos y negativos.

Análisis estadísticoLos resultados del estudio se analizaron con el programa estadístico Epi-Info, versión 6,04b.9 Los análisis Kaplan-Meier y de riesgo instantáneo proporcional de Cox se realizaron con el programa Stata, versión 6 (Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.). Las tasas de notifi cación y el número de notifi caciones por edad y sexo se tomaron del informe anual de 1995, de la División Pulmonar del Departamento de Salud de Hong Kong.

RESULTADOS

Después de excluir 35 pacientes por reacciones tóxicas a los medicamentos, 18 por abandono del tratamiento y 5 que no fueron seguidos por razones diversas, el seguimiento después del fi nal del tratamiento pudo realizarse en 534 pacientes. Durante el periodo de seguimiento hubo una pérdida lenta de pacientes debida principalmente a abandono, entre otras razones por regreso a China continental y 6 pacientes murieron por causas diferentes a la tuberculosis. En total, el 90,1% del número inicial de pacientes estuvo disponible a los 18 meses, el 84,6% a los 30 y el 75,3% a los 60 meses después del comienzo del tratamiento (Tabla 1). No se presentaron más reacciones adversas durante los últimos 30 meses del seguimiento, después de las 47 descritas en el informe provisional,2 las cuales consistieron en un fracaso a los 6 meses y 46 recaídas durante el seguimiento. Las proporciones actuariales de las reacciones adversas a los

Tabla 1 Pacientes disponibles y tasas actuariales de reacciones adversas durante el seguimiento

Meses desde el inicio del tratamiento

HR3 HRp1 HPp1.2/3 Total de pacientes

disponiblesn (%)Disponibles

Reacciones adversas

n (%) Disponibles

Reacciones adversas

n (%) Disponibles

Reacciones adversas

n (%)

6 12 18 30 42 60

172166160152141133

0 (0) 5 (3) 6 (3,6) 7 (4,2) 7 (4,2) 7 (4,2)

179169163151145140

1 (0,5) 10 (5,6) 14 (7,9) 18 (10,2) 19 (10,8) 19 (10,8)

183163158149143129

0 (0) 17 (9,4) 19 (10,5) 20 (11,1) 21 (11,7) 21 (11,7)

534 (100) 498 (93,3) 481 (90,1) 452 (84,6) 429 (80,3) 402 (75,3)

H = isoniacida; R = rifampicina; Rp = rifapentina.

Rifapentina e isoniacida en la etapa de continuación de un esquema de 6 meses. 19

18 meses fueron del 3,6%, del 7,9% y del 10,5% con los esquemas HR

3, HRp

1 y HRp

1.2/3 respectivamente. Estas

proporciones aumentaron al 4,2%, 10,2% y el 11,1% respectivamente a los 30 meses. Las curvas de Kaplan-Meier de probabilidad de ausencia de reacción adversa se presentan en la Figura 1. Las pruebas de orden logarítmico

de las curvas demostraron diferencias signifi cativas entre las tasas con el esquema HR

3 y las tasas con HRp

1 (P =

0,02) y HRp1.2/3 (P = 0,009), pero no entre las tasas de

las pautas HRp1 y HRp

1.2/3 (P = 0,7).

Análisis de los factores pronósticosLos resultados iniciales del análisis simple del riesgo instantáneo proporcional sugieren efectos signifi cativos de las pautas, la edad, el sexo, la extensión radiológica de la enfermedad antes del tratamiento y la presencia de cavernas y de los resultados de los cultivos a los dos meses (Tabla 2). En el análisis múltiple fi nal, al descartar progresivamente los factores no signifi cativos, los únicos que fueron signifi cativos en forma independiente fueron las pautas de tratamiento, el sexo y la extensión radiológica de la enfermedad antes del tratamiento. Con ninguna de las tres pautas se observó interacción entre los efectos del tratamiento y otros factores, lo cual implica que los factores ejercen efectos equivalentes sobre los tres esquemas. Un análisis complementario únicamente de los resultados de los dos esquemas que contenían rifapentina confi rmó esta conclusión, pues dio resultados análogos al del análisis principal (Tabla 2).

Luego, se llevaron a cabo análisis independientes de los factores que alcanzaron signifi cación estadística en el modelo inicial. En el Tabla 3 se presenta el número de reacciones adversas con respecto a la extensión radiológica previa al tratamiento, la edad y el sexo. Considerando primero la asociación del sexo, las reacciones adversas se presentaron en 41 de 346 pacientes hombres (11,8%), pero sólo en 6 de 188 pacientes mujeres (3,2%).En la Figura 2 se compara el número de casos en el estudio y las reacciones adversas observadas en hombres, con la tasa de declaraciones por 100 000 habitantes (multiplicada por 50 para dar mayor visibilidad a la gráfi ca) y el número de declaraciones en Hong Kong en 1995 por edades (al fi nal de la toma de medicamentos). Las tasas de declaración y las declaraciones de ambos sexos tienen un perfi l muy semejante, con tasas y números similares hasta los 30 años. En adelante, las tasas y los números divergen con menos enfermedad en las mujeres que en los hombres. El número de casos en el estudio presenta también el mismo perfi l, pero la diferencia entre los sexos es un poco mayor. En los hombres, la curva de reacciones adversas se incrementa

Figura 1 Gráfi co de Kaplan-Meier de las reacciones adversas al tratamiento con las tres regimenes.

Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)

Prob

abili

dad

de n

o pr

esen

tar

reac

cion

es a

dver

sas

Tabla 2 Resultados del análisis de riesgo instantáneo proporcional

Variable

Cociente de riesgo

instantáneo IC95% P

Resultados inicialesRegimen

HR3

HRp2

HRp1.2/3Edad (años)Sexo

Mujer Hombre

Peso corporal (kg)Evaluación pre-tratamiento

Extensión radiológica Cavernas Cultivo de esputo Resistencia a H

Baciloscopia positiva a 2 meses

Baciloscopia positiva a 3 meses

Cultivo positivo a 2 mesesCultivo positivo a 3 mesesResultados fi nales Regimen

HR3

HRp1.2/3 HRp1.2/3

Sexo Mujeres Hombres

Evaluación pre-tratamiento

Extensión radiológica

1,02,652,961,03*

13,960,99*

2,82*1,77*1,08*1,00

2,05

1,622,493,54

1,02,982,82

1,03,833,92

2,93,03

1,11-6,301,26-6,971,01-1,05

1,68-9,340,95-1,03

1,94-4,091,00-3,140,87-1,340,24-4,14

0,87-4,83

0,22-11,781,16-5,330,86-14,59

1,25-7,121,20-6,65

1,62-9,021,54-10,01

1,98-4,252,00-4,59

0,040,001

0,0020,7

< 0,0010,050,51,0

0,1

0,60,020,08

0,03

0,0020,004†

< 0,001< 0,001†

*Para las evaluaciones cuantitativas de una variable continua, el cociente de riesgo instantáneo mide el cambio en el riesgo instantáneo por cada unidad de incremento en la variable (por ejemplo, 1 año de vida, 1 kg de peso, 1 unidad en la califi cación del esputo).† Análisis para resultados combinados únicamente de los esquemas con rifapentina (Rp1 y Rp1.2/3).

IC = intervalo de confi anza; H = isoniacida; R = rifampicina; Rp = rifapentina.

Tabla 3 Proporción de reacciones adversas según la extensión radiológica de la enfermedad, la edad y el sexo

Edad (años)

Hombres Mujeres

n

Extensión radiologica

media

Reacciones adversas

n (%) n

Extensiónraradiologica

media

Reacciones adversas

n (%)

10-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980-89

Total

178373604655111

346

1,50*1,311,551,711,651,731,82*1,00*

3 (18)* 3 (4) 4 (5)15 (25) 5 (11) 9 (16) 2 (18)* 0 (0)*

41 (11,8)

206960239700

188

1,651,461,371,36

1,44* 2,00*

——

0 (0)1 (1)3 (5)1 (4)0 (0)*

1 (14)*00

6 (3,2)

*Porcentajes basados en menos de 20 pacientes.

HR3

HRP1

HRP1.

2/3


después de los 40 años cuando el número de casos disminuye lentamente, lo cual denota que las recaídas son más frecuentes en los grupos de mayor edad (ver también Tabla 3). El número de reacciones adversas en las mujeres es insufi ciente para establecer comparaciones similares, pero cuatro de cada seis reacciones adversas se presentaron en mujeres menores de 45 años. Un factor causal potencial es que la extensión radiológica de la enfermedad antes del tratamiento aumentó con la edad en los hombres, con un incremento medio de 0,0081 por cada año de edad en la califi cación de la extensión (P =0,001). No se encontró ninguna asociación entre la extensión de la enfermedad y la edad en las mujeres (P >0,2). El efecto de la extensión radiológica de la enfermedad antes del tratamiento se presenta en la Tabla 4. Las reacciones adversas ocurrieron en el 3,4% de 298 pacientes con una extensión de grado 1 y aumentó al 24,6% en pacientes con extensión de grado 3. Esta correlación se encontró con los tres esquemas de tratamiento.

En la Tabla 5 se muestra que las reacciones adversas ocurrieron en seis de los 36 pacientes (16,7%) con baciloscopia positiva a los 2 meses y en 41 de los 498 pacientes (8,3%) con baciloscopia negativa, una correlación no signifi cativa. Los resultados de los cultivos exhibieron una asociación ligeramente mayor (P =0,02), pues las reacciones adversas se presentaron en ocho de

los 43 pacientes (18,6%) con un cultivo positivo y en 38 de los 479 pacientes (7,9%) con cultivo negativo. La correlación fue clara con todos los esquemas. Sin embargo, la mayor diferencia en las tasas de reacciones adversas entre los esquemas ocurrió en quienes tuvieron un cultivo negativo a los dos meses, con tasas del 2,6% en la pauta HR

3 y del 9,9% y 11% en las pautas HRp

1 y HRp

1.2/3

respectivamente. No se añadió más peso a la asociación cuando se tuvo en cuenta el número de colonias presentes en los cultivos (Tabla 6), pues hubo más de 20 colonias en el 75% de los 8 pacientes con reacciones adversas, comparado con el 60% de los 35 pacientes sin reacciones adversas (P =0,7). El cociente de riesgo instantáneo fue más alto para los cultivos positivos a los 3 meses que a los 2 meses (Tabla 2), pero sólo hubo 9 cultivos positivos a los 3 meses, un número demasiado pequeño para evaluar cualquier correlación con las reacciones adversas.

Cuando se quiso considerar la correlación entre las reacciones adversas y la sensibilidad a INH en los cultivos previos al tratamiento, se cometió un infortunado error en la Tabla correspondiente del informe provisional previamente publicado, pero no alteró los resultados.2 El número de reacciones adversas sigue siendo el mismo, pero las cifras corregidas se presentan en la Tabla 7. No hay indicios de que las reacciones adversas hubieran sido más frecuentes en los 23 pacientes con resistencia inicial

Tabla 4 Proporción de reacciones adversas según la extensión radiológica de la enfermedad y el regimen de tratamiento.

E x t e n s i ó n radiológica

HR3 HRp1 HRp1.2/3 Todos

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

0123

Total

0985418

170

0 (0)2 (2)3 (6)2 (11)*

7 (41)

1976515

178

0 (0)*3 (3)

11 (17) 5 (33)*

19 (10,7)

11035424

182

0 (0)*5 (5)9 (17)7 (29)

21 (11,5)

2 29817357

530

0 (0)*10 (3,4)23 (13,3)14 (24,6)

47 (8,9)

* Porcentajes basados en menos de 20 pacientes.

Figura 2 Tasas de notifi cación de tuberculosis pulmonar por 5 000 000 habitantes en Hong Kong (curvas superiores), número de notifi caciones en Hong Kong (segundas curvas desde arriba), casos en el estudio (terceras curvas), número de reacciones adversas por edad y sexo (curvas inferiores).Hombres: símbolos abiertos; mujeres: símbolos llenos.

Esca

la lo

gari

tmic

a

Edad (años)

Notifi caciónTasa por 5 000 000

N° de notifi caciones

N° de casos estudiados

N° de reacciones adversas


Tabla 6 Reacciones adversas según el número de colonias en los cultivos positivos a los 2 meses

Reacciones adversas

Total de pacientes

Número de colonias en cultivo

1-3 4-19 20-100 >100

Sí No

835

211

03

618

03

a INH, incluso con los 11 casos con resistencia adicional a SM (prueba del orden logarítmico para igualdad de supervivencia: χ2 = 0,00; P = 0,995). Las tasas actuariales de reacciones adversas a los 18, 30 y 60 meses de los tres esquemas combinados, en pacientes con micobacterias sensibles fueron del 7,31%, del 8,56% y del 9% respectivamente, y se observó una tasa análoga del 8,9% en estos mismos meses en pacientes con microorganismos inicialmente resistentes.

DISCUSIÓN

Las tasas de reacciones adversas fueron mayores a los 5 años en los grupos HRp

1 (10,8%) y HRp

1.2/3 (11,7%),

que en el grupo HR3

(4,2%). Existe una similitud en las tasas encontradas en el seguimiento a 2 años en los tres ensayos clínicos disponibles. Así, en el presente estudio de Hong Kong las tasas del esquema HRp

1 y del esquema de

referencia HR3 fueron del 10,2% y del 4,2% respectivamente,

mientras que las tasas correspondientes en el estudio 008 de autorización de comercialización de Hoechst Marion Roussel fueron del 12,4% con el esquema HRp

1 y del 6,6%

con HR2 (posología dos veces por semana) (G. Roscigno,

comunicación personal). En los resultados preliminares del estudio 22 de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA, USA, fueron del 9% con el esquema HRp

1 y del 4,9 con el HR

2.10 Estos resultados indican que la

dosis de 600 mg de rifapentina empleada en los tres estudios fue inadecuada y que se necesitan ensayos con dosis más altas de rifapentina.

Un hallazgo sorprendente en el análisis del pronóstico fue una fuerte correlación en el análisis simple inicial entre las reacciones adversas y el sexo y la edad de los pacientes y en el análisis multifactorial fi nal, únicamente entre las reacciones adversas y el sexo (Tabla 2). Una alta correlación con el sexo se demostró también en el estudio 008, en el cual

Tabla 5 Proporción de reacciones adversas según los resultados de la baciloscopia y del cultivo a los 2 meses

Examen bacteriológico a los 2 meses

HR3 HRp1 HRp1.2/3 Todos

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Total de pacientes

Reacciones adversas

n (%)

Baciloscopia Positiva Negativo

Cultivo Positivo Negativo

14158

14153

1 (7)*6 (3,8)

2 (14)*4 (2,6)

10169

15162

3 (30)*16 (9,5)

3 (20)*16 (9,9)

12171

14164

2 (17)*19 (11,1)

3 (21)*18 (11)

36498

43479

6 (16,7)41 (8,2)

8 (18,6)38 (7,9)

* Porcentajes basados en menos de 20 pacientes.

Tabla 7 Reacciones adversas en pacientes con micobacterias inicialmente sensibles o resistentes a INH

HR3

n (%)HRp1 + HRp1.2/3n (%)

Sensibles a HReacciones adversasTotal

Resistentes a HReacciones adversasTotal

7 (4,2)165

0 (0,0)*7

3,8 (11,0)346

2 (12,5)*16

*Porcentajes basados en menos de 20 pacientes.

como en Hong Kong, los hombres presentaron muchas más probabilidades de recaída que las mujeres (G. Roscigno, comunicación personal). Al contrario, en el estudio 22 de los CDC no se encontró ninguna correlación con el sexo o la edad. Denominaremos “endógenos” todos los factores provenientes del propio paciente que conducen a una reacción adversa; en particular, la competencia inmunológica podría disminuirse como consecuencia de la edad o tal vez de una enfermedad concomitante diferente a la TB. La regularidad en la toma de los medicamentos no debió afectarse con la edad, pues la administración de todas las dosis del estudio fue supervisada. Todos los factores externos al paciente como la posibilidad de encontrar a alguien con tuberculosis contagiosa, se denominaron “exógenos”. Puesto que la tipifi cación por RFLP practicada en los cultivos iniciales y las recaídas en este estudio y en otro estudio previo sugirió un origen endógeno,2,11 la aparición de una reacción adversa sólo puede deberse a factores endógenos. La Figura 2 y la Tabla 2 demuestran que los factores endógenos que conducen a las recaídas son mayores en los hombres que en las mujeres y también en hombres de 40 años y mayores, comparados con los menores de 40 años. Esta propensión se acompaña de una enfermedad más grave en el momento del diagnóstico en los hombres mayores; esta correlación explica la desaparición de la edad durante el análisis de exclusión progresivo. El efecto de los factores endógenos y principalmente el estado inmunológico puede extenderse a la población general. Por lo tanto, existen pruebas de que estos factores son más importantes que los factores exógenos ambientales, sobre la tendencia más alta de los hombres mayores a la presentación de tuberculosis, como lo confi rman las tasas de declaración en la Figura 2.

Múltiples factores se asocian entre sí como medidas de gravedad de la enfermedad que conducen a reacciones adversas. Entre ellos la extensión radiológica de la


enfermedad, la presencia de cavernas y la positividad del cultivo en el 2do y 3er meses del tratamiento. El factor que presentó la mejor correlación con las reacciones adversas fue la extensión de la enfermedad y los otros se eliminaron en el análisis múltiple progresivo. Esto no signifi ca, no obstante, que no estén correlacionados con las reacciones adversas. En la actualidad, se investigan marcadores indirectos de recaída que permitan una evaluación rápida de los nuevos medicamentos antituberculosos. El alto cociente de riesgo instantáneo de 2,49 del análisis bacteriológico a los dos meses refuerza el interés potencial de esta evaluación como un marcador indirecto. Es interesante que la diferencia de las tasas de reacciones adversas entre el esquema de referencia y los esquemas con rifapentina fue pequeña (14%, comparado con el 20 y 21% respectivamente) en pacientes con cultivos positivos a los 2 meses y que probablemente albergaban cepas de bacilos particularmente tolerantes.12 Sin embargo, fue más grande (2,1%, comparado con el 9,9 y 11%) entre cepas menos tolerantes cuyos cultivos fueron negativos a los 2 meses. Este resultado hace hincapié en que la dosis de rifapentina utilizada tuvo poca actividad esterilizante, comparada con la R. Los resultados de la baciloscopia y los cultivos a los 2 meses también fueron altamente pronósticos de recaída. En el estudio 22 de los CDC llevado a cabo en los Estados Unidos, se encontró que la positividad del esputo a los dos meses, la enfermedad con cavernas, la afectación bilateral y el bajo peso corporal eran factores signifi cativos en forma independiente.10 En el estudio 008 llevado a cabo principalmente en Sudáfrica se observó correlación entre la extensión radiológica de la enfermedad y el incumplimiento terapéutico durante la etapa intensiva, con la recaída (G. Roscigno, comunicación personal).

En una investigación anterior de los factores pronósticos en estudios sobre farmacoterapia acortada en Hong Kong, se encontró que de los factores previos al tratamiento, la edad pero no el sexo, y el recuento de colonias en los cultivos de esputo eran los principales factores pronósticos de recaída; los pacientes mayores con alto recuento de colonias eran los más propensos a las recaídas.13

La resistencia inicial a H no tuvo una infl uencia aparente sobre la aparición de reacciones adversas. Este resultado y la prueba publicada previamente2 sobre la similitud de los genotipos de acetilación de la H en pacientes con y sin reacciones adversas, proporcionan datos altamente sugestivos de que la H no contribuye a la acción bactericida durante la etapa de continuación del esquema terapéutico. En estudios anteriores, se observaron correlaciones claras con el fracaso temprano durante el tratamiento, en las pautas terapéuticas con H más estreptomicina14 o R,15 administradas una vez por semana. Sin embargo, no se encontró tal asociación con las recaídas que ocurrieron después del tratamiento, en un estudio del esquema intermitente con etambutol e H,16 lo cual sugiere que el efecto bactericida de la H es mayor en la etapa temprana, que en la etapa tardía del tratamiento. Estos hallazgos respaldan la teoría según la cual, en el presente estudio la H pudo haber ejercido una actividad bactericida en la etapa inicial de tratamiento con cuatro medicamentos, pero no así durante la etapa de continuación. En el estudio 22 de los CDC se encontró una asociación débil entre las concentraciones plasmáticas de H a las 5 horas y las

reacciones adversas en una muestra de 152 pacientes (P =0,02), pero no hubo una asociación signifi cativa con las áreas bajo la curva (ABC).17 La discrepancia con nuestros resultados es notable, pues la variación en las concentraciones plasmáticas a las 5 h tiene que deberse principalmente al rasgo heredado de acetilación de la H y nosotros no encontramos indicios de una relación entre las reacciones adversas y la tasa de acetilación. Incluso si en el estudio de los CDC hubo unos pocos pacientes con concentraciones excepcionalmente bajas a las 5 horas en el grupo de los acetiladores rápidos homocigotos, su predisposición aparente a las reacciones adversas, debe contrastarse con la ausencia de una tendencia similar en aquellos pacientes de Hong Kong, con resistencia inicial a H y quienes en realidad no recibieron H. Esta discordancia insinúa que la H tiene una infl uencia mínima sobre las reacciones adversas, no detectada en nuestro estudio, que en el estudio 22 el nivel de probabilidad estuvo ligeramente sesgado por la selección exclusiva de los resultados de la concentración plasmática a las 5 h entre las diferentes medidas disponibles, o que el muestreo fue en parte sesgado por el azar.

Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo proporcionado al estudio por la división de salud del gobierno de Hong Kong, la Directora de Salud, Dra Margret Chan y los Directores Adjuntos de Sanidad, Drs T. A. Saw y P. Y. Lam. El personal médico y de enfermería de las siguientes 10 clínicas de neumología de Hong Kong que participaron en el estudio Wanchai, Sai Ying Pun, Shaukeiwan, Kowloon, Yaumatei, Shek Kip Mei, East Kowloon, Yung Fung Shee, Yan Oi, South Kwai Chung, Yuen Chau Kok y Tung Cheng y también al personal de las unidades de neumología de los hospitales Ruttonjee, Grantham, Kowloon, Wong Tai Sin y Haven of Hope.

Agradecemos a la Hong Kong Tuberculosis, Chest and Heart Diseases Association por su apoyo económico.

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INT J TUBERC LUNG DIS 6(2): 143-149© 2002 IUATLD

Estudio retrospectivo sobre el resultado de la resección pul-monar en 49 pacientes con tuberculosis con farmacorresis-tencia múltiple

S. K. Park, C. M. Lee, J. P. Heu, S. D. Song

Chest Surgery Department, National Masan Tuberculosis Hospital, Seoul, Korea

Correspondencia: S K Park, National Masan Tuberculosis Hospital, 486 Gapo-dong, Masan City, Seoul 631-710, Korea. Tel: (+82) 55 249 3777. Fax: (+82) 55 242 1135. e-mail: [email protected]ón del artículo: A retrospective study for the outcome of pulmonary resection in 49 patients with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(2): 143 – 149.

Durante el siglo XIX comenzaron en gran escala las in-tervenciones quirúrgicas en el tratamiento de la enferme-dad causada por Mycobacterium tuberculosis. La mayor parte de los esfuerzos se dedicaban a colapsar las zonas del pulmón que contenían cavernas; se creía que este pro-cedimiento curaba, al reducir la disponibilidad de oxígeno para las micobacterias aerobias.1 Sin embargo, hasta el ad-venimiento de la farmacoterapia en 1940 las resecciones condujeron con frecuencia a complicaciones y agravacio-nes posquirúrgicas de la enfermedad. Con una farmacote-rapia adecuada, la cirugía fue más segura y se utilizó con mayor frecuencia. Pronto fue claro que la farmacoterapia exclusiva era sufi ciente para la curación de casi todos los pacientes y la cirugía apareció como superfl ua.2

En las cuatro décadas posteriores al comienzo de la era de la farmacoterapia, la incidencia de enfermedad pulmo-nar debida a cepas farmacorresistentes de M. tuberculosis y la tuberculosis con farmacorresistencia múltiple (TB-

MDR), defi nida como resistencia por lo menos a isonia-cida [H] y a rifampicina [P]) aumentó en todo el mundo. Esto fue consecuencia principalmente de tratamiento in-adecuado de los pacientes nuevos, cumplimiento terapéu-tico defi ciente de los pacientes, vigilancia inadecuada del tratamiento y aumento en la prevalencia de la infección por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH).3,4

En condiciones de ensayo clínico, la farmacoterapia para cepas de M. tuberculosis totalmente sensibles a los medicamentos conduce a la curación clínica de más del 95% de los pacientes. Al contrario, el tratamiento médico de la TB-MDR suele ser insatisfactorio, sin conversión del esputo o con recaídas, hasta de un 50% de los pa-cientes, 40 a 50% de los cuales fallecen por enfermedad progresiva en 10 a 15 años.5 En Corea, las encuestas na-cionales demostraron que la tasa de prevalencia de TB-MDR fue del 10,5% en 1985 y del 5,2% en 1997.6 Esto signifi ca que la tasa de prevalencia de TB-MDR se redujo

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Se considera en general quepara la tuberculosis multirresistente, los resultados deltratamiento sólo con quimioterapia no son satisfacto-rios. El tratamiento que combina la quimioterapia con lacirugía da tasas más elevadas de negativización de lasbaciloscopias y una sobrevida más prolongada. Estaestrategia terapéutica podría constituir una soluciónpara los pacientes con tuberculosis multirresistente.MATERIAL Y MÉTODO : Se realizó una revisión retro-spectiva de las fichas clínicas y de los resultados de labo-ratorio de 49 pacientes con tuberculosis mutirresistente,de un total de 130 con resección pulmonar por tuberculo-sis pulmonar entre enero de 1995 y diciembre de 1999 enel Hospital Nacional de Tuberculosis Masan, Corea.RESULTADOS : El número promedio de medicamentos alos cuales los bacilos eran resistentes fue de 4,5 y el pro-medio de edad era de 35 años. Se observaron lesionescavitarias en las radiografías de tórax estándar en 43 delos 49 pacientes (87,8%). En 31 de ellos los cultivos deesputo preoperatorios eran positivos (63,3%). Las opera-ciones practicadas fueron las siguientes : 12 neumonecto-

mías, 28 lobectomías, siete lobectomías con segmentocto-mía o resección cuneiforme, una resección cuneiforme yuna cavernoplastía. La negativización de las baciloscopiasfue de 93,5% con una quimioterapia postoperatoria con-tinuada. No se observaron muertes después de la oper-ación. Como complicaciones postoperatorias, se obser-varon seis casos con filtración de aire durante unasemana, un sangramiento postoperatorio y una dehis-cencia de la herida operatoria.CONCLUSIÓN : Se pudo demostrar la eficiencia elevadade la quimioterapia postoperatoria con resección pul-monar en casos de tuberculosis multirresistente. Aunqueexisten diversas opiniones con respecto a las indica-ciones operatorias, sobre los esquema de quimioterapiapostoperatoria y sobre la duración de la quimioterapia,la resección pulmonar debería ser activamente consi-derada como una medida complementaria eficaz de laquimioterapia, en el tratamiento de la tuberculosis pul-monar multirresistente.PALABRAS CLAVES: TB - MDR; lesiones cavitarias; resec-ción pulmonar


considerablemente. Sin embargo, la proporción de TB-MDR entre todos los casos de TB resistente fue hasta del 53% en 1995. Estudios recientes demostraron el efecto benéfi co de la cirugía como tratamiento auxiliar para el manejo de la TB-MDR.7 Iseman,8 Pomeranz9 y cols. co-municaron resultados favorables con una combinación de farmacoterapia y cirugía en pacientes seleccionados, con enfermedad razonablemente localizada. En consecuencia, procedimos a una revisión de la experiencia local con pa-cientes tratados quirúrgicamente por TB-MDR de locali-zación pulmonar. En todos ellos se practicaron técnicas de resección y en algunos se procedió a técnicas de colapso.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO Y MÉTODOS

Revisamos retrospectivamente las historias clínicas de 49 pacientes en quienes se practicó una resección pulmonar por TB-MDR en el National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH) en Seúl, Corea entre enero de 1995 y diciembre de 1999. Durante este periodo se realizaron resecciones pulmonares en 130 pacientes con TB pulmonar, de los cuales 49 presentaban cepas resistentes por lo menos a H y a R (TB-MDR). En este hospital se practica sistemá-ticamente la serología para la infección por virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) a todos los pacientes y ninguno de los pacientes del estudio presentó infección. Todos los pacientes recibieron múltiples ciclos de farma-coterapia antes de su remisión al hospital.

En el NMTH, las pautas de tratamiento se defi nieron durante reuniones del personal médico después de ana-lizar la historia clínica y los resultados actuales de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos. La decisión quirúrgica se tomó por unanimidad entre los médicos y los cirujanos, con base en la experiencia personal en el tratamiento de la TB pulmonar.

Las indicaciones quirúrgicas de la TB-MDR en el NMTH se clasifi caron en lesiones localizadas y bilatera-les de acuerdo con la placa de tórax. Las lesiones locali-zadas comprendían cavernas y ausencia de conversión de la baciloscopia, pese a una farmacoterapia adecuada y los casos que convirtieron la baciloscopia tenían alto riesgo de recaída debido a las cavernas persistentes. Dieciocho pacientes tuvieron lesiones localizadas con cavernas: 10 pacientes no convirtieron la baciloscopia pese a farmaco-terapia adecuada y ocho la convirtieron, pero persistían las cavernas. Treinta y un pacientes presentaron signos de lesiones bilaterales: 25 pacientes tenían cavernas en un lado e infi ltrados contralaterales, cuatro tenían lesiones destructivas (defi nidas como infi ltrados en dos tercios del campo pulmonar en un lado, con signos de pérdida de volumen e infi ltrados contralaterales) y dos pacientes tuvieron cavernas bilaterales.

Los estudios preoperatorios consistieron en placa de tórax, tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, espirometría simple, electrocardiograma y exámenes san-guíneos sistemáticos. Se excluyeron del grupo quirúrgico los pacientes con pruebas de función pulmonar precaria (VEF

1<2,0 en espirometría simple), insufi ciencia cardíaca

o insufi ciencia renal. En la mayoría de los casos se utilizó la TAC para verifi car la localización y la extensión de la enfermedad, que pudo no ser patente en la placa de tórax, y para escoger las zonas de resección.

Se llevaron a cabo pruebas de sensibilidad a los medi-

camentos de todas las cepas de M. tuberculosis en nues-tro laboratorio por el método de concentración absoluta, descrito detalladamente por Canetti y cols.,10,11 en medio de Löwenstein Jensen (L-J). Las siguientes son las con-centraciones discriminatorias de resistencia: H 0,2 μg/ml; R 40 μg/ml; etambutol (E) 2 μg/ml; estreptomicina (S) 10 μg/ml; kanamicina (K) 40 μg/ml; protionamida (PTH) 20 μg/ml; cicloserina (CS) 30 μg/ml; ácido paraminosa-licílico (PAS) 1 μg/ml y ofl oxacina (OFX) 2 μg/ml. La sensibilidad a piracinamida (Z) se determinó mediante la prueba de la piracinamidasa. En cada serie de pruebas in-cluyó un medio con 500 μg/ml de ácido p-nitrobenzoico con el fi n de descartar otras micobacterias diferentes a M. tuberculosis. El criterio de resistencia fue un crecimiento de más del 1% de colonias en el medio que contenía el medicamento.

En la Tabla 1 se presentan las técnicas quirúrgicas realizadas. En todas las cirugías se utilizó un tubo endo-traqueal de doble luz y se practicó una toracotomía pos-terolateral, sin seccionar el serrato. Durante la operación inicial no se aplicaron técnicas preventivas específi cas para proteger el muñón bronquial como colgajos muscu-lares o toracoplastia. Se envió una muestra del tejido pul-monar resecado para cultivo y análisis histopatológico, en particular para tinción de Ziehl-Neelsen.

Se defi nió la conversión prequirúrgica o posquirúrgica como la negatividad continua en tres extendidos de espu-to consecutivos a intervalos mensuales. La baciloscopia mensual se practicó en una muestra de esputo recogida temprano en la mañana. Se defi nió la recaída como la detección de bacilos en el extendido de esputo o en los cultivos, más de dos veces después de la conversión pos-quirúrgica.

El seguimiento posquirúrgico se llevó a cabo en el servicio de pacientes ambulatorios del NMTH, donde se practicaron extendidos de esputo mensualmente y culti-vos del esputo cada dos meses. Cada dos meses se obtuvo también una placa de tórax. Después de fi nalizar el trata-miento, se examinó el paciente cada dos meses durante 1 año y cada 6 meses durante un año adicional.

RESULTADOS

De los 49 pacientes, 41 fueron hombres y seis mujeres, con una edad promedio de 35 años (entre 21 y 64 años). El número promedio de ciclos de farmacoterapia administra-

Tabla 1 Procedimientos quirúrgicos

Tipo de cirugía Nº

Neumonectomía 12Derecha 3Izquierda 9

Lobectomía 28LSD 17LSI 10LID 1

Lobectomía LSD + 5Lobectomía LSI + 2Resección en cuña 1

Cavernoplastia 1

LSD = lóbulo superior derecho; LSI = lóbulo superior izquierdo;

LID = lóbulo inferior derecho.


dos durante 2 meses o más previos a la cirugía fue de 2,2; el número promedio medicamentos antituberculosos pre-viamente utilizados fue 5,6; el promedio de medicamen-tos a los cuales los pacientes fueron resistentes fue de 4,7. Cuarenta y tres pacientes (87,8%) presentaron cavernas en la placa de tórax prequirúrgica y 33 (63,3%) tuvieron baciloscopia positiva preoperatoria (Tabla 2).

De los 31 pacientes con baciloscopia y cultivos con-tinuamente positivos pese a estar recibiendo una farma-coterapia adecuada, 20 tuvieron cirugía en los 3 meses que siguieron el comienzo de la farmacoterapia y cuatro pacientes antes de los 6 meses de tratamiento. Todos estos pacientes convirtieron su baciloscopia en periodo posto-peratorio. De siete pacientes con cirugía después de 6 meses, dos no obtuvieron conversión postoperatoria del esputo (Tabla 3).

El periodo promedio de seguimiento posquirúrgico fue de 20 meses (entre 6 y 36 meses). De los 31 pacientes con esputo prequirúrgico positivo, 28 lo convirtieron en los dos primeros meses postoperatorios, uno presentó re-caída debido a una interrupción precoz después de 4 me-ses de farmacoterapia postoperatoria y los dos pacientes restantes no convirtieron el esputo debido a las cavernas persistentes en zonas no resecadas (Tabla 4).

No hubo muertes durante la cirugía. Las complicacio-nes posquirúrgicas consistieron en fuga aérea continua en seis pacientes, sangrado en uno e infección de la herida en un paciente. No se presentaron fístulas broncopleurales (Tabla 5).

Los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos practicadas antes de la cirugía demostra-ron que todos los pacientes presentaban resistencia por lo menos a H y a R, el 61,2% era resistente además a E; el 16,3% a Z; el 20,4% a S; el 53,1% a PAS; el 24,5% a OFX; el 26,5% a K; el 22,4% a CS; el 14,3% a PTH y el 16,3% al sulfato de tuberactinomicina.

DISCUSIÓN

La TB resistente a los medicamentos y con MDR cons-tituye un problema creciente en Corea y en los Estados Unidos. La emergencia de resistencia puede deberse a

un incumplimiento terapéutico por parte del paciente12,13

o a la transmisión de cepas resistentes.14-16 En un estudio nacional sobre sensibilidad de los casos de TB, llevado a cabo por la Korean National Tuberculosis Association y el Korean Institute of Tuberculosis en 1995, se encontró que el 9,9% de los casos de TB eran resistentes por lo menos a un medicamento y el 5,3% resistentes a H y R y por consiguiente considerados TB-MDR.

Los pacientes cuyo tratamiento no es exitoso pero so-breviven constituyen un problema mayor de salud públi-ca. Es necesario aislarlos, dado el riesgo de transmisión de una enfermedad farmacorresistente, virtualmente in-tratable. En una época se pensó que era menos probable la transmisión de bacilos farmacorresistentes a los contactos domiciliarios, pues se creía que su virulencia era reduci-da. Sin embargo, un informe reciente demostró que la tasa de infección (determinada mediante la prueba cutánea de la tuberculina) entre contactos de pacientes TB-MDR era globalmente comparable a la de contactos de pacientes con TB sensible.17

Se han declarado epidemias entre personas infectadas con bacilos farmacorresistentes, cuya enfermedad evolu-cionó con meningitis letal y enfermedad pulmonar alta-mente destructiva.18-22 Recluir los pacientes con fracaso del tratamiento en su domicilio sería una solución poten-cial, pero rara vez alcanzable. El confi namiento de los pacientes puede proteger las otras personas, pero añade sobre el paciente carga de aislamiento y estigmatización.

El tratamiento óptimo de la TB sensible a los medica-mentos está bien establecido, tras múltiples ensayos que incluyeron miles de pacientes. No es así en cuanto se re-fi ere al estudio y estandarización del tratamiento de la TB farmacorresistente, en particular con MDR.

Según Leuven y cols., el fundamento del tratamiento quirúrgico es la resección de zonas donde los bacilos de M. tuberculosis pueden evadir la acción de las defensas del huésped y del tratamiento antituberculoso.23 Histórica e intuitivamente se ha pensado que estas zonas correspon-den a las grandes cavernas, donde el medio local propor-ciona una “barrera” de protección. Se supondría que la re-sección de estas zonas expone los bacilos restantes y hace posible la curación mediante farmacoterapia. La mayoría de los pacientes con TB-MDR presentan cambios radioló-

Tabla 2 Características clínicas de 49 pacientes

Nº de pacientes 49Proporción hombres/mujeres 41:8Edad (años) 34,8 ± 12,7Nº de tratamientos previos 2,24 ± 0,99Nº de medicamentos administrados 5,59 ± 2,11Nº de medicamentos a los cuales fueron resistentes 4,49 ± 1,99Imagen de caverna en la placa de tórax (n) 43Casos con bacteriología positiva antes de cirugía (n) 31

Tabla 3 Tasa de conversión de acuerdo con el tiempo de la cirugía después de comenzar la farmacoterapia

Tiempo de cirugía

Examen bacteriológico antes de la cirugía Tasa de

conversión, %Negativo

(n = 18)Positivo (n = 31)

≤3 meses4 – 6 meses>6 meses

5 5 8

20 4 7

100 100 71,4

Tabla 4 Respuesta bacteriológica a la resección pulmonar en 31 casosde TB-MDR con bacteriología preoperatoria positiva

Respuesta bacteriológica n (%)

Conversión y persistencia de respuesta negativa 28 (90,4)Conversión y recaída posterior 1 (3,2)Respuesta continuamente positiva 2 (6,4)

TB-MDR = tuberculosis con farmacorresistencia múltiple.

Tabla 5 Tipo de complicación postoperatoria tras resección pulmonarpor TB-MDR

Tipo de complicación n (%)

Fuga aérea durante una semana 6 (12,2)

Hemorragia 1 (2)

Infección de la herida 1 (2)

Total 8 (16,3)

TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente


gicos bilaterales de grados diversos, en algún estado de su enfermedad. En casi todos los casos se podría predecir con algún acierto, al observar una placa de tórax, cuál parte del pulmón constituye el reservorio de bacilos.

En general, la cirugía para TB-MDR se acepta como una modalidad auxiliar de tratamiento para determinados pacientes con TB-MDR.24,25 Los criterios de selección de los pacientes para quienes puede ser útil la cirugía son vagos y enigmáticos, sobre todo para personas ajenas al tratamiento general de la TB pulmonar.

Deben distinguirse dos subgrupos principales de pa-cientes en quienes puede estar indicada la cirugía. El pri-mero, son los pacientes que no convierten el esputo pese a un esquema adecuado de tratamiento. El esquema adecua-do de tratamiento se ha defi nido en forma un tanto arbitra-ria, como un esquema que contenga por lo menos cuatro medicamentos a los cuales es sensible esta cepa resistente de M. tuberculosis, y de los cuales por lo menos tres no se han utilizado previamente. El segundo grupo compren-de los pacientes que consiguen un esputo negativo para BAAR durante el tratamiento de la TB-MDR. En ellos, la cirugía es preventiva, con el fi n de evitar una recaída con resistencia ampliada y con menor probabilidad ulte-rior de una farmacoterapia efi caz. En este grupo la indica-ción quirúrgica es menos clara y es controvertida. Iseman y cols. propusieron las siguientes indicaciones quirúrgicas para la TB-MDR: 1) un alto riesgo de fracaso del trata-miento o recaída debido a una amplia farmacorresistencia; 2) lesión localizada con posibilidad de resección radical; y 3) sensibilidad a algunos medicamentos, utilizables en el postoperatorio.8 Pomerantz y cols. realizaron reseccio-nes pulmonares para TB-MDR en el caso de enfermedad localizada, complicada generalmente con formación de cavernas o destrucción parenquimatosa.26

En nuestra experiencia, la TAC de tórax es una herra-mienta diagnóstica que puede mostrar con certeza la loca-lización del reservorio de bacilos resistentes. El reservorio de la enfermedad puede encontrarse en nódulos, bullas o incluso en tejido fi brótico, pero se considera que las ca-vernas constituyen el principal reservorio para el bacilo tuberculoso. En nuestro estudio, 43 de los 49 pacientes presentaron cavernas en la TAC de tórax.

Nuestras indicaciones quirúrgicas fueron las siguien-tes (Tabla 6): 1) lesiones localizadas, en particular caver-nas y ausencia de conversión, pese a una farmacoterapia adecuada; 2) conversión, en caso de alto riesgo de recaída debida a más de dos recaídas previas y cavernas persis-tentes – esta indicación comprende las lesiones bilaterales con cavernas localizadas en un lado e infi ltrados contrala-terales. Este grupo de indicaciones es el más controvertido y seguramente algunos pacientes del grupo podrían evolu-cionar favorablemente sin cirugía: del 50 al 70% de los pa-cientes operados por TB-MDR presentaron baciloscopias positivas del esputo antes de la cirugía.8,27 Sin embargo, la mayoría de los pacientes que convirtieron el esputo tuvo cultivos positivos de los tejidos de resección pulmonar.28 En este estudio, ocho de los 18 pacientes con conversión preoperatoria del esputo tuvieron resultados positivos para BAAR en el extendido o cultivo de los tejidos resecados; se obtuvieron cultivos y pruebas de sensibilidad a los me-dicamentos en 12 de los 43 pacientes que presentaban cavernas. Todos exhibieron las mismas características de resistencia de las muestras prequirúrgicas; 3) sensibilidad

por lo menos a tres medicamentos para el postoperatorio y función cardiopulmonar adecuada.

Iseman y cols. señalaron también que las lesiones bi-laterales podrían constituir una indicación quirúrgica.8 Consideraron que la remoción del principal reservorio de bacilos tuberculosos, en particular las cavernas, mejoraría la respuesta inmunológica contra la tuberculosis y con-duciría a la curación de los infi ltrados restantes del lado contralateral. En este estudio, 31 pacientes (63,3%) tuvie-ron lesiones bilaterales, de los cuales 22 con baciloscopia preoperatoria positiva. Veinte de estos 22 pacientes con-virtieron el esputo después de la cirugía, pero no así los dos restantes, a causa de cavernas persistentes en zonas no resecadas. Esto podría implicar la necesidad de resecar todas las cavernas para conseguir la conversión, en caso de decisión quirúrgica para TB-MDR.

Pese a una destrucción pulmonar extensa y a la dis-ponibilidad de esquemas de farmacoterapia inciertos, 46 de los 49 pacientes operados y que sobrevivieron a largo plazo alcanzaron el control bacteriológico de su enferme-dad; de los restantes, un paciente con lesiones bilaterales recayó debido a la interrupción precoz, después de cuatro meses de la farmacoterapia postoperatoria y los otros dos no convirtieron el esputo debido a cavernas persistentes en el lado opuesto a la resección. Pese a que 31 de los 49 pacientes presentaron lesiones bilaterales obvias, la ciru-gía –con resección de la mayor parte del tejido pulmonar macroscópicamente destruido, la cual contenía previsible-mente la mayoría de bacilos tuberculosos- parece haber reforzado las posibilidades de interrumpir la actividad de la TB.

Se ha señalado del 20 al 50% de complicaciones pe-rioperatorias en las resecciones pulmonares por TB, pero las complicaciones graves como fístula broncopleural, empiema, hemorragia e insufi ciencia respiratoria se noti-fi can en menos del 15% de las cirugías.9,28 Se sabe que la fístula broncopleural ocurre con frecuencia en casos de baciloscopia positiva del esputo antes de la cirugía. Po-meranz y cols.27 y Leuven y cols.23 señalaron que la fístula broncopleural se presentó en el 3% de los casos quirúr-gicos y que los factores de alto riesgo para esta compli-cación fueron baciloscopia positiva en preoperatorio, TB endobronquial y persistencia postoperatoria de un espacio

Tabla 6 Indicaciones de resección quirúrgica en la tuberculosis pulmonarcon MDR

Cavernas persistentes localizadas 18Bacteriología*

Esputo positivo 10Esputo negativo 8

Lesiones bilaterales 31Caverna + infi ltrado† 25

Esputo positivo 16Esputo negativo 9

Destrucción + infi ltrado‡ 4Cavernas bilaterales 2

Esputo positivo 1

Esputo negativo 1

*El término bacteriología indica los resultados del extendido y del cultivo.†Caverna + infi ltrado se defi ne como una caverna en un lado e infi ltrados contralaterales.‡Destrucción + infi ltrado se defi ne como una lesión destructiva en un lado e infi ltrado contralateral.


muerto en el vértice del tórax. También recomendaron la utilización de colgajos musculares para evitar la aparición de fístulas broncopleurales en pacientes con estos factores de alto riesgo. En contraste con otros informes, en nues-tro estudio no hubo complicaciones posquirúrgicas graves como muerte perioperatoria, insufi ciencia respiratoria, ni fístula broncopleural. Practicamos en forma sistemática una broncoscopia preoperatoria, para verifi car la ausencia de lesiones endobronquiales, en particular en la zona de resección. Con el fi n de mejorar el aporte sanguíneo para la cicatrización del muñón bronquial, no se practicaron injertos pediculados con músculos torácicos, pleura pa-rietal, ni pericardio, pero se evitó la disección completa del tejido peribronquial en el punto del agrafe, para dejar una cantidad adecuada de tejido vascular y se aplicó el agrafe en dirección anteroposterior. A diferencia de los resultados de otros investigadores,23,25,27 en nuestros datos no hubo correlación entre el examen preoperatorio de la baciloscopia y la complicación con fístula broncopleural.

De los 31 pacientes con baciloscopia positiva del es-puto antes de la cirugía, 28 la convirtieron en el posto-peratorio inmediato. Uno de los 28 casos con conversión recayó 21 meses más tarde. Este paciente tenía lesiones bilaterales en la placa de tórax y la lesión persistente es-taba en vía de recuperación. Sin embargo, interrumpió el tratamiento 4 meses después de la cirugía a causa de frecuentes viajes profesionales al extranjero. Tras la rein-troducción del mismo esquema posquirúrgico, el paciente convirtió el esputo dos meses después. Uno de los tres pacientes que no convirtieron el esputo después de la ci-rugía, lo alcanzó 4 meses más tarde, con la administración de un nuevo esquema basado en los resultados de la prue-ba de sensibilidad postoperatoria. Los otros dos pacientes conservaron una baciloscopia positiva del esputo durante todo el periodo de seguimiento; se supuso que la causa fue la persistencia de cavernas en zonas no resecadas. Estos resultados demuestran una tasa conversión del esputo a largo plazo del 93,5%.

Leuven y cols.23 indicaron no haber encontrado carac-terísticas que permitieran predecir con precisión el éxi-to o el fracaso de la cirugía con base en las alteraciones radiológicas y que ninguno de sus pacientes, sin conver-sión postoperatoria del esputo tuvo cavernas persistentes. También asumieron que el reservorio de la enfermedad podía encontrarse en nódulos, bullas, microcavernas resi-duales o incluso en el tejido fi brótico. En nuestro estudio tratamos de no dejar ninguna caverna visible en la TAC preoperatoria. Sin embargo, cuando hubo nódulos, bullas o fi brosis por fuera de la zona de resección prevista, no se practicó ningún procedimiento quirúrgico adicional para tratarlos.

Si bien se acepta que es deseable obtener extendidos de esputo y cultivos negativos previos a la cirugía, en algunos casos consideramos que no era posible. Es im-portante decidir el momento apropiado para la cirugía por TB-MDR, en el cual se espera la mejor tasa de curaciones con la cirugía y al mismo tiempo la menor destrucción posible de tejido pulmonar en caso de fracaso del trata-miento o alto riesgo de recaída. Iseman y cols. demos-traron que en el caso de una baciloscopia continuamente positiva pese a una farmacoterapia adecuada, se requieren 3 meses de tratamiento prequirúrgico para esperar una mejoría clínica como la reducción de la población bacilar

y algún grado de regresión de las lesiones pulmonares en caso de ausencia de conversión, y se prefi eren 4 a 6 meses de farmacoterapia para resolver lesiones satélites alrede-dor de los principales reservorios de bacilos en los casos de conversión.8 Mencionaron también que en caso de au-sencia de conversión a los 3 meses de farmacoterapia, la población bacilar podría estar en crecimiento y haber más posibilidades de adquirir una mayor resistencia a los me-dicamentos antituberculosos. Pomerantz y cols. señalaron que sería primordial escoger el mejor momento para la ci-rugía, con base en el grado de resistencia y el recuento de micobacterias.26 Aquellos pacientes en quienes las mico-bacterias fueron resistentes a casi todos los antibióticos se operaron entre 1 y 2 meses después de comenzar la mejor farmacoterapia disponible. Los pacientes en quienes los microorganismos fueron sensibles a algunos de los medi-camentos antituberculosos de primera línea y a otros fár-macos, recibieron tratamiento generalmente por lo menos durante 3 meses. En este momento el esputo era negativo para BAAR o se había alcanzado el mínimo recuento po-sible de micobacterias. Es primordial practicar la cirugía antes de que el recuento de micobacterias comience a au-mentar. En algunos artículos relacionados,23-25 estos auto-res no indicaron el periodo de farmacoterapia preopera-toria. En el presente estudio, se llevó a cabo la cirugía en los primeros 3 meses de la farmacoterapia prequirúrgica en 20 de los 31 pacientes con baciloscopia preoperatoria positiva del esputo y antes de los 4 ó 6 meses en 12 de los 18 pacientes con conversión prequirúrgica. Teniendo en cuenta que las publicaciones de resultados favorables de la cirugía para TB-MDR comenzaron a aparecer a me-diados de la década de 1990, esperamos que en el futuro, el tratamiento quirúrgico se lleve a cabo en etapas más tempranas.

El esquema postoperatorio en 37 pacientes compren-dió medicamentos no utilizados previamente y medi-camentos para los cuales eran sensibles y 12 pacientes recibieron una combinación de cuatro medicamentos: H, R, E y Z durante 12 meses en el postoperatorio. Estos l2 pacientes no habían recibido previamente medicamentos de segunda línea y presentaban cavernas localizadas, pero mostraron resistencia por lo menos a H y R; los autores esperaban reforzar la respuesta inmunológica de los pa-cientes, para alcanzar una conversión continua después de la resección radical de las lesiones tuberculosas radiológi-camente visibles. Algunas lesiones, invisibles radiológi-camente podrían persistir después de la resección radical. Sin embargo, los autores esperaron que la resección eli-minara la presencia de micobacterias e hiciera efi caces los medicamentos de primera línea, incluso H y R, para evitar las recaídas, aún en caso de resistencia a estos medica-mentos. También se esperó que estos pacientes tuvieran otra oportunidad de farmacoterapia con medicamentos de segunda línea, si este esquema no prevenía las recaí-das durante el periodo de seguimiento. El seguimiento se continuó por más de 13 meses después de completar una farmacoterapia postoperatoria de 12 meses y no se obser-varon recaídas.

La duración de la farmacoterapia postoperatoria es fuente de controversia. La cirugía puede eliminar el prin-cipal reservorio de bacilos, pero “la curación” depende de la fi nalización del ciclo de farmacoterapia. Pomerantz y cols. continuaron el esquema de farmacoterapia posto-


peratoria durante un máximo de 2 años después de la conversión del esputo y de los cultivos.26 Leuven y cols. siguieron un plan “sobre medida” teniendo en cuenta la enfermedad residual, el examen del esputo en el momento de la cirugía y el estudio microbiológico e histopatológi-co del tejido resecado.23 Estos autores consideraron que la farmacoterapia, continuada en general durante 18 a 24 meses después de la cirugía, fue sufi ciente para contro-lar la enfermedad en el tejido pulmonar residual menos deteriorado. Sin embargo, nosotros tenemos una política un poco diferente, según la cual administramos 18 me-ses de farmacoterapia postoperatoria a los pacientes con una resección radical del tejido deteriorado y 24 meses a aquellos con infi ltrados residuales del pulmón, a partir del momento de la conversión del esputo con la cirugía. En los casos de conversión prequirúrgica, se administraron 18 a 24 meses de farmacoterapia a partir del momento de la conversión preoperatoria.

Este estudio se llevó a cabo en un hospital especializa-do en TB, en el cual más del 40% de los pacientes presen-taron TB-MDR. Por esta razón pueden aparecer diferen-cias con otros informes, en cuanto se refi ere a la elección de las indicaciones quirúrgicas.

CONCLUSIONES

De las presentes observaciones concluimos que la resec-ción pulmonar puede tener una importante función auxi-liar en el tratamiento de la TB-MDR. Esta cirugía pue-de practicarse en condiciones de seguridad, en unidades especializadas con morbilidad y mortalidad aceptables y debe acompañarse de farmacoterapia preoperatoria y postoperatoria adecuadas y bien supervisadas.

Agradecimientos

Este estudio recibió subvención del Korea Health 21 R & D Project, Ministry of Health & Welfare, república de Corea.

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El lavado broncoalveolar combinado con la reacción en ca-dena de la polimerasa en el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar en pacientes no bacilíferos

N-H. Chen*, Y-C. Liu*, T. C-Y. Tsao*, T-L. Wu†, M-J. Hsieh*, M-L. Chuang*, C-C. Huang*, A-J. Kuo†, M-C. Chen‡, C-T. Yang*

Department of *Pulmonary and Critical Care Medicine and †Clinical Pathology, Chang Gung Memorial Hospital, Taipei; ‡Department of Public Health, College of Medicine, Chang Gung University, Taipei, Taiwán

Correspondencia: Ning-Hung Chen, MD, Pulmonary and Critical Care Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, 199 Tun Hwa North Road, Taipei, Taiwan. Tel: (�886) 3-328 1200 ext. 2281. Fax: (�886) 3-328 7787. e-mail: [email protected] head: LBA y PCR en pacientes no bacilíferosTraducción del artículo: Combined bronchoalveolar lavage and polymerase chain reaction in the diagnosis of pulmonary tuberculosis in smear-negative patients. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(4): 350 – 355.

Un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis.1 En Taiwán, la prevalencia de la tuberculosis (TB) pulmonar en adultos fue del 0,65% en 1993 y la tasa de mortalidad fue de 7,52 por 100 000 habitantes en 1995.2 Se ha destacado la rápida identifi ca-ción de los casos como una de las estrategias para limi-tar la diseminación de la infección TB. Sin embargo, los métodos convencionales como la baciloscopia del esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) o el cultivo son poco sensibles o requieren mucho tiempo y no son efi cientes para establecer un diagnóstico rápido.

El desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) nos ha permitido amplifi car el ADN o el ARN de microorganismos infecciosos a partir del esputo, aumentar la sensibilidad y ahorrar tiempo en el diagnóstico de la TB pulmonar.3,4 La PCR para detectar bacilos tuberculosos se ha practicado también a partir de suero,5 líquido pleural,6

líquido cefalorraquídeo,7 bilis8 y líquido de lavado gástri-co.9 La mayoría de los estudios sobre el interés de la PCR se ha conducido en laboratorios con un buen nivel de con-trol, no siempre accesibles a los pacientes de la práctica

clínica. Algunos casos sospechosos de TB pulmonar son difíciles de confi rmar cuando el paciente no presenta tos productiva o cuando tiene una baciloscopia negativa del esputo. En estos casos, y después de estudios rigurosos, se propone una prueba terapéutica con medicamentos an-tituberculosos, sobre todo cuando la presentación clínica es compatible con la infección tuberculosa.10 Como parte de la exploración diagnóstica se practica la inducción del esputo y el lavado broncoalveolar (LBA) por fi brobron-coscopia.

En Taiwán, se estimó que cerca del 40% de los pa-cientes con TB se diagnosticaron empíricamente y de-bieron someterse al tratamiento antituberculoso11 y otros debieron iniciar la farmacoterapia antituberculosa antes de practicar los exámenes bacteriológicos. El LBA por fi brobroncoscopia, combinado con PCR puede aumentar la sensibilidad y la rapidez de detección de los bacilos en pacientes sin tos productiva o con baciloscopia negativa del esputo. Para verifi car esta hipótesis, se llevó a cabo un estudio prospectivo. La sensibilidad y la especifi cidad de la PCR se evaluaron inicialmente en un grupo con ba-

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : La reacción en cadena de lapolimerasa (PCR) puede ser sensible y específica para eldiagnóstico de la tuberculosis (TB), pero los estudiosactuales, en su mayoría, han sido realizados en laborato-rios bien controlados. Se hace indispensable un estudiopara evaluar el valor clínico del lavado broncoalveolar(BAL), combinado con la PCR.OBJETIVO : En este estudio se reclutaron 131 pacientesentre marzo de 1994 y febrero de 1997.MÉTODO : Los pacientes con baciloscopias positivas seatribuyeron a un grupo A, como controles positivos.Pacientes con cáncer del pulmón y baciloscopias negativasse atribuyeron a un grupo B, como controles negativos.El grupo C de investigación estaba constituido por pa-cientes con manifestaciones clínicas que sugerían TBpulmonar, sin baciloscopia o con baciloscopias nega-

tivas. Se practicó la PCR en el esputo de los pacientes delgrupo A y B y en el líquido del BAL de los pacientes delgrupo C.RESULTADOS : La sensibilidad de la PCR fue de 96% enel grupo A y la especificidad fue de 100% en el grupo B.La sensibilidad de la PCR en el líquido del BAL, en lospacientes del grupo C, fue de 36% y la especificidad de96% ; el valor predictivo positivo fue de 94% y el valorpredictivo negativo de 45%.

BAL es útil para el diagnóstico rápido de la TB pulmo-nar en los pacientes no productivos o con baciloscopianegativa.PALABRAS CLAVES: Tuberculosis, lavado broncoalveolar (LBA), reacción en cadena de la polimerasa


ciloscopia positiva y en un grupo de pacientes con cáncer del pulmón, sin TB. Luego, se realizó un LBA por fi bro-broncoscopia en la región de las lesiones, combinado con análisis por PCR en un grupo de pacientes con sospecha de TB pulmonar, con baciloscopia negativa o sin posibili-dad de recoger esputo para el examen.

MATERIAL Y MÉTODOS

Todos los procedimientos se llevaron a cabo con la super-visión del comité de ética de la investigación del Chang Gung Memorial Hospital.

PacientesSe reclutaron 36 pacientes con examen del esputo positivo para BAAR, entre marzo de 1994 y febrero de 1997 y se asignaron al grupo A como testigos positivos para validar el método de la PCR en nuestro laboratorio. Cuarenta y dos pacientes con cáncer del pulmón y una baciloscopia de esputo negativa para BAAR se asignaron al grupo B como testigos negativos para evaluar la especifi cidad de la PCR. Cincuenta y tres pacientes con síntomas evocadores de TB pulmonar, como tos crónica, fi ebre, sudores nocturnos o pérdida considerable de peso, o con infi ltrados radioló-gicos indicativos de TB pulmonar, se reclutaron para el grupo C. Además, estos pacientes tenían tos seca o baci-loscopia de esputo negativa. Este grupo constituyó nuestro grupo experimental.

Lavado broncoalveolar y procesamiento de las muestrasSe llevó a cabo una fi brobroncoscopia tras autorización es-crita por parte del paciente. Se aplicó lidocaína en las fosas nasales y la cavidad oral antes de la fi brobroncoscopia. El lavado se realizó en la zona de las lesiones con 6 alícuotas de 50 ml de solución salina tibia y el líquido recuperado se mezcló bien y se separó en dos partes, una para extendido y cultivo para M. tuberculosis y otra para PCR.

Tinción acidorresistente y cultivo para M. tuber-culosisPara todas las muestras de esputo y los líquidos de LBA se practicó una tinción acidorresistente y cultivo. Los proce-dimientos se realizaron según el protocolo estándar.12 En resumen, todas las muestras se trataron con una solución de ácido oxálico al 5%. Se utilizaron tubos de medio Löwens-tein Jensen y placas de agar de Middlebrook 7H11 para cultivar el M. tuberculosis. Se hizo un extendido para la tinción fl uorescente con auramina y rodamina, confi rmada mediante la tinción acidorresistente de Kinyoun. La mues-tra residual se conservó a -70°C hasta el análisis por PCR.

Reacción en cadena de la polimerasaLa PCR se llevó a cabo según la descripción de Eisena-ch y cols.,3 con excepción de la etapa de lisis, practicada ultrasonicación. Brevemente, se lavó tres veces con agua destilada 0,1 ml de muestra descontaminada, se digirió en una solución de 200 μl de proteinasa K a 56°C durante 2 horas y se ultrasonicó durante 40 min a 120W. Este ma-terial se calentó a 94°C en un termociclador durante 10 min y se almacenó a 4°C hasta su análisis por PCR. Se

utilizó como secuencia diana para la PCR el segmento de inserción IS6110, secuencia específi ca del complejo M. tuberculosis.

Las muestras se sometieron a una desnaturalizaron a 94°C durante 4 min, seguida de 35 ciclos que compren-dían 94°C por 1 min, 68°C por 1 min, 72°C por 1 min y una extensión al fi nal del último ciclo de 10 min. Los am-plicones de 123 pb se analizaron tras electroforesis en gel de agarosa al 2,5% y tinción con bromuro de etidio.

Los procedimientos de verifi cación se llevaron a cabo según un informe previo.13 En resumen, en cada serie de reacciones se incluyó un tubo testigo positivo con 100 pg de ADN de M. tuberculosis y un tubo testi-go negativo sin ADN. Se incluyó también un fragmento de ADN de referencia que origina por PCR un producto de 600 pb utilizando el mismo par de cebadores, en una concentración de 200 fg en cada reacción, a manera de control interno. El Dr. Eisenach suministró amablemen-te el ADN de referencia. Para determinar el efecto del control interno de ADN sobre la amplifi cación del ADN experimental, se ensayaron concentraciones diversas de ADN de M. tuberculosis (1 pg, 100, 50, 20 10 y 1 fg) con 200 fg de ADN de referencia o sin él. Los resulta-dos demostraron que la presencia del control interno de ADN no disminuyó la amplifi cación del ADN específi co experimental.

Seguimiento de los pacientesLos pacientes se evaluaron mediante placa de tórax, ba-ciloscopia y cultivo del esputo para M. tuberculosis cada dos meses durante un periodo de 6 meses. El fallecimien-to de algunos pacientes del grupo B impidió el seguimien-to. Una vez terminado el seguimiento de 6 meses, tres neumólogos analizaron independientemente las placas de tórax, las historias clínicas y la respuesta al tratamiento, para establecer un diagnóstico fi nal, pero desconocían los resultados de la PCR. Se excluyó de nuestro estudio todo paciente con un diagnóstico ambiguo.

Diagnóstico de TB El diagnóstico de TB se estableció cuando se aisló M. tuberculosis de la muestra de las vías aéreas, indepen-dientemente de la presencia de infi ltrados pulmonares. Se asumió la TB pulmonar cuando se observaron infi ltrados pulmonares y síntomas evocadores, los cuales respondie-ron al tratamiento antituberculoso en un periodo de 2 me-ses, pese a que no se hubiera aislado el M. tuberculosis de las muestras de esputo. Se excluyeron las demás causas posibles para tales infi ltrados pulmonares. Se estableció el diagnóstico de TB pleural cuando se encontró un derra-me pleural de predominio linfocitario e infl amación con granulomas caseosos en las biopsias de pleura. Se defi nió como TB inactiva aquella con infi ltrados pulmonares que no se modifi caron durante más de 6 meses, pese al trata-miento antituberculoso.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 131 pacientes entre marzo de 1994 y febrero de 1997. Se excluyeron 47 pacientes por datos incompletos, diagnóstico ambiguo después de un periodo de observación de 6 meses o por pérdida durante

El lavado broncoalveolar combinado con la reacción en cadena de la polimerasa 33

el seguimiento. Se siguieron ochenta y ocho pacientes du-rante 6 meses a 1 año con datos completos; tres neumólo-gos estuvieron de acuerdo con los diagnósticos.

En el grupo A, grupo testigo positivo, 26 pacientes idóneos, consecutivos tuvieron baciloscopia positiva de esputo, 22 de los cuales tuvieron también PCR y culti-vo positivo. Los otros 10 pacientes se excluyeron, pues no completaron el seguimiento de 6 meses o porque sus resultados de PCR o cultivo fueron negativos. Tres pa-cientes con PCR negativa tuvieron cultivo negativo y su diagnóstico fi nal fue de bronquiectasias locales o TB an-tigua. Uno de los 26 pacientes tuvo un cultivo positivo, pero inhibición de la PCR. La sensibilidad global de la PCR en pacientes con TB pulmonar bacilífera fue del 96% (22 de 23).

En el grupo B, grupo testigo negativo, se incluyeron 22 pacientes idóneos, consecutivos, con cáncer del pul-món y baciloscopia negativa de esputo. Uno de ellos tuvo resultados positivos con la PCR y al fi nal también cultivo positivo para M. tuberculosis, aunque no presentaba sín-tomas evocadores de TB activa en el momento de la in-vestigación. Los resultados de PCR y cultivo de los otros 21 pacientes fueron negativos. Estos pacientes con baci-loscopia negativa se siguieron durante 6 meses y ninguno presentó síntomas, ni infi ltrados indicativos de infección tuberculosa. El cultivo de uno de los pacientes con baci-loscopia negativa reveló micobacterias atípicas y la PCR fue negativa. La especifi cidad de la PCR fue del 100% en las muestras de pacientes sin TB. No se observó inhibición de la PCR en este grupo.

El seguimiento del grupo C duró entre 6 meses y un año; se dividió en dos categorías: TB activa y TB inac-tiva (Tabla 1). En 14 pacientes se diagnosticó TB activa. Las tasas diagnósticas fueron del 21% (3/14) por extendi-do del LBA; del 36% (5/14) por PCR del LBA; del 43% (6/14) por extendido del LBA y PCR y del 43% (6/14) por cultivo. Hubo un positivo falso de la PCR en 26 de

los pacientes con TB inactiva (4%) y 3 inhibiciones de la PCR en este subgrupo. La sensibilidad de la PCR del LBA en pacientes del grupo C fue del 36% y la especifi cidad del 96%. El valor de predicción positivo fue del 94% y el valor de predicción negativo fue del 45%. Tres neumó-logos establecieron el diagnóstico de TB pulmonar, una vez terminado el seguimiento de 6 meses. Se excluyeron 4 pacientes del grupo C por ambigüedad del diagnóstico: para uno de los pacientes, el diagnóstico fue TB activa según uno de los neumólogos, pero los otros diagnostica-ron neumonitis organizada; en dos pacientes, un neumó-logo sospechó absceso y bronquiectasias, pero los otros dos TB; en el otro paciente, sólo uno de los neumólogos sospechó cáncer del pulmón combinado con TB. Sin em-bargo, todos estos pacientes tuvieron cultivo negativo del LBA, tres pacientes una PCR negativa y uno inhibición de la PCR.

En la Tabla 2 se resume la sensibilidad y la especifi ci-dad de la PCR en los grupos A, B y C.

Tabla 1 Resultados de los análisis del lavado broncoalveolar y diagnóstico fi nal de pacientes con sospecha de tuberculosis

Diagnóstico fi nal

Resultados del LBA

Extendido CultivoPCR

positivaPCR

negativaInhibición de la PCR

TB activaTB

Derrame pleural TBTB clínica*Total

+---

++--

22015

11169

00000

TB inactivaTB antigua†

Micobacterias atípicasNeumoconiosisBronquiectasiasCáncer del pulmónFPINeumoníaCáncer del pulmón con

neumonitis por radiaciónTotal

-------

-

-Micobacterias atípicas

-----

-

1000000

06

9233103

111

1000110

02

Total 6 31 3

*El diagnóstico clínico de TB se estableció con base en la mejoría radiológica después del tratamiento con medicamentos anti-tuberculosos.†El diagnóstico de TB antigua se estableció con base en una imagen radiológica estable después de 6 meses de seguimiento.LBA = lavado broncoalveolar; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; TB = tuberculosis; FPI = fi brosis pulmonar idiopática.

Tabla 2 Sensibilidad y especifi cidad de la PCR en cada grupo

nSensibilidad

(%)Especifi cidad

(%)

Grupo A: TB activa, BAAR positiva Grupo B: cáncer del pulmón, BAAR negativoGrupo C: sospecha clínica de TB,BAAR negativo

26

22

54

96

-

36

-

100

96

PCR = reacción en cadena de la polimerasa; BAAR = bacilo ácido-alcohol re-sistente.

DISCUSIÓN

Fue este un estudio prospectivo y el protocolo utilizado para la PCR se optimizó para alcanzar una sensibilidad


y especifi cidad máximas. Primero, hubo un grupo testigo con baciloscopia positiva para evaluar la sensibilidad de la PCR y los resultados positivos de los cultivos confi rma-ron el diagnóstico de TB pulmonar. Segundo, se evaluó la especifi cidad de la PCR en un grupo de pacientes con cáncer del pulmón; estos pacientes también se observaron durante 6 meses para excluir la posibilidad de TB pulmo-nar. Tercero, en un grupo de pacientes con sospecha de TB pulmonar, baciloscopia negativa o tos no productiva se practicó una fi brobroncoscopia y LBA de la lesión. El líquido del LBA se mezcló bien y se dividió en muestras para estudio mediante tinción acidorresistente, cultivo y análisis por PCR. La confi rmación del diagnóstico de TB pulmonar se obtuvo por cultivo del LBA o por respuesta clínica y radiológica favorable, determinada por tres neu-mólogos al fi nal de un periodo de 6 meses.

Se observó que la inhibición de la PCR en las muestras de esputo fue inferior a la encontrada en las muestras del LBA (1/44, el 2%, contra 3/40, el 8%). En la literatura, no existen muchas referencias sobre la incidencia de inhibi-ción de la PCR como un problema técnico. Sin embargo, se ha señalado que ocurre inhibición de la PCR por con-taminación con el complejo proteico hemo de la sangre, resistente a la proteinasa K, el cual no se elimina comple-tamente con los solventes orgánicos durante el aislamiento del ADN.14 La contaminación de la muestra del LBA con sangre es frecuente y podría explicar la tasa más alta de inhibición de la PCR en estas muestras. La inhibición de la PCR por compuestos del hemo podría prevenirse añadien-do albúmina de suero bovino a la mezcla de la reacción.14

En este estudio se utilizó la amplifi cación de la secuen-cia de inserción IS6110 para detectar las micobacterias en el esputo y el LBA. Se ha demostrado previamente que la secuencia de inserción IS6110 es sensible y específi ca para detectar el complejo M. tuberculosis.3,4 Recientemente, se describieron cepas de M. tuberculosis carentes de la se-cuencia IS6110 en el sureste asiático y Marruecos.15,16 Este aspecto no representó un problema para el presente estu-dio, pues la sensibilidad de la PCR fue del 96% (22/23) en el grupo A, testigo positivo. Este resultado indica que las condiciones de la PCR fueron óptimas y que las cepas carentes de IS6110 no están difundidas en Taiwán.En este estudio la sensibilidad fue del 96% en el grupo A, testigo positivo y la especifi cidad del 100% en el grupo B, de pacientes sin TB, las cuales concuerdan con estudios previos.13,17 En el grupo C, la combinación de baciloscopia del esputo y del PCR proporcionó una tasa de diagnóstico rápido del 43%, del mismo nivel del cultivo del LBA. Se ha demostrado que la aplicación de la PCR para el diag-nóstico rápido de TB es superior a otros métodos diagnós-ticos tradicionales en diferentes tipos de muestras.5,7-9,18 En el grupo C, se supuso que todos los casos presentaban TB activa. Sin embargo, en el 65% de los pacientes (26/40) del grupo C se demostró que la TB era inactiva, tras un estudio intenso con ensayo terapéutico y seguimiento de 6 meses a 1 año. En una zona de alta prevalencia como Taiwán, se ha estimado que el diagnóstico de TB en cerca del 40% de los pacientes es empírico y se administra trata-miento antituberculoso, pese a los resultados negativos de la pruebas bacteriológicas.11 Nuestros resultados indican que este exceso de tratamiento se aplica a pacientes con sospecha de tuberculosis activa en sus etapas iniciales. Sin embargo, la administración temprana de un tratamiento antituberculoso en caso de sospecha de TB es importante

en la práctica clínica para prevenir la transmisión de la TB. Un método diagnóstico más preciso y rápido como la PCR está justifi cado para evitar la administración innecesaria de tratamiento antituberculoso.

La sensibilidad de la PCR en el grupo A con bacilosco-pia positiva fue del 96%, en contraste con el 36% del gru-po C con baciloscopia negativa. Estos resultados fueron similares a los del trabajo publicado por Salajka y cols. en el cual se demostró una sensibilidad del 35% y una especi-fi cidad del 99% de la PCR del LBA.19 Se considera que la inhibición de la PCR y la heterogeneidad de la distribución de los bacilos o de la efi cacia de la lisis celular en la mues-tra son factores que afectan a la sensibilidad de la PCR.20,21 De hecho, la inhibición de la PCR fue ligeramente superior en las muestras del LBA de nuestro estudio, pero no po-dría explicar una diferencia tan importante. La distribución heterogénea de los bacilos se minimizó durante el proce-samiento mediante una mezcla cuidadosa del líquido del LBA y división en dos alícuotas iguales, una para PCR y otra para extendido y cultivo. Teniendo en cuenta la alta sensibilidad de la PCR en el grupo A, en el cual se utilizó el mismo método de lisis celular que en el grupo C, es poco probable atribuir la baja sensibilidad del grupo C a una li-sis insufi ciente. Teóricamente, el principal determinante del resultado de la PCR es la cantidad de bacilos presentes en la muestra y el estudio de Afghani y cols. refuerza esta suposición.21 Asimismo, en las muestras con baciloscopia negativa y cultivo positivo la sensibilidad de la PCR varía del 57 al 69%.22,23 Otra explicación posible para el bajo recuento de bacilos y la menor sensibilidad de la PCR en nuestro estudio, comparado con otros, es una selección in-adecuada de la zona del lavado.24 Sin embargo, hubo sólo un positivo falso entre los pacientes inactivos y ninguno en el grupo de pacientes con cáncer del pulmón, lo cual deno-ta una especifi cidad muy alta de nuestro método.

Después del comienzo de nuestra investigación, se puso a punto un estuche comercial de reactivos para detectar los bacilos tuberculosos por PCR y recibió su autorización desde 1996. La sensibilidad y la especifi cidad de este es-tuche de reactivos fueron similares a nuestros resultados.19 Es un método práctico y normalizado para la detección de bacilos tuberculosos, pero es más costoso.

En conclusión, el lavado broncoalveolar del sitio de las lesiones por fi brobroncoscopia para estudio bacteriológico y PCR es un estudio útil en pacientes con sospecha de TB pulmonar y baciloscopia negativa. La amplifi cación de la secuencia IS6110 por PCR es específi ca y presenta la mis-ma sensibilidad del cultivo, cuando se aplica al LBA; la sensibilidad de la PCR depende de la cantidad de microor-ganismos presentes para amplifi cación.

Agradecimientos

Agradecemos al Chang Gung Memorial Hospital por el fi nancia-miento de este estudio y al Dr. Duncan Rogers por la evaluación crítica del manuscrito.Los pacientes, los padres o sus tutores concedieron la autoriza-ción para participar en el estudio. Toda la experimentación clíni-ca se realizó según las normas para experimentación humana del Instituto Nacional de Salud de Taiwán.

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INT J TUBERC LUNG DIS 6(6): 470-474. ©2002 IUATLD

Pacientes hospitalizados en Bolivia con tuberculosis pulmonar: factores de riesgo de mortalidad

R. Abós-Hernández,* J. E. Ollé-Goig†‡

*División de atención primaria en salud, Servicio Catalán de Salud e Internacional Clinical Epidemiological Network (UCE-GM-BARC, INCLEN), Barcelona, †Asociación Catalana para la Prevención y Tratamiento de la Tuberculosis en el Tercer Mundo (ACTMON), Barcelona, España; ‡Asociación Alemana de ayuda al enfermo de lepra (DAHW), Kampala, Uganda

Correspondencia: Dr Jaime E Ollé-Goig, German Leprosy Relief Association (DAHW), PO Box 3017, Kampala, Uganda. Fax: (�256) 41 268 244. e-mail: [email protected] Traducción del artículo: Patients hospitalised in Bolivia with pulmonary tuberculosis: risk factors for dying. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(6): 470-474.

La incidencia de tuberculosis (TB) en Bolivia es muy alta.1 En 1996 la tasa nacional de detección de TB, en todas sus formas, fue de 132 por 100 000 habitantes.2 Se estimó que en 1995 entre 5000 y 7000 pacientes murieron por causa de la TB.3

La ciudad de Santa Cruz (con una población de aproxi-mado de 700 000 habitantes en el momento del estudio) es la capital de la región de Santa Cruz, la cual cuenta con 1,6 millones de habitantes. Esta región declara anualmente la tasa más alta de detección de TB (en todas sus formas, en 1996: 220/100 000) y también una de las tasas más bajas de éxito del tratamiento en el país (75% en 1996).2

El Hospital San Juan de Dios, localizado en la ciudad de Santa Cruz, es una institución de atención terciaria que cuenta con 276 camas y atiende los grupos sociales más desfavorecidos. La sala de TB suele estar completa. Los pacientes ingresan a través del servicio de urgencias o del servicio de atención ambulatoria del hospital y ocasional-mente provienen de traslados de otras plantas hospitala-rias; casi nunca se consulta al médico responsable de la planta de TB antes de decidir la admisión de un paciente. Un estudio de pacientes con TB (todas sus formas) o sus secuelas que murieron durante la hospitalización en esta institución demostró que los pacientes solían morir poco

tiempo después de su admisión (mediana de 5,5 días) de causas relacionadas con la TB.4

Ante la escasez crónica de camas para TB, llevamos a cabo el presente estudio, para determinar si existen ca-racterísticas demográfi cas o clínicas entre los pacientes hospitalizados con TB que permitan, en un futuro, selec-cionar los pacientes con una evolución más grave y mayor probabilidad de muerte, para dar prioridad a su hospitali-zación.

MÉTODOS Y PACIENTES

La sala de TB de enfermos adultos cuenta con 38 camas (23 para hombres, 13 para mujeres y 2 indeterminadas). En este estudio transversal se incluyeron todos los pa-cientes con TB pulmonar admitidos a la planta entre no-viembre de 1993 y febrero de 1996. El diagnóstico de TB pulmonar con baciloscopia positiva o negativa se estable-ció según las defi niciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).5 Excluimos del estudio 55 pacientes en quienes la TB no pudo confi rmarse, 34 con diagnóstico errado de TB y 64 pacientes con secuelas de una TB pre-viamente tratada.

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : La sala de tuberculosis deenfermos adultos de un hospital público en la ciudadde Santa Cruz, Bolivia.

MÉTODO : Estudio transversal de los enfermos contuberculosis pulmonar internados de forma consecutivadurante el período Noviembre 1993–Febrero 1996.RESULTADOS : Cuatrocientos sesenta y seis enfermosingresaron en el estudio. Trescientos cinco (65%) eranvarones y la edad media era de 33,1 años. Setenta y cincoenfermos (16%) fallecieron durante su hospitalización.Mediante el análisis múltiple de regresión logística se

identificaron las siguientes variables predictoras de fa-llecer : patología asociada (odds ratio [OR] 2,88 ; intér-valo de confianza [IC] 95% 1,48-5,36), sexo femenino(OR 2,08 ; IC95% 1,23-3,52) y número de lóbulosafectados (OR 1,48 ; IC95% 1,23–1,79).CONCLUSIONES : Estas tres variables predictoras de fa-llecer nos permiten identificar a aquellos enfermos quecon un diagnóstico de tuberculosis pulmonar debeninternarse de forma prioritaria. En Bolivia, ante unafalta de camas hospitalarias, los médicos, al evaluar a losenfermos para su posible ingreso, deberían determinar lapresencia o ausencia de dicho grupo de variables.

OBJECTIVOS : Identificar los factores de riesgo de fallecer en los enfermos adultos hospitalizados con tuberculosis pulmonar.

PALABRAS CLAVES: tuberculosis; hospital; fallecidos; Bolivia

Pacientes hospitalizados en Bolivia con tuberculosis pulmonar 37

En el momento de la admisión se consignaron diver-sas características demográfi cas y clínicas. Durante la hospitalización los pacientes se dividieron en categorías, correspondientes a las categorías de la OMS, a saber: caso nuevo, tratamiento posterior a abandono, recaída, remiti-do y crónico.5 Los pacientes con TB activa sin resistencia conocida a los antituberculosos (no se obtuvieron sistemá-ticamente pruebas de sensibilidad a los medicamentos) re-cibieron el esquema de tratamiento del Programa Nacional de Tuberculosis (PNT) que consiste en la administración diaria de isoniacida (H), rifampicina (R), piracinamida y estreptomicina durante un mes, seguida de 6 meses de H y R dos veces por semana. Los pacientes se dieron de alta cuando se consideró que podían continuar su tratamiento en forma ambulatoria.

Estudiamos las siguientes variables: edad, sexo, ante-cedente de TB, hemoptisis, baciloscopia positiva, cantidad de lóbulos afectados, resistencia conocida a medicamentos antituberculosos, reacción medicamentosa, hematocrito en el momento de la admisión y patología intercurrente (dia-betes; silicosis, cáncer, insufi ciencia cardíaca congestiva, hipertensión, insufi ciencia renal, cirrosis). La variable dependiente de evaluación fue el desenlace de la hospi-talización (muerte o supervivencia). No se llevó a cabo la prueba para infección por el virus de la inmunodefi cien-cia humana (VIH), pues durante el periodo del estudio la epidemia era un acontecimiento reciente en Bolivia, sin impacto sobre la TB del país.6

Para proceder con un cribado inicial se utilizaron prue-bas binomiales. Se aplicó la prueba de χ2 y para variables no paramétricas la prueba de la U de Mann-Whitney y la prueba de Kruskal-Wallis. Escogimos un modelo de análisis de regresión logística múltiple para tener una es-timación de las probabilidades de que un paciente murie-ra durante la hospitalización, con respecto a las variables estudiadas y sus interacciones. Una vez eliminadas todas las variables no signifi cativas, se realizó la prueba de la bondad del ajuste, para analizar la calibración del modelo (prueba de Hosmer y Lameshow) y el área bajo la curva de las caracteristicas de recepción que operan (ROC) o curva de efi cacia diagnóstica, para evaluar la capacidad discri-minatoria del modelo entre los pacientes que murieron du-rante la hospitalización y los pacientes que sobrevivieron. El límite de confi anza se fi jó al 95%.

RESULTADOS

Durante el periodo del estudio se hospitalizaron en la sola 466 pacientes con TB confi rmada. Hubo 305 hombres (65%) y la media de la edad fue de 33,1 años (desviación

standar [DE] 15,8; intervalo 14 – 91; en los hombres 34,9 [16,3], en las mujeres 29,8 [14,3]; P <0,01). En la Tabla 1 se presentan los pacientes según las categorías y el nú-mero de muertes. Durante la hospitalización murieron 75 pacientes (16%). En la Tabla 2 se presenta el análisis bino-mial de las variables, según el desenlace muerte o supervi-vencia del paciente.En la Tabla 3 se muestran las variables asociadas con la mortalidad (patología intercurrente, sexo femenino y canti-dad de lóbulos afectados). Ninguna interacción entre estas variables fue signifi cativa. La calibración del modelo no fue signifi cativa χ2: 10,6; grados de libertad: 7; P = 0,15) y su capacidad discriminatoria se estimó en 0,83.

DISCUSIÓN

La TB representa un grave problema de salud pública en Bolivia, pero la lucha contra la TB no ha constituido una prioridad en el programa de la mayoría de las autoridades

Tabla 1 Clasifi cación de los 466 pacientes hospitalizados con tuberculosis pulmonar

Categoría Hospitalizados

n (%)Muertos

n (%)

NuevoTratamiento posterior a abandonoRemitidoCrónico Recaída Total

274 (59)128 (27)29 (6)24 (5)11 (2)

466 (100)

44 (16)19 (15)7 (24)5 (21)

---75 (16)

Tabla 2 Análisis binomial de las variables

Variable Valor Vivos n (%)

Muertos n (%)

Valor de P

Sexo

Antecedente de TB

Hemoptisis

Patología intercurrente

BAAR

Resistencia†

Reacción medicamentosa

Edad (años)

Lóbulos§

Hematocrito (%)**

Hombre MujerNoSíNoSíNoSíNegativaPositivaNo SíNoSí< 2525-49≥ 5012345< 33≥ 33

267 (87)124 (77)227 (86)161 (84)260 (80)131 (92)350 (86)41 (68)87 (91)

296 (88)22 (92)27 (82)

374 (85)17 (71)

173 (88)164 (84)54 (74)67 (90)

100 (90)81 (91)39 (80)98 (72)

159 (80)200 (88)

38 (12)37 (23)37 (14)30 (16)64 (20) 11 (8)56 (14)19 (32) 9 (9)41 (12) 2 (8)

6 (18)68 (15)7 (29)

24 (12)32 (16)19 (26)7 (10)

11 (10) 8 (9)10 (20)38 (28)40 (20)27 (12)

0,005*

0,688*

0,001*

0,001*

0,587*

0,446*

0,086*

0,023‡

0,000¶

0,020¶

*Prueba de la U de Mann-Whitney.†Pruebas de sensibilidad disponibles en 57 pacientes.‡Prueba de Kruskal-Wallis.§Siete pacientes no tuvieron placa de tórax.¶Prueba de χ2.**No se obtuvo hematocrito en 40 pacientes; se escogió un valor de corte del 33%, pues corresponde a la media y la mediana.

Tabla 3 Variables de riesgo de mortalidad en 466 pacientes hospitalizados por tuberculosis pulmonar

Variable OR (IC95%) Valor de P

Patología intercurrenteSexo femeninoLóbulos afectados

2,882,081,48

(1,48-5,36)(1,23-3,52)(1,23-1,79)

0,0010,0060,000

Constante: -3,48 (beta bruto).OR = Odds Ratio; IC = intervalo de confi anza.


sanitarias. Y esto, pese a la demostración de que la lucha contra la TB es la intervención sanitaria más efi caz en los países en desarrollo.7

Tal actitud ha contribuido a las difi cultades confronta-das por el PNT para aplicar sus normas y recomendacio-nes en el territorio nacional: se observa con frecuencia un gran retraso en el diagnóstico de los casos nuevos, altas tasas de abandono del tratamiento y prácticas terapéuti-cas muy alejadas del tratamiento óptimo en muchas zo-nas del país.4,8-10 Como consecuencia de esta situación y del estigma social atribuido a la TB, una enfermedad que diagnosticada tempranamente podría tratarse al nivel más periférico con pocas complicaciones, se convierte en una causa frecuente de hospitalización (como lo demuestra la gran proporción del 59% de pacientes nuevos hospitaliza-dos, quienes representan casi un décimo de los pacientes nuevos diagnosticados en Santa Cruz durante el periodo del estudio) y de muerte (tasa de mortalidad por TB 16%) generando una sobrecarga considerable para el servicio de hospitalización de TB. Las variables patología intercurrente y cantidad de ló-bulos afectados entraron en nuestro modelo pues refl ejan la enfermedad más grave que sufrían estos pacientes. La au-sencia de hemoptisis fue un riesgo signifi cativo de muerte en el análisis binomial, pero no entró en el modelo.Un análisis previo de 69 pacientes que murieron en nuestra planta demostró que la hemoptisis fue la causa de muerte en sólo el 7% de los pacientes.11 La hemoptisis pudo cons-tituir una variable protectora cuando se presentó como un signo de alarma temprano e indujo a los pacientes a buscar atención temprana y a los médicos a hospitalizar-los; el hecho de no encontrar una disminución asociada del hematocrito confi rma esta hipótesis (media [DT] del hematocrito de los pacientes sin hemoptisis 32,7% [6,9]; pacientes con hemoptisis 33,6% [6,8]; P = 0,08). Un es-tudio realizado en Etiopía confi rma esta afi rmación, pues los pacientes con TB y hemoptisis acudieron al centro de salud antes que los pacientes sin hemoptisis.12 La asocia-ción de un pronóstico más grave con el sexo femenino merece un análisis detenido. Si bien la TB sigue siendo una de las mayores causas mundiales de muerte por enfermedad infecciosa en las mujeres13 y se han observado diferencias signifi cativas en la epidemiología de la infección tuberculosa según el sexo,14 las publicaciones sobre el tema son escasas. En los últimos años, no obstante, la mayoría de los programas internacionales comprende, cuestiones relacionadas con el sexo y esto se reproduce en la literatura de la TB.14,15

En varios manuales se señala la desigualdad de las tasas de infección entre los sexos, pero no se hace referencia o apenas tangencialmente, al registro de tasas de preva-lencia de la enfermedad más altas en los hombres.17-20

Estudios recientes indican que estas desigualdades tienen fundamentos epidemiológicos y no son consecuencia de sesgos diagnósticos, ni de declaración,21 ni de diferente accesibilidad a la atención médica.22 En Vietnam se se-ñalaron plazos más prolongados para el diagnóstico en mujeres debidos al propio sistema sanitario23y en Nepal se describieron diferencias en el tipo de búsqueda de atención entre los sexos, las cuales podrían determinar el mayor retraso para el diagnóstico en las mujeres.24 En nuestra planta, podría postularse que una explicación po-sible para la tasa más alta de mortalidad de las pacientes es que ellas se encontraban en una situación más grave en

el momento de la hospitalización, porque el número de ca-mas disponibles para las mujeres representa sólo la mitad de la disponibilidad para los hombres o porque existió un sesgo de selección debido a las difi cultades confrontadas por las mujeres para acceder a los servicios sanitarios y por el retraso para buscar atención médica.25-27 Esta hipó-tesis no se confi rma pues la cantidad de lóbulos afectados no fue diferente entre hombres y mujeres (media DT: en hombres 3,1 [1,5]; en mujeres 3,2 [1,5]; P = 0,78). Long y cols. en un estudio retrospectivo extenso encontraron que la frecuencia de evolución hacia TB diseminada (con muy mal pronóstico) era mayor en las mujeres.28 Los autores no pudieron explicar este hallazgo. Un estudio realizado antes de la era de la antibioticoterapia demostró tasas de mortalidad superiores en mujeres, en todos los niveles de gravedad de la TB pulmonar.29 La diferencia de edad en-tre ambos grupos (si las mujeres hubieran sido mayores) podría haberlo explicado,30-33 pero las mujeres en nuestro estudio eran en realidad más jóvenes. Hudelson estudió las diferencias entre los sexos en TB y encontró que en países industrializados la incidencia de la enfermedad era igual o más alta en mujeres que en hombres y que la progresión hacia la enfermedad podría ser más alta en las mujeres en edad reproductiva.34 Holmes y cols. revisaron la epi-demiología de la TB según el sexo14 y citaron un estudio de la India en el cual se demostró que las mujeres con TB pulmonar de <25 años, presentaban tasas más altas de mortalidad que los hombres de la misma edad.35 Los autores señalaron que la causa podría ser una disfunción inmunológica producida por la desnutrición. Con nuestros datos, la mayor tasa de mortalidad de la TB pulmonar en las mujeres queda inexplicada. Se justifi can más estudios para confi rmar y esclarecer esta asociación. Nuestros hallazgos deben interpretarse con cuidado, pues este estudio tuvo lugar en un hospital de referencia. Sin embargo, como lo demuestra la alta proporción de pa-cientes nuevos, estos resultados pueden no ser tan especí-fi cos de nuestra institución. Una de las funciones de la atención intrahospitalaria en los antiguos sanatorios era reducir la infección TB.36

En la era moderna de la antibioticoterapia esta función no es necesaria y la hospitalización debería ser indispensable sólo en circunstancias excepcionales. En conclusión, existe una necesidad urgente de edu-cación de la población sobre la TB (su presentación y po-sibilidades de curación) y de adiestramiento del personal sanitario para el diagnóstico y el tratamiento en nuestras condiciones; también es primordial la aplicación de me-didas para reducir el estigma social de esta enfermedad y facilitar el acceso de los pacientes a un sistema de aten-ción sanitaria cómodo, abordable y efi caz. Estas medidas deberían reducir el número de pacientes que requieran hospitalización, pero hasta cuando sean operativas, nues-tro modelo debe permitirnos ante una escasez de camas hospitalarias considerar la presencia de determinados fac-tores que determinen cuáles pacientes con TB pulmonar deberían ser prioritarios para la atención intrahospitalaria. La TB causa el 6% de todas las muertes en el mundo, pero en el siglo XXI todas las muertes por TB son evita-bles.37 Mientras no se conceda a los programas de lucha contra la TB la importancia que les corresponde, y no se fi nancien, ni ejecuten adecuadamente, muchos pacientes con esta enfermedad curable continuarán su camino im-placable hacia la muerte.

Pacientes hospitalizados en Bolivia con tuberculosis pulmonar 39

Agradecimientos y dedicación

Agradecemos a los dos revisores anónimos por sus sugeren-cias y dedicamos este artículo al recuerdo de nuestras pacientes Magdalena, María Esther y Silvia, quienes murieron de TB con farmacorresistencia múltiple a los 20, 19 y 26 años de edad res-pectivamente.

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INT J TUBERC LUNG DIS 6(7): 622–627© 2002 IUATLD

Pérdida auditiva y nefrotoxicidad por tratamiento prolongado con aminoglucósidos en pacientes con tuberculosis

P. de Jager,* R. van Altena†

*Faculty of Medical Sciences, University of Groningen, Groningen, †Tuberculosis Centre Haren, Haren, The Netherlands

Correspondencia: Dr Richard van Altena, Beatrixoord Tuberculosis Center, Dilgtweg 5, 9751 ND Haren, Países Bajos. Tel: (+31) 505 338 911. Fax: (+31) 505 338 583. e-mail: [email protected]ón del artículo: Hearing loss and nephrotoxicity in long-term aminoglycoside treatment in patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(7): 622–627.

La ototoxicidad y la nefrotoxicidad constituyen efectos adversos importantes y conocidos del tratamiento con aminoglucósidos (AG). En el Centro de tuberculosis Bea-trixoord, se tratan con frecuencia de pacientes con AG du-rante períodos prolongados. Se conoce muy poco sobre los efectos adversos del tratamiento con AG a largo plazo.

El objetivo del presente estudio retrospectivo fue in-vestigar los efectos globales audiotóxicos y nefrotóxicos de los AG durante una utilización prolongada. Se acepta que los AG poseen un cierto grado de toxicidad sobre el octavo par craneal; pueden afectarse ambas ramas, la co-clear y la vestibular. En caso de lesión de la rama coclear, la pérdida de audición ocurre como consecuencia de una degeneración de las células ciliadas de la cóclea, que co-mienza en la espiral basal y progresa hacia el vértice. La pérdida auditiva de las altas frecuencias se continúa con una pérdida de las frecuencias más bajas. En las etapas iniciales, la lesión se limita a las frecuencias más altas y no suele afectar a las frecuencias sonoras de la conversación normal. La alteración vestibular se observa de preferencia en las células sensoriales de la cresta ampular y ocasiona ataxia y nistagmo. Ni las células cocleares ni las células ampulares pueden regenerarse una vez destruidas.1–6

En general, la ototoxicidad sólo aparece cinco días des-pués del comienzo del tratamiento con AG.3 Experimen-

talmente, se ha demostrado que la toxicidad de las ramas coclear y vestibular pueden variar con los diferentes AG. La estreptomicina (S) es tóxica sobre todo para las células vestibulares, mientras que la amikacina (A) parece serlo exclusivamente para las células cocleares.7 Se encontró asimismo que la A y la kanamicina (K) provocan en los gatos una ototoxicidad equivalente.8

Los antibióticos AG son nefrotóxicos pues causan ne-crosis de los túbulos proximales, con lesiones que pueden ser focales o difusas. Estos medicamentos no se metaboli-zan en el organismo y se excretan casi exclusivamente por fi ltración glomerular. La disfunción glomerular no aparece hasta cinco a siete días después del comienzo del trata-miento. El aumento de la creatinina sérica suele observar-se durante la segunda semana de tratamiento. El umbral clínico para la toxicidad renal está determinado por el ritmo de necrosis y de regeneración de las células de los túbulos proximales.9–11

Si bien existen numerosos estudios comparativos so-bre la nefrotoxicidad de los AG en el ser humano, no exis-te unanimidad a cerca de las diferencias en la nefrotoxici-dad de los mismos.7,11,12 En un estudio comparativo de los efectos de los AG sobre la función y la estructura renales en ratones, se demostró que la SM es el menos tóxico, mientras que la A es tan tóxica como la K. No es clara la

R E S U M E N

OBJETIVO : Investigar los efectos ototóxicos y nefrotó-xicos de la utilización prolongada de aminoglucósidos.MÉTODO : Los pacientes tratados por una tuberculosis,durante por lo menos 14 días, fueron evaluados conrespecto a la pérdida de la audición y a la nefrotoxicidad.RESULTADOS : En el 18% de nuestra población totaltratada con aminoglucósidos (amikacina, kanamicinay/o estreptomicina), se observó una pérdida de audiciónde 15 dB a dos o más frecuencias o una pérdida deaudición de por lo menos 20 dB a por lo menos una fre-cuencia. En el grupo tratado con kanamicina, este por-centaje fue de 15,6. No se encontró una asociación de la

tratamiento con aminoglucósidos o kanamicina fueronde 7,5% (1,9%) y de 4,5% (2,3%), respectivamente, sise utiliza la definición de aumento de la creatinina sérica

27 mol/L ( 44 mol/L). La duración del trata-miento era más larga y las dosis totales más elevadas enlos pacientes que presentaban una nefrotoxicidad.CONCLUSIÓN : En los pacientes que presentaban unanefrotoxicidad se observó, significativamente, una duraciónde la terapia con aminoglucósidos más larga y dosistotales más elevadas. No se encontró ningún factor sig-nificativamente asociado a la pérdida de la audición. Enel tratamiento a largo plazo de la tuberculosis con ami-noglucósidos, la ototoxicidad parece ser un problemamás importante que la nefrotoxicidad.PALABRAS CLAVES: pérdida auditiva; nefrotoxicidad; aminoglucósidos; kanamicina; tuberculosis

pérdida de la audición con ninguno de los factores siguien-tes : sexo, edad, duración de la terapia, dosis totales de aminoglucósidos o la concentración sérica inicial de creatinina. Los porcentajes de nefrotoxicidad al final del

Pérdida auditiva y nefrotoxicidad por tratamiento prolongado con aminoglucósidos 41

pertinencia de estos resultados para el tratamiento en el ser humano.13 Pareciera que el número de grupos aminos libres se relacione con la nefrotoxicidad relativa de estos compuestos. Tanto la A como la K poseen cuatro grupos aminos libres, mientras que la S cuenta con tres y por ello se considera a la estreptomicina menos tóxica.14

MATERIALES Y MÉTODOS Pacientes y aminoglucósidosSe incluyeron en este estudio retrospectivo de historias clínicas todos los pacientes hospitalizados y tratados con S, A o K durante un período mínimo de 14 días, entre ene-ro de 1995 y julio de 2000 en el Centro de tuberculosis Beatrixoord. Los diagnósticos fueron tuberculosis (TB) multidrogorresistente, TB con intolerancia o resistencia a isoniacida o rifampicina o infecciones por micobacterias medioambientales. En todos los pacientes que recibieron AG se determinó la pérdida de capaciedad auditiva y la nefrotoxicidad.

La pérdida auditiva se evaluó mediante audiogramas consecutivos para cada paciente. El primer audiograma de cada uno se consideró como el audiograma de referencia. Todas estas mediciones se llevaron a cabo en un recinto insonorizado para pruebas auditivas, utilizando frecuen-cias de 250, 500, 1000, 2000, 4000 y 8000 Hz. Se contó con la presencia de traductores cuando fue necesario.

Un audiograma se considera normal cuando presenta como máximo un tono auditivo entre 20 y 30 decibeles (dB), sin alteración de la capacidad de audición del habla y el resto de tonos se escuchan entre 0 dB y 20 dB. Se defi nió la pérdida auditiva, como una pérdida de 15 dB en dos o más frecuencias o como un mínimo de 20 dB de pérdida en por lo menos una frecuencia entre 0,25 kHz y 8,0 kHz. La periodicidad de los audiogramas fue variable. Los datos recogidos en el presente estudio no fueron sufi -cientes para concluir a cerca de los signos o síntomas de disfunción vestibular.

Las concentraciones séricas de creatinina se determi-naron al comienzo del tratamiento con AG y durante todo el período de tratamiento; se consideraron valores norma-les aquellos entre 60 μmol/l y 110 μmol/l. La nefrotoxi-cidad por AG se defi nió como un aumento de 27 μmol/l (0,3 mg/ml) en la creatinina sérica y un valor de 44 μmol/l (0,5 mg/ml) en cualquier momento durante el tratamien-to. La reversibilidad de la lesión se determinó según la concentración de creatinina al fi nal del tratamiento. Las mediciones de la creatinina fueron muy frecuentes, casi diarias, al comienzo del tratamiento. Cuando el estado clí-nico del paciente mejoró, se disminuyó la frecuencia de las pruebas.

Antes de comenzar el tratamiento se defi nieron la edad, el sexo, la duración del tratamiento, la dosis total de AG y la creatinina sérica. Las comparaciones entre los grupos se llevaron a cabo mediante la prueba de sumatoria de orde-namientos de Mann-Whitney para las variables continuas y la prueba de la χ2 para las variables categóricas. La sig-nifi cación estadística se defi nió con un valor de P <0,05.

RESULTADOS

Participaron en el estudio 110 pacientes tratados con K, A,

S o una combinación de ellas. Hubo 81 hombres (73,6%) y 29 mujeres (26,4%); la media de la edad fue de 35,7 años (límites 10-83; desviación estándar [DE] 16,0). El tiempo total del tratamiento con AG fue de 11,8 semanas (DE 8,1), durante el cual los pacientes recibieron 53,2 g de cualquiera de los medicamentos (límites 8-191; DE 32,2).

Al comienzo del tratamiento los AG se administra-ron diariamente, debido a la alta carga de micobacterias; después de un determinado período se modifi có la pauta posológica a cinco o tres veces por semana, a fi n de pro-longar el período de tratamiento. El fundamento para ello fue reducir a un mínimo los efectos tóxicos y alcanzar los mejores resultados. En general, la dosis promedio osciló entre 750 y 1000 mg por vía intravenosa, en función de las concentraciones séricas de medicamento y de creatinina y de la masa corporal. La opción entre los tres diferentes AG se basó en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos y en el costo. El medicamento de elección fue la KM. Ningún paciente recibió más de un AG en forma simultánea.

Se trataron 90 pacientes con K, 7 con S y 2 con A En 10 pacientes se usaron dos AG (5 KS, 4 KA y 1 AS) y un pa-ciente recibió los tres medicamentos en forma consecutiva durante el período de tratamiento. Los tratamientos se mo-difi caron por razones de costo, accesibilidad y problemas de farmacorresistencia.

De los 90 pacientes tratados exclusivamente con K, 67 fueron hombres (74,4%) y 23 mujeres (25,6%); el promedio de la edad fue 36,9 años (límites 14-83; DE 16,5) y recibie-ron 46,3 g de K (DE 24,6) durante 10,2 semanas (DE 6,2).

AudiogramasCuarenta y nueve pacientes tuvieron un solo audiograma y de estos 18 se consideraron normales. De los 31 audio-gramas anormales, 12 no interferían con la audición del habla, pero sí los 31 restantes. Un paciente se quejó de pérdida de la audición del habla después de cinco sema-nas de tratamiento. El audiograma confi rmó este estado, pero desafortunadamente no se contaba con un audiogra-ma de referencia.

Se contó con dos o más pruebas auditivas para los 61 pacientes restantes, los cuales recibieron 62,9 g de AG (lí-mites 15-181; DE 34,8), durante 11,9 semanas (límites 3-46; DE 8,0). Se observó pérdida auditiva en 13 pacientes (21,3%); fue bilateral en siete (53,9%) y unilateral en seis (46.1%). Tres pacientes recuperaron la disminución de la audición. En el último audiograma, cuatro pacientes (6,6%) mostraron pérdida auditiva bilateral y siete (11,5%) de un solo lado (Tabla 1). En cinco pacientes sólo se observó disminución para las frecuencias altas (4000 y 8000 Hz) y en un paciente sólo para las bajas frecuencias (250, 500 y 1000 Hz). En siete pacientes se detectó una disminución de la audición del habla: en cinco casos esta pérdida estaba presente al comienzo del tratamiento y en dos casos sólo estaba afectada la percepción de las frecuencias altas de la conversación (4000 Hz).

De todos los pacientes, por lo menos 22 (36,1%) pre-sentaron una mejoría de la audición de 15 dB o más duran-te el tratamiento y 10 pacientes (16.4%) una mejoría de 20 dB o más. En el grupo de pacientes con pérdida auditiva se observó una mejoría de 15 dB en cuatro pacientes (30,8%) y de 20 dB o más en tres pacientes (23,1%).

En el grupo de pacientes que recibieron K, 45 pacien-tes tuvieron dos o más audiogramas. Este grupo recibió 42,6 g de AG (límites 14-97; DE 22,9) durante 9,4 sema-


nas (límites 3-25; DE 5,0). Se demostró pérdida auditiva en nueve de ellos (20,0%), en tres fue bilateral (6,7%) y en seis unilateral (13,3%). Dos pacientes recuperaron la ca-pacidad auditiva. En el último audiograma cinco pacientes (11,1%) presentaron una pérdida auditiva unilateral y en dos pacientes fue bilateral (4,4%) (Tabla 1).

El análisis no demostró ninguna relación signifi cativa entre la aparición de pérdida auditiva y las variables ana-lizadas (Tabla 2).

Concentraciones séricas de creatininaEn tres pacientes no se obtuvo una determinación inicial de creatinina; ninguno de estos pacientes presentó concen-traciones séricas indicativas de nefrotoxicidad durante el período del estudio.

Para los 107 pacientes restantes, se contó con la de-terminación de creatinina de referencia y las siguientes. Treinta y tres de ellos tuvieron una concentración de crea-tinina igual o inferior a 59 μmol/l y en ninguno se observó una concentración superior a 110 μmol/l. Estos pacientes recibieron 53,5 g de AG (límites 8-191; DE 32,5), durante 11,9 semanas (límites 2-46; DE 8,1). Durante el tratamien-to, se observó un aumento de por lo menos 27 μmol/l (0,3 mg/ml) de la creatinina sérica en 18 pacientes (16,8 %) y 44 μmol/l (0,5 mg/ml) en 10 pacientes (9,3%). De los

primeros, 10 recuperaron el valor inicial y ocho (7,5%) conservaban una diferencia detectable al fi nal del trata-miento. De los segundos, ocho (7,5%) recuperaron los va-lores iniciales y dos (1,9%) conservaron una diferencia al fi nal del tratamiento (Tabla 3). Sólo un paciente presentó una creatinina sérica (140 μmol/l) superior a los valores normales (60 a 110 μmol/l).

En los 88 pacientes que recibieron KM se practicaron todas las determinaciones de creatinina sérica. El grupo de pacientes recibió 46,6 g de este antibiótico (límites 8-143; DE 24,8) durante 10,2 semanas (límites 2-44; DE 6,3). Se observó nefrotoxicidad durante el tratamiento con aumen-tos de por lo menos 27 μmol/l en 13 pacientes (14,8%) y de 44 μmol/l en seis de ellos (6,8%). De los primeros, en nueve se normalizaron los valores de creatinina y en cuatro (4,5%) el aumento era aún perceptible al fi nal del tratamiento con KM; de los segundos, cuatro casos recu-peraron los valores iniciales y al fi nal dos (2,3%) conser-vaban un aumento (Tabla 3).

En el análisis monofactorial, la duración del tratamiento con AG fue signifi cativamente mayor y la dosis total más alta, en los pacientes que presentaron nefrotoxicidad (Tabla 4).

DISCUSIÓN

En el presente estudio retrospectivo se examinaron los efectos tóxicos del tratamiento intravenoso prolongado con AG. En la mayoría de los estudios, la duración máxi-ma del tratamiento con AG ha sido de dos a tres semanas. En este estudio, el tratamiento más corto fue de dos sema-nas, con una media de 11,8 (DE 8,1) y un máximo de 46 semanas. Los pacientes recibieron en promedio 53,2 g de AG (límites 8-191; DE 32,2).

De todos los pacientes tratados con AG en este cen-tro, el 21,3% presentó pérdida auditiva durante el trata-miento, entre ellos el 20% de quienes recibieron KM. El último audiograma puso en evidencia una pérdida en el 18,0% de todos pacientes y entre ellos, el 15,6% de quie-nes recibieron K (Tabla 1). Estas incidencias son más altas que las incidencias promedio de pérdida auditiva por A (13,9%), encontradas Kahlmeter y Dahlager en los estu-dios clínicos publicados entre 1975 y 1982.15 No se cuenta con estudios más recientes sobre la toxicidad de la K. Los estudios publicados son discordantes: algunos comunican muy pocos pacientes tratados con AG que refi eran pérdida auditiva y otros, en los cuales se midió el umbral auditivo, presentan incidencias de pérdida auditiva hasta del 41%. Las explicaciones de estas divergencias pueden ser diver-sas: es poco probable que los pacientes se quejen de pér-dida auditiva antes de presentar un daño considerable y no existe una referencia aceptada por todos para la defi nición de pérdida auditiva provocada por medicamentos.16

En general, la pérdida auditiva no aparece hasta cin-co días después del comienzo del tratamiento con AG. No todos los casos de pérdida auditiva se deben a efectos oto-tóxicos de estos medicamentos: los pacientes que reciben medicamentos que no son ototóxicos pueden presentar modifi caciones auditivas, que cumplen con los criterios establecidos de ototoxicidad.16 Brummett observó, en dos pruebas audiométricas consecutivas, diferencias indicati-vas de una disminución del 20% al 30% del umbral au-ditivo en un grupo de voluntarios sanos, que no recibían ningún medicamento ototóxico.17 En el presente artículo,

Tabla 2 Factores pronósticos relacionados con la pérdida auditiva en

cualquier momento durante el tratamiento según el análisis monofactorial

Factores

Pérdida de audiciónMedia±DE

Sin pérdida de audiciónMedia±DE

Valor de P

Tratamiento con AGs Sexo, %

Masculino Femenino

Edad, años Duración del tratamiento AG, semanas Dosis total de AG, g Creatinina en T0, µmol/l

83,316,7

41,5 ± 23,5

10,1 ± 5,875,4 ± 40,770,4 ± 9,5

73,526,5

33,2 ±13,0

12,4 ± 8,459,5 ± 32,768,9 ± 16,4

0,4770,591

0,4370,2520,721

Tratamiento con K Sexo (%)

Masculino Femenino

Edad, años Duración del tratamiento AG, semanas Dosis total de AG, g Creatinina en T0, µmol/l

88,911,1

41,9 ± 24,2

7,9 ± 3,466,4 ± 36,470,7 ± 11,2

77,122,9

35,5 ± 14,0

9,9 ± 5,349,0 ± 22,171,4 ± 13,8

0,4360,771

0,4050,2110,940

AG = aminoglucósido; T0 = Tiempo cero.

Tabla 1 Pérdida auditiva observada durante el tratamiento y al fi nal del mismo

AminoglucósidoPacientes

n

Pérdida auditiva

durante el tratamiento

n (%)

Pérdida auditiva del último

audiograman (%)

K 45 9 (20,0) 7 (15,6)

S 5 3 (60,0) 3 (60,0)

A 2 1 (50,0) 1 (50,0)

K + S 3 0 0

K + A 4 0 0

S + A 1 0 0

K + S + A 1 0 0

Total 61 13 (21,3) 11 (18,0)

Pérdida auditiva y nefrotoxicidad por tratamiento prolongado con aminoglucósidos 43

los autores encontraron una mejoría de la audición de 15 dB o más en 22 pacientes (36,1%) y de 20 dB o más en 10 pacientes (16,4%). En el grupo con pérdida auditiva, se observó como mínimo una mejoría de 15 dB en cuatro pacientes (30,8%) y de 20 dB en tres pacientes (23,1%). Podría encontrarse más de una explicación a este hallazgo: imprecisión de los audiogramas, pérdidas auditivas fl uc-tuantes (alergias, modifi caciones de la presión en el oído interno y de la presión atmosférica, colapso del conduc-to auditivo externo, resfriado u otras causas), utilización de otros medicamentos ototóxicos, atención, efecto de aprendizaje y motivación de los individuos que realizan la prueba.17 Debido a la falta de muchos audiogramas de referencia, no fue posible evaluar la pérdida auditiva du-rante todo el período del tratamiento. Los audiogramas ini-ciales faltaron en algunos casos, pues los pacientes en un grave estado clínico no pudieron realizar las pruebas antes de comenzar a recibir AG y otros pacientes comenzaron el tratamiento en otros hospitales, donde no se realizaban los audiogramas.

En muchos casos no pudo determinarse si las ano-malías del audiograma de referencia eran preexistentes o fueron consecuencia de la lesión coclear causada por los AG. Las anomalías auditivas a las frecuencias altas, pue-den deberse a la edad avanzada, defectos congénitos, otitis infecciosas previas o a exposición al ruido.

Los factores de riesgo que predisponen a la aparición de toxicidad auditiva siguen siendo fuente de controver-sia. Por una parte, Moore y cols. defi nieron factores de riesgo como: duración del tratamiento con AG, bacterie-mia, fi ebre, insufi ciencia hepática e hipovolemia. La edad, no alcanzó signifi cación estadística.18 Por otra parte, Ga-tell y cols. retuvieron sólo la edad como un factor pronós-tico independiente de toxicidad auditiva.19 En el presente estudio, ninguno de estos factores: edad, sexo, duración total del tratamiento, dosis total de AG ni la concentración sérica de creatinina se asociaron signifi cativamente con la aparición de pérdida auditiva (Tabla 2). Ante la falta de datos sobre disfunción vestibular, no se puede concluir so-bre el tipo de toxicidad.Aceptando como defi nición de nefrotoxicidad un aumento igual o superior a 27 μmol/l de la concentración sérica de creatinina durante todo el período de tratamiento, la inci-dencia de toxicidad renal con los AG fue del 16,8% y con KM sola fue del 14,8%. La incidencia de nefrotoxicidad al fi nal del tratamiento fue del 7,5% para los AG y del 4,5% para la KM sola. Si se adopta la defi nición de un aumento igual o superior a 44 μmol/l, la incidencia disminuye al 1,9% para todos los AG combinados y al 2,3% para KM exclusivamente, al fi nal del tratamiento (Tabla 3). En las publicaciones médicas, la incidencia oscila entre el 2% y el 50%. Kahlmeter y Dahlager, en una reseña bibliográfi ca de estudios clínicos sobre toxicidad de los AG publicados entre 1975 y 1982 encontraron una incidencia promedio del 9,4 % de nefrotoxicidad para AMK.12,15 No se tiene conocimiento de publicaciones recientes sobre la nefro-toxicidad de la KM.

Una explicación a la relativa baja tasa de nefrotoxici-dad encontrada en este centro podría ser que el tratamiento con una pauta de administración diaria de AG reduce la posibilidad de toxicidad.20 En segundo lugar, se han utili-zado múltiples defi niciones diferentes de nefrotoxicidad. En tercer lugar, el estudio de la incidencia en poblacio-nes diferentes puede conducir a resultados heterogéneos. La aparición de nefrotoxicidad está condicionada por una combinación compleja de factores atribuibles al paciente y factores atribuibles al medicamento, como la duración, la pauta posológica, el tratamiento previo con AG, el me-dicamento escogido, los tratamientos asociados, la edad del paciente, la insufi ciencia hepática o renal previas, la enfermedad del paciente y la hipovolemia. Se ha señala-do anteriormente que la mayor incidencia de daño renal se observa en las poblaciones con un estado clínico gra-ve.7,12,14,18,21 En el presente estudio no se consignaron los

Tabla 3 Nefrotoxicidad observada durante el tratamiento y al fi nal del mismo

Aminoglucósido Pacientes

(n)

Aumento≥27 µmol/ldurante el

tratamienton (%)

Aumento≥27 µmol/lal fi nal del

tratamienton (%)

Aumento≥44 µmol/ldurante el

tratamienton (%

Aumento≥44 µmol/lal fi nal del

tratamienton (%)

KSAK + SK + AS + AK + S + A Total

88724411

107

13 (14,8) 2 (28,6) 1 (100) 1 (25) 0 0 1 (100)18 (16,8)

4 (4,5)1 (14,3)1 (100)1 (25)001 (100)8 (7,5)

6 (6,8) 2 (28,6) 1 (100) 0 0 0 1 (100)10 (9,3)

2 (2,3)0000002 (1,9)

Tabla 4 Factores pronósticos de nefrotoxicidad según el análisis monofactorial

FactoresNefrotoxicidad

Media±DE

Sin nefrotoxicidad

Media±DEValor de P

Tratamiento con AG Sexo, (%) Masculino Femenino Edad, años Duración del tratamiento AG, (semanas) Dosis total de AG, (g) Creatinina en T0, (µmol/l)

72,227,8

34,7 ± 18,3

19,9 ± 11,786,1 ± 44,267,7 ± 14,9

73,027,0

36,2 ±15,8

10,3 ± 6,146,8 ± 25,170,0 ± 16,4

0,9440,342

0,000*0,000*0,588

Tratamiento con AGsSexo, (%)

MasculinoFemenino

Edad, (años)Duración del tratamiento

AG, semanasDosis total de AG, (g)Creatinina en T0, (µmol/l)

69,230,8

37,1 ± 20,2

17,6 ± 10,276,6 ± 30,670,3 ± 15,4

74,725,3

37,3 ± 16,0

9,0 ± 4,241,4 ± 19,670,8 ± 15,8

0,6800,609

0,001*0,000*0,888

*Signifi cación estadística.AG = aminoglucósido; T0 = Tiempo cero.


demás medicamentos recibidos en forma simultánea por los pacientes, la enfermedad de base, la hipovolemia ni la insufi ciencia hepática preexistente por lo cual es imposi-ble determinar la infl uencia de tales interacciones.Vale la pena señalar que sólo uno de los pacientes del es-tudio presentó una concentración de creatinina superior a los valores normales. Asimismo, el aumento de los valores de creatinina puede ser consecuencia de un aumento de la masa muscular. Al comienzo del tratamiento, muchos pacientes estaban gravemente enfermos y con frecuencia mejoró su estado físico durante el tratamiento.

Se observó que los pacientes que presentaron nefro-toxicidad tuvieron un tratamiento con AG signifi cati-vamente más prolongado y recibieron dosis totales más altas. En ninguno de los pacientes se observó un valor de creatinina por encima de los valores normales, que sugi-riese una insufi ciencia renal preexistente (Tabla 4). La ma-yoría de los pacientes no tuvo un seguimiento posterior al tratamiento y por esta razón no se conoce la reversibilidad de la lesión renal a largo plazo.

En cinco pacientes se presentó pérdida auditiva y ne-frotoxicidad (aumento igual o superior a 27 μmol/l de la creatinina sérica) durante el tratamiento y en dos pacientes se observaron al fi nal del tratamiento.

El presente estudio retrospectivo presenta algunas li-mitaciones como: falta de numerosos audiogramas de re-ferencia, variabilidad en la periodicidad de obtención de audiogramas y determinaciones de creatinina, falta de da-tos sobre disfunción vestibular, los tratamientos recibidos concomitantemente por los pacientes, la enfermedad de base, la hipovolemia, el antecedente de insufi ciencia he-pática y los diferentes AG y pautas terapéuticas utilizados. Un estudio prospectivo con una periodicidad defi nida en la determinación de la creatinina y los audiogramas haría más claras las evaluaciones y un estudio prospectivo controlan-do las pautas posológicas y las concentraciones séricas de los AG podría dilucidar las diferencias de toxicidad.

CONCLUSIONES

En la presente investigación no se observó una relación estadísticamente signifi cativa entre la aparición de pérdi-da auditiva y factores como la edad, el sexo, la duración y la dosis total del tratamiento AG y las concentraciones de creatinina previas al comienzo del tratamiento. Los pa-cientes que presentaron nefrotoxicidad tuvieron un trata-miento signifi cativamente más prolongado con AG y reci-bieron dosis totales más altas; estos factores no alcanzaron signifi cación estadística con respecto a la aparición de la pérdida auditiva. La disminución de la capacidad auditiva pareciera un problema más importante que la nefrotoxici-dad en el tratamiento prolongado de la TB con AG.

Agradecimientos Los autores agradecen la colaboración de la señora J M Elzinga, en la obtención de los audiogramas.

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El tratamiento directamente observado (TDO) no constituye toda la respuesta: análisis operativo de cohortes

B. Mangura,* E. Napolitano,* M. Passannante,† M. Sarrel,* R. McDonald,* K. Galanowsky,‡ L. Reichman*†

*Department of Medicine, New Jersey Medical School National Tuberculosis Center, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, Nueva Jersey, †Department of Preventive Medicine and Community Health, New Jersey Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, Nueva Jersey, ‡Tuberculosis Control Program, The New Jersey Department of Health and Senior Services, Newark, Nueva Jersey, USA.

Correspondencia: Bonita T Mangura, MD University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School National Tuberculosis Center 225 Warren St. 2E, PO Box 1709, Newark, NJ, 07101-1709, USA. Tel: (+1) 973 972 3270. Fax: (+1) 973-972-3268. e-mail: [email protected]ón del artículo: Directly observed therapy (DOT) is not the entire answer: an operational cohort analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(8): 654 – 661.

Se considera que el desmantelamiento de la infraestructura para el tratamiento de la tuberculosis (TB) fue el principal factor responsable del resurgimiento de la TB en los Estados Unidos.1,2 Desde 1960 se aplicó en los EE.UU. a casi todos los pacientes ambulatorios con TB el tratamiento autoadministrado (SAT), y el tratamiento directamente observado (TDO) se aplicó selectivamente y en forma exclusiva a los casos de incumplimiento terapéutico.3-5 Cuando el número, la carga de morbilidad y la complejidad de los casos de TB aumentaron al fi nal de la década de 1980 (reforzados por la epidemia del síndrome de inmunodefi ciencia adquirida [SIDA] y otros factores), quedaron al descubierto el

desmantelamiento del sistema de salud pública de los EE.UU. y las defi ciencias operativas del control de la TB.6 Las extensas medidas de salud pública tomadas en los años siguientes, contrarrestaron el resurgimiento de la TB y el número de casos comenzó a declinar.7-9

Puesto que la estrategia más visible fue el TDO, muchas autoridades atribuyeron la regresión a esta modalidad de tratamiento.10,11

El TDO se ha convertido en la referencia para el manejo, pero no ha habido un análisis operativo que defi na qué otros componentes asociados con el TDO pueden ser responsables de su éxito en el cumplimiento terapéutico. El efecto supuesto de la ampliamente

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : El Centro Nacional de laTuberculosis de la Escuela de Medicina de New Jersey-Dispensario Lattimore, un dispensario de tuberculosis(TB), para la población del centro de la ciudad de New-ark, New Jersey, EEUU.OBJETIVO : El tratamiento directamente observado (TDO)es la norma recomendada para la atención de la TB.Informes recientes sugieren que el TDO podría no sermejor que el tratamiento autoadministrado (SAT). Paracuantificar el impacto de los diferentes niveles (SAT,TDO y manejo activo de los casos) en los resultados deltratamiento de la TB, en la región, se revisaron losresultados de seis cohortes de pacientes con TB, prove-nientes de Newark, entre el 1 de enero de 1994 y el 31de diciembre de 1966.MÉTODO DEL ESTUDIO: Se trata de un estudio retros-pectivo de cohorte sobre los resultados de 343 pacientesde TB tratados entre 1994 y 1996. Las tres estrategiasde tratamiento fueron : 1) autoadministración, con trata-miento directamente observado ocasional selectivo ; 2)tratamiento directamente observado, universal solo (Uni-versal TDO ; y 3) tratamiento directamente observado

universal con Manejo de Casos por Enfermera (Univer-sal TDO con NCM).RESULTADOS : En las dos primeras cohortes, quecomenzaron el tratamiento en la fase de transición,se puede haber aplicado más de una estrategia detratamiento. Sin embargo, el Universal TDO no mejorósignificativamente las tasas de cumplimiento deltratamiento de la TB de la Cohorte 2, en relación altratamiento autoadministrado con TDO selectivo de laCohorte 1. El Universal TDO con NCM en las Cohortes3, 4, 5 y 6 aumentó significativamente (3 a 6 veces) lastasas de cumplimiento del tratamiento de la TB. Seobservó una reducción gradual de la duración del trata-miento, específica por cohortes, desde una mediana de11,6 meses a 7,5 meses y un aumento de las tasas decumplimiento del tratamiento de 57% a 81%. Laduración más deseable y óptima (la más corta) de cum-plimiento del tratamiento coincidió con la aplicación delUniversal TDO combinado con el manejo de Casos porla Enfermera.PALABRAS CLAVES: tratamiento directamente observado; cumplimiento; manejo de casos


divulgada estrategia DOTS puede eclipsar otros componentes del programa. Recientemente se cuestionó el TDO pues sus tasas de fi nalización parecen equivalentes a las del SAT,8,12-14 pero la aplicación del TDO en los programas no fue uniforme.15

En la década de 1970, el sector comercial trató el problema de la optimización de la efi cacia real y de los resultados de las tareas y las responsabilidades y concibió la responsabilidad de manejo.16 En 1989, el Consejo Asesor Consultivo para la Eliminación de la TB (ACET) propuso asignar la responsabilidad del desenlace del tratamiento de cada paciente a una persona.17 En 1994, con el fi n de mejorar nuestro propio programa de TB, adoptamos el manejo por enfermeras encargadas, basado en un concepto similar de responsabilidad. Este enfoque constituyó una extensión lógica de la integración de la prestación de atención al paciente, al modelo de manejo del paciente,18 que respondía a problemas médicos específi cos con equipos especializados. Nuestro modelo práctico de manejo de los casos comprende el establecimiento de planes adecuados para el tratamiento de la TB bajo la dirección de una enfermera administradora o encargada de los casos.19

La clínica Lattimore del New Jersey Medical School Nacional Tuberculosis Center (NJMS NTBC) situada en Newark, presta servicios a una población estimada de 258 751 personas. En esta zona predominan desempleo, pobreza, alta criminalidad, baja educación, vivienda defi ciente, consumo de drogas intravenosas, infección por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) y SIDA y barreras culturales para los extranjeros (datos del censo de 1990, EE.UU.).

Precedentemente, los cambios introducidos al programa de la Clínica Lattimore del NJMS NTBC en 1994 y 1995 fueron secuenciales y crecientes y parecieron aportar mejorías al programa de TB. Para demostrar los resultados de estos cambios, estudiamos retrospectivamente el efecto individual de cada cambio creciente del programa, sobre la fi nalización del tratamiento y su duración. Este estudio se deriva de la base de datos de la Clínica Lattimore registrados para la vigilancia de la TB en el estado de Nueva Jersey y no proviene de historias clínicas de pacientes. La extensión y la carga de morbilidad de la enfermedad no se consignan sistemáticamente, ni se refl ejan en esta base de datos.

En Newark hasta 1994, las actividades de lucha contra la TB y de tratamiento de la TB se manejaban separadamente y en forma reactiva, como respuesta a los problemas. Entre estas entidades existía una separación física y operativa de la función y administración de las tareas. En 1995, comenzó el manejo de los casos por enfermeras encargadas, al nivel de la entrega del tratamiento en la Clínica Lattimore del NJMS NTBC. Se fusionaron las disciplinas paralelas de atención médica al paciente y de salud pública extrainstitucional y se reestructuraron los objetivos, la organización y la administración de la lucha contra la TB. Una enfermera encargada dirige un grupo de trabajadores extrainstitucionales y médicos, responsable de todos los aspectos del tratamiento de la TB y de su control.

MÉTODOS

Descripción del manejo de la tuberculosis ante-rior al manejo con enfermera encargadaDurante una década hasta mediados de 1994, en la Clínica Lattimore en Newark, los pacientes con diagnóstico de TB recibían esquemas de tratamiento autoadministrados (SAT). Se practicaba un seguimiento médico mensual. El tratamiento directamente observado se aplicaba únicamente cuando los pacientes faltaban continuamente a la consulta (TDO selectivo). Los proveedores de este esquema TDO eran el personal de enfermería y los trabajadores extrainstitucionales. Se recurría al apoyo del servicio social del hospital, pero el consultorio de TB no participaba o lo hacía marginalmente en la ejecución de estas remisiones. La responsabilidad global del desenlace del tratamiento de los pacientes se atribuía generalmente al grupo, y ningún individuo en particular, era directamente responsable del resultado del tratamiento de cada paciente.

Dos grupos de personal, manejados y domiciliados separadamente, prestaban los servicios a los pacientes. El personal clínico suministraba atención médica y el personal del programa de TB dirigía las actividades de salud pública como vigilancia, investigación de contactos y control de los pacientes que no acudían a la consulta. El personal médico designaba y remitía el paciente a la entidad de control de TB para que se encargara de las citas incumplidas. Dada la separación de estos servicios, se retrasaba la búsqueda de casos sin tratamiento y de casos con incumplimiento terapéutico. El tratamiento de los casos de TB y los aspectos de salud pública del control de la TB lo llevaban a cabo entidades separadas, que no interactuaban y afectaban al manejo directo del paciente por su fragmentación y compartimentación. Los servicios de enfermería no correspondían a la descripción del manejo por enfermera encargada, tal como se describe a continuación.

Manejo de los casosCada paciente se asigna a un equipo de manejo por enfermera encargada según el código postal; la composición del equipo es equivalente a la población de pacientes con respecto a su origen étnico. El encargado del caso realiza las evaluaciones iniciales y de seguimiento. Las intervenciones interdisciplinarias, como las remisiones necesarias a un consejero en VIH o a un trabajador social se realizan y discuten en las reuniones del equipo. Estas reuniones representan una interacción fundamental de todo el personal implicado (de enfermería, trabajador de salud pública extrainstitucional, trabajador social, médicos, etc.), donde se discuten aspectos de incumplimiento terapéutico, provisión de incentivos y facilitadotes.20 La enfermera encargada es directamente responsable y tiene a su cargo el manejo cotidiano del paciente. Un trabajador de salud pública extrainstitucional en el terreno, o una enfermera en el consultorio administra el DOT al paciente. Según la preferencia del paciente, el 75% recibió el DOT en un lugar mutuamente acordado fuera de la clínica y el 25% recibió el DOT en el consultorio.

El tratamiento directamente observado (TDO) no constituye toda la respuesta 47

Las zonas extremadamente peligrosas no constituyen factores de disuasión para el suministro del DOT.21 Dado que las actividades de los trabajadores de salud pública extrainstitucionales comprenden servicios sociales generales en la comunidad, los pacientes los acogen como tutores y no como representantes de la autoridad.13,21,22

Los mismos equipos y trabajadores extrainstitucionales que se ocupan del tratamiento del caso inicial, llevan a cabo la investigación de campo de los contactos.

Estrategias de tratamiento y defi nicionesSe consignaron sistemáticamente y se analizaron las variables demográfi cas como edad, etnia, sexo, nacionalidad, factores de riesgo como la situación VIH, consumo de drogas, antecedentes de TB y la carencia de domicilio.

Un caso confi rmado de TB es un caso verifi cado desde el punto de vista bacteriológico o clínico como enfermedad activa debida al complejo Mycobacterium tuberculosis.23

Para esta revisión, la primera cohorte consistió en un grupo de pacientes en tratamiento autoadministrado (SAT) y unos pocos (selectivamente) en tratamiento directamente observado (DOT) durante el primer semestre de 1994. En junio, todos los casos de TB iniciaron el DOT, independientemente de su cumplimiento terapéutico. Esta cohorte representó el grupo directamente observado “universal” (DOTU exclusivo). El DOTU exclusivo implicó la asignación de un paciente a un trabajador sanitario para observación directa de la toma del medicamento. No hubo asignación del trabajador sanitario a un equipo, ni interacciones con un encargado del caso para discutir los problemas del paciente y los aspectos de salud pública. Esta la segunda cohorte (DOT-U) comprendió unos pocos miembros restantes de la primera cohorte original, quienes recibieron SAT o DOT selectivo (SAT y DOT) y no completaron sus 6 ó 9 meses de dosis consecutivas de tratamiento debido a interrupciones. Las últimas cuatro cohortes recibieron el DOT universal combinado con un manejo por enfermera encargada (DOT-U y manejo por enfermera encargada), como se defi nió previamente. En este consultorio de TB se han utilizado los incentivos desde mediados de la década de 1980, pero no se hicieron coincidir con las consulta médicas, ni con la administración de los medicamentos. Los incentivos estuvieron equitativamente disponibles para todos los grupos de tratamiento.

Las cohortes de tratamiento se defi nieron de acuerdo con las fechas del comienzo del tratamiento, para traducir exactamente la estrategia terapéutica: en el SAT y DOT (cohorte de tratamiento 1) se incluyeron los pacientes que comenzaron tratamiento entre el 1 enero y 30 junio 1994. El DOT-U (cohorte de tratamiento 2) comenzó tratamiento durante el semestre entre el 1 julio y el 31 diciembre 1994. Las cohortes 3, 4, 5 y 6, tratadas con DOT-U y manejo por enfermera encargada , comenzaron tratamiento durante los semestres comprendidos entre el 1 enero y el 30 junio 1995, el 1ro de julio y el 31 diciembre 1995, el 1 enero y el 30 junio 1996 y entre el 1 julio y el 31 diciembre 1996 respectivamente.

Todos los pacientes recibieron un esquema adecuado de la American Thoracic Society (ATS) y los Centres for Disease Control y Prevention (CDC), que consistió en la

administración diaria de isoniacida (INH), rifampicina (RMP), piracinamida (PZA) y etambutol (EMB) durante los 2 primeros meses, seguidos de INH y RMP (diariamente o en dosis intermitentes ajustadas) durante los últimos 4 meses, después de la conversión del cultivo. En esta revisión, un tratamiento completo equivale a 6 meses o 180 dosis diarias de farmacoterapia antituberculosa, o 270 dosis en el esquema de 9 meses.

La “curación” corresponde a la fi nalización de un esquema efi caz prescrito con mejoría sostenida desde el punto de vista clínico o bacteriológico. La “fi nalización del tratamiento” se defi ne como la terminación “adecuada” o “defi ciente” del esquema prescrito de 180 dosis diarias. La inclusión en la categoría fi nalización adecuada o defi ciente dependió del estándar aceptado para cada tipo de enfermedad TB. La duración del tratamiento fue diferente según TB sensible, TB resistente o la práctica del médico. Se defi nió empíricamente que los casos totalmente sensibles fi nalizaron adecuadamente el tratamiento cuando lo completaron en el espacio de 1 año (12 meses), pues es posible completar un tratamiento adecuado tomando en forma consecutiva (180 ó 270 dosis o 6 ó 9 meses) en un periodo de 12 meses.

La prolongación después de 6 meses pudo ser secundaria a interrupción de las dosis por incumplimiento terapéutico, intolerancia o recaída. Por ejemplo, los casos totalmente sensibles con intolerancia al EMB o a la PZA recibieron INH y RMP en 270 dosis consecutivas o durante 9 meses de tratamiento (hasta 1994 este esquema y esta duración de tratamiento eran aceptables en los EE.UU.). Se defi nió que para los casos con monorresistencia confi rmada (incluso a RMP sola) la fi nalización adecuada del tratamiento consistía en completarlo en un periodo de 18 meses (una estimación prudente de la variación de las prácticas clínicas). Para los pacientes con TB-FRM (es decir resistentes por lo menos a INH y a RMP) se defi nió empíricamente el nivel “adecuado” de tratamiento, aquel fi nalizado en un periodo de 24 meses. En la clínica Lattimore, la duración mínima de un tratamiento adecuado para la TB-MDR (drogoresistencia) oscila entre 18 y 24 meses, o entre 540 y 720 dosis, con cultivos consecutivos negativos para micobacterias.

Se consideró que tres grupos de pacientes tuvieron un nivel “defi ciente” de fi nalización del tratamiento: 1) los pacientes que completaron las dosis de tratamiento formuladas, después de los tiempos defi nidos (12, 18 y 24 meses); 2) los pacientes que no completaron el tratamiento o las dosis formuladas; y 3) quienes fallecieron o cambiaron de domicilio y excedieron los tiempos límite previstos. Los casos que fallecieron (n = 35) o cambiaron de domicilio (n = 10) antes de las fechas límite se excluyeron sólo del análisis de la fi nalización del tratamiento.

La “duración del tratamiento” se refi ere al tiempo entre el comienzo y la fi nalización del tratamiento. Para los pacientes que seguían en tratamiento, la duración se calculó como el tiempo entre el comienzo del tratamiento y el fi nal del periodo del estudio (31 diciembre 1998).

Análisis estadísticoPara cada cohorte se analizaron las consecuencias de los cambios crecientes en el tiempo, sobre los criterios de


valoración (fi nalización y duración del tratamiento). Las comparaciones de los factores de riesgo por cohorte de tratamiento se llevaron a cabo utilizando la prueba de χ2 para tendencias de variables categóricas, y la prueba de Kruskal-Wallis para la variable continua de la edad en el momento de la declaración. Se utilizaron las pruebas de Wilcoxon de sumatoria de ordenamientos cuando los valores esperados eran demasiado pequeños para utilizar con confi anza la prueba de χ2 para tendencias. Para la evaluación de la asociación entre los factores de riesgo y la fi nalización del tratamiento se utilizaron la prueba de χ2, la prueba exacta de Fisher y la prueba t. Mediante un análisis de regresión logística se identifi caron factores de riesgo como predictores de fi nalización de tratamiento, ajustando con respecto a las variables de confusión independientes (VIH, nacimiento en el extranjero, etc.). Mediante un análisis binomial se demostró la correlación estadística entre estas variables predictoras y la fi nalización del tratamiento. La duración del tratamiento se evaluó mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Las diferencias de duración del tratamiento por cohortes se compararon utilizando la prueba del orden logarítmico (log-rank test).

Los casos que no habían completado el tratamiento (o sus dosis de tratamiento) al fi nal del periodo del estudio (porque fallecieron, cambiaron de domicilio o estaban aún en tratamiento) no se tuvieron en cuenta para el análisis Kaplan-Meier. Los pacientes que murieron o cambiaron de domicilio antes de la fecha límite, se excluyeron únicamente del análisis de regresión logística, pues era imposible saber cómo habrían terminado el tratamiento (adecuado o defi ciente). Sin embargo, se incluyeron en

el análisis de supervivencia para el tiempo en el cual formaron parte del estudio.

Se escogió el nivel alfa 0,05 de signifi cación estadística (excepto para las variables independientes en el análisis de regresión, consideradas signifi cativas cuando P < 0,1) obtenido mediante los programas estadísticos JMP y SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA) y el InStat (GraphPad Software, San Diego, CA, USA).

RESULTADOS

Factores de riesgo por cohortes de tratamientoEntre el 1 enero 1994 y el 31 diciembre 1996, se analizaron 343 casos de TB confi rmada según nuestra defi nición de cohortes de tratamiento. En la Tabla 1 se presentan las características demográfi cas. La mayor proporción correspondió a adultos jóvenes (entre 25 y 44 años de edad), con predominio masculino (62%) y etnia negra (78%); el 43% tuvo una serología VIH positiva y el 34% consumía sustancias adictivas (alcohol, drogas inyectadas y drogas no inyectadas). El cuatro por ciento tenía antecedente de TB, el 8% carecía de domicilio y el 26% había nacido en el extranjero.

No se identifi caron diferencias signifi cativas por sexo, etnia, antecedente de TB, carencia de domicilio, consumo de sustancias, ni cohorte de tratamiento. La edad de los casos fue signifi cativamente diferente por cohortes, con una mediana de la edad de 33 años en la cohorte 1, hasta 41 años en la cohorte 6 (P = 0,0008). La proporción de casos con serología positiva para VIH disminuyó del 58% en la cohorte 1, al 35% en la cohorte 6 (P = 0,0307). La

Tabla 1 Características sociodemográfi cas de los casos de tuberculosis, por cohortes de seis meses de tratamiento (1994-1996)

Cohorte 1‘94 semestre 1

(n = 63)n (%)


(n = 51)n (%)


(n = 65)n (%)


(n = 70)n (%)


(n = 48)n (%)

Cohorte 6‘96 sem estre 2

(n = 46)n (%)

Total(n = 343)

n (%)

Mediana de la edad,* años 33 28 37 36 39.5 41Intervalo de edad, años 1-94 1-53 <1-84 <1-77 2-72 1-83

Raza/etniaAmerindioAsiático, NHNegro, NHHispanoamericanoBlanco, NH

0 (0)3 (5)

53 (84)6 (10)1 (2)

0 (0)1 (2)

37 (73)11 (22)2 (4)

0 (0)3 (5)

50 (77)8 (12)4 (6)

0 (0)3 (4)

62 (89)4 (6)1 (1)

1 (2)3 (6)

36 (75)6 (12)2 (4)

0 (0)2 (4)

30 (65)12 (26)2 (4)

1 (-)15 (4)

268 (78)47 (14)12 (3)

SexoMasculinoFemenino

37 (59)26 (41)

33 (65)18 (35)

42 (65)23 (35)

42 (60)28 (40)

34 (71)14 (29)

25 (54)21 (46)

213 (62)130 (38)

Situación VIH†

NegativoPositivo

16 (42)22 (58)

21 (66)11 (34)

23 (46)27 (54)

37 (62)23 (38)

25 (68)12 (32)

24 (65)13 (35)

146 (57)108 (43)

Consumo de drogasNoSí

41 (73)15 (27)

32 (68)15 (32)

45 (69)20 (31)

38 (54)32 (46)

30 (64)17 (36)

31 (69)14 (31)

217 (66)113 (34)

Nacido en el extranjero‡

NoSí

53 (87)8 (13)

37 (74)13 (26)

45 (69)20 (31)

55 (79)15 (21)

35 (73)13 (27)

27 (59)19 (41)

252 (74)88 (26)

Sin domicilioNoSí

59 (94)4 (6)

49 (96)2 (4)

55 (85)10 (15)

64 (91)6 (9)

45 (94)3 (6)

44 (96)2 (4)

316 (92)27 (8)

Antecedente de TBNoSí

57 (97)2 (3)

49 (96)2 (4)

61 (94)4 (6)

66 (96)3 (4)

45 (96)2 (4)

45 (98)1 (2)

323 (96)14 (4)

*Prueba Kruskal-Wallis, P = 0,0008.†Prueba χ2 para tendencias, P = 0,031.‡Prueba χ2 para tendencias, P = 0,0087.NH = no hispanoamericano; VIH = virus de la inmunodefi ciencia humana; TB = tuberculosis.


proporción de casos nacidos en el extranjero osciló entre el 13% en la cohorte 1 y el 41% en la cohorte 6 (P = 0,0087).

Factores de riesgo según el tipo de fi nalización del tratamientoHubo 298 casos idóneos para el análisis siguiendo las defi niciones del estudio de nivel adecuado o defi ciente de fi nalización del tratamiento para los casos de TB sensible y farmacorresistente. La comparación de los factores de riesgo identifi có sólo tres variables signifi cativamente correlacionadas con la fi nalización del tratamiento: serología VIH, consumo de sustancias y cohorte de tratamiento (Tabla 2). El sesenta por ciento de los casos VIH positivos alcanzó un nivel “adecuado” de fi nalización de tratamiento, comparado con el 85% de los casos seronegativos (P <0,0001). El sesenta y ocho por ciento de los consumidores de sustancias adictivas alcanzó un nivel adecuado de fi nalización del tratamiento, comparado con el 83% de casos sin consumo de sustancias (P <0,005). El análisis de la tendencia reveló un cambio signifi cativo en el tiempo con respecto al nivel “adecuado” de fi nalización del tratamiento. En la cohorte 1, el 57% de los casos alcanzó un nivel adecuado de fi nalización del tratamiento y este nivel aumentó al 86 y 81%, en las cohortes 5 y 6 respectivamente (P = 0,0004). El antecedente de TB

se asoció débilmente con el desenlace del tratamiento: el 54% alcanzó un nivel adecuado de fi nalización del tratamiento, en comparación con el 78% de aquellos sin antecedente de TB (P = 0,084).

Análisis de regresión logística de las variables predictoras de una fi nalización “adecuada” del tratamientoSe practicó un análisis de regresión logística (Tabla 3) para identifi car los factores de riesgo que podrían predecir una fi nalización “adecuada” del tratamiento. Todas las variables signifi cativas o marginales identifi cadas en el análisis binomial, se incluyeron en el modelo predictivo, el cual fue signifi cativo (P <0,0001; C = 0,74). Las variables independientes que fueron signifi cativas, incluso en presencia de otras variables fueron: la serología VIH, el antecedente de TB y la cohorte de tratamiento. Los individuos con serología VIH positiva y aquellos con antecedente de TB tenían menos probabilidad de fi nalizar “adecuadamente” el tratamiento. Una comparación entre cada cohorte de tratamiento con la cohorte 1 (SAT y DOT) reveló que no existía una diferencia signifi cativa con respecto a la fi nalización del tratamiento entre la cohorte 2 (DOT-U) y la cohorte 1, pero todas las cohortes sucesivas (3, 4, 5 y 6 con DOT-U y manejo por enfermera encargada) tuvieron proporciones signifi cativamente más altas (3 a 6 veces) de pacientes con fi nalización “adecuada” del tratamiento. Como la serología VIH y el consumo de sustancias fueron dos factores de riesgo con una fuerte correlación y podrían afectar la estabilidad de los cocientes de probabilidades (ORs) en el modelo de regresión, el análisis de regresión logística se realizó también sin incluir la variable de consumo de sustancias. Los resultados fueron casi idénticos. La interacción entre las dos variables, serología VIH y cohorte de tratamiento, no fue signifi cativa.

Duración del tratamiento

Se realizó una comparación del tiempo requerido para completar el tratamiento por cohortes, mediante el análisis de supervivencia Kaplan-Meier (Tabla 4). Hubo una variación signifi cativa en el número de días necesario para completar el tratamiento. Para la Cohorte 1, la mediana del tiempo para completar el tratamiento fue de 349 días o 11,6 meses, en comparación con 224 días o 7,5 meses para la Cohorte 6.

Tabla 2 Factores de riesgo de TB según el nivel de fi nalización de tratamiento

Nivel de tratamiento

Adecuadon (%)

Defi cienten (%)

Total298

Mediana de la edad, años 34 39

Raza/etniaNegro NHHispanoamericanoOtros

174 (76)38 (86)17 (71)

56 (24)6 (14)7 (29)

2304424

SexoMasculinoFemenino

141 (79)88 (74)

38 (21)31 (26)

179119

Situación VIH*NegativoPositivo

116 (85)50 (60)

21 (15)33 (40)

13783

Consumo de drogasNoSí

167 (83)59 (68)

35 (17)28 (32)

20287

Nacido en el extranjeroNoSí

161 (75)66 (81)

54 (25)15 (19)

21581

Carencia de domicilioNoSí

211 (77)18 (78)

64 (23)5 (22)

27523

Antecedente de TB*NoSí

217 (78)7 (54)

62 (22)6 (46)

27913

Cohorte§

Cohorte 1: 94 semestre 1Cohorte 2: 94 semestre 2Cohorte 3: 95 semestre 1Cohorte 4: 95 semestre 2Cohorte 5: 96 semestre 1Cohorte 6: 96 semestre 2

29 (57)31 (69)47 (81)51 (86)37 (86)34 (81)

22 (43)14 (31)11 (19)8 (14)6 (14)8 (19)

514558594342

*Prueba de χ2, P = < 0,0001.†Prueba de χ2, P = < 0,005.‡Prueba exacta de Fisher, P = 0,084.§Prueba de χ2 para tendencias, P = 0,0004.NH = no hispanoamericano; VIH = virus de la inmunodefi ciencia humana; TB = tuberculosis.

Tabla 3 Análisis de regresión logística de los factores de riesgo como variables predictoras de una fi nalización adecuada del tratamiento

Estima-ción

OR(95%IC)

Valor de P

Infección por el VIHConsumo de sustancias

Antecedente de tratamiento TBCohorte

Cohorte 1: 94 semestre 1Cohorte 2: 94 semestre 2Cohorte 3: 95 semestre 1Cohorte 4: 95 semestre 2Cohorte 5: 96 semestre 1Cohorte 6: 96 semestre 2

-0,96-0,58-1,64

Grupo0,141,361,791,451,14

0,38 (0,18-0,81)0,56 (0,26-1,19)0,19 (0,04-0,94)

1,15 (0,36-3,64)3,88 (1,26-11,99)5,96 (1,79-19,86)4,27 (1,16-15,71)3,14 (0,95-10,37)

0,01160,13240,0422

0,80980,01830,00360,02890,068

OR = odds ratio (cociente de posibilidades); IC = intervalo de confi anza; VIH = virus de la inmunodefi ciencia humana.

de referencia


Con el fi n de estudiar si el cambio en la proporción de pacientes con serología VIH positiva por cohorte tenía algún impacto sobre la duración del tratamiento, se practicó un análisis de supervivencia separadamente para pacientes con serología positiva y negativa. Los resultados de este análisis estratifi cado revelaron una disminución estadísticamente signifi cativa de la mediana de los días necesarios para completar el tratamiento, similar a la tendencia identifi cada globalmente para la población del estudio (Tabla 4).

DISCUSIÓN

La disminución considerable del número de casos de TB en los EE.UU. se atribuyó al DOT.9-11 Sin embargo, existen pocas bases operativas para tales conclusiones.12

En el presente artículo revisamos y verifi camos las características y el efecto de los cambios progresivos en la administración del tratamiento, relacionados directamente con la disminución de las tasas de TB en Newark, Nueva Jersey, donde la reducción ha sido del 71% desde 1994.24

Todos los componentes de la estrategia “DOTS” defi nidos por la Organizacion Mondial de la Salud (OMS) (compromiso gubernamental, suministro de medicamentos, servicios de laboratorio diagnóstico, mantenimiento del registro y tratamiento directamente observado) se aplican en los EE.UU. Muchos programas de TB en los EE.UU. utilizan modelos de actividades paralelas (médicos y extrainstitucionales) para la prestación de los servicios de TB.25,26 Sin embargo, no se ha analizado el efecto de la adición de un sistema integral de manejo activo de casos que combine vigilancia, actividades de salud pública y atención médica al paciente, bajo la supervisión de una enfermera encargada del caso.

Antes de 1994, el tratamiento médico de los casos de TB y los aspectos de salud pública de la TB eran responsabilidad de dos entidades separadas sin interacción entre ellas, localizadas en la clínica Lattimore en Nueva Jersey. Este enfoque del tratamiento de la TB tenía consecuencias sobre la atención directa del paciente, dadas su fragmentación y compartimentación. Las intervenciones correctivas y de planeación correspondían con frecuencia a reacciones frente asuntos de cumplimiento terapéutico y salud pública. Un objetivo primordial del programa de TB de Lattimore fue la reducción del tiempo necesario para la fi nalización del tratamiento, pues la prolongación del tratamiento podía conducir a una transmisión continua y a la aparición de farmacorresistencia.27 El

esquema ideal es el recomendado actualmente por la ATS y los CDC de un tratamiento de 6 meses o de 180 dosis. Sin embargo, la dosis total puede no completarse siempre durante este periodo debido a interrupciones por intolerancia, incumplimiento terapéutico o abandonos. En este informe demostramos que la mediana del número de días necesarios para completar el tratamiento o las dosis de tratamiento en nuestras 6 cohortes disminuyó de 349 a 224 días (11,6 a 7,6 meses).

La estrategia DOT se ha aplicado durante 30 años3,28,29

y se consideró como la principal razón para el control de la emergencia de TB con farmacorresistencia múltiple durante el resurgimiento confi rmado de la TB al fi nal de la década de 1980 y comienzos de 1990 en los EE.UU.26,30,31

Informes recientes indicaron que el DOT aislado, no es mejor que el SAT.13,14 Normalmente, sería difícil determinar cuál aspecto específi co del programa de TB fue más efi caz para fomentar la fi nalización del tratamiento, pues entraron en juego múltiples componentes. Nuestro análisis de cohortes revela que un paciente tuvo muchas más probabilidades de alcanzar una fi nalización adecuada del tratamiento, durante el intervalo en el cual se aplicaron ambas estrategias, DOT-U y manejo por enfermera encargada . La cohorte de DOT universal exclusivo en la presente revisión se refi ere a la aplicación del DOT a todos los pacientes, independientemente de su cumplimiento terapéutico. En ese tiempo, esta estrategia no estaba integrada en el sistema del manejo de casos por enfermeras encargadas (Tabla 2; Cohorte 2). En nuestro programa, el desenlace de la cohorte 2 que recibía exclusivamente DOT-U (Tabla 1; 69% de tratamientos fi nalizados), no difi rió signifi cativamente del desenlace de la Cohorte 1 (57% de fi nalización), como en los recientes informes de Zwarenstein13 y Davidson.14 Las cohortes 1 y 2 siguieron de dos a tres estrategias diferentes después de comenzar el tratamiento. Sólo posteriormente, cuando las cohortes siguieron conjuntamente la estrategia DOT-U y manejo por enfermera encargada, los resultados señalaron niveles de 3 a 6 veces superiores de tratamiento adecuado. Nuestros datos demuestran que cuando se asocia el DOT con el manejo por enfermera encargada se alcanza un desenlace óptimo, es decir se reduce la interrupción de las dosis y se mejora la fi nalización de las dosis del tratamiento.

El cumplimiento terapéutico es uno de los componentes principales en la fi nalización del tratamiento de la TB. Además de las condiciones sociales desfavorables, existen varios obstáculos32 del programa y de los pacientes para el éxito del tratamiento, como los factores de riesgo VIH y sida y el consumo de sustancias. En nuestro estudio,

Tabla 4 Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier: días necesarios para completar el tratamiento, por cohortes de tratamiento (1994-1996)

Cohorte 11994

semestre 1

Cohorte 21994

semestre 2

Cohorte 31995

semestre 1

Cohorte 41995

semestre 2

Cohorte 51996

semestre 1

Cohorte 61996

semestre 2

Media de díasDTMedianaIC95% inferiorIC95% superior

346,31 19,24349259400

291,14 15,88257212322

290,49 19,29251211295

240,80 13,54196186222

256,04 17,92210189235

260,83 17,14224191239

Prueba del orden logarítmico, P = 0,0004.DT = desviación típica; IC = intervalo de confi anza


los pacientes con VIH o SIDA tuvieron un 62% menos de probabilidades de alcanzar una fi nalización adecuada del tratamiento; sin embargo, el 60% obtuvo niveles adecuados de tratamiento. La disminución de la proporción de pacientes infectados por VIH y el incremento de los pacientes nacidos en el extranjero refl eja los cambios demográfi cos y sociales que se operan al nivel nacional (advenimiento del tratamiento antirretroviral, cambios en la ley de amnistía de la inmigración en EE.UU. de 1990) durante el periodo del estudio. Cabe preguntarse si nuestras tasas de fi nalización están relacionadas con estos cambios demográfi cos. Por una parte, la proporción de pacientes nacidos en el extranjero de nuestro estudio no se correlacionó con la fi nalización del tratamiento y por otra parte, la reducción signifi cativa en la mediana del número de días necesarios para terminar el tratamiento por cohorte, se observó tanto en pacientes con serología VIH negativa, como positiva. Es entonces poco probable que estos factores expliquen el éxito de nuestro programa.

El diseño del estudio presenta algunas limitaciones evidentes. Reconocemos que las cohortes de nuestro estudio fueron defi nidas arbitrariamente, utilizando periodos de comienzo de tratamiento de 6 meses. Además, algunos pacientes, en particular aquellos con incumplimiento terapéutico pudieron recibir más de una estrategia de tratamiento. Esta es una desventaja inherente a los estudios retrospectivos basados en datos administrativos. Si bien un experimento comparativo habría sido el diseño “ideal” para el estudio, estos datos administrativos corresponden a la realidad de lo que ocurre en el contexto de un consultorio y de la población del consultorio. Como mínimo, estos hablan en favor del hecho de que el DOT aislado, puede no ser la estrategia (o el esquema) de tratamiento más exitosa.

El sistema existente de vigilancia de la TB de los CDC en EEUU. siguió los casos de TB y la fi nalización de su tratamiento durante un periodo de 12 meses. El número total de dosis para cada paciente se consignaron en las fi chas individuales de datos, pero éstas no pueden recuperarse de la base de datos, que tampoco consigna las razones para la extensión del tratamiento, ni la fi nalización de las dosis prescritas después de 6 ó 9 meses. En los EEUU. la curación se determina y verifi ca mediante cultivos negativos durante el segundo o tercer mes y al fi nal del tratamiento formulado. En este artículo defi nimos la curación indistintamente como fi nalización del tratamiento o como fi nalización de las dosis prescritas, pues los pacientes se dan de alta del programa de TB, después de haber fi nalizado sus dosis formuladas y cuando sus cultivos son negativos para micobacterias.

El aspecto del costo es también una limitación. La diferencia de costos en cuanto se refi ere al personal no puede determinarse, pues durante el periodo del estudio sólo se modifi caron las funciones, sin ningún cambio en la cantidad de personal. Además, la información sobre la carga de morbilidad o la carga del manejo no se consignó sistemáticamente en el modelo de vigilancia existente.

También reconocemos que si los trabajadores extrainstitucionales mejoran con el tiempo su competencia, esto podría tener un impacto en los resultados, ya que aumenta la proporción de pacientes que terminan exitosamente el tratamiento y se reduce el tiempo necesario para fi nalizar el tratamiento y las dosis prescritas. La

mayoría de los trabajadores extrainstitucionales tenía experiencia previa en administración del DOT en el consultorio de TB, antes de comenzar la estrategia de manejo por enfermera encargada, por lo tanto esta explicación es improbable.

CONCLUSIÓN

Nuestros datos demuestran que un programa de TB que incorpora responsabilidad y manejo integral de los casos, al nivel de la prestación del servicio (incluso el DOT), puede mejorar el cumplimiento terapéutico de los pacientes y aumentar la proporción de pacientes que alcanzan la fi nalización del tratamiento. Este modelo de manejo de los casos es la clave para conseguir un buen control de la TB, incluso en una población difícil y difícil de alcanzar. Al contrario, el suministro directo de los medicamentos a todos, es decir el DOT universal exclusivo, no incrementa signifi cativamente la proporción de pacientes que alcanzan un nivel “adecuado” de fi nalización del tratamiento, comparado con el tratamiento autoadministrado. Nuestra observación sobre las defi ciencias de la estrategia DOT exclusiva, confi rma los informes publicados por otros autores.

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INT J TUBERC LUNG DIS 6(9):748-756© 2002 IUATLD

Programa de garantía de la calidad de las pruebas de sensibilidad de Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos en la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS y la La Union: cinco tandas de pruebas de competencia entre 1994 y 1998

Correspondencia: Dr Adalbert Laszlo, Science Offi cer, UNDP/World Bank/WHO Special Programme For Research And Training In Tropical Diseases (TDR), World Health Organization, 20, Avenue Appia, CH-121 1 Geneva 27, Switzerland. Tel: (+41) 22 791 2203. Fax: (+41) 22 791 4854. e-mail: [email protected]ón del artículo: Quality assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD Supranational Reference Laboratory Network: fi ve rounds of profi ciency testing, 1994–1998. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(9):748–756.

A. Laszlo,*1 M. Rahman,* M. Espinal,† M. Raviglione,† and the WHO/IUATLD Network of Supranational Refer-ence Laboratories‡

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Control de calidad para elPrograma Mundial de Vigilancia de la Resistencia a losfármacos antituberculosos de la OMS/UICTER.OBJETIVO : Implementar un programa en curso de testsde control de calidad para los tests de sensibilidad a losmedicamentos (DST) de Mycobacterium tuberculosisdentro de la Red Supranacional de Laboratorios de Re-ferencia (SRLN).

RESULTADOS : La eficiencia, la sensibilidad y la especi-ficidad de los DST para M. tuberculosis, así como lareproductibilidad al interior del laboratorio, mostraronque los laboratorios evaluaban la sensibilidad a R e H de

CONCLUSIÓN : Este estudio demostró que los controlesde calidad regulares pueden mejorar de manera signifi-cativa la calidad de los DST, aun en los laboratorios detuberculosis más sofisticados. Se proponen niveles pro-medio de eficiencia de los DST de 92% tanto para Scomo para E y de 97% y 99% para H y R, respecti-vamente, como objetivos razonables de rendimiento parala SRLN. La eficiencia sensiblemente inferior a estosvalores debería exigir una intervención de mejoramiento.Los niveles de eficiencia inferiores a un error estándar,es decir inferiores a 80% para S y E, a 89% para H y a95% para R, deberían siempre ser considerados comorendimientos sub-estándar para los DST.

DISEÑO : Cinco series de cultivos, cada una de las cuales consistía en 10 aislados clínicos duplicados, sensibles y resistentes a los medicamentos (100 cepas) de M. tuber-culosis, fueron sometidas a tests para la resistencia a la estreptomicina (S), isoniacida (H), rifampicina (R) y etambutol (E). Los procedimientos de los DST incluían los métodos de proporciones, de concentraciones absolutas y de coeficientes de resistencia, así como el método radiométrico BACTEC 460®.

manera muy confiable con valores que iban de 97% a 99%. Los tests para M y E eran menos confiables, con valores que iban de 90% a 95%. La sensibilidad de los tests de E aumentó de 60% en la primera serie a 98% en la quinta, sin disminución paralela de la especificidad.

PALABRAS CLAVE: control de la calidad; pruebas de sensibilidad a los medicamentos; M. tuberculosis; Red Supranacional de Laboratorios de la OMS/La Union.

‡ Laboratory Centre for Disease Control, Ottawa, Canadá (A. Laszlo) Coordinador; Instituut voor Tropische Geneeskunde/Prince Leopold Institute of Tropical Medicine, Amberes, Bélgica, (F. Portaels); Institut Pasteur d’Algérie, Argel, Argelia (F. Boulah-bal, D. Yala); Instituto Panamericano de Protección de Alimentos y Zoonosis, Buenos Aires, Argentina (I. N. De Kantor, A. Re-niero); Queensland Mycobacterium Reference Laboratory, Bris-bane, Australia (D. Dawson); Instituto de Salud Pública de Chile, Santiago, Chile (P. Valenzuela); Státní Zdravotní Ústav/National Institute of Public Health, Praga, República Checa (M. Kubin, M. Havelková); Centre National de Réference des Mycobacté-ries, Institut Pasteur, París, Francia (V. Vincent); Armauer Hansen Institute-GLRA., Wûrzburg, Alemania (V. Sticht-Groh, G. Bret-zel); Kuratorium Tuberkulose in der Welte.V., Gauting, Alemania (K. Feldmann); Forschungs Zentrum Borstel, Borstel, Alemania (S. R�sch-Gerdes);Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia, (G.

Orefi ci); Research Institute of Tuberculosis, Tokio, Japón (C. Abe); Korean Institute of Tuberculosis, Seúl, Corea (S. J. Kim); Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu/National Institute of Public Health and the Environment, Bilthoven, Países Bajos (B. van Klingeren); Instituto Nacional de Saúde, Porto, Portugal (M. F. Pereira); Servicio de Microbiología, Vall d’Hebron Hospi-tals, Barcelona, España (N. Martín Casabona); Swedish Institute for Infectious Disease Control, Estocolmo, Suecia (S. Hoffner); MRC. National Tuberculosis Research Programme, Pretoria, Sudáfrica (K. Weyer); Dulwich Public Health Laboratory, Lon-dres, Reino Unido (F. Drobniewsky); Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA (B. Metchock, R. Smithwick); PHLS Mycobacterium Reference Unit, Cardiff, Reino Unido (P. A. Jen-kins); Statens Serum Institut, Copenhague, Dinamarca (D. H. Miörner); Fatol GmbH., Schiffweiler, Germany (R. Urbanczik); New Delhi Tuberculosis Centre, Nueva Delhi, India (N. K. Jain).

*Laboratory Centre for Disease Control, Health Canada, Ottawa, Canadá; † Departamento de la Alianza Alto a la Tuberculosis de Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza


En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) frente a la escasez de datos fi ables sobre la tuberculosis (TB) resistente a los medicamentos en el mundo elaboró, en asociación con la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias (La Union), una serie de recomendaciones con el objeto de ayudar a los programas nacionales de TB a establecer sus propias políticas de vigilancia de la TB resistente a los medicamentos.1 Fue este el primer paso hacia el establecimiento de un amplio proyecto sobre vigilancia mundial de la farmacorresistencia, cuyo objetivo fi nal era recoger y analizar información comparable, en diferentes países alrededor del mundo. La OMS y La Union publicaron recientemente los datos normalizados sobre farmacorresistencia a medicamentos antituberculosos recogidos entre 1996 y 1999 de pacientes provenientes de 58 localizaciones geográfi cas.2,3 Los datos pusieron de manifi esto que la TB multidrogorresistente (MDR) continúa siendo un problema grave, en particular en algunos países de Europa del Este, China e Irán.

La estrategia para alcanzar estos objetivos se basó en la aplicación de una vigilancia normalizada de la farmacorresistencia o encuestas en ciertos países con la orientación de la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union creada en 1994.

En 1997, se publicó un informe de la primera tanda de pruebas de desempeño llevadas a cabo en 1994,4 que demostró resultados muy fi ables dentro de la red, con respecto a los procedimientos de las pruebas de farmacosensibilidad a isoniacida (H) y rifampicina (R), los medicamentos que defi nen la TB multidrogorresistente. Los resultados obtenidos con la prueba de estreptomicina (S) y etambutol (E) fueron menos fi ables. Se demostró también que no existen diferencias signifi cativas entre los métodos utilizados en las cuatro pruebas de sensibilidad practicadas en la red supranacional.

Otro objetivo del programa de garantía de la calidad de la Red Supranacional de Laboratorios es mejorar la calidad de las pruebas de sensibilidad en los laboratorios nacionales de referencia, los cuales realizan las encuestas de farmacorresistencia en sus respectivos países.

Los resultados presentados en este artículo resumen las primeras cinco rondas de pruebas de desempeño llevadas a cabo entre 1994 y 1998.

MATERIALES Y MÉTODOS

Los materiales y métodos de este programa de garantía de la calidad se describieron en detalle anteriormente.4 Brevemente:

MedicamentosSe realizaron pruebas con S, H, R y E. No se incluyó la pirazinamida en el programa, dada la escasa fi abilidad de los resultados de las pruebas de sensibilidad a la misma, cuando se utiliza un medio de crecimiento con pH bajo, como el que se precisa para esta determinación.

Los medicamentos antituberculosos puros en polvo a todos los centros, con el fi n de eliminar una posible fuente de discrepancias de los resultados de cultivos de micobacterias.

Cultivos de micobacteriasA partir de resiembras en medio Löwenstein-Jensen (LJ), se realizaron suspensiones de micobacterias en medio de leche descremada al 5% y se transfi rieron a tubos de congelación

de 2,0 ml antes de expedirlos por correo, de conformidad a las normas del transporte internacional.5 Para cada tanda de las pruebas de desempeño realizadas entre 1994 y 1998, se enviaron a los laboratorios participantes series diferentes de diez aislados clínicos de Mycobacterium tuberculosis en duplicado, es decir que se enviaron 20 cultivos a los laboratorios participantes. Se atribuyó a cada laboratorio un número de identifi cación, conocido sólo por el director del mismo laboratorio y por el coordinador del estudio. Los cultivos se identifi caron con números escogidos aleatoriamente, los cuales diferían de un centro a otro y de una a otra tanda de pruebas. La composición de los fenotipos de farmacorresistencia se presenta en el apartado de resultados.

Métodos de las pruebas de sensibilidadSe promovió en cada laboratorio el uso del método mejor conocido, con el fi n de eliminar la variabilidad causada por la introducción de una nueva técnica. En los últimos decenios, en laboratorios de primer orden se han descrito y estandarizado los métodos convencionales para las pruebas de sensibilidad de M. tuberculosis:6,7 por concentración absoluta, por cociente de resistencia y los métodos proporcionales. Se incluyó también el método radiométrico BACTEC 460® (Becton Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD, EE.UU.),8 basado en el método proporcional. Los laboratorios debían cumplir estrictamente los procedimientos técnicos descritos en estas referencias citadas.

Con el objeto de incluirlos en esta publicación, 12 de los 25 laboratorios participantes comunicaron en algún momento durante las cinco tandas, resultados obtenidos con el método proporcional en medio de LJ, cuatro laboratorios utilizaron la modifi cación del método proporcional de la German Standard Deutsche Industrie Norm (DIN)9 en medio LJ y dos laboratorios usaron el método proporcional en medio Middlebrook 7H10 (Difco Laboratories, Detroit, MI, EE.UU.). Otros cuatro laboratorios comunicaron sus resultados con la técnica radiométrica BACTEC 460®, dos emplearon el método del cociente de resistencia en medio LJ y un laboratorio, una modifi cación del método de la concentración absoluta en medio Middlebrook 7H10. De los 25 laboratorios que tomaron parte en el programa, dos participaron sólo en una tanda de pruebas, cuatro en dos tandas, dos en tres tandas, tres en cuatro tandas y 14 laboratorios en las cinco tandas realizadas.

Los laboratorios participantes remitieron sus resultados al laboratorio coordinador, el WHO Collaborating Center for Tuberculosis Bacteriology Research, en Ottawa, Canadá, para recopilación y análisis preliminares.

Interpretación de los resultados de las pruebasLos laboratorios participantes clasifi caron los aislados en resistentes o sensibles aplicando los criterios correspondientes de farmacorresistencia, según se describe en las referencias bibliográfi cas mencionadas.

Análisis de los datosEl tamaño de la serie combinada se escogió de manera a alcanzar una signifi cación estadística de α = 0,05 para detectar una diferencia real entre los métodos de laboratorio, con una potencia del 90%. Los resultados de cada uno de los laboratorios se compararon con los resultados globales, es decir que los valores de referencia fueron los resultados de la mayoría de los laboratorios participantes.

Programa de garantía de la calidad de las pruebas de sensibilidad de Mycobacterium 55

Con miras a la comparabilidad de los datos, se realizó un análisis estadístico exclusivamente con los resultados de los 14 laboratorios que participaron en todas las tandas de pruebas. Un laboratorio comunicó resultados utilizando el método proporcional en medio Middlebrook 7H10 y otro con el medio Middlebrook 7H12 para BACTEC 460®; el resto utilizaron el método proporcional en medio LJ.

Se concibió una estrategia para el cálculo de las características bayesianas de las pruebas, mediante el programa informático Lotus 123 (IBM, Armonk, New York, NJ, USA). El análisis 10 de los datos aporta valores de sensibilidad = a / (a + c), especifi cidad = d / (b + d), efi cacia = (a + d) / (a + b + c + d), donde a = resistente verdadero; b = resistente falso; c = sensible falso; d = sensible verdadero. La concordancia intralaboratorio para los cultivos duplicados (100 x número de cultivos repetidos concordantes) representa la reproducibilidad. Se practicaron análisis de sensibilidad, especifi cidad, efi ciencia y reproducibilidad para cada uno de los cuatro medicamentos en forma independiente en cada una de las cinco tandas de pruebas y como rendimiento promedio global para los cuatro antituberculosos y las cinco tandas de pruebas. Se escogió la efi ciencia media o la proporción de resultados concordantes, como indicador único apropiado con el fi n de defi nir el rendimiento en la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia.

Los datos se trataron también mediante el modelo linear general del sistema de análisis estadístico (SAS GLM, SAS Institute Inc., Cary, NC). Se aplicó el análisis de varianza (ANOVA) con el fi n de detectar las diferencias entre los laboratorios, entre los medicamentos y entre las tandas de pruebas de desempeño. Los intervalos de confi anza (IC95 %) se calcularon con el método exacto propuesto por Blyth11 utilizando el SAS.

RESULTADOS

Análisis de rendimiento global de las pruebas por desempeño.

Primera ronda De los 1280 resultados de sensibilidad previstos de los 16 laboratorios participantes, faltó el informe de 21 resultados (1,7%) debido a contaminación de los cultivos o escaso crecimiento de cinco aislados en tres laboratorios: cinco resultados con S, H y R respectivamente y seis con E. En esta primera tanda de pruebas de sensibilidad a los medicamentos se contó entonces con el 98,3% de los resultados. Los resultados globales demostraron que de los 20 cultivos de la serie, 14 (70%) eran resistentes a H, 10 (50%) a S, dos (10%) a R y cuatro (20%) a E. Seis cultivos fueron sensibles a todos los antituberculosos, cuatro resistentes a un medicamento, cuatro resistentes a dos medicamentos y seis a tres de ellos.

Segunda ronda

De los 1440 resultados de sensibilidad previstos de los 18 laboratorios participantes, se recibieron todos los informes correspondientes a esta ronda. Los resultados globales demostraron que de los 20 aislados de esta serie, 10 (50%) eran resistentes a S, 16 (80%) a H, dos (10%) a R

y cuatro (20%) a E. Dos aislados fueron monorresistentes, seis fueron resistentes a dos medicamentos, ocho fueron resistentes a tres y cuatro fueron resistentes a cuatro medicamentos antituberculosos.

Tercera rondaDe los 1600 resultados de sensibilidad previstos de los 20 laboratorios participantes, faltó el informe de ocho resultados (0,5%) debido a contaminación de los cultivos o escaso crecimiento de un aislado clínico de dos laboratorios: dos para cada medicamento S, H, R y E. En esta ronda de pruebas de sensibilidad se contó entonces con 99,5% de los resultados. Los resultados globales demostraron que de los 20 cultivos en la serie, ocho (40%) eran resistentes a H, 16 (80%) resistentes a S, 10 (50%) resistentes a R y seis (30%) a E. Cuatro cultivos fueron sensibles a todos los medicamentos, dos fueron monorresistentes, seis resistentes a dos medicamentos, seis resistentes a tres antituberculosos y dos cultivos resistentes a cuatro.

Cuarta rondaDe los 1760 resultados de sensibilidad previstos de los 22 laboratorios participantes, se recibieron todos los informes correspondientes a esta tanda. Los resultados globales demostraron que de los 20 cultivos de esta serie, 10 (50%) eran resistentes a S, 14 (70%) a H, 10 (50%) a R y seis (30%) a E. Cuatro cultivos fueron sensibles a todos los medicamentos, cuatro fueron monorresistentes, cuatro fueron resistentes a dos antituberculosos, cuatro resistentes a tres y cuatro resistentes a cuatro medicamentos.

Quinta rondaDe los 1760 resultados de sensibilidad previstos de los 22 laboratorios participantes, faltó el informe de 24 (1,4%) resultados, debido a contaminación de los cultivos o escaso crecimiento de cinco aislados clínicos en dos laboratorios: seis para cada medicamento: S, H, R y E. En esta tanda de pruebas de sensibilidad se contó entonces con 98,4% de los informes de resultados. Los resultados globales demostraron que de los 20 cultivos en la serie, ocho (40%) eran resistentes a H, 16 (80%) a S, 10 (50%) a R y 12 (60%) a E. Cuatro aislados fueron sensibles a todos los medicamentos, seis fueron resistentes a dos antituberculosos, seis fueron resistentes a tres y cuatro aislados fueron resistentes a cuatro medicamentos.

En total, se evaluó la sensibilidad de 100 aislados de M. tuberculosis a los cuatro medicamentos. De las 1960 suspensiones de micobacterias distribuidas por el laboratorio coordinador, sólo 11 (0,6%) presentaron problemas de crecimiento en cinco laboratorios. No se obtuvieron resultados de 53 pruebas de las 7840 esperadas. Esto representa una pérdida de menos del 0,7%, debido a escaso crecimiento o contaminación.

El resultado global encontró 211 fenotipos farmacorresistentes en los 100 aislados de M. tuberculosis examinados o el 53% de los 400 marcadores evaluados. La prevalencia de farmacorresistencia en la muestra fue del 56% para S, del 72% para H, del 48% para R y del 34% para E. Se observaron 172 (8,8%) resultados discordantes para E, 151 (7,8%) para S, 39 (2,0%) para H y 25 (1,3%) para R. Teniendo en cuenta todos los medicamentos, se


alcanzó una concordancia completa en 7,400 de los 7,787 resultados comunicados (95%).

Análisis por medicamento y por rondaEn la Tabla 1 se presentan la sensibilidad, especifi cidad y efi ciencia de los criterios bayesianos de desempeño, además de los resultados de reproducibilidad obtenidos por los 14 laboratorios que participaron en las cinco rondas. Para cada antituberculoso, se presentan los valores en porcentaje de las pruebas de desempeño en cada una de las cinco rondas y en las cinco rondas combinadas.

EstreptomicinaSegún los resultados globales, se obtuvieron valores de concordancia del 90% o más altos para los cuatro criterios evaluados en las cinco rondas de pruebas, con excepción de la sensibilidad en la primera ronda (87%), la especifi cidad en la segunda ronda (82%) y la reproducibilidad en la primera ronda (89%). Los valores promedio para las cinco tandas de los 14 laboratorios fueron: sensibilidad del 93%, especifi cidad del 92%, efi ciencia del 92% y reproducibilidad del 94%.

IsoniacidaSegún los resultados globales, se obtuvieron valores de concordancia del 90% o más altos para los cuatro criterios evaluados en las cinco rondas de pruebas, con excepción de la especifi cidad en la segunda ronda (82%). Los valores promedio para las cinco rondas de los 14 laboratorios

fueron: sensibilidad, especifi cidad y efi ciencia del 97% y reproducibilidad del 98%.

RifampicinaSegún los resultados globales, se obtuvieron valores de concordancia del 95% o más altos para los cuatro criterios evaluados en las cinco rondas de pruebas, con excepción de la sensibilidad en la primera ronda (93%). Los valores promedio para las cinco tandas de los 14 laboratorios fueron: sensibilidad del 99%, especifi cidad del 98%, efi ciencia del 99% y reproducibilidad del 98%.

EtambutolSegún los resultados globales, se obtuvieron valores de concordancia del 95% o más altos para los cuatro criterios evaluados en las cinco tandas de pruebas, con excepción de la sensibilidad en la primera y la segunda rondas (60% y 84%, respectivamente) y reproducibilidad en la segunda ronda (89%). Los valores promedio para las cinco rondas de los 14 laboratorios fueron: sensibilidad del 90%, especifi cidad y efi ciencia del 92% y reproducibilidad del 95%.

Análisis individual y combinado de la media de los indicadores de desempeño También se practicó el ANOVA a los resultados obtenidos en los 14 laboratorios que completaron las cinco rondas de pruebas. En la Tabla 2 se presentan los valores de los indicadores de desempeño individuales y combinados para cada medicamento con el IC del 95% y el valor de P.

Tabla 1 Evaluación del desempeño de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos de la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union. Rendimiento de 14 laboratorios (valores en porcentaje)

Sensibilidad Especifi cidad Efi ciencia Reproducibilidad

SRonda 1 87 100 91 89Ronda 2 95 82 93 96Ronda 3 97 90 93 91Ronda 4 91 94 92 96Ronda 5 96 90 93 96Cinco rondas 93 92 92 94

HRonda 1 99 100 99 98Ronda 2 94 82 91 97Ronda 3 96 100 96 98Ronda 4 100 100 100 100Ronda 5 100 98 100 99Cinco rondas 97 97 97 98

RRonda 1 93 97 96 95Ronda 2 99 98 99 98Ronda 3 99 100 99 98Ronda 4 99 99 99 99Ronda 5 99 99 99 99Cinco rondas 99 98 99 98

ERonda 1 60 98 90 92Ronda 2 84 82 83 89Ronda 3 93 96 95 99Ronda 4 99 88 91 96Ronda 5 98 99 99 97Cinco rondas 90 92 92 95

S = estreptomicina; H = isoniacida; R = rifampicina; E = etambutol.


SensibilidadEl análisis demostró que las variaciones de la sensibilidad entre los laboratorios para las pruebas de S alcanzaron signifi cación estadística. El resultado indica la existencia de dos conglomerados: el primero de 10 laboratorios con valores superiores al 91% y el segundo de cuatro laboratorios con valores de sensibilidad que oscilan entre 79% y 87%.

Se observó una variación signifi cativa en los valores de sensibilidad a E, pero este resultado se debió a un valor marginal (60%) en la primera ronda; las demás tandas dieron resultados superiores al 83%. Todas las demás variaciones entre los laboratorios y entre las tandas no alcanzaron signifi cación estadística.

Especifi cidadEl análisis demostró que las variaciones de la especifi cidad para las pruebas de S entre los laboratorios y entre las tandas alcanzaron signifi cación estadística. La razón para ello fue un valor de 82%, muy inferior al límite del IC95% en la segunda tanda. Se encontró una variación signifi cativa de los valores de especifi cidad entre las tandas en las pruebas para H, debido principalmente a un valor marginal en la segunda tanda de 82%, inferior al límite del IC95%.

Si bien la variación en la especifi cidad de las pruebas para E entre los laboratorios no alcanzó signifi cación estadística, el análisis detectó dos conglomerados de laboratorios: seis con especifi cidad entre el 81% y el 91% y ocho con especifi cidad entre el 92% y el 100%.

Efi cienciaEl análisis demostró amplias variaciones en la efi ciencia

de las pruebas para S entre los laboratorios. Como en el caso de la especifi cidad, se observó una variación signifi cativa de los valores de efi ciencia entre las rondas de la prueba para H, debida sobre todo a un valor marginal en la segunda tanda, inferior al límite del IC95%. La variación de la efi ciencia en las pruebas de E entre las rondas fue signifi cativa, debido especialmente a un valor inferior al límite del IC95% en la segunda ronda. También en este caso, pareciera que los laboratorios se diferencian en dos conglomerados: seis con valores iguales o inferiores al 90% y ocho con valores superiores al 93%.

ReproducibilidadEl análisis demostró que las diferencias de los valores de reproducibilidad entre los laboratorios y entre las rondas para S alcanzaron signifi cación estadística, debido a los valores de tres laboratorios, inferiores al límite del IC95%. Si bien las variaciones entre las rondas de las pruebas para E fueron estadísticamente signifi cativas, todas se encontraron dentro de los límites del IC95%.

Las pruebas de sensibilidad para R dieron los mejores indicadores de desempeño. El buen rendimiento fue homogéneo en todos los laboratorios, con la excepción de uno, cuya sensibilidad del 88% fue bastante inferior al límite del IC95%. En segundo lugar, las pruebas de sensibilidad para H dieron resultados cercanos; se observó en un laboratorio la sensibilidad más baja (88,8%), muy inferior al límite del IC95% de 93%. La sensibilidad de las pruebas para S fue la más baja (87%), por debajo del límite del IC95% en la primera ronda, pero la especifi cidad en esta ronda fue del 100%. La sensibilidad de las pruebas para E fue la más baja de los cuatro medicamentos, pero

Tabla 2 Evaluación del desempeño de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos de la RedSupranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union. Rendimiento de 14laboratorios (valores en porcentaje)

Media IC95%Valores de P entre tandas

Valores de Pentre laboratorios

SensibilidadS 93 87–99 0,0686 NS 0,0181 SIGH 97 93–100 0,0712 NS 0,3524 NSR 99 97–100 0,2457 NS 0,4539 NSE 90 83–97 0,0002 SIG 0,0594 NSCombinados 95 90–100 0,0019 SIG 0,0821 NS

Especifi cidadS 92 86–98 0,0229 SIG 0,0183 SIGH 97 93–100 0,0001 SIG 0,6046 NSR 98 95–100 0,6078 NS 0,8070 NSE 92 86–98 0,0001 SIG 0,0899 NSCombinados 95 90–100 0,0001 SIG 0,0093 SIG

Efi cienciaS 92 86–99 0,9374 NS 0,0001 SIGH 97 93–100 0,0001 SIG 0,2675 NSR 99 97–100 0,0596 NS 0,9422 NSE 92 86–98 0,0001 SIG 0,0364 SIGCombinados 95 90–100 0,0002 SIG 0,0002 SIG

ReproducibilidadS 94 89–99 0,1074 NS 0,0001 SIGH 98 95–100 0,3019 NS 0,2851 NSR 98 95–100 0,5504 NS 0,8791 NSE 95 90–100 0,0202 SIG 0,0013 SIGCombinados 96 92–100 0,1651 NS 0,0038 SIG

IC = intervalo de confi anza; S = estreptomicina; ns = no signifi cativo; s = signifi cativo; H =isoniacida; R = rifampicina; E = etambutol.


Figura 1 Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Unión. Efi ciencia de las pruebas de sensibilidad a estreptomicina. Cinco rondas, 14 laboratorios.

% d

e efi

cie

ncia

Código del laboratorio

Media

-1 Errorestándar

Figura 2 Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union. Efi ciencia de las pruebas de sensibilidad a isoniacida. Cinco rondas, 14 laboratorios.

% d

e efi

cie

ncia


Media

-1 Errorestándar

Figura 4 Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union. Efi ciencia de las pruebas de sensibilidad a etambutol. Cinco rondas, 14 laboratorios.

-1 Errorestándar

Media

EFI

CIEN

CIA


Figura 3 Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de la OMS/La Union. Efi ciencia de las pruebas de sensibilidad a rifampicina. Cinco rondas, 14 laboratorios.


-1 Errorestándar

Media

EFIC

IEN

CIA

se debió a los resultados obtenidos en cuatro laboratorios en la primera ronda, donde fue muy inferior al límite del IC95%. El promedio de la especifi cidad en la primera ronda fue signifi cativamente más alto que el promedio de sensibilidad.

Indicadores totales de desempeño por medica-mento y por laboratorioEn las Figuras 1 a 4 se presenta la efi ciencia o exactitud total de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos en 14 laboratorios de la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia que participaron en las cinco rondas de pruebas de desempeño.

La efi ciencia media de las pruebas de sensibilidad a S en los 14 laboratorios fue del 92%. Todos los laboratorios excepto uno, se encontraron entre el 100% y el error estándar – 1 de la media (80%). Hubo una dispersión considerable de los resultados (Figura 1).

La efi ciencia media de las pruebas de sensibilidad a H en los 14 laboratorios fue del 97%. Todos los laboratorios se encontraron entre el 100% y el error estándar – 1 de la media (89%) (Figura 2).

La efi ciencia media de las pruebas de sensibilidad a R en los 14 laboratorios fue del 99%. Todos los laboratorios

se encontraron entre el 100% y el error estándar – 1 de la media (95%) (Figura 3).

La efi ciencia media de las pruebas de sensibilidad a E en los 14 laboratorios fue del 92%. Todos los laboratorios se encontraron entre el 100% y el error estándar – 1 de la media (80%). La gráfi ca muestra una dispersión considerable de los resultados (Figura 4).

DISCUSIÓN

En este informe se presentan y analizan los datos obtenidos durante cinco rondas de pruebas de sensibilidad de M. tuberculosis. Este, constituye el primer programa extenso emprendido a escala internacional, desde la normalización de los métodos hace más de tres decenios. En total, se examinó la sensibilidad de 100 aislados clínicos a los cuatro principales medicamentos antituberculosos. Así pudieron determinarse por primera vez los indicadores de desempeño, sin interferencia de otras variables importantes diferentes a los métodos de sensibilidad utilizados en los diferentes laboratorios.

La logística de la distribución de casi 2000 cultivos en suspensión a 25 laboratorios representó un esfuerzo difícil y complejo. Una fuente particular de preocupación fue la


viabilidad de las series de cultivos una vez en los destinos respectivos. En forma sorprendente, los problemas de crecimiento se presentaron en menos del 1% de todas las suspensiones de micobacterias expedidas.

Como en la publicación previa de los autores,1 la sensibilidad, la especifi cidad y la efi ciencia de los métodos de las pruebas de sensibilidad utilizadas, al igual que la reproducibilidad en cada laboratorio, demostraron que la evaluación de la sensibilidad a R y a H por los laboratorios es muy fi able. No sorprende que su desempeño sea menos fi able para las pruebas con S y E. Cabe, no obstante, mencionar que la sensibilidad de la prueba con E aumentó del 60% en la primera, al 99% y 98% en las dos últimas tandas, con lo cual la efi ciencia de la prueba con E alcanzó el 99% en la última tanda de pruebas, un desempeño equivalente al desempeño para R e H. Algunos de los laboratorios habían ya sea cambiado los métodos de sensibilidad a los medicamentos o modifi cado algunos criterios de resistencia de los mismos, con el objeto de ajustarse mejor a las normas recomendadas o habían ajustado sus concentraciones críticas, en función del contenido real del principio activo, como ocurrió con el E. A este respecto, en las próximas series de pruebas debe otorgarse prioridad a la normalización de los criterios de resistencia para S, a fi n de mejorar el rendimiento de la red de laboratorios.

Durante las series iniciales, otros laboratorios presentaron defi ciencias técnicas transitorias, reveladas por este ejercicio de pruebas de desempeño. En dos casos notorios, la discordancia con los resultados globales se debió a una balanza analítica defi ciente en uno y a la presencia de quinolonas y otros antimicrobianos en los huevos utilizados para preparar el medio de cultivo LJ en el otro. Una vez reconocidas y corregidas las defi ciencias, el grado de desempeño mejoró en forma considerable.

Las comparaciones entre los laboratorios indicaron la existencia de conglomerados de laboratorios que representan diferentes grados de desempeño en las pruebas con S y E. Un análisis más detenido de los datos no demuestra ninguna correlación entre el desempeño y el método empleado en las pruebas, pues el método proporcional en LJ, utilizado por 12 de los 14 laboratorios estuvo representado en todos los conglomerados. Las diferencias de rendimiento parecieran ser más específi cas del laboratorio que del método de la prueba de farmacosensibilidad y podría argumentarse sin difi cultad que los indicadores de menor rendimiento tradujeron difi cultades inherentes a la evaluación de la sensibilidad a S y a E.

Los datos del presente estudio indican que los valores de efi ciencia individual para cada medicamento difi eren de la concordancia media global del 95%. La media de los valores de sensibilidad fue 93% para S, 97% para H, 99% para R y 90% para E. La media de los valores de especifi cidad fue 92%, 97%, 98% y 92% respectivamente.

La sensibilidad y la especifi cidad constituyen características intrínsecas de una prueba, mientras que

los valores pronósticos varían considerablemente, en función de la prevalencia de resistencia en las poblaciones estudiadas. Recientemente, se comunicó una alta prevalencia de resistencia a H (26%) y R (14,3%) en una encuesta de farmacorresistencia realizada en Estonia.12 Si la sensibilidad y la especifi cidad de las pruebas de sensibilidad utilizadas en esa encuesta correspondieran a las encontradas en el presente estudio, el valor pronóstico de resistencia sería cercano al 90% y el valor pronóstico de sensibilidad sería alrededor del 99%. En caso de una prevalencia de farmacorresistencia a H y a R del 1%, el valor pronóstico de resistencia habría sido cercano al 33% y al 25% respectivamente; una enorme diferencia de valor pronóstico de la prueba, con escasa signifi cación práctica en términos de prevalencia real de la farmacorresistencia (0,33% y 0,25% comparados con 1%). Además, el valor pronóstico de farmacosensibilidad habría sido cercano al 100%.

La conclusión más pertinente de este trabajo comparativo es que ofrece la posibilidad de defi nir lo que puede considerarse como un laboratorio competente. En este momento, se proponen niveles de efi ciencia del 92% para S y para E, del 97% para H y del 99% para R, como metas razonables de competencia para los laboratorios supranacionales de referencia de tuberculosis. Los niveles de efi ciencia que se encuentren por debajo del nivel – 1 del error estándar, es decir del 80%, se consideran como una competencia por debajo de la media.

Debe señalarse que si bien ningún laboratorio obtuvo resultados por debajo de la media para todos los medicamentos, algunos presentaron un rendimiento global mediocre en forma constante. El rendimiento mediocre puede afectar considerablemente a los resultados de desempeño obtenidos en los Laboratorios Nacionales de Referencia que participan en la vigilancia mundial de la tuberculosis farmacorresistente. Es urgente reducir la participación en las actividades de vigilancia mundial, a los laboratorios supranacionales que presenten resultados por debajo de la media en dos rondas consecutivas de pruebas de desempeño, hasta cuando no se hayan instaurado con éxito las soluciones adecuadas. Estas soluciones pueden alcanzarse con el apoyo y la orientación técnicos de un laboratorio de la red, que obtenga resultados por encima del promedio en forma constante a lo largo de su programa de pruebas de desempeño.

A partir de estos resultados puede concluirse que el rendimiento de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos puede mantenerse en un alto nivel y puede mejorarse considerablemente, como en el caso del E. Cabe anotar que estos resultados se aplican a los laboratorios supranacionales de referencia y no necesariamente a los laboratorios nacionales encargados de medidas de vigilancia farmacológica y probablemente mucho menos a los laboratorios clínicos que sirven de base a las decisiones terapéuticas individuales. Además, dado el carácter de este ejercicio, los datos representan probablemente el mejor resultado que puede alcanzarse para H, R y E en las circunstancias actuales.


Agradecimientos

Los autores agradecen a la señora Irena Laszlo por la concepción del programa informático utilizado en el análisis bayesiano y a los técnicos de laboratorio de los 25 laboratorios participantes por su excelente apoyo técnico.

Se agradecen los contratos de servicio aportados por la OMS.

Bibliografi a

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10 Toman K. Sensitivity, specifi city and predictive value of diagnostic tests. Bull Int Union Tuberc 1981; 56: 18–28.

11 Blyth C R. Approximate binomial confi dence limits. J Am Statist Assn 1986; 81: 843–855.

12 Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report No.2 Prevalence and trends. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance. WHO/CDS/TB/2000.278. Geneva, Switzerland: WHO, 2000.


Frecuencia de recaída en los casos de tuberculosis multidrogorresistente tratados “con éxito” con regímenes cortos normalizados

G. B. Migliori,* M. Espinal,† I. D. Danilova,‡ V. V. Punga,§ M. Grzemska,† M. C. Raviglione†

*WHO Collaborating Centre for Tuberculosis and Lung Diseases, Fondazione Salvatore Maugeri, Care and Research Institute, Tradate, Italy; †World Health Organization, Geneva, Switzerland; ‡Ivanovo TB Dispensary, Ivanovo, §Central Tuberculosis Research Institute, Moscow, Russian Federation

Autor responsable: Dr Giovanni Battista Migliori, WHO Collaborating Centre for Tuberculosis and Lung Diseases, Fondazione Salvatore Maugeri, Care and Research Institute, via Roncaccio 16, 21049, Tradate (VA), Italy. Tel: (+39) 0331 829404. Fax: (+39) 0331 829402.Traducción del artículo: Frequency of recurrence among MDR-TB cases ‘successfully’ treated with standardised short-course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(10): 858–864.

La estrategia de lucha contra la tuberculosis (TB) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (estrategia DOTS), hace hincapié en la evaluación de los resultados del tratamiento.1 Según las recomendaciones publicadas por la OMS y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias (La Unión) el tratamiento “exitoso” de un paciente se defi ne por un desenlace clínico de “curación” (conversión bacteriológica al fi nal del tratamiento) o de “tratamiento completo” (tratamiento terminado, sin prueba de conversión de baciloscopia ni del cultivo de esputo al fi nal del tratamiento).2

La TB multidrogorresistente (TB-MDR) se considera una amenaza para el control de la TB, pues los pacientes infectados con cepas MDR son difíciles de curar, su tratamiento es costoso y

presentan con frecuencia reacciones adversas graves a los medicamentos.3,4 Informes anteriores indicaron que con el régimen corto normalizado se alcanza un tratamiento “exitoso” en menos del 60% de los pacientes con TB-MDR,5 en comparación con una tasa superior al 85% en pacientes con TB normosensible. La preocupación es que incluso los pacientes “curados” (o que fi nalizaron el tratamiento) con frecuencia presentan recaídas. Sin embargo, no se cuenta con información sobre la probabilidad de recaída en pacientes con TB-MDR tratados y registrados como “curados” con el tratamiento corto normalizado.

El objetivo del presente estudio es determinar la proporción de pacientes con MDR que presentan una recaída de TB después de un tratamiento “exitoso” con un régimen corto estandarizado.

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Oblast de Ivanovo, Fede-ración Rusa, a 300 km al noreste de Moscú, donde seimplementó un proyecto piloto de Programa de Controlde la Tuberculosis (TB) con DOTS, en octubre de 1995.OBJETIVO : Determinar la frecuencia de la recaída deTB en los pacientes que presentan una multirresistenciaa los medicamentos (MR), que habían sido tratados conéxito con una quimioterapia de corta duración.MÉTODO : Todos los pacientes con TB-MR (definidacomo resistente por lo menos a la isoniacida y a larifampicina) que habían sido declarados « curados » o« tratamiento completo », fueron identificados gracias alregistro de distrito y localizados cuando era posible.Los pacientes elegibles fueron sometidos a un examenmédico y, cuando era necesario, a una radiografía detórax, a una baciloscopia, a un cultivo de expectoracióny a un test de sensibilidad. Si el paciente había fallecidopreviamente, los miembros de la familia eran entrevista-dos para tratar de determinar la causa del fallecimiento.RESULTADOS : De 18 pacientes elegibles para análisis,cinco (27,8%) fueron documentados como habiendotenido una recaída (dos de siete pacientes resistentes a

HRSE, uno de cinco pacientes resistentes a HRS y dos deseis pacientes resistentes a HR). Los pacientes que reci-bieron un esquema de categoría I tenían más probabi-lidades de recaer que aquellos que recibieron un esquemade categoría II (40% vs. 12,5%). La mediana del tiempode recaída fue de 8 meses ; 2,46 recaídas fueron observa-das en 100 mesos-persona (3,17 en pacientes de cate-goría I y 1,3 en pacientes de categoría II).CONCLUSIÓN : La frecuencia de recaída en los pacientescon TB-MR declarados « curados » con una quimiote-rapia de corta duración es elevada, aun si son declaradoscomo curados. Después de remover las trampas rela-cionadas con el programa, en el proceso de adminis-tración del tratamiento, los mejoramientos del éxito deltratamiento deben incorporar métodos de detección pre-coz de la MR, así como esquemas adecuados de trata-miento, incluyendo los fármacos de segunda línea. Unaconfirmación basada en el cultivo es recomendada al finaldel tratamiento.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; MDR; recaída; Federación de Rusia


MÉTODOS

Marco de referenciaEn octubre de 1995 se instauró un programa DOTS piloto de control de la TB, en Ivanovo, Oblast. La provincia de Ivanovo está ubicada 300 km al noreste de Moscú. Cuenta con una población de 1,3 millones de personas y una economía basada en la industria (principalmente textil), la ganadería y la agricultura. La grave recesión económica y la alta infl ación han causado un incremento rápido del desempleo, la pobreza, la desnutrición y el alcoholismo, los cuales promueven factores atribuibles a la persona y al programa, que favorecen la diseminación de la TB-MDR.6–9 Durante el período del estudio, la infección por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) era poco frecuente en este medio.6 Según los informes de la OMS (que pueden solicitarse), las tasas de éxito terapéutico alcanzadas en casos con baciloscopia positiva del esputo entre el último trimestre de 1995 y el primer trimestre de 1999 oscilaron entre 43,5% y 65,1%, con una alta proporción de abandonos (entre 6,3% y 24%) y fracasos (entre 5,6% y 28,3%). La prevalencia de MDR en los casos nuevos fue de 1,9% a 20% durante este período.

Antes de la instauración del programa, se organizaron talleres de adiestramiento dirigidos a los directores de proyecto y al personal médico y de laboratorio. Un grupo internacional compuesto por personal de la OMS, asesores externos y por personal del Instituto Central de Tuberculosis de Moscú y del dispensario de TB de Ivanovo, Oblast preparó el protocolo que sería utilizado por todos los profesionales de la salud que participaron en el proyecto. No se aportaron incentivos ni facilitadores a los pacientes ni al personal sanitario.

Se pusieron a disposición tarjetas de tratamiento, formularios y registros en ruso, a fi n de registrar y declarar los casos siguiendo las normas de la OMS.10 La unidades de TB vinculadas con el dispensario de TB de oblast recibieron sufi cientes medicamentos antituberculosos para cubrir la carga de morbilidad anual prevista (M-M Dow aportó sin costo alguno medicamentos de calidad garantizada en combinaciones fi jas triples con isoniacida [H], rifampicina [R] y pirazinamida [Z] y combinaciones fi jas dobles con R y H; la estreptomicina [S] y el etambutol [E] se obtuvieron de proveedores nacionales).

Organización de las medidas de controlDiagnósticoSegún el protocolo, el principal método de búsqueda de casos fue la detección de TB en los individuos sintomáticos que acudían por su cuenta a los servicios de salud. Durante la detección inicial se practicaron exámenes microbiológicos (baciloscopia y cultivo del esputo y pruebas de sensibilidad a los medicamentos) y radiografías de tórax. Periódicamente se llevaron a cabo pruebas de desempeño de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos, en los laboratorios del dispensario de TB de Oblast, el Instituto Central de Investigación de Tuberculosis de Moscú, además de los laboratorios pertenecientes a la Red Supranacional de Laboratorios de Referencia del proyecto mundial de vigilancia de resistencia a los medicamentos antituberculosos.11–13 Los

exámenes de control de la calidad de las baciloscopias directos de esputo se practicaron mediante relecturas anonimas de todos los frotis positivos y del 10% de los frotis negativos en el nivel de Oblast. Expertos de la OMS evaluaron el procedimiento de control de la calidad durante misiones de monitoreo.

TratamientoEl tratamiento se estandarizó en tres categorías de pacientes. El esquema de primera categoría (casos nuevos de TB pulmonar con baciloscopia positiva y otros casos nuevos de pacientes en estado crítico con formas graves de TB) consistió en dos meses de tratamiento diario con SHRZ, seguidos por cuatro meses de HR administradas tres veces por semana. El esquema de segunda categoría (casos de TB con baciloscopia positiva en recaída o fracaso) comprendió dos meses de SHRZE diarios y un mes de HREZ seguidos por cinco meses de HRE administrados tres veces por semana. El esquema de tercera categoría (casos nuevos de TB pulmonar con baciloscopia negativa y otros casos nuevos no incluidos en la primera categoría) comprendió en dos meses de HRZ diarias seguidos por cuatro meses de HR administradas tres veces por semana.

Los pacientes recibieron en el hospital el tratamiento diario de la fase intensiva. La fase intermitente de continuación, se concibió de manera a facilitar el tratamiento directamente observado (DOT), a escala del condado de Raion.

Con el fi n de limitar las desviaciones del tratamiento estándar, el protocolo no comportó instrucciones específi cas sobre el tratamiento de los casos drogorresistentes. Se creo un comité específi co compuesto por personal con experiencia en el dispensario de Oblast con la misión de decidir cuando era necesario modifi car el régimen terapéutico.

Defi nicionesTodas las defi niciones utilizadas derivaron de las recomendaciones publicadas por la OMS.2,10,14–16 Las principales defi niciones fueron como sigue: un “caso nuevo” fue un paciente que nunca había recibido tratamiento por TB o que había tomado medicamentos antituberculosos durante menos de cuatro semanas. Un paciente “curado” fue aquel cuyas baciloscopias del esputo fueron negativas en dos ocasiones al fi nal del tratamiento o con una conversión confi rmada del cultivo durante la fase de continuación. Se registró como “tratamiento completo” aquel para el cual hubo confi rmación de fi nalización, pero no de conversión de la baciloscopia o del cultivo al fi nal del tratamiento.

La “tasa de tratamiento exitoso” se defi nió como el cociente entre la suma de pacientes cuyo desenlace terapéutico se registró como “curado” o “tratamiento completo” y el número total de pacientes registrados para tratamiento, expresada en porcentaje. La multidrogorresistencia se defi nió como la resistencia como mínimo a H y R.

Puesto que en el estudio no se contó con un análisis del polimorfi smo de los fragmentos de restricción (RFLP) a fi n de diferenciar entre la recaída verdadera y la reinfección, se empleó el término de “recaída”

Frecuencia de recaída en los casos de tuberculosis multidrogorresistente tratados “con éxito” 63

para indicar todos los casos que presentaron un nuevo episodio de TB después de considerarse “curados” o después de haber completado el esquema de tratamiento anterior para el primer episodio de la enfermedad.

Búsqueda de pacientesSe buscaron todos los pacientes nuevos y previamente tratados por TB-MDR con cultivo positivo, en Oblast de Ivanovo desde el comienzo del proyecto piloto (entre octubre de 1995 y marzo de 1999) por conducto del registro computarizado del distrito. Se defi nieron los pacientes con MDR declarados “curados” y con “tratamiento completo” y, siempre que fue posible, el médico encargado del dispensario de Ivanovo llevó a cabo su seguimiento. El seguimiento comenzó en abril de 1999.

Los pacientes idóneos tuvieron un examen físico y cuando fue necesario (en caso de tos, pérdida de peso o toda presunción clínica de recaída de TB), una radiografía de tórax, baciloscopia y cultivo de esputo y pruebas de sensibilidad a los medicamentos.

En caso de fallecimiento del paciente, se entrevistó a los familiares con el fi n de determinar las causas de la muerte (TB u otra).

Análisis de los datosLos datos individuales existentes sobre características demográfi cas, factores de riesgo, estado bacteriológico en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento, farmacorresistencia, reacciones adversas, tratamiento recetado y recibido (incluyendo el número de dosis) y el desenlace terapéutico, se evaluaron mediante análisis estadísticos descriptivos.

Los períodos libres de recaída durante el seguimiento se representaron en curvas de supervivencia de Kaplan-Meier utilizando el programa informático SPSS 10.1 (Statistical Package for Social Sciences, Chicago, IL, EE.UU.).

Las proporciones se compararon con la prueba de la χ2 bilateral (o cuando era apropiado mediante la prueba exacta de Fischer), a través del programa Epi-Info (versión 6.02, de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, GA, EE.UU.). Los valores de las medias de variables continuas se compararon con la prueba de la t de Student para datos no emparejados.

RESULTADOS

La prevalencia de MDR en Ivanovo en 1998 fue del 9% para los pacientes con diagnostico nuevo y del 25,9% para los pacientes en retratamiento.11

De los 76 pacientes con MDR reconocidos en el registro de Ivanovo, Oblast entre octubre de 1995 y marzo de 1999, 21 fueron declarados “curados” (confi rmados bacteriológicamente) o “tratamiento completo”. No se pudo localizar a tres pacientes, con lo cual se dispuso de 18 casos para el análisis (16 hombres y dos mujeres, con una edad media ± desviación estándar [DE]: 40,2 ± 12,6 años; mediana de 42 años). Ocho pacientes fueron alcohólicos, dos expresidiarios y dos defi cientes mentales.

De los 18 pacientes, se diagnosticaron 10 con cultivo

o baciloscopia de esputo positiva y ocho tuvieron baciloscopia o cultivo de esputo negativo. Durante la fase intensiva de tratamiento, todos los pacientes estuvieron hospitalizados en el dispensario de TB del oblast, con excepción de dos (pacientes 1 y 2), quienes permanecieron hospitalizados durante todo el período de tratamiento, debido a su condición psiquiátrica. Los 18 pacientes se clasifi caron como “curados” después de haber recibido el tratamiento corto estandarizado (16 con base en los resultados del cultivo y dos de la baciloscopia).

En la Figura se presentan las curvas de Kaplan-Meier que describen la supervivencia acumulada libre de recaída de los casos de MDR. Globalmente, se observaron 2,46 recaídas por 100 meses-persona (3,17 en pacientes con tratamiento de primera categoría y 1,30 con segunda categoría).

La mediana del seguimiento (desde el fi n del tratamiento hasta el fi nal de la evaluación) fue de 6,5 meses (media ± DE 11,3 ± 10,1 meses). En los pacientes con recaída de TB (véase luego) la mediana del seguimiento fue de 6 meses (media ± DE 11,2 ± 10,6 meses) y en los pacientes sin recaída fue de 9 meses (media ± DE 11.6 ± 10,0 meses).

De los 18 pacientes, cinco presentaron recaída: dos (28,6%) de los siete pacientes con resistencia a HRSE, uno (20%) de los cinco pacientes con resistencia a HRS y dos (33,3%) de los seis pacientes con resistencia a HR (Tabla 1). La media del lapso hasta la recaída fue de 10,4 ± 10,7 meses (mediana 8 meses; límites 1-28).

La recaída de todos los casos (todos hombres) se confi rmó mediante cultivo, con la excepción de un paciente (paciente No. 3), cuyo diagnóstico se había establecido con la radiografía de tórax y los hallazgos clínicos; tras la fi nalización del tratamiento, desapareció el infi ltrado nodular y alcanzó una considerable mejoría clínica.

En la Tabla 2 se presentan los datos de los 13 pacientes sin recaída de TB. En el momento del diagnóstico seis recibieron el esquema de primera categoría y siete el esquema de segunda. Seis pacientes fueron casos nuevos. En seis pacientes se modifi có la pauta terapéutica, cuando se diagnosticó la resistencia (Tabla 2). En los pacientes 8, 10, 11 y 12 se llevó a cabo una cirugía además del

Figura Supervivencia acumulada libre de recaída durante el seguimiento de 18 pacientes con tuberculosis multidrogorresistente cuyo desenlace terapéutico fue “tratamiento exitoso”.

Categoria 1Categoria 2Muestra global

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

libre

de

reca

ída

Meses de seguimiento


tratamiento médico. El caso 10 tuvo resultados negativos de frotis y cultivo en el tercero y quinto meses, pero al fi nal del tratamiento sólo se practicó la baciloscopia (tres resultados negativos). No tuvo recaída durante los siete meses de seguimiento. El caso 6 falleció en un accidente automovilístico y se encontraba en buena salud según sus familiares.

La duración del tratamiento en el esquema de primera categoría osciló entre 6 y 11 meses y entre 8 y 16 en el esquema de segunda categoría. En el subgrupo de pacientes con MDR, no se observaron diferencias signifi cativas entre los cinco casos con recaída y los 13 sin recaída de TB, con respecto a la edad, la duración del seguimiento y el número de dosis en las fases intensiva y de continuación. Sin embargo, los pacientes que recibieron la pauta de primera categoría en su primer episodio tuvieron mayor probabilidad de recurrencia (4/10 [40%]) que quienes recibieron la pauta de segunda categoría (1/9 [12,5%]; P = no signifi cativa). La duración del tratamiento de los pacientes con recaída fue más prolongada que la de pacientes sin recaída (P =0,05).

DISCUSIÓN

Este estudio de observación aporta la primera prueba conocida sobre el desenlace terapéutico a largo plazo de pacientes con TB-MDR considerados “curados” después de un tratamiento corto estandarizado exitoso: como mínimo un 27,8% de los pacientes con MDR declarados curados, tuvieron recaída de la TB.

El estudio se realizó en un medio caracterizado por una alta prevalencia de drogorresistencia. En general, los resultados del programa DOTS en el oblast fueron mediocres, con una proporción inferior al 85%de pacientes con tratamiento exitoso. Durante el período de 1994 a 1996 el éxito del tratamiento en los casos nuevos fue del 75% para las cepas normosensibles y del 54% para las cepas con alguna resistencia (excluidas las MDR) y del 11% para las cepas con MDR.5

En un estudio reciente de casos y testigos en el oblast de Ivanovo, realizado entre enero de 1996 y octubre

de 1998, se observó un aumento considerable en la prevalencia de MDR (del 3,8% al 9,4%) en los pacientes civiles sin antecedente de tratamiento antituberculoso, lo cual indica una mayor circulación de las cepas MDR.6 Agravan la situación factores como la alta prevalencia de alcoholismo, antecedentes de encarcelamiento, desempleo o falta de domicilio, encontrados en los pacientes con TB sensible y resistente.6

Si bien el fenómeno precisa mayor investigación, es probable que factores propios del paciente (factores sociales asociados con la pobreza y la detención) y propios del programa (coordinación defi ciente de las medidas de lucha contra la TB dentro y fuera de las prisiones y bajos salarios del personal, que conducen a una motivación insufi ciente y afectan al suministro del tratamiento) hayan contribuido a la diseminación de las cepas MDR en la comunidad.

El objetivo del estudio fue defi nir la proporción de pacientes con MDR clasifi cados con “tratamiento exitoso” que presentaron recaída de TB. La hipótesis de trabajo fue que el tratamiento corto estandarizado puede ser inadecuado para curar la TB-MDR y puede conducir a un mayor riesgo de recaída en pacientes aparentemente curados al fi nal del tratamiento. Los resultados del estudio indican que la proporción de recaída en los pacientes con TB-MDR declarados “curados” es alta, por lo menos del 27,8%.

El estudio presenta varias limitaciones: 1) el tamaño de la muestra fue pequeño y el período de seguimiento fue corto. Con la intención de modifi car el sistema tradicional de seguimiento a largo plazo de todos los casos después de la curación, se decidió realizar el estudio convocando de nuevo los pacientes idóneos y se recomendó a los pacientes que consultaran en caso de aparición de nuevos síntomas; 2) los trece pacientes sin recaída en el momento de la evaluación (con excepción del paciente que falleció) conservan la posibilidad de recaída en el futuro y por ello la proporción verdadera de casos de recaída de TB puede ser más alta de lo presentado en este artículo; 3) las pruebas de desempeño realizadas durante el período inicial del estudio (entre 1995 y 1997) no cumplió estrictamente con los principios del proyecto

Tabla 1 Características individuales de cinco pacientes con TB-MDR tratados con “éxito”, quienes presentaron recaída de la tuberculosis

Paciente Edad SexoSeguimiento

mesesCaso nuevo

Pauta* OMS

Fármaco-resistencia

Duración de tratamiento,

meses

Pauta individual

Dosis en fase

intensiva

Dosis en fase continuación

Desenlace

1 54 M 8 Si Cat. I HRSE 6 No 60 122 Curado

Débil mental; cultivo positivo después de recaída; baciloscopia negativa; Rx: positivo (nódulo); FS: sensible; desenlace fi nal: curado

2 49 M 1 SI Cat. I HRSE 6 No 62 75 Curado

Débil mental; cultivo positivo después de recaída; baciloscopia positivo; Rx: positivo (caverna); FS: HRSE; desenlace fi nal: fallecido

3 39 M 12 SI Cat. I HR 10 No 70 105 Curado

Desempleado; después de recaída: cultivo negativo; baciloscopia negativa; Rx: + (nódulo); FS: negativa; desenlace fi nal: tratamiento completo

4 40 M 9 No Cat. II HRS 9 No 90 114 Curado

Alcoholismo; cultivo negativo después de recaída ; baciloscopia positivo; Rx: + (nódulo); FS: negativa; desenlace fi nal: curado

5 42 M 28 Si Cat. I HR 6 No 70 105 Curado

Alcoholismo; cultivo positivo después de recaída; baciloscopia positiva; Rx: + (nódulo); FS: RSE; desenlace fi nal: curado

TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistencia; M = masculino; OMS = Organización Mundial de la Saluld; H = isoniacida; R = rifampicina; S = estreptomicina; E = etambutol; Rx = placa de tórax; FS = prueba de farmacosensibilidad.


Tabla 2 Características individuales de 13 pacientes con TB-MDR tratados con “éxito”, quienes presentaron recaída de la tuberculosis

NºEdad(años)

SexoSeguimiento

(meses)Caso nuevo

RegimenOMS

Fármaco- resistencia

Duracióndel

tratamiento (meses)

Regimen modifi cada

Dosis en fase

intensiva

Dosis en fase continuación

Egreso

1 20 M 4 Sí Cat. I HRS 11 No 60 171 Curado2 44 M 6 No Cat. II HRSE 8 No 90 111 Curado3 23 M 6 No Cat. II HR 10 Sí (fase intensiva)† 90 152 Curado4 47 M 6 Sí Cat. I HRS 11 Sí (último mes)‡ 60 74 Curado5 30 M 28 Sí Cat. I HR 8 No 60 114 Curado6 42 M 12 Sí Cat. I HRSE 6 No 60 120 Curado7 63 M 20 Sí Cat. I HRSE 6 No 60 90 Curado8 52 M 37 No Cat. I HR 12 No 80 163 Curado9 51 M 5 No Cat. II HRS 11 Sí (último mes)§ 90 107 Curado

10 32 M 7 Sí Cat. I HRSE 15Sí (fase continuación)¶

60 276 Curado

11 50 M 4 No Cat. II HR 16Sí (fase continuación)#

90 120 Curado

12 21 M 6 No Cat. II HRSE 12 No** 142 140 Curado

13 25 M 4 No Cat. II HRS 12Sí (fase continuación)†† 120 237 Curado

†Fase intensiva = R intravenosa y H intramuscular. ‡Último mes = H intravenosa. §Último mes: Z oral reemplazó S. ¶Dos últimos meses de fase de continuación: HR de la vía oral pasan a vía intravenosa + kanamicina intramuscular. #Cirugía después de un año de tratamiento estándar y etionamida después de cirugía.**Cirugía realizada después de seis meses, pauta no modifi cada. ††Últimos tres meses, adición de kanamicina y ofl oxacino.TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistencia; OMS = Organización Mundial de la Salud; M = masculino; H = isoniacida; R = rifampicina; S = estreptomicina; E = etambutol; Z = pirazinamida.

mundial de vigilancia de resistencia a los medicamentos antituberculosos de la OMS/La Union.11–13 Por lo tanto, existe el riesgo de error en la interpretación del tipo de resistencias; 4) la falta del análisis RFLP impidió la diferenciación de las recaídas por reinfección externa y por reactivación de la cepa inicial. En un estudio anterior se comunicó que la reinfección, externa podría ser la principal causa de recaída en algunos medios;17 5) en dos pacientes (ambos con baciloscopia y cultivo de esputo positivos en el momento del diagnóstico), la defi nición de “curación” se basó en tres baciloscopias con resultados negativos, sin haber realizado cultivos. Es posible que el caso No 3 (Tabla 1) tuviese baciloscopias transitoriamente negativas o que la calidad del examen del esputo hubiese sido inadecuada. Sin lugar a dudas, es más fi able la evaluación del desenlace fi nal con base en los resultados del cultivo, como fue el caso en cuatro de cinco pacientes con recaída y en 12 de los 13 casos sin ella.

Si bien los pacientes en la primera categoría presentaron mayor probabilidad de recaída de TB que los pacientes en la segunda categoría, la diferencia no alcanzó signifi cación estadística dado el limitado número de casos.

En un estudio anterior de un gran número de pacientes con TB-MDR tratados con protocolos estándar, se puso en evidencia que las pautas terapéuticas de categoría I y II no son adecuadas para el tratamiento de pacientes con MDR y como estaba previsto, la proporción de éxito terapéutico en estos pacientes se relacionó con la tasa global de tratamiento exitoso en todos los casos.5

Durante el período entre 1995 y 1999, solo se contó con medicamentos de primera línea para la mayoría de los pacientes en Ivanovo. Es poco probable que la administración de protocolos estándar de primera categoría garanticen que por lo menos dos y de

preferencia tres de los medicamentos sean efi caces para prevenir la aparición de una mayor farmacorresistencia en los casos de TB-MDR. Aunque se recetaron a pacientes sin recaída (pacientes Nos. 10 y 11), la adición de un solo medicamento a una pauta que puede fracasar, debe considerarse como una defi ciencia atribuible al programa.

Además, cuatro de los 10 pacientes de la primera categoría recibieron tratamiento durante más de nueve meses. En la Federación de Rusia, es frecuente tratar los casos de TB hasta confi rmar la regresión radiológica de las cavernas. Las razones por las cuales algunos pacientes no tuvieron recaída durante el período de seguimiento pueden ser de varios tipos: 1) los medicamentos fueron sufi cientes para alcanzar la curación, en particular en los casos que no eran resistentes a los cuatro medicamentos; 2) falta de correspondencia entre los resultados de laboratorio y los efectos in vivo de los medicamentos; 3) resistencia parcial; y 4) capacidad del sistema inmunitario de responder en forma adecuada, pese a la escasa contribución de los medicamentos.

Existen pruebas de que pautas de tratamiento con un diseño adecuado (que comprendan medicamentos de segunda línea) pueden alcanzar tasas más altas de éxito,18,19 aunque el costo por caso curado es actualmente muy alto.20 No obstante, el Comité Luz Verde, recién establecido, ha conseguido una reducción superior al 90% de los precios de medicamentos de segunda línea.21

La instauración de un tratamiento adecuado fue el factor más relacionado con un desenlace favorable.18,19 Se ha discutido que la estrategia DOTS, por sí misma, no es sufi ciente para solucionar los problemas del control de la TB en la Federación de Rusia.7 Otros sugieren medidas a fi n de resolver la paradoja rusa de la centralización de los servicios de TB, aunada a la individualización del manejo


de los casos.8 La diseminación de cepas MDR a partir del sistema carcelario, donde la medida predominante contra la TB hasta hace poco era la monoterapia debido a la falta de recursos, infl uye actualmente sobre las características epidemiológicas de la TB en la población civil.8 En caso de no alcanzar progresos considerables, se corre el alto riesgo de no poder controlar la TB en este y otros medios.

Los resultados del presente estudio indican que la defi nición actual de tratamiento exitoso 2 puede sobreestimar los resultados reales, por lo menos en los casos de TB-MDR. El análisis de Kaplan Meier de la supervivencia acumulada libre de recaída indica que la mayoría de recaídas tuvo lugar durante los primeros 12 meses del seguimiento. Con el fi n de defi nir la curación, se precisa una vigilancia bacteriológica más estricta con base en los cultivos al fi nal del tratamiento.

En este estudio, 13 de los 18 casos con MDR no presentaron recaída durante el seguimiento (Tabla 2 y Figura). Algunos de estos pacientes pudieron haber adquirido resistencia a cualquiera de los medicamentos de primera línea, a los cuales la cepa era aún sensible en el momento de la infección.22–25

Las pautas terapéuticas adecuadas con medicamentos de segunda línea son primordiales a fi n de mejorar el desenlace clínico del paciente, pero esta estrategia puede conducir a la aparición de resistencias a nuevos fármacos cuando los pacientes no se vigilan en forma estrecha, para evitar los errores de administración de los medicamentos. Puesto que los antituberculosos de segunda línea constituyen el último recurso para curar los pacientes con TB-MDR, deben tenerse en cuenta la calidad del programa y el cumplimiento terapéutico del paciente antes de comenzar este tipo de estrategia. El uso de pautas adecuadas de retratamiento, que comprendan por lo menos dos y de preferencia tres medicamentos activos de segunda línea, pueden reducir el riesgo. Sin embargo, los protocolos que contienen fármacos de segunda línea sólo deben utilizarse después de verifi car que se han reducido al máximo las difi cultades atribuibles al sistema de salud, a través de la instauración de programas DOTS de buena calidad.22–25

Agradecimientos

Los autores agradecen a la Dra. R Centis del WHO Collaborating Centre for Tuberculosis and Lung Diseases, por su inestimable ayuda en el análisis de los datos, al Dr K Castro, de la Division of Tuberculosis Elimination, CDC, Atlanta, por sus oportunas observaciones sobre el manuscrito, al Dr N V Kutulina, jefe del laboratorio se microbiología del dispensario de Ivanovo por su colaboración en el análisis de los datos de laboratorio y al Dr A Morando, Universidad de Pavia, Italia por el análisis estadístico.

La OMS fi nanció el proyecto por conducto de una subvención del Reino Unido.

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INT J TUBERC LUNG DIS 6(11):1001-1011.© 2002 IUATLD

Acontecimientos históricos y recientes modifican la dinámica de la infección por cepas afines a Mycobacterium tuberculosis tipo Pekín en una región de alta incidencia

*Medical Research Council (MRC) Centre for Molecular and Cellular Biology, Department of Medical Biochemistry, †Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, Tygerberg, Sudáfrica

Correspondencia: Madalene Richardson, MRC Centre for Molecular and Cellular Biology, Department of Medical Biochemistry, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, PO Box 19063, Tygerberg 7505, Sudáfrica. Tel: (+27) 21 9389401. Fax: (+27) 21 9389476.Traducción del artículo: Historic and recent events contribute to the disease dynamics of Beijing-like Mycobacterium tuberculosis isolates in a high incidence region. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(11):1001-1011.

La utilización de la huella genética del ácido desoxirribonucléico (ADN) en el estudio de la epidemiología molecular de la tuberculosis (TB) ha contribuido considerablemente a la comprensión de esta enfermedad. La hibridación con la sonda IS6110 hace posible diferenciar los aislados de Mycobacterium tuberculosis.1,2 La combinación de la huella genética del ADN con las investigaciones epidemiológicas y demográfi cas han permitido la vigilancia de los brotes epidémicos de TB.3,4 Las proporciones de cepas con huellas genéticas idénticas (conglomerados) y huellas genéticas únicas (huellas que no coinciden) han servido para cuantifi car la transmisión, reconocer las microepidemias5 y estimar la efi cacia de los protocolos de tratamiento.3,6

Recientemente, la huella genética del ADN ha servido para defi nir cepas específi cas de regiones y cepas de diseminación intercontinental.2,7–11 En numerosos países del sureste asiático, se encontró un subgrupo de cepas de M. tuberculosis, afi nes a la cepa Pekín.12 Se demostró que

esta cepa ha predominado en la ciudad de Pekín por lo menos desde mediados de la década de 1950 hasta la fecha actual.13 Este grupo de cepas se aisló también en países aledaños (Mongolia, Corea del sur y Tailandia).12 Se encontró que estas cepas Pekín representan globalmente el 5% de los aislados en un estudio de Tanzania14 y el 25% de casos en Houston;15 fueron también prevalentes en la región nororiental de Rusia.16

Se han descrito brotes epidémicos de cepas genotípicamente relacionadas con las cepas Pekín. Con frecuencia estas cepas se asociaron con resistencia a los medicamentos, como la cepa W, la cual causó un brote de TB multidrogorresistente (TB-MDR) en Nueva York en 199217 y la cepa W1418 resistente a estreptomicina, también de Nueva York. De igual manera, la cepa U (un subgrupo de cepas utilizadas en este estudio) causó un brote de TB-MDR en Ciudad del Cabo en Sudáfrica.19 En los Estados Unidos, se puso en evidencia una diseminación intraestatal e interestatal de la cepa Pekín 21-1, afín de la cepa W (designada como la cepa 210).20

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Estudio retrospectivo en uncontexto urbano con alta incidencia de tuberculosis.OBJETIVO : Estudiar la epidemiología molecular y ladinámica de la enfermedad producida por una familia decepas prevalentes de Mycobacterium tuberculosis (F29),un subgrupo de las cepas Pekín.DISEÑO : Se utilizaron las huellas digitales multilocu-lares del ADN y el análisis genómico para caracterizarlas cepas F29. Se correlacionaron los datos demográficosy de epidemiología molecular con los de otras cepas pro-venientes de la misma región. Se delinearon las localiza-ciones geográficas de cinco conglomerados de cepas F29utilizando un sistema de información geográfica (SIG) yse calculó un índice de localización geográfica. Se delineóigualmente su aparición cumulativa en el tiempo.RESULTADOS : Se confirmó la similitud genómica deF29 con las cepas Pekín. Un grado elevado de aglome-

ración predecía un alto nivel de transmisión de la enfer-medad. La distribución espacial estaba en su mayorparte dispersa, salvo para un conglomerado. Se obser-varon focos de transmisión más pequeños. La dispersióntemporal mostró la persistencia de la transmisión.CONCLUSIÓN : F29 pertenece al grupo de cepas Pekín.La prevalencia y el alto grado de aglomeración de lascepas, con aglomeración geográfica limitada, indicanque las cepas F29 son endémicas en la población estudi-ada. Sin embargo, hechos epidemiológicos recientes tam-bién han contribuido a la dispersión de la enfermedad. Lacombinación de la epidemiología molecular y la obser-vación de la distribución espacial y temporal ha mejoradola comprensión de la dinámica de la enfermedad produ-cida por las cepas Pekín en la comunidad estudiada.PALABRAS CLAVES: epidemiología molecular; cepas Pekín; IS6110

Acontecimientos históricos y recientes modifi can la dinámica de la infección 69

Las cepas Pekín se caracterizan por diversos criterios defi nidos mediante el análisis de la huella genética del ADN y el análisis molecular. Tras digestión del ADN con la enzima PvuII, estas cepas exhiben cerca de 17 fragmentos que hibridan con la sonda IS6110, cuyo tamaño oscila entre 1,1 y 6,2 kilobases.17 La determinación de la secuencia del codón 463 del gen de la catalasa peroxidasa (katG) y del codón 9521 del gen de la subunidad A de la girasa de ADN (gyrA) los reúne en el grupo genotípico 1.22 Las cepas poseen una pauta de tipifi cación de las secuencias espaciadoras (spoligotyping) específi ca e identifi cable con oligonucleótidos que reconocen dichas secuencias en la región genómica DR (direct repeat locus). Esta pauta contiene sólo 9 de las 43 secuencias espaciadoras presentes en la cepa H37Rv.13 Las cepas Pekín poseen una inserción de la secuencia IS6110 en la región intergénica entre los genes dnaA y dnaN.23 Se puso a punto el método múltiple (multiplex) de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con el fi n de diferenciar los aislados de la cepa multidrogorresistente W de otros aislados afi nes a la misma o afi nes a la cepa Pekín, según el número de copias de la secuencia IS6110 en la región NTF-1 del cromosoma (denominada también región B).23,24 Se demostró que una secuencia genómica (ISL 540.3),25 presente en la mayoría de las cepas clínicas y en la cepa H37Rv faltaba en los aislados de las cepas W y U.19 La amplifi cación mediante PCR de minisatélites o regiones con repeticiones en tándem de nucleótidos, en número variable (VNTR) en el genoma de M. tuberculosis ha puesto en evidencia que las cepas Pekín y W contienen típicamente la pauta de distribución 42435 de VNTR, con cierta variabilidad en uno de los locus.14,22

Desde 1993 se ha llevado a cabo un estudio epidemiológico en todos los pacientes con posible cultivo positivo, residentes en una zona urbana con una tasa anual muy alta de declaración de TB en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.6 El análisis del polimorfi smo de la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP) con la secuencia IS6110 ha identifi cado una amplia diversidad de cepas.26 Se defi nieron 29 grupos de cepas (familias de cepas) con pautas características de distribución de IS6110 y un índice de similitud igual o superior al 65%. Estas familias de cepas difi rieron en frecuencia y magnitud de la asociación en conglomerados.27 Una de las familias de cepas identifi cadas por el estudio, la familia F29, presentó una pauta RFLP semejante a la de las cepas Pekín. En el presente estudio, se buscó confi rmar la pertenencia de las cepas F29 al grupo de la cepa Pekín y estudiar la dinámica de estas cepas F29 mediante una combinación de datos epidemiológicos moleculares, demográfi cos y datos sobre su la distribución espacial y temporal.

MÉTODOS

Población del estudio

Estudio retrospectivo de aislados de M. tuberculosis provenientes de pacientes con cultivos positivos, residentes en las comunidades urbanas vecinas de

Ravensmead y Uistig, en Ciudad del Cabo, Sudáfrica (comunidad estudiada) entre 1993 y 1998, con una tasa de recuperación estimada del 70% de todos los casos con cultivos positivos en el período.

Esta región presenta una carga de morbilidad anual total por tuberculosis de más de 1000 casos por 100 000 habitantes y una incidencia anual de 251 casos por 100 000.6 Se estima que la prevalencia de infección por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) es inferior al 10%28 y pasó prácticamente desapercibida en estudios previos realizados en la misma comunidad.6,19 La población de unas 38 500 personas pertenece a un grupo homogéneo conocido como Cape Coloureds y vive en condiciones socioeconómicas precarias en una superfi cie de 3,4 km2. La comunidad está cubierta por dos consultorios médicos. La estrategia de tratamiento acortado directamente observado (DOTS) se instauró en 1996, pero los medicamentos se suministran desde 1970. La estimación de la tasa de curación es cercana al 75% (datos no publicados del Departamento de Salud, de la Administración de la Provincia de Cabo Occidental). En el momento del diagnóstico se recogieron datos demográfi cos, entre ellos el sexo, la edad y la dirección domiciliaria y se introdujeron en una base de datos (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA). Los aislados seriados de pacientes sirvieron como control de contaminación de laboratorio.27 Se aplicó un análisis estadístico (usando Epi-Info 2000, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA) a fi n de determinar las diferencias en la distribución demográfi ca de los pacientes para las diferentes familias de cepas. Con el objeto de establecer los vínculos epidemiológicos, se practicaron entrevistas retrospectivas de los pacientes con cepas de los conglomerados de F29. Estos datos se recogieron como parte de un estudio en curso aprobado por el comité de ética de la facultad de Ciencias de Salud de la Stellenbosch University, Sudáfrica y por los comités locales de salud de ambos suburbios.

Análisis genómico

El genotipo con oligonucleótidos que reconocen secuencias espaciadoras y el análisis de las mutaciones de los genes katG y gyrA se realizaron aplicando los métodos corrientes.12,19,21 En las reacciones de PCR múltiple se amplifi có el ADN de la cepa F29, representativo de cada conglomerado, defi nido por la secuencia de inserción IS-3’, a fi n de confi rmar la inserción de una secuencia IS6110 en la región NTF-1. Se utilizaron los cebadores IS61, IS62, MDR6 y MDR724 con la polimerasa de ADN de tipo Hot Star (Qiagen, Hilden, Alemania) en una reacción PCR de 40 ciclos (comienzo a 95 C durante 10 min y luego ciclos de 95 C por 1 min; 60 C por 1 min; 70°C por 1 min y una fase de extensión a 70°C de 10 min).

Análisis RFLP y de conglomerados

Se obtuvo la huella genética del ADN de M. tuberculosis por métodos descritos previamente.26,29 Cada transferencia Southern de ADN digerido con PvuII se hibridó con las


sondas IS-3’,1,30 DRr31 y Marker X. Se normalizó cada huella y se analizó con el programa GelCompar (versión 4.0, Applied Maths, BVBA, Kortrijk, Bélgica). Las transferencias Southern de ADN digerido con HinfI se hibridaron29 con la sonda MTB484(1) marcada con P32, la cual contiene el elemento polimórfi co rico en guanina y citosina (PGRS). Las autorradiografías se analizaron visualmente, dada la complejidad de la distribución de las bandas. Los aislados con más de cinco inserciones IS6110 se clasifi caron en familias de cepas según un índice de similitud con IS-3’ igual o superior al 65%.27 Los aislados dentro de las familias se clasifi caron en conglomerados (idénticos) o en cepas únicas (cuando no coincidían con ningún otro aislado). En la estimación de la asociación en conglomerados y de la transmisión se utilizaron los datos de IS-3’ o de la combinación de IS-3’ y MTB484(1). A partir de los datos de conglomerados se calculó el grado de transmisión mediante la formula (n – 1)

x / T, donde n

corresponde al número de pacientes en conglomerados, x al número de conglomerados (defi nidos por una sonda o una combinación de sondas) y T al número total de pacientes.27 Se utilizó la combinación IS-3’ y MTB484(1) con el fi n de defi nir los conglomerados de cepas para el análisis de la distribución geográfi ca y temporal.

Con el objeto de determinar si el tamaño promedio de conglomerados de F29 era diferente al de otras familias de cepas, se evaluó la igualdad de las varianzas entre los tamaños de los conglomerados F29 y los de otras familias. Las medias de ambos grupos se compararon con la prueba de Mann-Whitney.

Se llevaron a cabo entrevistas retrospectivas de los pacientes pertenecientes a los conglomerados de F29 con el fi n de establecer los vínculos epidemiológicos. Sólo se practicaron pruebas de sensibilidad a los medicamentos (método proporcional indirecto) en aquellos aislados con presunción clínica de farmacorresistencia y no fueron representativos del grupo de estudio. Los datos obtenidos se correlacionaron con la identidad de las cepas.

Análisis geográfi co y temporal

Las direcciones domiciliarias (en el momento de

la muestra de esputo) de los pacientes con cultivos clasifi cados en los cinco conglomerados más grandes (defi nidos por IS-3’ y MTB484 [1]) se trazaron usando un sistema de información geográfi ca (SIG, Arc/Info 8 y ArcView 3,2).32 Se describió una zona de transición de 100 m alrededor de cada punto y se calcularon las distancias promedio y las desviaciones estándar entre los puntos para los casos en conglomerados.

Se calculó el índice del vecino más cercano, es decir el cociente entre la distancia observada al vecino más cercano y la distancia aleatoria media (Crime Stat 1.1), para los cinco conglomerados mayores de cepas F29. El índice del vecino más cercano al noveno orden (tamaño del conglomerado más pequeño utilizado en el análisis espacial) se utilizó a fi n de determinar estadísticamente si la distancia entre los casos en un conglomerado era menor a la distancia prevista por efecto exclusivo del azar. Cuando el índice del vecino más cercano permanece inferior a uno, indica que los casos dentro del conglomerado son espacialmente más cercanos de lo previsto sólo por el azar. Además, la posición geográfi ca de las cepas F29 únicas, con una pauta de distribución del IS-3’ que difería de otra por la ganancia o la pérdida de una inserción de la secuencia IS6110, se correlacionó con la posición de las cepas (en conglomerado o únicas) con las cuales presentaba una relación estrecha.

La distribución acumulada de los conglomerados de F29 se trazó en función del tiempo, a fi n de poner de manifi esto las diferencias en las tasas de aparición. En la Figura 1 se presentan los trazados para los cinco conglomerados F29 más grandes. Para estos mismos conglomerados, se calculó la tasa promedio de aparición (número de casos divido por el tiempo en años).

RESULTADOS

Población estudiada

Entre 1993 y 1998, se declararon 1529 pacientes con TB, de los cuales 1023 tuvieron un cultivo positivo. Se obtuvo la huella genética de ADN de los aislados

Figura 1 Distribución acumulada de los cinco conglomerados F29 más grandes y de las cepas únicas, en función del tiempo.

Fechas

F29-1

F29-2

F29-3

F29-4

F29-5

Unicos

Núm

ero

acum

ulad

o de

cas

os

Dic 92 Dic 93 Dic 94 Dic 95 Dic 96 Dic 97 Dic 98


de M. tuberculosis de 780 pacientes (un total de 813 casos). La sonda IS-3‘ defi nió 322 tipos diferentes de distribución de las bandas. Las pautas de distribución de las bandas representaron cepas con alto número de copias de IS6110 (n >5) y con un bajo número de copias (n ≤5). Las cepas con alto número de copias se agruparon en familias de cepas y se asignó a cada una un número arbitrario. Se defi nieron 29 familias (Tabla 1). El número de pacientes infectados con una cepa perteneciente a una familia determinada osciló entre dos y 155. Tres familias (F11, F28 y F29) demostraron una alta frecuencia (cada una causó enfermedad al 10% o más de los pacientes) y contribuyeron juntas con el 45,5% de los episodios de enfermedad. Las cepas F29 causaron cerca del 17% de todos los casos.

Se recogieron cultivos seriados de 60 de los 144 casos infectados por cepas F29 (41,7%) por períodos entre un día y más de dos años (del mismo episodio). Se observaron pautas diferentes de RFLP en los cultivos seriados de siete pacientes. Se excluyeron estos siete casos y se analizaron los 137 restantes.

La distribución geográfi ca de los pacientes con cepas F29 fue análoga a la observada en los pacientes infectados con otras familias de cepas. La distribución por sexos no presentó diferencia signifi cativa (P = 0,6) y la media de la edad de los pacientes con cepas F29 fue de 31 años

Tabla 1 Número de casos, frecuencia (% de los casos totales) y grado de conglomeración (% de conglomeración) de las familias de cepas de M. tuberculosis con un gran número de copias, según el análisis del banco de cepas con la sonda IS6110-3’

Familia de cepa*Casosn (%)

Conglomeración con IS-3’,

%

1 5 (0.6) —2 32 (3.9) 71.8

3 3 (0.4) 66.7

4 25 (3.1) 72.0

5 2 (0.2) —

6 7 (0.9) 85.7

7 16 (2.0) 50.0

8 2 (0.3) 100

9 19 (2.3) 47.4

10 4 (0.5) 75.0

11 155 (19.1) 65.2

13 17 (2.1) 76.5

14 26 (3.2) 73.1

15 11 (1.4) 63.6

16 12 (1.5) 66.7

17 9 (1.1) 100

18 19 (2.3) 68.4

19 3 (0.4) —

20 6 (0.7) 100

21 18 (2.2) 50.0

22 4 (0.5) 50.0

23 9 (1.1) 88.9

24 13 (1.6) 92.3

25 13 (1.6) 92.3

26 11 (1.4) 72.7

27 2 (0.3) —

28 79 (9.7) 65.8

29 137 (16.8) 84.730 2 (0.3) —

* Rectifi cado a partir de la referencia 27.

Figura 2 Tipos de huella genómica con IS-3’, correspondientes a las cepas F29 en conglomerados. Se presentan el número de los conglomerados y el tamaño molecular de los fragmentos de las bandas. El corchete indica la pauta de distribución de las bandas asociada con las cepas F29.


(límites 1 - 64 años); la media de la edad de pacientes con otras cepas fue de 33 años (límites 1 - 86 años).

Análisis genómico

El genotipo de las secuencias espaciadoras identifi co los aislados F29 como representantes del tipo Pekín.13 El análisis de mutaciones del codón 463 del gen katG y del codón 95 del gen gyrA clasifi có los aislados F29 como pertenecientes al grupo genotípico 1. La PCR múltiple confi rmó la presencia de una inserción única de IS6110 en la región NTF-1 de los aislados F29, diferenciándolos así de la cepa W.24 Estas características genotípicas catalogan los aislados F29 en una línea evolutiva de la familia de la cepa Pekín.

Datos de RFLP y análisis del conglomerado F29

Se puso de manifi esto que los aislados F29 contenían de 17 a 25 inserciones de la secuencia IS6110 y que se caracterizaban por una pauta de bandas de IS-3’ entre 1,05 kb y 1,5 kb. En la Figura 2 se presentan los tipos de la huella genómica de los diferentes conglomerados F29.

La sonda DRr hibridó sólo con un fragmento de la digestión con PvuII (3,66 kb) y no se constató hibridación simultánea con los fragmentos IS-3’ ni IS-5’. Esto corresponde a la deleción en la región ISL540.3 (número de acceso al GenBank U60566) demostrada previamente para un subgrupo de F29.19 Esta región comprende la secuencia genómica del extremo 5’ de la inserción IS6110 en la secuencia DR. La secuenciación del lugar de inserción IS6110 en la región DR de un aislado F29 (SAWC 780) identifi có una secuencia de reconocimiento de PvuII en la región espaciadora del locus DR, que fl anquea la inserción IS6110 en esta región (comunicación personal de S. Sampson; números de acceso de la secuencia: AF390039 y AF390040) y probablemente está presente en todas las cepas F29, dada la constancia de la pauta de hibridación con la sonda DRr.

El análisis RFLP reconoció 32 pautas de distribución de bandas IS-3’ en las cepas F29, pero sólo siete con la sonda MTB484(1). La combinación de las sondas IS-3’ y MTB484(1) agrupó tres conglomerados IS-3’, dando como resultado 112 cepas conglomeradas y 25 únicas. En estos conglomerados hubo dos grandes (n >20), tres intermedios (n = 6 - 19) y cinco pequeños (n < 6). Se calculó que el tamaño de los conglomerados F29 y

el tamaño de otras familias de cepas no eran iguales. Se comparó la media del tamaño de los conglomerados F29 con la media de las otras familias mediante una prueba no paramétrica de Mann-Whitney y se encontró que el tamaño de los F29 era signifi cativamente más grande (P = 0,009). El agrupamiento de los aislados F29 fue del 84,7% con la sonda IS-3’ y del 81,8% con las sondas IS-3’ y MTB484(1) combinadas. Se calculó que la tasa de transmisión de las cepas F29 (aplicando la fórmula (n – 1) x / T) fue del 76,6% para IS-3’ y del 74,5% para la combinación IS-3’ y MTB484(1). El grado de asociación en conglomerados de la familia de cepas F29 fue mayor que el grado promedio de conglomeración de IS-3’ de las otras familias de cepas con un alto número de copias de IS6110 (63%).

Pese a múltiples intentos, sólo se consiguieron entrevistas antropológicas retrospectivas con 47 (42%) de los casos reunidos en conglomerados y se estableció el vínculo en 14 de ellos. Puesto que los casos vinculados solían vivir muy cerca, no pueden extraerse conclusiones de estos datos.

Se obtuvieron datos sobre sensibilidad a los medicamentos en 66 de los 137 casos de cepas F29 (48,1%). De los casos resistentes, 12 (60%) pertenecían al conglomerado F29-4, cuatro (20%) al F29-3 y los demás, cada uno a un tipo diferente de cepa F29.

Análisis geográfi co y temporal

Los conglomerados de cepas F29 (defi nidos por IS-3’ y MTB484[1]) y las cepas únicas se trazaron en un mapa de la comunidad, a fi n de determinar la distribución geográfi ca de los pacientes. Las direcciones comunicadas para un caso con cepa F29-3 y un caso con cepa única eran aparentemente conocidas en la comunidad, pero no pudieron localizarse con el programa SIG y por lo tanto se excluyeron del análisis espacial. Se trazó un total de 135 casos, pero el análisis estadístico de la distribución espacial se restringió a los conglomerados grandes e intermedios.

En muchos casos, la historia clínica comportaba más de una dirección para el paciente en la comunidad estudiada. En el análisis geográfi co se tomó la dirección que concordaba mejor con la fecha del episodio de la enfermedad. Este elemento es un indicio de la movilidad de los pacientes dentro de la comunidad estudiada.

Tabla 2 Tamaño del conglomerado, distancia media entre los puntos defi nidos (direcciones), número de entrevistas epidemiológicas con el número (en porcentaje) de vínculos identifi cados y la tasa de aparición de los cinco conglomerados más grandes de F29

ConglomeradoF29

Tamaño del conglomerado IS-3’ y

MTB484(1)Media de la distancia intraconglomerado

(Km)

Vínculos epidemiológicos

por pacientes entrevistados

(%)

Tasa de ocurrencia (casos/año)

F29-1 31 1.174 (0.652) 3/4 (75) 5.2

F29-2 11 1.365 (0.709) 0/5 (0) 2.0

F29-3 30 1.294 (0.683) 2/15 (13) 5.5

F29-4 16 0.849 (0.736) 6/11 (55) 2.7

F29-5 9 1.102 (0.634) 3/4 (75) 1.6


En la Figura 3 (A–D) se observa la distribución espacial de los casos en los cuatro conglomerados F29 más grandes, con zonas de transición de 100 m alrededor de los puntos defi nidos. Las fl echas indican focos pequeños de conglomeración espacial para los diferentes conglomerados. Puede apreciarse el carácter diseminado de los dos conglomerados más grandes. En la Tabla 2, se presenta la distancia media calculada entre los aislados de cada uno de los conglomerados F29 más grandes. La distancia media es menor para el conglomerado F29-4,

lo cual sugiere una mayor proximidad espacial que para los demás conglomerados. Sin embargo, la desviación estándar del conglomerado F29-4 es equivalente a la de otros conglomerados, debido a los puntos distantes en el F29-4. Se identifi caron los contactos dentro de la comunidad y en los lugares visitados con frecuencia por los pacientes representados en el conglomerado F29-4 (mayor número de entrevistas epidemiológicas obtenidas) (Figura 4).

El índice del vecino más cercano para los conglomerados

Más de un caso por direcciónCasos

100 m

Zona de estudio

0 500 1,000 2,000 MetrosZona de transición

Figura 3 La posición geográfi ca (dirección en el momento del cultivo) de los cuatro conglomerados F29 más grandes. Los conglomerados se defi nieron con una combinación de las sondas IS-3’ y MTB484(1). Se incluye una zona de transición de 100 metros alrededor de cada punto. Las fl echas indican focos espaciales pequeños.


F29-1, F29-2, F29-3 y F29-5 fue superior a uno, lo cual indicó que estos conglomerados se encontraban dispersos desde el punto de vista geográfi co (Figura 5). Este índice del conglomerado F29-4 siguió siendo inferior a uno, un signo de conglomeración espacial. Asimismo, se observó que los casos de F29-4 se localizaban principalmente en la región más baja de la comunidad estudiada (Uitsig). No obstante, aparecieron pequeños focos de conglomeración geográfi ca en los conglomerados F29-1 y F29-3 (Figuras 3A y C). Esta información se confi rmó con el índice del vecino más cercano para estos conglomerados, el cual fue

inferior a uno en el orden inferior (Figura 5).La correlación de todos los tipos IS-3’ del F29

demostró ocho cepas únicas muy estrechamente relacionadas (difi rieron por un único acontecimiento de transposición o deleción de IS6110) con otra cepa única o con cepas conglomeradas. La inclusión de la posición geográfi ca de tres de las cepas únicas estrechamente relacionadas, reforzó los focos de conglomeración espacial observados en los conglomerados F29-1 y F29-3 y una cepa estrechamente relacionada con el F29-4, aumentó la agrupación espacial observada para este

Área estudiadaCasosIglesiasBaresVínculos entre los casos y otros lugares visitados con frecuencia

0 100 200 400 Metros

0 500 1,000 2,000 Metros

Figura 4 Contactos comunitarios (con o sin enfermedad tuberculosa conocida) indicados por los pacientes en el conglomerado F29-4. Se localizan además los lugares de posibles contactos en la comunidad.


Figura 5 Trazado del índice del vecino más cercano hasta el noveno orden para los cinco conglomerados F29 más grandes.

conglomerado. Se indicó un pequeño foco espacial en el conglomerado F29-3 y otro entre dos cepas únicas estrechamente relacionadas. Por lo tanto, estas cepas evolucionadas podrían formar parte de acontecimientos recientes de transmisión. Sin embargo, muchas de las cepas únicas se encontraron dispersas en su distribución geográfi ca, indicando probablemente una reactivación de la enfermedad.

La aparición acumulada de todos los conglomerados F29 (defi nidos por IS-3’ y MTB484[1]) y de las cepas únicas se trazó en función de la fecha del primer cultivo existente para cada caso. Con ello se demostró que la mayoría de los tipos de cepas conglomeradas estaban presentes en la comunidad al comienzo del estudio (véase Figura 1).

Al contrario, las cepas conglomeradas F29-6 (n = 4), F29-8 (n = 3) y F29-9 (n = 2) aparecieron únicamente durante la última parte del estudio (datos no presentados). Las cepas del conglomerado F29-2 se aislaron poco después del comienzo del estudio, aparecieron esporádicamente en adelante (>2 años) y luego con mayor frecuencia durante los 2 últimos años de observación. Las cepas de los conglomerados F29-4, F29-5, F29-6 y F29-7 aparecieron también esporádicamente y no se observaron en la comunidad durante períodos de un año o más. Las cepas únicas se hicieron más frecuentes en la última parte del estudio (Figura 1), lo cual i ndica que en un estudio epidemiológico molecular no puede desatenderse la evolución de la cepas.

Las cepas de los conglomerados F29-1 y F29-3 infectaron a un número equivalente de personas durante el período del estudio, con tasas anuales promedio de 5,2 y 5,5 pacientes respectivamente. Las tasas calculadas para los demás conglomerados (desde la primera observación hasta el fi nal del estudio) fueron inferiores (véase Tabla 2).

DISCUSIÓN

El carácter predominante de los aislados F29, afi nes a la cepa Pekín, en Ravensmead y Uitsig demuestra la importancia de este grupo de cepas en la epidemia actual y su éxito como patógeno para los seres humanos. Los análisis de los aislados F29 confi rmaron que estas cepas pertenecen a la familia de cepas Pekín. La ausencia de una segunda inserción en la región NTF24 en las cepas F29 asociadas en conglomerados, indica que las cepas F29 pertenecen a la línea evolutiva de la familia Pekín, pero no a la línea derivada de la cepa W.

La extensa conglomeración y alta tasa de transmisión de las cepas F29, al igual que los datos espaciales, están a favor de una diseminación efi caz de las cepas F29 en la comunidad estudiada. En general, la distribución espacial de las cepas conglomeradas no demuestra una asociación entre la gran proximidad geográfi ca y la conglomeración molecular. Sin embargo, aparecieron claramente pequeños focos de conglomeración espacial (Figuras 3A y C), lo cual indica una transmisión limitada y localizada. La falta de conglomeración geográfi ca y los escasos vínculos epidemiológicos confi rmados entre los pacientes de los conglomerados podría sugerir una transmisión reciente por contacto fortuito. En apoyo de esta noción, una evaluación del comportamiento social de los residentes de la comunidad estudiada puso en evidencia una gran movilidad de las personas dentro de la comunidad y la importancia del contacto extradomiciliario como un factor de la transmisión de la enfermedad en esta colectividad (Munch, datos no publicados33). En la Figura 4 puede observarse también la posibilidad de transmisión de la enfermedad por fuera de los hogares. En Baltimore, se demostró una agregación espacial de aislados de M. tuberculosis que presentaron

Orden

Azar

Índice del vecino más cercano


vínculo epidemiológico y conglomeración genómica. Se especuló que la transmisión reciente fortuita era la causa de la adquisición de la enfermedad, cuando existía una proximidad geográfi ca entre personas enfermas, pero no pudieron establecerse los vínculos epidemiológicos.3 En comunidades circundantes, se obtuvieron aislados clínicos de cepas que compartían la distribución de bandas en RFLP, con cepas F29 (datos no incluidos en el presente estudio), con lo cual se demostró que las cepas F29 no están limitadas a la comunidad estudiada. Estos datos están en favor de que la cepa F29 es endémica en la región y que puede ocurrir transmisión de la TB entre comunidades adyacentes. El posible carácter endémico de los aislados F29 y una reactivación simultánea de infecciones antiguas por la misma cepa, podrían explicar la falta de conglomeración geográfi ca en una porción defi nida (la comunidad estudiada) de una región más extensa y su posterior transmisión a través de contactos fortuitos podría explicar los focos más pequeños de casos de enfermedad. Los focos geográfi cos más pequeños contenían también cepas que parecían haber evolucionado recientemente. En un estudio publicado, se describieron diferencias en la distribución geográfi ca y demográfi ca para subgrupos de cepas, con lo cual se reconoció un brote epidémico que habría pasado desapercibido, de no haberse combinado estos datos con los datos de epidemiología molecular.22

En un contexto de alta carga de morbilidad, características demográfi cas homogéneas de los pacientes y una gran diversidad de cepas en la comunidad estudiada, los métodos de análisis pueden ser sensibles sólo a los acontecimientos recientes (nuevos tipos de cepas y nuevos brotes). Por ejemplo, el fenotipo de farmacorresistencia del conglomerado F29-4 indica que existe un fenotipo aparecido más recientemente y que por ello puede no presentar la misma situación endémica de la mayoría de las otras cepas conglomeradas de F29. Aún más, la farmacorresistencia de los aislados puede hacer que estos pacientes transmitan en forma activa la enfermedad durante períodos más prolongados que los pacientes que albergan cepas farmacosensibles, pues las pruebas de sensibilidad a los medicamentos se realizaron sólo frente a la presunción de fracaso del tratamiento. Se encontró vínculo epidemiológico en por lo menos el 55% de los pacientes de este conglomerado. Es probable que todos estos factores contribuyan a una distribución no aleatoria de las cepas. Por lo tanto, la conglomeración geográfi ca en la comunidad estudiada podría indicar una evolución reciente de los tipos de cepas, el fracaso de la estrategia de lucha contra la TB en la interrupción de la diseminación de la enfermedad o ambas circunstancias.

La distribución temporal de los conglomerados de F29 mostró períodos de uno a más de dos años entre los casos asociados para todos los conglomerados F29, con excepción de los dos más grandes. Estos intervalos prolongados sugieren que los conglomerados contienen también elementos de reactivación. La mayor frecuencia de aislados de los dos conglomerados más grandes puede

ser función de una alta tasa de diseminación, representada por reactivación de enfermedades quiescentes y por transmisión a partir múltiples casos iniciales. Asimismo, se reconocieron nuevos conglomerados durante la última parte del estudio; esto puede deberse a la evolución reciente de algunos genotipos, a la reactivación de la enfermedad o al afl ujo de enfermedad. Es claro que debe incorporarse la evolución de las cepas (como un acontecimiento reciente) a la estimación de la transmisión de la enfermedad.

Si bien la frecuencia de las cepas Pekín observada en el estudio no es tan alta como la comunicada en otras localidades,12,15,16 sí es más prevalente que lo descrito en algunas zonas de baja incidencia.4,20 La presencia de conglomeración extensa y alta tasa de transmisión de cepas F29 y el tamaño signifi cativamente mayor del conglomerado, indican que estas cepas son sumamente transmisibles. Se propuso que la diseminación mundial de cepas con este genotipo podría deberse a una modifi cación fenotípica que le confi era una ventaja selectiva (mejor “adaptabilidad”); la observación de una tasa aumentada de crecimiento en los macrófagos de la cepa 210, afín a la cepa Pekín y a la cepa W refuerza este argumento.34

Se demostró también que las cepas Pekín pueden causar fi ebre durante la fase inicial del tratamiento,35 lo cual está a favor de un fenotipo cambiante. Las diferencias fenotípicas entre las cepas Pekín y otras cepas de M. tuberculosis podrían estar al origen de la prosperidad de estas cepas a escala mundial, pero este aspecto no se ha estudiado sufi cientemente. La prevalencia de las cepas Pekín en esta comunidad y su diseminación hacia el norte, en África, puede deberse sin embargo, al desplazamiento histórico de los hospedadores de las mismas y no a una ventaja fenotípica. Además, pueden existir otros grupos de cepas con una prevalencia mundial y local equivalente, como se observó en la comunidad estudiada, pero que no se conocen actualmente.36

Agradecimientos

Se agradece al Dr T Victor y a sus colaboradores por el análisis del genotipado con oligonucleótidos para secuencias espaciadoras y la clasifi cación en grupos genotípicos katG y gyrA; a S Carlini y E Engelke por los cultivos de M. tuberculosis; al Dr D Enarson por sus oportunas discusiones científi cas y a S Verver por su ayuda con el análisis estadístico de los datos.

Se agradece a los laboratorios GlaxoSmithKline con su programa Action TB Initiative por el fi nanciamiento de este estudio.

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C. Pérez-Guzmán,*† M. H. Vargas,*‡ L. A. Martínez-Rossier,* A. Torres-Cruz,* H. Villarreal-Velarde*

INT J TUBERC LUNG DIS 6(12):1102-1109.© 2002 IUATLD

Resultados de una pauta de 12 meses para tuberculosis pulmonar drogorresistente

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, México DF, † Departamento de Neumología, Hospital Gene-ral, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México DF, ‡ Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México DF, México

Correspondencia: Dr Mario H Vargas, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Tlalpan 4502, CP 14080, México DF, México. Tel: (+52 5) 665-0043, 665-6696. Fax: (+52 5) 665-4623, 665-4748.Traducción del artículo: Results of a 12-month regimen for drug-resistant pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(12):1102-1109.

En paralelo a la reaparición de la tuberculosis (TB) pulmonar a escala mundial que comenzó hacia fi nales de los años 1980, el aumento progresivo de infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis resistente a los medicamentos se ha convertido en un grave problema.1,2 Comparados con los individuos infectados por micobacterias sensibles a los principales antituberculosos, aquellos que albergan cepas resistentes presentan tasas más bajas de curación y tasas más altas de mortalidad 3–6 después de recibir tratamientos más costosos, más prolongados y con mayores riesgos, que con frecuencia comprenden medicamentos de segunda línea.

Durante los últimos decenios, se han propuesto varios esquemas terapéuticos para el tratamiento de la TB farmacorresistente.7 Recientemente, tuvo lugar en Ginebra, Suiza, una reunión internacional patrocinada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) con el objeto de elaborar una fórmula de tratamiento de casos de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR, es decir resistente a isoniacida [H] y a rifampicina [R]) dentro de la estrategia de DOTS-Plus.2 Las recomendaciones emanadas de esta reunión comprenden una pauta inicial de tratamiento

con un mínimo de cuatro medicamentos antituberculosos, escogidos según el antecedente de fármacos recibidos por el paciente, seguida por modifi caciones defi nitivas a esta pauta, una vez conocidos los resultados de las pruebas in vitro de sensibilidad a los medicamentos. Se recomienda una duración total mínima del tratamiento entre 18 y 24 meses, con medicamentos en dosis plena y observación directa de su administración durante todo el protocolo. Se prevé confi rmar la efi cacia de estas recomendaciones en estudios prospectivos.

Es interesante anotar, que en 1994 se comenzó un estudio prospectivo con un tratamiento más corto, de 12 meses, que cumplía con algunas de las recomendaciones de la OMS, en particular el uso de dosis plenas de medicamentos antituberculosos durante todo el tratamiento y un esquema basado en los resultados de las pruebas de sensibilidad. El objetivo del presente trabajo es comunicar la experiencia con este tratamiento individualizado para TB pulmonar farmacorresistente, con el cual se obtuvo una alta tasa de curación con escasas recaídas y cuya efi cacia parecería equivalente en pacientes con TB-MDR y en pacientes con otros tipos de farmacorresistencia.

R E S U M E N

MARCO DE REFERENCIA : Se han diseñado varios esque-mas terapéuticos para la tuberculosis fármaco-resistente,la mayoría con una duración total de 18–24 meses.OBJETIVO : Informar nuestra experiencia usando unesquema más corto.DISEÑO : Cincuenta pacientes con tuberculosis pulmo-nar farmacorresistente fueron manejados con suspen-sión de todos los agentes antituberculosos hasta tener elresultado de la prueba de sensibilidad ( 3 meses), inici-ando después un esquema autoadministrado por 12meses con cuatro a seis agentes antituberculosos, a dosiscompletas, seleccionados principalmente por la pruebade sensibilidad y, de manera complementaria, por elantecedente de fármacos recibidos.RESULTADOS : En 31 pacientes el tratamiento finalizócomo estaba planeado, en seis fue irregular y 13 lo aban-donaron definitivamente. En el mejor escenario, 90,3%

(28/31) de los pacientes con tratamiento completocuraron, y este resultado fue similar entre pacientes conmulti-farmacorresistencia (MDR, n 18, 88,9%) y noMDR ( n 13, 92,3%). Seis meses después la tasa derecaídas fue de 4,8%, y después de un seguimiento de 5años 14 de los 18 pacientes curados que pudieron serlocalizados permanecían asintomáticos (77,8%). Si seaplica el peor escenario se obtiene una tasa de curaciónde 62,0% (31/50).CONCLUSIONES : Un esquema de 12 meses con un mí-nimo de cuatro agentes antituberculosos a dosis completas,seleccionados principalmente según la prueba de sensibi-lidad, puede ser una alternativa para el tratamiento de latuberculosis pulmonar farmacorresistente.PALABRAS CLAVES : tuberculosis; tuberculosis pulmonar; drogorresistencia; multidrogorresistencia; drogas antituber-culosas


METODOS

Se incluyeron en este estudio prospectivo pacientes que acudieron en forma ambulatoria a uno de los consultorios de TB del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias en Ciudad de México, entre abril de 1994 y diciembre de 1995. Durante este período, el consultorio recibía alrededor del 90% de los pacientes con TB pleuropulmonar y el 60% de todos los pacientes con TB farmacorresistente que acudían al establecimiento. Uno de los investigadores (CPG) observó todos los pacientes durante la totalidad del período estudiado.

Se incluyeron en el estudio los pacientes con un diagnóstico de TB pulmonar establecido previamente y con síntomas respiratorios actuales y baciloscopia positiva del esputo, a pesar del tratamiento recibido anteriormente. Todos los pacientes habían recibido el tratamiento estándar para casos nuevos, suministrado sin costo alguno por el Programa Nacional de Tuberculosis, el cual comprendía en la época tres medicamentos antituberculosos (H, R y pirazinamida [Z]) durante seis meses. Si bien no se obtuvo información sobre las causas específi cas del abandono del tratamiento, por la experiencia, los principales motivos son la interrupción voluntaria ante la mejoría alcanzada, la falta de recursos económicos para el desplazamiento hasta el consultorio y las reacciones adversas a los medicamentos. Se explicó a cada paciente en forma exhaustiva su enfermedad, el tratamiento propuesto y los posibles efectos adversos. Casi todos los pacientes aceptaron someterse al tratamiento propuesto.

En el manejo de todos los pacientes se aplicaron los mismos criterios: 1) se suspendieron todos los medicamentos antituberculosos hasta haber obtenido los resultados del cultivo del esputo (en medio Löwenstein-Jensen [LJ]) y de las pruebas de sensibilidad (por el método proporcional) a un máximo de siete fármacos (H, R, Z, etambutol [E], estreptomicina [S] y cuando fue posible a tioacetazona y protionamida) cerca de tres meses después; 2) una vez confi rmado el diagnóstico de TB farmacorresistente, los pacientes comenzaron el protocolo y recibieron un tratamiento individualizado que consistía en una pauta de cuatro a seis medicamentos antituberculosos; 3) la elección de los fármacos la determinó principalmente la farmacosensibilidad de las micobacterias; 4) cuando fue necesario, se escogieron otros medicamentos entre aquellos que el paciente no había recibido en un tratamiento previo; 5) todos los medicamentos, incluidos los aminoglucósidos, se mantuvieron en dosis plenas diarias durante un período de 12 meses. Además, todo el tratamiento fue autoadministrado, pues la mayoría de los pacientes que acudieron al instituto vivían en zonas rurales distantes, donde no podía ofrecerse el DOTS.

Cada paciente debía presentarse una vez al mes a la consulta externa para examen clínico y bacteriológico (baciloscopia del esputo), hasta la fi nalización del tratamiento. En cada cita se insistió en persuadir al paciente del riesgo de fracaso y de aparición de nuevas farmacorresistencias, en caso de interrupción prematura del tratamiento. Esta recomendación se hizo también a los familiares, quienes solían estar directamente implicados en la administración de los medicamentos y en el cuidado del paciente.

Con el fi n de detectar oportunamente cualquier reacción adversa, se practicó a todos los pacientes un examen físico completo y una vigilancia exhaustiva de la aparición de síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, cefalea, vértigo, visión borrosa, modifi caciones en la capacidad auditiva y pigmentación cutánea. Cuando fue necesario, los pacientes sintomáticos se remitieron al especialista indicado. En caso de una reacción adversa sin riesgo mortal durante los 12 meses de tratamiento, se pidió a los pacientes que decidieran por sí mismos si deseaban continuar el protocolo.

En cada cita se evaluó el cumplimiento terapéutico preguntando al paciente o a sus familiares los nombres, la cantidad de los medicamentos y la pauta posológica. Varios pacientes dejaron de acudir al consultorio por razones desconocidas después de la primera (la mayoría), la segunda o la tercera cita al comienzo del tratamiento. El desenlace terapéutico se defi nió como “curación” cuando el cultivo del esputo fue negativo al fi nal del decimosegundo mes de tratamiento y como “fracaso” cuando fue positivo.

Al fi nal del tratamiento, se solicitó a los pacientes registrados como curados que regresaran al consultorio seis meses más tarde, a fi n de repetir el cultivo de esputo. Los pacientes con cultivo positivo en ese momento se consideraron en “recaída”. Antes de practicar los frotis y los cultivos se tomaron las medidas necesarias con el fi n de obtener muestras de esputo adecuadas. Para el seguimiento del quinto año, se contactaron los pacientes por correo, teléfono o telegrama durante el primer semestre del año 2000, a fi n de verifi car su condición clínica.

El comité de ética y el comité científi co del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias aprobaron el protocolo.El análisis estadístico comprendió una prueba exacta de Fischer para la frecuencia de variables y una prueba U de Mann-Whitney para variables continuas. Esta última se prefi rió a las pruebas paramétricas pues la mayoría de las variables presentaron una distribución diferente a la normal. Se aplicó el coefi ciente de correlación de Spearman t (r

S) a fi n de evaluar la asociación entre algunas

variables. Las pruebas estadísticas se realizaron con los programas Epi-Info v6.0 (Centros para la Prevención y el Control de las Enfermedades, Atlanta, GA,USA y la OMS, Ginebra) y Prophet v5.0 (BBN Systems and Technologies, Cambridge, MA, USA). Las diferencias se consideraron estadísticamente signifi cativas con un valor de P bilateral inferior a 0,05. Los datos en el texto y los cuadros corresponden a las frecuencias o a la media y los límites.

RESULTADOS

Desenlace del esquema de tratamiento de 12 mesesSe incluyó en el estudio un total de 50 pacientes. De ellos, 13 (26,0%) abandonaron el tratamiento en los primeros tres meses por razones desconocidas (Figura 1). Tres pacientes (6,0%) abandonaron temporalmente los aminoglucósidos y los reanudaron al segundo mes de tratamiento. Tres pacientes (6,0%) recibieron en forma irregular el tratamiento durante todo el período.

Resultados de una pauta de 12 meses para tuberculosis pulmonar drogorresistente 81

El desenlace terapéutico al año de estos últimos seis pacientes fue cultivo negativo del esputo en tres (pese a la suspensión transitoria de los aminoglucósidos o a la irregularidad del tratamiento) y fracaso terapéutico en los demás pacientes.

De los 50 pacientes iniciales, 34 (68,0%) presentaron TB-MDR distribuidos así: 18 en el grupo de tratamiento completo; 12 entre quienes abandonaron, dos en el grupo de interrupción transitoria de los aminoglucósidos y dos de quienes recibieron un tratamiento irregular.

Un total de 31 pacientes (62,0%) completó el tratamiento como se había planeado. De ellos, 18 (58,1%) albergaron bacilos MDR y 13 (41,9%) bacilos resistentes hasta a seis medicamentos (pero no a R e H simultáneamente). Cabe anotar que siete de estos últimos pacientes (53,8%) tenían cepas resistentes a un solo medicamento (R, S y Z un paciente a cada un y cuatro pacientes a H).

Considerando la alta proporción de pacientes perdidos durante los primeros meses de tratamiento, la tasa de curación al fi nal de los 12 meses de tratamiento se presenta en tres contextos posibles. En la hipótesis más grave (considerando todos los pacientes perdidos como fracasos del tratamiento), los 31 pacientes con cultivo negativo del esputo representan una tasa de curación del 62,0% (31 de 50 pacientes). En una hipótesis intermedia, excluyendo del análisis los 13 pacientes

que no completaron el tratamiento de 12 meses, la tasa de curación fue del 83,8% (31 de 37 pacientes). Por último, en la hipótesis más favorable (incluyendo sólo los pacientes que completaron el tratamiento), se alcanzó una tasa de curación del 90,3% (28 de 31 pacientes). En este último caso, se observó que los pacientes con TB-MDR tuvieron desenlaces comparables a los de pacientes que presentaron otro tipo de resistencias. Así, la tasa de curación del 88,9% (16 de 18 pacientes) obtenida en pacientes con TB-MDR no fue estadísticamente diferente de la tasa del 92,3% (12 de 13) observada en individuos con resistencias diferente a MDR (P = 1).

Desenlace a los 5 años de seguimientoDe los 31 pacientes curados después de terminar un tratamiento completo, 21 (75%) regresaron seis meses más tarde para cultivo del esputo, incluidos 11 (61,1%) de los 18 pacientes con TB-MDR y 10 (76,9%) de los 13 pacientes restantes con resistencias diferentes a MDR. Según estos resultados, hubo una recaída en un paciente con MDR y ninguna en quienes tuvieron TB sin MDR, para una tasa global de recaída del 4,8%.

Cinco años más tarde, se pudo contactar a 20 (64,5%) de los 31 pacientes que completaron el tratamiento, con el fi n de determinar su estado clínico. Tres pacientes curados habían fallecido (uno por insufi ciencia renal y dos por hemoptisis) y un paciente clasifi cado en fracaso

Figura 1 Desenlace de los 50 pacientes con tuberculosis pulmonar farmacorresistente, sometidos al tratamiento de 12 meses con medicamentos antituber-culosos. Los números en los círculos corresponden al número de pacientes en cada caso. TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente.

Población inicial

Tratamientocompleto

Pacientes con TB-MDR

Otras resistencias Curado

Curación

RecaídaAsintomático

Curación Fracaso Fracaso

Sintomático

Abandono

Fallecido

Asintomático

Fallecido

Abandono

Asintomático

Abandono

Condición clínica en el seguimiento al quinto año

Fracaso

Abandonos o pérdidas durante

el seguimiento

Suspensión temporal del

aminoglucósido

Tratamiento irregular


terapéutico había fallecido por una enfermedad pulmonar no determinada. La proporción de pacientes perdidos en el grupo con MDR fue del 27,8%, similar a la proporción del 46,2% en el otro grupo (P = 0,45).

De nuevo, en este seguimiento pueden describirse tres contextos. En la hipótesis más desfavorable la tasa global de curación (es decir, asintomáticos después de cinco años) fue del 32,0% (16 de 50 pacientes). De los 31 pacientes curados al fi nal del tratamiento de 12 meses, 15 (48,4%) tuvieron recaída (los pacientes perdidos al seguimiento o quienes fallecieron se consideraron casos con recaída). En la hipótesis intermedia, la tasa global de curación a los cinco años fue del 43,2% (16 de 37 pacientes). Por último, en la hipótesis más favorable (teniendo en cuenta para el análisis únicamente los pacientes cuyo estado clínico se conoció cinco años más tarde), la tasa de curación fue del 72,7% (16 pacientes asintomáticos de 22 pacientes contactados). En este último caso, la estratifi cación según

el tipo de resistencia indicó que la proporción de pacientes con TB-MDR que se encontraba sin síntomas fue del 69,2% (9 de 13), equivalente a la proporción en pacientes con TB diferente de TB-MDR (5 de 7, es decir 71,4%; P = 1). Además, de los tres pacientes que alcanzaron la curación pese a un tratamiento defi ciente, dos de ellos suministraron información y ambos pacientes estaban asintomáticos.

Factores relacionados con la conversión bacterio-lógica, el fracaso o el abandonoEl tiempo hasta la conversión de la baciloscopia del esputo durante el tratamiento de 12 meses se evaluó agrupando los 31 pacientes que lo completaron (Figura 2). No se observó ninguna correlación entre el lapso hasta la conversión de la baciloscopia y la edad (r

S = -

0,01, P = 0,97), el número de protocolos de tratamiento previos (r

S = 0,27; P = 0,17), el número de medicamentos

tomados previamente (rS = 0,09; P = 0,64), el número de

medicamentos a los cuales eran resistentes (rS = -0,26;

P = 0,18) ni el número de medicamentos administrados en el tratamiento actual (r

S = -0,20; P = 0,29).

Sólo tres pacientes que completaron el tratamiento se clasifi caron en el análisis como fracasos, estos habían recibido previamente un número signifi cativamente mayor de medicamentos antituberculosos (P < 0,01; cuadro 1); exhibieron también una tendencia a un mayor número de protocolos de tratamiento en el pasado (P = 0,081) y a presentar resistencia a un mayor número de medicamentos (P = 0,065). No se observó ninguna asociación entre la administración de un antituberculoso específi co y el desenlace (curación contra fracaso, cuadro

Figura 2 Tiempo hasta la conversión de la baciloscopia del esputo en 31 pacientes con tuberculosis pulmonar farmacorresistente que completaron el tratamiento antituberculoso de 12 meses.

Tabla 1 Edad, sexo, tratamiento antituberculoso previo y resultados de la prueba de sensibilidad a los medicamentos en pacientes con tuberculosis pulmonar farmacorresistente

Pacientes con tratamientocompleto Pacientes que

abandonaron(n = 13)Curación

(n = 28)Fracaso (n = 3)

Edad (años)Sexo (M/F)No. de tratamientos previosNo. de medicamentos antituberculosos previosMedicamentos antituberculosos previos, %

HRZES

No. de medicamentos a los cuales eran resistentes lospacientesFarmacorresistencia a, %

HRZSEH + R (MDR)

42 (17-70) 16/12 2 (1-6) 4 (1-9)

100100 96,3 53,6 44,4

2,5 (1-5)

71,4 75,0 32,1 46,4 17,9 57,1

45 (25-48) 0/3 7 (2-9)* 9 (7-11)†

100100100100100

4 (3-7)‡

66,7100 66,7100 66,7 66,7

49 (26-63) 8/5 2 (1-5) 5 (3-7)

100100100 69,2 61,5

3 (1-4)

100§

92,3 38,5 23,1 15,4 92,3§

Los datos corresponden a la mediana (límites) o al porcentaje del número total de pacientes en cada columna.* P = 0,081 comparados con los pacientes “curados”.† P < 0,01 comparados con los pacientes “curados”.‡ P = 0,065 comparados con los pacientes “curados”.§ P < 0,05 comparado con todos los pacientes con tratamiento completo.H = isoniazida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = ethambutol; S = estreptomicina;MDR = multidrogorresistencia.

Paci

ente

s

Meses hasta la baciloscopia negativa del esputo

30

20

10

00 3 6 9 12


2). No pudo realizarse un estudio más exhaustivo de los tipos de resistencia debido al pequeño número de fracasos terapéuticos (tres pacientes).

Los pacientes que abandonaron el tratamiento no presentaron diferencias en las características demográfi cas ni en los antecedentes medicamentosos cuando se compararon con los pacientes que completaron el esquema de 12 meses (Cuadro 2). Sin embargo, en los cultivos de esputo de los primeros, fue más probable observar resistencia aislada a H o a H y R.

Reacciones adversasNo se observaron reacciones adversas que pudieran ser mortales durante los 12 meses de tratamiento. Las reacciones más graves fueron lesión vestibular con vértigo moderado en un paciente que recibía S y lesión coclear en dos pacientes que recibían amikacina, uno de los cuales tuvo hipoacusia moderada y el otro, sordera total. Un paciente presentó hiperpigmentación, debida probablemente a la administración de clofazimina.

DISCUSIÓN

La resistencia a uno o más medicamentos antituberculosos constituye un fenómeno natural en M. tuberculosis debido a mutaciones aleatorias,3,8,9 pero el tratamiento antituberculoso inadecuado constituye un factor esencial en la selección de tales cepas farmacorresistentes.10 La repercusión negativa de la drogorresistencia sobre el éxito del tratamiento, será función del medicamento específi co implicado y será más desfavorable cuando estén afectados los medicamentos más potentes como H y R, en forma simultánea.5,6,11

En el presente estudio se observó que un tratamiento individualizado con dosis plenas de cuatro a seis medicamentos antituberculosos, escogidos con base en las pruebas de farmacosensibilidad in vitro y mantenidos

durante un período de 12 meses, proporcionó una tasa de curación del 90,3% en los pacientes con farmacorresistencia que completaron su tratamiento. La efi cacia fue equivalente en pacientes con TB-MDR (88,9%) y con otro tipo de farmacorresistencia (92,3%), lo cual constituye una ventaja indiscutible de este protocolo. Si bien las tasas de éxito fueron inferiores al fi nal del tratamiento en la hipótesis más desfavorable (62%), es decir, asumiendo que los pacientes perdidos durante el tratamiento representaron fracasos terapéuticos, este dato no es muy diferente de los resultados comunicados en otros estudios. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de cohortes, en seis países, Espinal y cols. analizaron el desenlace de 169 pacientes con MDR quienes recibieron el tratamiento con cinco medicamentos durante ocho meses, para casos en retratamiento recomendado por la OMS (categoría II).12 Encontraron un éxito terapéutico promedio del 29% (49 de 169 pacientes), que aumentó al 46% (49 de 106), cuando se aplicó la mejor hipótesis, después de eliminar del análisis 29 pacientes que fueron transferidos, 16 que abandonaron el tratamiento y 18 que fallecieron. Flament-Saillor y cols. analizaron retrospectivamente 51 pacientes con TB-MDR (40 pulmonar exclusiva, dos extrapulmonar exclusiva y nueve con localización mixta) que recibieron un tratamiento sin DOT durante cerca de 14 meses.4 Una vez excluido del análisis el 20% de pacientes perdidos, el 41% de los restantes tuvieron un desenlace favorable dos años o más, después del comienzo del tratamiento. Goble y cols. analizaron las historias clínicas de 171 pacientes con TB-MDR, hospitalizados alrededor de siete meses.6 Después de excluir el 22% de los pacientes (sobre todo por pérdida durante el seguimiento), obtuvieron una tasa de curación del 65%. Dalcolmo y cols. en un estudio prospectivo de 149 casos de TB- MDR que recibieron tratamiento durante un promedio de 14 meses alcanzaron una tasa de éxito del 53%, con un 10% de abandonos.13 Por

Tabla 2 Características del esquema de 12 meses para pacientes con tuberculosis pulmonar farmacorresistente

Pacientes con tratamiento completo

Pacientes que abandonaron

(n = 13)Curados (n = 28)

Fracasos (n = 3)

No. de medicamentos en tratamiento actualMedicamento y dosis diaria en tratamiento actual, %

H (300 mg)R (600 mg)Z (1,5 g)S (1 g)E (1,2 g)Kanamicina (1 g)Amikacina (1 g)Ciprofl oxacino (1,5 g)Ofl oxacino (800 mg)Amoxicilina (1,5 g) + ácido clavulánicoClofazimina (100 mg)Tioacetazona (150 mg)Protionamida (750 mg)Claritromicina (500 mg)Roxitromicina (300 mg)

Meses para conversión de la baciloscopiadel esputo

5 (3-6)

28,625,060,742,989,329,611,122,225,017,925,028,622,27,1

35,7

3 (1-6)

6 (3-6)

33,3000

33,3100

066,7

066,766,733,3

033,366,7

-

5 (4-6)

0* 7,7 46,1 69,2 84,6 23,1

0 69,2* 7,7 7,7 53,8 30,8 23,1

0 53,8

-

Los datos corresponden a la mediana (límites) o al porcentaje del número total de pacientes en cada columna.*P < 0,05 comparados con todos los pacientes con tratamiento completo.H = isoniazida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = ethambutol; S = estreptomicina.


último, Park y cols. estudiaron 107 pacientes con TB-MDR hospitalizados como mínimo durante tres meses y seguidos luego en forma ambulatoria con un tratamiento sin DOT hasta cumplidos dos años después del último cultivo positivo del esputo.9 Una vez excluido el 41% de pacientes (la mitad de ellos por pérdida durante el seguimiento), encontraron una tasa de curación del 82,5% entre quienes completaron su tratamiento.

La H representa uno de los principales medicamentos antituberculosos y la resistencia a la misma merece una consideración particular. En el presente estudio, la serie incluyó cuatro pacientes con cepas de micobacterias resistentes a H; todos ellos (100%) alcanzaron la curación después de completar un tratamiento de 12 meses. Se observó una alta tasa de respuesta no solo en los casos resistentes a H, sino también en los 13 pacientes con resistencias diferentes a MDR. Este resultado concuerda con el comunicado por Babu Swai y cols., quienes utilizaron un tratamiento con cuatro medicamentos en 179 pacientes con TB pulmonar resistente a H y 47 pacientes con resistencia a H y S.14 Obtuvieron una alta tasa de éxito con las dos duraciones de tratamiento evaluadas (seis y nueve meses), con sólo dos fracasos en la primera y uno en la segunda, en los pacientes con una resistencia única y tres fracasos con seis meses de tratamiento y ninguno con nueve, en aquellos con resistencia combinada. En contraste, Espinal y cols. encontraron en pacientes previamente tratados un 54% de éxito terapéutico en casos con resistencia a H y un 53% en casos con resistencia a R (excluyendo los casos de MDR).12

En México se han publicado muy pocos estudios relacionados con el desenlace del tratamiento de la TB farmacorresistente. En 1999, García-García y cols. comunicaron una tasa de curación del 62% en pacientes con TB en retratamiento; sin embargo, puesto que no se confi rmó la resistencia, no se conoció la tasa real de éxito para los casos resistentes.15 En el presente estudio, hasta un 95,7% de los pacientes que volvieron seis meses después para un nuevo cultivo del esputo mantuvieron resultados negativos, lo cual pareciera confi rmar que un tratamiento de 12 meses es sufi cientemente efi caz en pacientes con TB farmacorresistente. En este contexto, la tasa de recaída (4,8%) es muy inferior a la comunicada por Ogawara y cols. del 33%.16

Aunque este estudio cumple con algunas de las recomendaciones propuestas recientemente por la OMS,2 deben recordarse ciertas diferencias. En primer lugar, no se aplicó el tratamiento “empírico” basado únicamente en el antecedente de tratamientos previos como lo propuso la OMS. En su lugar, se esperó hasta obtener los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos, en general tres meses después de haber enviado la muestra de esputo para cultivo en medio de LJ. Si bien puede argumentarse que este procedimiento contribuye a la diseminación de micobacterias farmacorresistentes, no está confi rmado que la instauración del tratamiento “empírico” prevenga tal situación, pues se desconoce la sensibilidad real. Además, con el tratamiento “empírico” inicial, existe el riesgo de aparición de una nueva resistencia a otros medicamentos a causa de una monorresistencia enmascarada. Sin embargo, es interesante anotar que en este estudio los 50 pacientes (incluidos aquellos que abandonaron el tratamiento posteriormente) regresaron después de un período de tres meses, sin una modifi cación

perceptible de su estado clínico y radiográfi co. Por último, con las técnicas más recientes de cultivo de esputo como el método radiométrico proporcional BACTEC, debería acortarse considerablemente el período de espera.

En segundo lugar, la duración total del tratamiento antituberculoso en este estudio fue de 12 meses, más corta que la propuesta por la OMS de 18 a 24 meses. La mayoría de los pacientes considerados curados al fi nal del tratamiento, tuvieron cultivos de esputo negativos aún seis meses más tarde. Este hecho y la alta proporción de pacientes asintomáticos en el seguimiento después de cinco años están muy en favor de que los 12 meses puedan ser sufi cientes para tratar estos pacientes. En el caso que investigaciones posteriores corroboren los presentes resultados, este período de tratamiento más corto podría favorecer el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes y reduciría signifi cativamente el alto costo de estos tratamientos.

En el presente estudio se administró el aminoglucósido (S, kanamicina o amikacina) diariamente en dosis plenas durante los 12 meses del esquema, lo cual es similar a la práctica recomendada actualmente por la OMS. Se observó una tasa extraordinariamente baja de reacciones adversas graves, pese a una alta dosis total acumulada. Se desconoce en qué medida la alta tasa de curación está relacionada con la administración prolongada del aminoglucósido. Dado que no es clara la función precisa de esta pauta posológica, se precisan más estudios que evalúen si puede alcanzarse esta misma tasa de curación en el tratamiento individualizado con una dosis inferior.

Pueden destacarse otras dos observaciones de este estudio. Primero, en los pacientes curados, la conversión de la baciloscopia del esputo tomó hasta seis meses después del comienzo del tratamiento. Este resultado debe subrayarse, pues los médicos deben conocer el largo período necesario hasta la conversión bacteriológica en la TB farmacorresistente, con el objeto de evitar una suspensión precoz del tratamiento antituberculoso. Segundo, un elemento de gran preocupación es la tasa de abandono del 26% con la aplicación de este tratamiento autoadministrado. Si bien esta tasa es un poco inferior a la comunicada por García-García y cols.17 en pacientes mexicanos en retratamiento, se puede deducir que la estrategia DOTS-Plus constituye una medida necesaria para aumentar la adherencia terapéutica, en particular en estos pacientes que tienen gran probabilidad de abandono de su tratamiento.

Una limitación posible del presente estudio es el pequeño tamaño relativo de la muestra de pacientes. Por ello, sería necesario que otros grupos confi rmen los hallazgos antes de generalizar la pauta terapéutica a todos los pacientes con TB pulmonar farmacorresistente.

En conclusión, se encontró que un tratamiento de 12 meses con un mínimo de cuatro medicamentos antituberculosos escogidos con base en las pruebas de sensibilidad, podría constituir una opción alternativa para el tratamiento de la TB farmacorresistente, pero se precisan más estudios a fi n de confi rmar estos resultados.

Agradecimientos

Los autores agradecen la colaboración de la trabajadora social M de los Ángeles García-Flores en la ubicación de los pacientes y de K Bissell por la revisión gramatical inicial del manuscrito.


Bibliografi a1 Moore M, Onorato I M, McRay E, Castro K G. Trends in

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and Wilkins, 1986: 181–222.9 Park S K, Kim C T, Song S D. Outcome of chemotherapy

in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 877–884.

10 Rao S N, Mookerjee A L, Obasanjo O O, Chaisson R E. Errors in the treatment of tuberculosis in Baltimore. Chest 2000; 117: 734–737.

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14 Babu Swai O, Aluoch J A, Githui W A, et al. Controlled clinical trial of a regimen of two durations for the treatment of isoniazid resistant pulmonary tuberculosis. Tubercle 1988; 69: 5–14.

15 García-García M L, Small P M, García-Sancho C, et al. Tuberculosis epidemiology and control in Veracruz, México. Int J Epidemiol 1999; 28: 135–140.

16 Ogawara M, Sakatani M. Multidrug-resistant tuberculosis. Treatment and prognosis of multidrug-resistant tuberculosis. Kekkaku 1998; 73: 673–677.

17 García-García M L, Mayar-Maya M E, Ferreyra-Reyes L, Palacios-Martínez M, Alvarez-García C, Valdespino-Gómez J L. Effi cacy and effi ciency of antitubercular treatment in health jurisdictions of Morelos. Salud Publica Mex 1998; 40: 421–429.

R. Rajeswari, R. Balasubramanian, M. S. C. Bose, L. Sekar, F. Rahman

INT J TUBERC LUNG DIS 6(2): 171-173.© 2002 IUATLD NOTAS DE TERRENO

Las farmacias privadas, vínculo inexplorado en la lucha contra la tuberculosis

Tuberculosis Research Centre, Indian Council of Medical Research, Chetput, Chennai, India

En la mayoría de los lugares de la India, las farmacias privadas despachan recetas de medicamentos antituberculosos establecidas por médicos particulares. En un estudio transversal de 300 farmacias, evaluamos las prácticas de despacho de fármacos para tuberculosis (TB) y el conocimiento del Programa Nacional de Tuberculosis. En total, se despacharon mensualmente 2800 fórmulas en las farmacias. Las recetas de los médicos tenían una duración de varios meses, pero la mitad de los pacientes compraron los medicamentos

por dosis individuales para autoadministración. Esta práctica podría favorecer la farmacorresistencia. El 95% de los farmacéuticos no estaban al corriente de la existencia del programa de TB, pero la mayoría estaban dispuestos (97%) a aprender y a contribuir a la lucha contra la TB. Se destaca la necesidad y el potencial de las farmacias privadas para participar en la lucha contra la TB.P A L A B R A S C L A V E : farmacias; lucha contra la TB; medicamentos antituberculosos; resistencia

RESUMEN

Correspondencia: Rajeswari Ramachandran, Deputy Director, Tuberculosis Research Centre, Chennai, 600 031 India. Tel: (�91) 44 826 5425. Fax: (�91) 44 826 2137/820 5600. e-mail: [email protected] or [email protected]ón del artículo: Private pharmacies in tuberculosis control—a neglected link. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(2): 171-173.

En la India, el Programa Nacional de lucha contra la Tuberculosis (PNCT) basado en la estrategia DOTS se introdujo en 1993 para responder al continuo número de víctimas de la tuberculosis (TB). Cerca de un cuarto de la población de la India está cubierta por el programa y el 80% de los pacientes registrados reciben un tratamiento exitoso con DOTS,1 pero se encuentra implementado en su mayor parte en instituciones sanitarias gubernamentales y excluye el sector privado, el cual recoge más de la mitad de los pacientes con TB. El sector privado en la India comprende médicos particulares, organizaciones no gubernamentales (ONG) y farmacias privadas. Tras el reconocimiento de la importancia del sector privado, el gobierno comenzó a involucrarlo en las actividades de lucha contra la TB, pero estas iniciativas se limitaron a los médicos particulares y a las instituciones privadas.

En la mayoría de los lugares de la India las farmacias privadas son con frecuencia el primer punto de contacto de búsqueda de atención en salud cuando una persona se enferma. Estas farmacias despachan también recetas de medicamentos antituberculosos, elaboradas por los médicos particulares y constituyen por lo tanto un enlace esencial en la cadena de proveedores de salud. Los farmacéuticos están al corriente de las costumbres de las personas para procurarse los medicamentos, de sus preferencias medicamentosas y conocen en forma directa las preferencias de los proveedores de salud en materia de medicamentos antituberculosos y la duración por la cual se recetan. Llevamos a cabo un estudio transversal, con el fi n de caracterizar las costumbres de despacho de los medicamentos antituberculosos por los farmacéuticos

privados y evaluar su voluntad para participar en el PNCT.

METODOLOGÍA

El estudio se llevó a cabo en el distrito de Tiruvallur y en la metrópoli de Chennai, en el estado Tamil Nadu, al sur de la India. En el tiempo de realización del estudio se había implantado la estrategia DOTS en parte del área del estudio, lo cual ofreció una oportunidad para comparar los comportamientos de despacho de las farmacias privadas en zonas con o sin DOTS. Escogimos aleatoriamente 150 farmacias en zonas con y sin DOTS que cubrían una población total de 7.5 millones de habitantes. Mediante un cuestionario semiestructurado, interrogamos al propietario de cada una de las farmacias seleccionadas buscando información a cerca de la cantidad y el tipo de recetas de medicamentos antituberculosos despachadas. También se investigó el conocimiento de los farmacéuticos sobre el tratamiento de la TB, el PNCT y la estrategia DOTS, su voluntad para participar en el PNCT y el impacto del mismo sobre las ventas de medicamentos antituberculosos.

RESULTADOS

Los resultados del estudio se resumen en la tabla. La mayoría de las farmacias (81%) habían despachado medicamentos antituberculosos durante más de 5 años. Globalmente, los 300 farmacéuticos despacharon 2800

Las farmacias privadas, vínculo inexplorado en la lucha contra la tuberculosis 87

recetas, en promedio 9.3 por mes.Más del 90% de las recetas de medicamentos

antituberculosos comprendía tres fármacos. Pese a que el 95% de los pacientes presentaron una receta de medicamentos antituberculosos para más de un mes, menos del 40% de los pacientes compró fármacos por un mes o más: del 50 al 60% de los pacientes compró medicamentos a un ritmo diario, por falta de dinero. El noventa por ciento prefi rió los paquetes de tipo blister para un día, considerados más económicos.

Todos los farmacéuticos estaban concientes de la disponibilidad de medicamentos antituberculosos gratuitos en las instituciones gubernamentales y más del 87% conocía la duración correcta del tratamiento. En ambas zonas, con y sin DOTS, sólo el 15% había oído hablar del RNTCP y menos aún (5%) estaban al corriente de la estrategia DOTS. No obstante, una gran mayoría comunicó su voluntad para participar en el PNCT, remitiendo los pacientes con síntomas respiratorios a las instituciones gubernamentales y exponiendo afi ches sobre la necesidad de un tratamiento regular. Los farmacéuticos se mostraron dispuestos a fomentar en la comunidad la conciencia sobre la TB y sobre DOTS.

DISCUSIÓN

Varios hallazgos de nuestro estudio denotan la posibilidad y la necesidad de involucrar las farmacias privadas en la lucha contra la TB en la India. Primero, un número considerable de pacientes con TB acuden actualmente a las farmacias privadas por medicamentos antituberculosos en las zonas con y sin DOTS. Esto confi rma los hallazgos de estudios previos en Tamil Nadu y Maharashtra, según los cuales del 55 al 62% de los individuos con síntomas pulmonares acude inicialmente a los médicos particulares para busca alivio.2 Muchos de ellos compran los medicamentos diariamente, dependiendo de la disponibilidad de dinero y gastan más de la mitad del ingreso diario en la compra de los medicamentos para el día. Segundo, la gran mayoría de los farmacéuticos expresaron su buena disposición para participar en el PNCT. Tercero, incluso en el área donde se aplica el DOTS, la autoadministración de los medicamentos continúa en gran escala. Seguir ignorando los farmacéuticos privados puede perpetuar la continuación de la autoadministración de medicamentos sin supervisión, con la consecuente aparición de resistencias a los medicamentos antituberculosos. Este aspecto se hace más importante en el caso de predominio de patrones de resistencia a los medicamentos en la comunidad. Entre los pacientes nuevos detectados, la resistencia a isoniacida (H) fue del 15.4%, a rifampicina (R) del 4.4% (con inclusión de la resistencia a H y a R del 3.4%) ;3 entre los pacientes que abandonaron el tratamiento la resistencia a H fue del 67% y a R del 12%, lo cual indica un aumento en cuatro veces de la resistencia adquirida.4 Para poder contener el problema de la resistencia, el gobierno tiene la urgente necesidad de adoptar medidas rigurosas sobre la venta de medicamentos antituberculosos.

El volumen de recetas despachadas en las zonas con y sin DOTS fue equivalente. Una explicación pudo ser la falta de implicación de los proveedores en el programa en las zonas con DOTS. Otra razón pudo ser que el programa DOTS se había introducido hacía sólo 18 meses y era demasiado temprano para evaluar su impacto.

Existen pocas publicaciones sobre la función de las farmacias privadas en la lucha contra la tuberculosis.5,6

Nuestro estudio es el primero en la India que explora el potencial de las farmacias en el PNCT, con la ventaja que compara las costumbres de despacho en zonas con y sin aplicación de DOTS. Nuestros hallazgos indican que existe una oportunidad para involucrar las farmacias privadas en el PNCT como proveedores del DOTS y motivadores de la fi nalización del tratamiento y para fomentar en la comunidad la conciencia sobre la TB y el DOTS. El gobierno debería buscar activamente la participación de las farmacias privadas a través de promoción, adiestramiento y comunicando la idea de apropiación del PNCT. Se requieren con urgencia investigaciones complementarias para defi nir la función de las farmacias privadas, un recurso inexplorado por los PNCT en los países en desarrollo.

Bibliografi a

1 Khatri G R, Frieden T R. The status and prospects of tuberculosis control in India. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 193–200.

Tabla Conocimiento a cerca del programa nacional de tuberculosis (RNTCP)y tipos de despacho de medicamentos antituberculosos en las farmaciasprivadas del sur de la India

Farmacias en las zonas con

DOTS n = 150

(%)

Farmacias enlas zonas sin

DOTSn = 150

(%)

Características de la farmaciaNúmero de recetas de antituberculosos despachadas por mes

0-56-15≥16

Tendencia del despacho de medicamentos antituberculosos en el último año

sin cambioaumentodisminución

Número de medicamentos antituberculosos recetados

únicodobletres o más

Duración de la receta de medicamentos defi nida por el médico

DíasSemanas Meses

Comportamiento del paciente. Preferencia*

CombinadaA la unidadPaquete tipo blister para un día

Costumbres de compra de medicamentos

antituberculosos*DiariamenteSemanalmenteMensualmente

Conocimiento por parte del farmacéutico

sobre la TB y sobre el PNCTQue la TB es curableConciente de la duración del tratamientoHa oído hablar de DOTS

Buena disposición para participar en el PNCTDisposición para ser un proveedor del DOTS

343035

571033

13

95

451986

451986

535037

100935

96

67

413029

499

41

124193

14

95

521387

616423

96875

99

95

*Respuestas múltiples.


2 Rangan S. User perspective in urban tuberculosis control. In: Chakraborty A K. Rangan S, Uplekar M, eds. Urban tuberculosis control: problems and prospects. Mumbai, India: Foundation for Research in Community Health, 1995. pp 97–106.

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