O.F.I.L.RE

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EditorialEnseñar Farmacia en LatinoaméricaMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ 11

OriginalesSuporte nutricional no doente oncológicoCARMINDA MARIA BENTO MARTINS 13

Utilização clínica dos radiofármacosJORGE MANUEL PEREIRA 27

Medicamentos huérfanos: un gran avance asistencialGALLEGO LAGO V, GOYACHE GOÑI MP, MÉNDEZ ESTEBAN ME, 33HERREROS DE TEJADA A

Problemas relacionados con medicamentos: una revisión del concepto y su clasificación como elemento de resultado clínico de la farmacoterapiaMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ 43

Tratamiento de la tuberculosis: terapia con Rifampicina combinada en dosis fijas con otros fármacos de primera líneaSOSA M, BREGNI C 51

Tratamiento de la infección por el VIH: Terapias de combinación más frecuentes en los últimos tres añosBÉCARES MARTÍNEZ FJ, PUEYO VELASCO JI, CERVERA ACEDO C, ORTEGA GÓMEZ JM, PIEDRA SÁNCHEZ F, MARTÍ BERNAL MC. 59

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VOL. 13 - Nº 3 - 2003

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DirectoraCarmen Martí Bernal

SubdirectorJosé Manuel Ortega Gómez

Secretario de DirecciónFernando Piedra Sánchez

Secretario de RedacciónFrancisco Javier Bécares Martínez

Comité EditorialMartha Nelly Cascavita. ColombiaZully Moreno de Landívar. BoliviaFrancisco Selma Medrano. España

Comité de Redacción J. Ronda Beltrán. ALICANTEF. Ancos Gutiérrez. AVILAJ. Liso Rubio. BADAJOZ

E. Mariño Hernández. BARCELONAJ. Ribas Sala. BARCELONAL. Santos Miranda. ELVAS

Mª José Faus Dader. GRANADAT. Bermejo Vicedo. LEGANÉS

B. del Castillo García. MADRIDA. Herreros de Tejada. MADRIDF. Martínez Romero. MADRIDA. Villar del Fresno. MADRID

J. Mª. González de la Riva Lamana. PAMPLONAF.M. García Sánchez. SEGOVIA

J. Herrera Carranza. SEVILLAManuel Machuca. SEVILLA

M. Martínez Camacho. TOLEDOA. García Ortiz.VALLADOLID

Vicepresidenta y Presidenta encargadaMartha Nelly CascavitaTransv. 33 Nº 114 A-22

Bogotá - ColombiaTelf. 57-1-6193111

Celular 57-3-3153392045E-mail: ofilcolombia@yahoo.com

Presidenta anteriorZully Moreno de Landívar

Padilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580

Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

Junta Directivade la Organización de Farmacéuticos

Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)

La Organización Farmacéutica Ibero-Latinoamericana (O.F.I.L.) surge en Españaen diciembre de 1981, a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Roba-yo. Nació ante la necesidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoameri-canos para el progreso de la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor reco-nocimiento de la sociedad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progresocientífico en nuestros pueblos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única que reúnea los farmacéuticos de Latinoamérica y de la Península Ibérica con los fines citadosy hablando en nuestros idiomas español y portugués.

Son sus OBJETIVOS:

1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.

2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de Farmacia,con especial énfasis en Farmacia de Hospital, Farmacia Comunitaria, FarmaciaClínica, Información de Medicamentos y Tecnología Farmacéutica.

3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.

4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico engrupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.

5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la Farmacia yestablecer los criterios básicos de la misma.

6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuticos detodos los países ibero-latinoamericanos.

Juan RobayoColombia/EE.UU.

José Aleixo Prates e SilvaCaixa Postal 572Natal-Brasil 59022-970Tel.res. (84) 219 21 93Cel. (84) 982 89 12Fax (84) 219 21 93E-mail: farmacia@unp.com.br

Joaquín Ronda BeltránColegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante. EspañaTel. Colegio tardes (34) 965 209 549Fax Colegio (34) 965 203 652E-mail: joaquinronda@redfarma.org

Luz Milagros GutiérrezEscuela de FarmaciaRecinto de Ciencias MédicasUniversidad de Puerto RicoPO BOX 365067 00936-5067 San Juan, Puerto RicoTel. (787) 758 25 25 ext. 5330, 5301Fax (787) 754 69 95E-mail: lgutierez65@hotmail.com

Antonio Iñesta GarcíaProfesor Asociado de Farmacología Universidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid. EspañaTel. (34) 913 877 853Fax (34) 913 877 868E-mail: ainesta@isciii.es

Teresa Catalina Domecq JeldresRosembluth 1014 - Sector 7Santiago de ChileTel. y Fax (562) 777 94 14E-mail: cdomecq@uach.cl

Ana María MenéndezCosta Rica 4550 - 1º piso Departamento 4Buenos Aires, ArgentinaTel. y Fax (541) 483 305 83E-mail: aname@datamarkets.com.ar

Alberto Herreros de TejadaJefe del Servicio de FarmaciaHospital 12 de OctubreAvda. de Córdoba, s/n28041 Madrid, EspañaTels. (34) 913 908 059 / 913 908 097Fax (34) 913 908 067E-mail: aherreros.hdoc@salud.madrid.org

Guadalupe Solís ChavarínMéxico

Zully Moreno de LandivarPadilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

EXPRESIDENTES

ArgentinaJosé Pérez LópezFray Cayetano 290 Of. 2(1406) Capital FederalArgentinaTel. y Fax: 54-11-4611-7783E-mail: sanlufe@yahoo.com

BoliviaMª Ruth Delgadillo de BadaniColegio de Bioquímica y FarmaciaCalle Loa nº 619Tel. y Fax: (591-64)53039Sucre

BrasilMario Borges RosaRua Valdir Leite Pena 185 Apto 303C.P. 31.140-420Belo Horizonte. Minas GeraisBrasilTel: 553134818698E-mail: mariobr@uai.com.br

ColombiaNatividad Poveda CabezasJefe Dpto de Farmacia CardioinfantilCalle 28 nº 36-23 Bogotá. ColombiaTlnos: 5716774792 y 5712441707E-mail: povedanati@hotmail.com

Costa RicaSonia Cruz VegaJefe de Sección FarmaciaCaja Costarricense de Seguro SocialSan Antonio Coronado San JoséSan José- Costa RicaTel: (506) 295 2137Fax: (506) 223 4959E-mail: scruz@ccss.sa.cr

socruve@hotmail.com

CubaCaridad de los Angeles SedeñoArgílagosFacultad de Farmacia y AlimentosUniversidad de La HabanaSan Lorenzo y L. VedadoCiudad de La HabanaTels. (537) 78 35 42 / 70 76 11 / 79 27 84Fax (537) 33 68 11E-mail: ffarm@nova.uh.cu

Cary@ifl.uh.cu

ChilePendiente de renovación

EcuadorMª del Carmen Sacoto de RiveraFrancisco de Miranda 487 y Avda. BrasilQuitoTels.: (593-2) 2920439 y (593-2) 2596155Fax: (593-2) 2466476E-mail: macarmensacoto@hotmail.com

EspañaFrancisco Selma MedranoServicio de FarmaciaHospital Arnau de VilanovaSan Clemente, 2646015 Valencia

GuatemalaNorma Duarte44 Avda. 5-12 Zona 7 Lomas de RodeoGuatemala Ciudad- GuatemalaTlnos: 5024315540; 5022083152E-mail: niduar@yahoo.com

HondurasJoaquín Ochoa ValleFlorencia Norte 3901 4ª. CalleTegucigalpaTegucigalpa- HondurasTel. y Fax: (504) 239-4280Tel. particular: (504) 232-2162E-mail: seresa@mayanet.hn

DELEGADOS

MéxicoVictoria Jayme AscencioDpto Sistemas BiológicosUniversidad Autónoma MetropolitanaXochimilco. Calzada de Hueso 1100Villa Quietud-Coyoacan04960 México DFTel:5254837257. Tel/Fax:5254837437Tel. particular:5255591460E-mail: vjayme@cueyatl.unam.mxvjayme@hotmail.com

NicaraguaMayra J. Ortega de RuizBello Horizonte, casa J-III-11Managua-NicaraguaTel./Fax: (505) 249-5969

PanamáPendiente de renovación

ParaguayMª Elisa Rabito de PinoTte. Víctor Bereiro, 586Asunción, ParaguayTel. casa: (595-21) 290398Tel./Fax Hospital: (595-21) 290130Fax: (595-21) 225054/(595-21)223358E-mail: apino@sce.cnc.una.py

PerúMario Viñas VelizSan Francisco de Asis 108, 2º pisoUrb. Las BrisasLima 1- PerúTel.: (51-1) 3377420Fax: (51-1) 2661042E-mail: mvinasv@ec-red.com

ofilperu@hotmail.com

PortugalJorge Manuel Gonçalves ApertaHospital Sousa MartinsServiços Farmacéuticos Av. Rainha D. Amélia, 104 - 6300-857 GuardaUrbanizaçao do Cabeco, lote 10-2º esq.6300 Guarda-PortugalTel. Oficina (351) 271-200-336Tel. Part. (351) 271-213453Fax (351) 271-200339E-mail: jorge-aperta@clix.pt

República DominicanaPendiente de renovación

El SalvadorXiomara Cristina RodríguezJefe de Servicio de Farmacia Hospital Nacional San RafaelSanta Tecla, Departamento de la LibertadEl Salvador Tel: 5032281740 ext.123Fax: 5032652148E-mail: xiomararodriguez411@hotmail.com

UruguayPendiente de renovación

VenezuelaClaudia Rivas de CerezoResidencia Camino Real Torre D piso 5 Apto. 5-4. Avda. Principal de la PilasPueblo Nuevo, San CristobalEstado Tachira-VenezuelaCelular: 584167762581E-mail: cayarc@hotmail.com

Directora de la RevistaCarmen Martí BernalJefe de Servicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - EspañaTel. (34) 91 549 62 52Fax (34) 91 550 49 50E-mail: cmarti@fjd.es

Se considerarán para su publicación en laRevista de la O.F.I.L. todos los trabajos originalesque traten temas que coincidan con los objetivosde la O.F.I.L., es decir: Farmacia clínica, Farma-cia hospitalaria, Información de medicamentos,Docencia farmacéutica, Educación continuada,Estudios farmacoterapéuticos y farmacoeconómi-cos, Administración y legislación farmacéautica,Uso racional de medicamentos y temas relacio-nados.

Todos los artículos deberán ser originales y nohaber sido previamente publicados. Todos los traba-jos aceptados quedarán en propiedad de la Editorialy no podrán ser reimpresos sin su autorización.

El Comité de Redacción se reserva el derechode rechazar aquellos originales que no se consi-deren apropiados para la publicación, así comode consultar las posibles modificaciones.

Presentación de originales1. Se presentarán preferiblemente en soporte magné-

tico (disquettes de 3 y 1/2) con las siguientes espe-cificaciones de formato para el procesador de tex-tos Microsoft Word (versiones 6.0 o superiores)para el entorno de Windows:a) Tamaño del papel: A4.

b) Fuente: Times New Roman. Tamaño: 12 ptos.

c) Espaciado interlineal: Doble.

d) Extensión máxima del trabajo: 8 páginas numeradas correlativamente.

e) Se acompañarán siempre original y copia en soporte papel.

2. Como medio alternativo se podrá utilizar el correo electrónico a través de Internet a las direcciones que se relacionan en el epígrafe “Recepción de originales”.

3. En su primera página deberá constar:a) Título del trabajo.

b) Título reducido para la portada de la Revis-ta (máximo diez palabras) en el caso de quesea necesario.

c) Nombre y apellidos del autor o autores ycorreo electrónico del primer firmante.

d) Centro de trabajo donde ha sido realizado.

e) Cargos del autor o autores en dicho centro de trabajo.

4. En su segunda página debe constar:a) Resumen. Debe ser una representación

abreviada del contenido del artículo y debeinformar sobre el objetivo, la metodología ylos resultados del trabajo descrito.

b) Palabras clave en español.

c) Summary. Título del trabajo en inglés, y ver-sión del resumen en inglés.

d) Key words. Palabras clave en inglés.

ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, al

final del trabajo con las citas numéricas que indi-quen el orden de aparición en el texto, o si seprefiere, cuando las citas sean pocas y globales,aparecerán por orden alfabético de autores.

Los nombres de revistas citados en la lista dereferencia deben venir abreviados de acuerdo conlas normas adoptadas por la US National Library ofMedicine, que son las usadas en el Index Medicus.

–Artículos procedentes de revistasLos datos se dispondrán en el siguiente orden

para facilitar la localización de los artículos:Nombre del autor o autores. Título del trabajo Revistas Año; Volumen: Páginas.

Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor sin puntos ni

comas. Si el número de autores es de seis

Normas para la presentación y publicación de trabajos en la Revista de la O.F.I.L.

o menos se indicarán los apellidos e ini-ciales de todos ellos; si es de siete o másse indicarán los apellidos e iniciales de lostres primeros y se añadirá “et al”. Ejemplo:Silverberg I. Management of effusions.Oncology 1969; 24:26-39

b) Si la procedencia del artículo es de laredacción de la revista se indicará el nom-bre del artículo y la revista según el ejem-plo siguiente:Trimethroprim-Sulfamethoxazole for uri-nary tract infections. Med Lett Drug Ther1985; 40:201-203.

c) Si los autores pertenecen a un comité, seindicará el nombre completo de dichocomité, pero no se indicará ninguno de losautores. Ejemplo:The Committee on Enzymes of the Scandi-navian Society for Clinical Chemistry andClínical Psycology. Recommended metodfor the determination of gamma glutamyltransferase in blood. Scan J. Clin Lab Invest1976; 36:119-125.

d) Si se trata del editorial de la revista:� Si está firmado por un autor o autores se

indicará tal y como se establece en el apar-tado a), y se hará constar después del títu-lo entre paréntesis (editorial). Ejemplos:Vasen HFA, Griffioen G. Peña AS. Familialadenomatous polyposis: The value of cen-tral registration (editorial). J Clin Nutr Gas-troenterol 1988; 3:81-82.

� Si no está firmado se indicará el título deleditorial y a continuación se hará constarentre paréntesis (editorial). Ejemplo:Cardiovascular risks and oral contracepti-ves (editorial). Lancet 1979; 1:1503.

e) Si es una carta al editor se hará constar entreparéntesis después del título. Ejemplo:Wallach HW, Intrapleural therapy withtetracycline and lidocaine for maügnantpleural effusions (letter). Chest 1978;73:246.

f) Si el artículo está contenido en un suplemen-to se hará constar y se señalará el número,

si lo tuviese, después del volumen de lapublicación entre paréntesis. Ejemplo:Kreel L. The use of metociopramide inradiology Post grad Med J 1973; 49 (supl.4):42-45.

g) Se pondrán la primera y última página delos trabajos referenciados.

– Referencias procedentes de librosLos datos se dispondrán en el siguiente orden:Nombre del autor o autores. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:Editorial, Año: páginas.Si el libro consta de capítulos de varios auto-res diferentes:Nombre del autor o autores. Título del capítu-lo En: Editor o editores, eds. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:nombre de la editorial, año: páginas.

Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor o autores sin

puntos ni comas.

b) Se incluirán el nombre del editor o editoressi se indican en el libro y figurará estadenominación ed. o eds.

c) Se pondrán las páginas que se deseen citar.Ejemplos:Litter M. Farmacología 4ª ed. Buenos Aires:Editorial El Ateneo, 1971: 317-321.Williams RH, Porte D Jr. The Pancreas. En:Williams RH, ed. Textbook of Endocrino-logy, 4th ed. Philadelphia: WB SaundersCo, 1974: 595-598.

Dibujos, Tablas, FotografíasVendrán en hojas separadas del texto, consecu-

tivamente numeradas. Se citarán por orden de apa-rición y con la denominación de figura nº o tabla nº.

A ser posible se incluirán los negativos de lasfotografías o diapositivas, para obtener una mejorreproducción.

Aceptación y publicaciónEl director de la Revista acusará recibo de los

originales e informará a los autores acerca de suaceptación y publicación.

RECEPCIÓN DE ORIGINALES

Carmen Martí BernalJefe de Servicio de Farmacia

Fundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - España

Telf: 34-915496252Fax: 34-915504950E-mail: cmarti@fjd.es

Edita:O.F.I.L.

Depósito Legal: BA-12/2001

Coordinación editorial y preimpresión:Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Bravo Murillo, 81 (4º C) - 28003 Madrid - EspañaTelf: 34-915 537 462Fax: 34-915 532 762

E-mail: ofil@ibanezyplaza.comweb: http://www.ibanezyplaza.com

Impresión:Neografis, S.L.

Polígono Industrial San José de Valderas ICalle del Vidrio, 12-14 - 28918 Leganés (Madrid)

EDITORIAL

11 Enseñar Farmacia en LatinoaméricaMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

ORIGINALES

13 Suporte nutricional no doente oncológico CARMINDA MARIA BENTO MARTINS

27 Utilização clínica dos radiofármacosJORGE MANUEL PEREIRA

33 Medicamentos huérfanos: un gran avance asistencialGALLEGO LAGO V, GOYACHE GOÑI MP, MÉNDEZ ESTEBAN ME, HERREROS DE TEJADA A

43 Problemas relacionados con medicamentos: una revisión del concepto y su clasificación como elemento de resultado clínico de la farmacoterapiaMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

51 Tratamiento de la tuberculosis: terapia con Rifampicina combinada en dosis fijas con otros fármacos de primera líneaSOSA M, BREGNI C

59 Tratamiento de la infección por el VIH: Terapias decombinación más frecuentes en los últimos tres añosBÉCARES MARTÍNEZ FJ, PUEYO VELASCO JI, CERVERA

ACEDO C, ORTEGA GÓMEZ JM, PIEDRA SÁNCHEZ F,MARTÍ BERNAL MC. su

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EDITORIAL

11 Teaching Pharmacy in Latin-AmericaMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

ORIGINALS

13 Nutritional support in cancer patientsCARMINDA MARIA BENTO MARTINS

27 Clinical uses of radiopharmaceuticalsJORGE MANUEL PEREIRA

33 Orphan drugs: a big therapeutic advancesGALLEGO LAGO V, GOYACHE GOÑI MP, MÉNDEZ ESTEBAN ME, HERREROS DE TEJADA A

43 Drug-related problems: concept revision and its clasification as clinic result factor of the pharmacotherapyMANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

51 Tuberculosis treatment: therapy with Rifampicin combinated in fixed dose with other first line drugsSOSA M, BREGNI C

59 HIV infection treatment: more frequent combined therapies in the last three yearsBÉCARES MARTÍNEZ FJ, PUEYO VELASCO JI, CERVERA

ACEDO C, ORTEGA GÓMEZ JM, PIEDRA SÁNCHEZ F,MARTÍ BERNAL MC. su

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Revista d

e la O.F.I.L.editorialeditorial

MANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

Grupo de Investigación en Farmacoterapia

y Atención Farmacéutica.Universidad de Sevilla.

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:11-12

Se dice con frecuencia que cada problema resulta ser en símismo una oportunidad de cambio. Los optimistas creen quenada es negativo de forma absoluta, sino que hasta detrás de lapeor situación siempre hay una enseñanza que aprender.

El mundo vive momentos convulsos, algo hace pensar queestamos ante una situación de cambio. La profesión farmacéu-tica no es ajena a la evolución que se percibe y desde hace yaalgún tiempo se está posicionando hacia una práctica profesio-nal orientada al paciente y a una mayor responsabilidad en laobtención de resultados en salud.

Los cambios son hijos de la evolución de los profesionalesque actúan en la práctica diaria, que se plantean nuevas pre-guntas e intentan responder a ellas con propuestas renovadas.Los pioneros abren caminos que luego deben ser asumidos porel conjunto de la profesión, para así dar respuesta colectiva a lanecesidad que la sociedad demanda resolver.

En una profesión universitaria, es obvio que el cambio nopuede llegar a ser nunca definitivo si la Universidad no estádetrás, dando el espaldarazo definitivo al nuevo paradigma.Puede decirse que el cambio se hace definitivo cuando la Uni-versidad asume la responsabilidad de tomar el timón que lolleve a buen puerto.

Queda claro, pues, que el inicio de la evolución es tarea deprofesionales pioneros y el éxito definitivo de la Universidad.Pero, ¿y en medio qué?; ¿qué pasa mientras esto sucede? En unproceso evolutivo los pasos no son tan claros como aparece enla teoría reseñada en las líneas previas. Ahí está la verdaderaoportunidad para la Universidad en América Latina. Porque esel momento de nuevos pioneros, distintos de los profesionales.Es la hora de las Universidades que crean en el cambio y lo asu-man como algo propio.

El ejercicio de la Atención Farmacéutica supone un cambioen el rol profesional del farmacéutico, pero también requiere deun viraje radical en la enseñanza de la farmacia, que suponeuna línea nueva de enseñanza añadida a las ya existentes,

Enseñar Farmacia en Latinoamérica

vigentes para aquellos farmacéuticos que no van a orientarse ala actividad asistencial.

La asunción de la Atención Farmacéutica por la Universidadrequiere reconocer que este movimiento ya es mayor de edad ytiene suficiente cuerpo de doctrina como para aceptar esta rea-lidad. Muchas Facultades de Farmacia están empezando a plan-tearse que esto va en serio y ya se inician tímidas estrategias enesta dirección que, sin duda, abrirán las puertas del cambio.

Las Facultades de Farmacia españolas han efectuado cam-bios sustanciales en los últimos años en sus planes de estudio,variando en unos años lo que no habían hecho en muchos, y sinembargo, apenas ha redundado en el necesario redirecciona-miento que la farmacia asistencial necesita. Hoy día no me cabeduda que el buen farmacéutico asistencial español, hospitalarioo comunitario, se forma fuera de la Universidad. Y es que nobasta con cambiar nombres a las asignaturas, no es suficientecon que la Botánica pase a llamarse Botánica Farmacéutica,sino que se necesitan realizarse intervenciones de mucho mayorcalado que éstas, implicando a los profesionales, verdaderosprotagonistas del nuevo papel que los farmacéuticos estánintentando cumplir ante la sociedad. Y a día de hoy, el ejercicioprofesional y la enseñanza en la Universidad son incompatibles,salvo en situaciones teóricamente contempladas y casi nuncacumplidas.

Por eso las Facultades de Farmacia de América Latina estánen una posición ideal para dar cumplida respuesta al nuevoparadigma profesional. En mi experiencia latinoamericana heconocido grandes profesionales que son a la vez profesores deUniversidad. He podido comprobar la existencia de numerosasfarmacias universitarias, hospitalarias y comunitarias, a las quediariamente acuden pacientes reales a retirar medicamentos.Este modelo representa el entorno idóneo, junto a una mayorcapacidad de cambio en los planes de estudio, que en país delprimer mundo como España sería muy difícil, por no decir casiimposible, de poder implantar.

De ahí que, a día de hoy, enseñar farmacia en Latinoaméri-ca representa una oportunidad de desarrollo de la profesión dela que apenas nadie del primer mundo latino podría presumir.Una línea nueva de trabajo, en la que además, no sería tanimportante el factor dinero, que tanto lastra al desarrollo de laregión.

Así que lo único que hace falta es que existan profesores-profesionales que crean en la idea, que asuman que el cambioes posible, que sólo hay que creer en él. Y yo estaré más queorgulloso de poder verlo, palparlo, y ¡cómo no!, disfrutarlo.Ojalá haya muchos que piensen que en esto, como en todo lomucho que va a llegar, es el momento de Latinoamérica.

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Revista d

e la O.F.I.L.

Suporte nutricional no doenteoncológico

CARMINDA MARIA BENTO MARTINS

Assessora de Farmácia Hospitalar. Serviços FarmacêuticosHospital Distrital de Faro. Portugal

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:13-25

Resumo

A malnutrição é um problema comum em doentes com cancro, constituindo umprognóstico indicador de uma deficiente resposta à terapêutica e um aumento namorbilidade e mortalidade.A caquexia é a forma mais grave de desnutrição no doente oncológico e constituium síndrome complexo e multifactorial, caracterizado por anorexia ou generaliza-da perda do apetite, com perda da massa gorda e muscular, alterações imunológi-cas e uma variedade de alterações metabólicas.Um programa de avaliação nutricional e um aconselhamento precoce pelo dietista,são essenciais na indicação de um adequado suporte nutricional, bem como, cons-tituem um alerta para a necessidade de instituir uma nutrição entérica ou parenté-rica.O uso indiscriminado de nutrição entérica ou parentérica não está indicado emdoentes oncológicos bem nutridos ou moderadamente mal nutridos.O suporte nutricional em cuidados paliativos, deve ser baseado nos potenciais ris-cos da nutrição entérica e parentérica, bem como da própria vontade do doente efamiliares.Alguns fármacos têm sido utilizados com o objectivo de reverter a caquexia dodoente oncológico.

Palavras chave: Caquexia, Anorexia, Nutrição entérica, Nutrição parentérica,Doente oncológico.

Correspondencia:Carminda Maria Bento MartinsServiços FarmacêuticosHospital Distrital de FaroRua Leão Penedo8000 - FAROe-mail: carminda-martins@clix.pt

Introdução

A malnutrição é ainda um problema fre-quente em doentes hospitalizados. Está asso-ciada com gastos tecidulares e disfunção orgâ-nica, conduzindo a um aumento da morbilida-de e a períodos de hospitalização mais pro-longados.

A deterioração progressiva do estado nutri-cional é uma observação comum em doentesoncológicos, seja pela própria doença, sejapelos tratamentos que lhe estão associados.

A malnutrição no doente oncológico asso-cia-se a uma deficiente resposta às inter-venções terapêuticas, como a quimioterapia,radioterapia e cirurgia, com aumento da mor-bilidade e da mortalidade quando comparadocom doentes bem nutridos.

A caquexia neoplásica é um síndromecaracterizado pela perda involuntária de pesocom deplecção da massa muscular e do tecidoadiposo subcutâneo.

Num estudo multicentrico com mais de3000 doentes oncológicos Dewys et.al. relata-ram uma substancial perda de peso em maisde 50% dos doentes. As neoplasias do aparel-ho digestivo, em geral, e as neoplasias do esó-fago, estômago e pâncreas em particular,encontram-se associadas a uma prevalência demalnutrição elevada, superior a 80% em algu-mas séries. Este facto é perfeitamente compre-ensível uma vez que o aparelho digestivo é oresponsável pela ingestão, digestão e absorçãodos diversos nutrientes. Igualmente, foi refe-renciada malnutrição em 40% dos doentescom neoplasias da mama e em 60% dos doen-tes com neoplasias do pulmão.

A alta incidência de desnutrição em doen-tes com neoplasias em órgãos independentesdo tubo digestivo, dá ênfase ao facto de que amalnutrição no doente oncológico envolvealterações sistémicas e metabólicas.

A caquexia oncológica é caracterizada porperda de peso, perda de proteína muscular,

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Nutritional support in cancer patients

Summary

Malnutrition is a common problem in cancer patients and is a prognostic indicatorfor poor response to cancer therapy and increased morbility and mortality.Cachexia is a common problem in the clinical management of cancer patients, andrefers to a complex, multifactorial syndrome characterized by anorexia, or generali-zed loss of appetite, weigh loss with massive depletion of both adipose tissue andmuscule mass, immune dysfunction, and a variety of metabolic alterations.A simple nutritional assessment program and early counselling by a dietitian areessential to guide nutritional support and to alert the physician to the need for ente-ral or parenteral nutrition.The indiscriminate use of conventional enteral and parenteral nutrition is not indi-cated in well-nourished cancer patients or in patients with mild malnutrition.Nutritional support in palliative care should be based on the potential risks andbenefits of enteral and parenteral nutrition, and on the patient’s and family’s wishes.Reversal of cachexia has been achieved by used several groups of agents.

Key Words: Cachexia, Anorexia, Enteral nutrition, Parenteral nutrition, Cancerpatient.

deplecção das reservas lipídicas, anorexia, fra-queza e perturbações da homeostasia hormo-nal.

As causas da caquexia oncológica aindanão estão completamente compreendidas,mas sabe-se que são complexas e multifacto-riais, podendo agrupar-se em 3 categoriasprincipais:1) inadequada ingestão; 2) alte-rações metabólicas; 3) respostas humoral einflamatória específicas.

Diminuição da ingestão:A diminuição da ingestão de alimentos em

doentes neoplásicos pode resultar de alte-rações directas ou indirectas provocadas pelotumor.

A anorexia primária ou secundária, aaversão alimentar, as alterações do olfacto oudo paladar e factores mecânicos que interfe-rem directamente com a ingestão alimentarsão alguns dos factores responsáveis peladiminuição da ingesta.

A anorexia pode ter várias origens, nomea-damente, uma causa psicogénica secundáriaao síndrome depressivo presente na maioriadestes doentes. Uma outra explicação para aanorexia do doente oncológico poderá estarrelacionada com uma alteração do perfil deaminoácidos circulante. O triptofano, um per-cursor da serotonina, é um determinante majordo comportamento alimentar, estando o agra-vamento da caquexia relacionado com oaumento dos níveis plasmáticos deste aminoá-cido.

A aversão alimentar em relação a alimentosespecíficos pode surgir como reflexo condicio-nado secundário ao aparecimento de determi-nados sintomas quando da ingestão alimentar,p. ex., em doentes submetidos a quimio e/ouradioterapia com náuseas e vómitos intensos.

As alterações do olfacto e do paladar pare-cem estar relacionadas com uma variação doslimiares mínimos que despertam as sensaçõesde doce e de amargo.

O atraso na digestão, provavelmente devidoa um aumento do conteúdo intestinal, acarre-ta uma sensação precoce de saciedade.

Os factores mecânicos que interferem coma ingestão alimentar são mais óbvios paradoentes com neoplasias do esófago ou doestômago, mas podem também existir em

doentes com doença peritoneal disseminadacom crises de sub oclusão por envolvimentode ansas do delgado. Há ainda a considerar adiminuição da ingestão alimentar relacionadacom a terapêutica realizada:

– Ressecções cirúrgicas: p. ex. ressecçãoextensa do intestino pode condicionar aabsorção de fluidos e nutrientes, com oaparecimento de estomatites, queilosites,glossites e faringites.

– Quimioterapia: para além de causaraversão aos alimentos devido às náuseas evómitos, também pode condicionar o apa-recimento de mucosites mais ou menosgraves que vão, por sua vez, condicionar aingestão e absorção dos nutrientes.

– Radioterapia: pode provocar desidrataçãoe malnutrição em doentes com neoplasiasda cabeça e pescoço sujeitos a radiotera-pia, consequência do aparecimento deedemas e mucosites os quais causam dis-fagia e odinofagia.

Doentes sujeitos a radioterapia abdominalfrequentemente apresentam episódios mode-rados de náuseas, emese, dor abdominal e dia-rreia, sintomas que desaparecem após a sus-pensão da terapêutica. Uma pequena percen-tagem de doentes, no entanto, pode estarsujeito a sintomatologia mais grave com odesenvolvimento de estrangulamentos gastrin-testinais e fístulas, os quais originam gravesdeficiências nutricionais, necessitando suportenutricional prolongado.

Na maioria dos doentes, principalmentenuma fase avançada da doença, existe umaassociação de diversos mecanismos responsá-veis pela diminuição da ingestão alimentar.(Quadro 1)

Alterações metabólicasAlterações no metabolismo das proteínas,

hidratos de carbono, lípidos, minerais e vitami-nas são generalizadas no doente oncológico.

Ainda que a anorexia seja o factor primor-dial na etiopatogenia da caquexia neoplásica, oaumento da ingestão calórica e proteica nãoconsegue, na maioria das situações reverter estasituação. Pelo que, deve considerar-se a partici-pação de factores adicionais. Foi sugerido que oconsumo de nutrientes pelo tumor pudessedesempenhar um papel importante. No entan-

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to, reconhece-se hoje que a massa tumoral nãotem, regra geral, dimensões suficientes que pos-sam provocar isoladamente a perda de peso eas alterações metabólicas do hospede.

Metabolismo energéticoConsoante o tipo de neoplasia o metabolis-

mo basal nos doentes oncológicos que apre-sentam caquexia pode estar reduzido, normalou aumentado.

Verifica-se um aumento do gasto energéticoem doentes com neoplasias do pulmão, dacabeça e pescoço, sarcomas, leucemias, linfo-mas e tumores gástricos. Uma diminuição dogasto energético observa-se em tumores pan-creáticos. Em doentes com cancro do cólon foiobservado um metabolismo basal normal.

O aumento do gasto energético pareceestar associado com o estadio da doença ecom a diminuição da ingesta.

Parece evidente que enquanto que nos indi-víduos normais existe uma redução do meta-bolismo durante o jejum, esta resposta adapta-tiva não parece estar presente nos doentesoncológicos malnutridos e hipermetabólicos.Assim, nos doentes oncológicos, a diminuiçãoda ingestão alimentar com consequente des-nutrição não é acompanhada de uma reduçãodo metabolismo.

Estudos que avaliaram o consumo energéti-co antes e depois de ressecções cirúrgicascurativas, encontraram, regra geral, uma nor-malização deste parâmetro após a ablação dotumor primitivo.

Igualmente, foram verificadas significativasdiminuições do gasto energético em doentessubmetidos a quimioterapia que responderampositivamente ao tratamento, quando compa-rados com doentes sem resposta à terapêutica,os quais não apresentavam alterações nometabolismo basal.

Metabolismo proteicoAs principais alterações no metabolismo pro-

teico incluem: aumento do turnover proteico;diminuição na síntese proteica com aumento docatabolismo a nível muscular; aumento da sínte-se hepática, principalmente na produção de pro-teínas secretoras e de fase aguda; perda incre-mentada de azoto, com balanço azotado negati-vo e alterações do aminograma plasmático.

Alguns autores referiram alterações especí-ficas no aminograma do doente oncológico,nomeadamente, diminuição dos níveis plas-máticos de valina e leucina e aumento de trip-tofano. O aumento do triptofano livre no plas-ma pode ter um importante papel na anorexiae deficiente ingestão de nutrientes.

Redução da ingestão:AnorexiaNáuseas, vómitosAlterações olfacto e paladar

Efeitos locais do tumorOdinofagia, disfagiaObstrução intestinal ou gástricaSaciedade precoceMalabsorção

Factores psicossociaisDepressão, ansiedadeAversão aos alimentos

QUADRO 1

Factores que contribuem para a diminução da ingestão de nutrientes

Efeitos da terapêuticaCirurgia

Alterações na mastigação e deglutiçãoSíndrome pós-gastrectomiaInsuficiência pancreática

QuimioterapiaNáuseas, vómitosAlterações olfato e paladarEstomatite, mucositeDiarreia

RadioterapiaOdinofagia, disfagiaXerostomia, mucositeFístulas, estrangulamentos

O triptofano é um percursor directo daserotonina cerebral. O sistema serotoninérgicorepresenta uma função reguladora na alimen-tação, estimula o centro hipotalâmico respon-sável pela saciedade. O aumento da relaçãotriptofano/aminoácidos neutros, que compe-tem para o transporte através da barreirahematoencefálica, ao terem um transportadorcomum, pode ter como consequência umadiminuição do apetite.

Metabolismo dos hidratos de carbonoTêm sido observadas importantes alte-

rações no metabolismo dos hidratos de carbo-no no doente oncológico, nomeadamente,intolerância à glicose e resistência periférica àinsulina.

As células neoplásicas metabolizam a gli-cose por via, predominantemente anaeróbiacom grande produção de lactato. Posterior-mente, este é transformado em glicose pelagluconeogénese hepática- Ciclo de Cori. Estavia metabólica encontra-se associada a umbalanço energético negativo uma vez que a viada glicólise anaeróbia produz apenas 2 molé-culas de ATP enquanto que a regeneração deglicose por via da gluconeogénese requer 6moléculas de ATP.

Estudos humanos e animais demostraramque esta glucogénese não é suprimida pelaadministração exógena de glicose, como suce-de no indivíduo normal, o que tem sido atri-buído a uma maior afluência de percursoresde gluconeogénese como sejam a alanina, oglicerol e o lactato.

A intolerância à glicose no doente oncoló-gico, provavelmente está relacionada comuma resistência periférica à insulina. Algunsestudos observaram que esta resposta anormalà sobrecarga de hidratos de carbono comresistência periférica à insulina, desapareciacom a ressecção cirúrgica curativa das neopla-sias.

Metabolismo dos lípidosO metabolismo dos lípidos também se

encontra alterado neste síndrome de desnu-trição. Doentes oncológicos com perda depeso apresentam um turnover de glicose e deácidos gordos aumentado, sugerindo umaumento da lipólise. O aumento desta, encon-

tra-se acompanhada por uma hipertrigliceridé-mia, provavelmente relacionada com umasupressão da actividade enzimática da lipo-proteína lipase, possivelmente modulada pelacitoquina TNF-α.

A mobilização de ácidos gordos ocorreantes da perda de peso, o que sugere que háprodução de factores mobilizadores dos lípi-dos (LMF), tanto pelo tumor, como pelos teci-dos hospedeiros.

Assim, o metabolismo lipídico dos doentesoncológicos caracteriza-se por uma lipóliseaumentada, clarificação plasmática de triglicé-ridos diminuída, a que se associa ainda, umaoxidação aumentada de ácidos gordos. Estaúltima vai resultar numa produção aumentadade glicerol o qual vai servir de substracto à viada gluconeogénese.

As citoquinas na etiopatogenia da caquexia neoplásica

As citoquinas são produzidas pelos macró-fagos e linfócitos em resposta ao crescimentotumoral e regulam muitas das alterações meta-bólicas e nutricionais que ocorrem no doenteoncológico. Numerosas citoquinas, incluindoo TNF-α (Tumor Necrosis Factor), a interleuci-na 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6), o interferãoγ (INT γ), entre outros, estão envolvidos naetiologia da caquexia neoplásica.

O TNF-α, por acção ao nível do sistemanervoso central (SNC), tem um efeito anore-xiante, diminuindo a ingestão alimentar. Paraalém destes efeitos aumenta a lipólise, inibe aactividade da lipoproteina lipase e outras enzi-mas que promovem a lipogénese, e intensificaa hipertrigliceridémia.

O TNF-α contribui para a caquexia neoplá-sica e o estado hipercatabólico por aumentoda termogénese, consumo de oxigénio e doturnover proteico.

A IL-1 demonstrou possuir efeitos semel-hantes ao TNF-α, actuando igualmente aonível do SNC. Esta interleucina induz anore-xia, perda de peso e hipoalbuminémia,aumentando a lipólise por supressão da lipo-proteína lipase.

A IL-6 tem também um papel importante nodesenvolvimento da caquexia oncológica,actuando em conjunto com outros factores decaquexia. Regula as vias de degradação pro-

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teica, estando envolvida com a deplecção damassa muscular. Para além disso, é o principalindutor da síntese hepática de proteínas defase aguda.

O INT γ tem efeitos semelhantes ao TNF-αno metabolismo lipídico, nomeadamente ini-bição da lipoproteina lipase e diminuição dasíntese proteica, actuando de forma sinérgicacom o TNF-α na indução da caquexia.

Recentemente, Todorov et.al., isolaram emanimais com tumores experimentais um pep-tidoglicano responsável pelo catabolismo domúsculo esquelético. Este peptidoglicanopurificado provoca um intenso catabolismoproteico in vivo. Está presente na urina dedoentes com caquexia neoplásica, mas não édetectado em indivíduos saudáveis, em doen-tes traumáticos e desnutridos, nem em doen-tes neoplásicos com peso estável. As impli-cações clínicas destes dados continuam poraveriguar.

Uma vez que as citoquinas regulam osníveis de leptina circulante, poder-se-ia suporque esta teria alguma acção mediadora sobreo desenvolvimento da caquexia neoplásica.

Um estudo realizado por Tomoi Sato et.al,sugere que a leptina não está relacionada como início da caquexia, mas pode estar implica-da na sua manutenção.

Dado que existem poucos estudos e algu-mas controvérsias, são necessárias novasinvestigações de modo a esclarecer o exactopapel da leptina neste contexto.

Quando pretendemos correlacionar níveisde produção ou concentrações circulantes decitoquinas com alterações clínicas ou metabó-licas observadas em animais ou doentes neo-plásicos, é importante recordar que não existe,em geral, produção de uma única citoquinamas antes a secreção de diferentes tipos decitoquinas, algumas delas com acção antagó-nica em relação às outras no que se refere , p.ex., ao metabolismo intermediário dos lípidose dos hidratos de carbono. Por outro lado,estes mediadores caracterizam-se por actua-rem por via parácrina ou autócrina por opo-sição à via endócrina, hormonal. Daí que elaspossam desempenhar um papel reguladorimportante a nível local sem, no entanto,serem detectadas alterações a nível sistémico,circulante.

Avaliação NutricionalAs técnicas de avaliação nutricional

incluem a avaliação subjectiva global, os parâ-metros antropométricos e os parâmetros labo-ratoriais.

Avaliação subjectiva globalInclui a anamnese onde é importante o

registo de situações que aumentam o risco dedeficiências globais ou específicas, comosejam as ressecções cirúrgicas prévias de seg-mentos do tubo digestivo (gastrectomia ou res-secção ileal) e os hábitos alcoólicos quantifi-cados. É igualmente importante a avaliação daocorrência de perdas de peso recentes, bemcomo queixas do estado geral como fadigafácil e anorexia.

No exame físico deve-se prestar atenção aoaspecto geral, trofismo das massas muscularese espessura do panículo adiposo.Parâmetros antropométricos

O peso actual, apesar de ser importantedeve ser avaliado com cuidado uma vez quepode ser muito influenciado pelo estado dehidratação e pela distribuição de fluidos entreos compartimentos intra e extracelulares.

Vários estudos sugerem que perdas de pesosuperiores a 10% nos últimos 6 meses são umfactor de prognóstico negativo, estabelecendo-se uma relação directa com o aumento damorbilidade e da mortalidade, bem como comum prolongar do tempo de internamento.

A espessura do panículo adiposo e o perí-metro do braço, são outros parâmetros antro-pométricos que reflectem as reservas em teci-do adiposo e em massa muscular, e que tam-bém poderão ser úteis na avaliação do estadonutricional do doente oncológico.Parâmetros laboratoriais

As concentrações séricas de proteínascomo a proteína transportadora do retinol, atransferrina sérica, a pré-albumina e a albumi-na podem ser utilizadas na estimativa do graude deplecção da proteína visceral.

A relação entre a malnutrição e os níveisséricos de proteínas está relacionado com oestado de hidratação do doente e as semi-vidas individuais das referidas proteínas.

A albumina sérica é a principal proteínavisceral, transportadora de numerosos metabo-litos e fármacos, e em que concentrações bai-

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xas têm sido associadas a um aumento damorbilidade e da mortalidade.

A transferrina e a albumina ao terem semi-vidas longas (aproximadamente 8 e 20 dias), adiminuição das suas concentrações séricasestão relacionadas com longos períodos dedeficiências nutricionais.

Por outro lado, as concentrações baixas dealbumina podem estar associadas a inúmerasoutras situações que não a malnutrição, comosejam a insuficiência hepática e o síndromenefrótico.

A pré-albumina e a proteína transportadorado retinol, ao terem semi-vidas mais curtas (2-3 dias e 10 a 12 horas) reflectem alteraçõesmais recentes nos aportes nutricionais.

É de realçar que todas estas proteínas sãosintetizadas no fígado, e concentrações baixaspodem reflectir alterações a nível da síntesehepática.

A função imunitária, nomeadamente daimunidade celular, constitui um outro parâme-tro útil na avaliação nutricional, apesar de queno doente oncológico a depressão do estadoimunitário pode estar relacionado com adoença de base ou com as terapêuticas imu-nossupressoras realizadas, sem que possamsignificar necessariamente malnutrição.

Na década de 80 foi desenvolvido um méto-do designado por PG-SGA (Patient Generated –Subjective Global Assessment), como métodocapaz de identificar doentes em risco de desen-

volver malnutrição. Este questionário foi poste-riormente modificado e adaptado para doentesoncológicos no Fox Chase Cancer Center. Umavez completado o questionário, o doente deveser classificado em bem nutrido (A), malnutriçãomoderada (B) ou malnutrição grave (C), de acor-do com parâmetros definidos no quadro 2.

Baseado no grau de deficiência nutricionalbasal e no risco inerente à terapêutica instituí-da, a intervenção preconizada pode ir desde osimples aconselhamento dietético até umaintervenção profiláctica com suporte nutricio-nal artificial, entérico ou parentérico.

Suporte Nutricional no Doente OncológicoVários estudos demonstraram que a malnu-

trição nos doentes oncológicos é um sinal demau prognóstico, associado a maior probabili-dade de complicações médicas e cirúrgicas.

Os principais objectivos da instituição daterapêutica nutricional no doente oncológicoserão:

1. manter o estado nutricional ou mesmoreverter a malnutrição calórico-proteica.

2. diminuir a morbilidade, melhorar asobrevivência e a qualidade de vida

A terapêutica nutricional pode ser usadacomo adjuvante da terapêutica antineoplásicaou com o objectivo de administrar nutrientes adoentes que pela sua patologia estão incapaci-tados de manter uma adequada ingestão dealimentos.

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QUADRO 2

Classificação da nutrição do doente

Classe A Classe B Classe C

–Bem nutrido (sem perda –Perda ponderal >5% num mês. –Sinais óbvios de de peso, ingestão –Sem estabilização ou malnutrição (atrofia dasadaptada às necessidades, ganho ponderal. massas musculares, sem sinais de malnutrição). –Diminuição da ingesta diminuição da–Aumento recente de peso. alimentar. espessura do

–Pequena diminuição panículo adiposodo tecido celular subcutâneo).subcutâneo. –Evidência clara

de perda de peso.

Os nutrientes podem ser administrados porvia oral, enteral ou parenteral.

Nutrição OralA recomendação dietética pode aumentar

significativamente os aportes calorico-protei-cos orais no decurso do tratamento ou de cui-dados paliativos, mesmo quando não se obser-va alterações significativas no peso ou na albu-minémia do doente.

A utilização de suplementos é a modalida-de de eleição quando os aportes calorico-pro-teicos são insuficientes.

Existe uma variabilidade de suplementosorais comercializados com variações no tipode proteína, densidade energética, osmolari-dade, conteúdo em lactose, glúten e fibra ecom diversos sabores. Normalmente, estessuplementos devem ser servidos frios, demodo a atenuar o sabor, no entanto, podemser administrados de acordo com as preferên-cias do doente.

Nutrição Entérica (NE)A NE é preferida relativamente à nutrição

parentérica (NP), uma vez que esta preserva aintegridade da mucosa intestinal evitando atranslocação bacteriana. Igualmente, é ummétodo com menos complicações e mais eco-nómico do que a NP.

Relativamente à alimentação oral, a NEapresenta algumas vantagens, nomeadamentea possibilidade de nutrir doentes com obs-truções gastrintestinais (tumores da orofaringe,esófago ou estômago), através da colocação dasonda para além da zona obstruída. Osnutrientes podem ser administrados lentamen-te, permitindo um longo período de absorçãoparticularmente útil em doentes com umalimitada capacidade absortiva. Este facto évantajoso em doentes com extensas ressecçõesde intestino ou com lesões da mucosa intesti-nal provocada pela quimioterapia ou radiote-rapia.

Consoante se trate de suporte nutricional delonga ou curta duração, deve-se optar pelacolocação de uma sonda nasogástrica ounasojejunal, ou pela utilização da gastrosto-mia ou jejunostomia. (fig. 1)

Normalmente opta-se por utilizar dietaspoliméricas, no entanto se for diagnosticado

um síndrome de malabsorção pode optar-sepela utilização de dietas oligoméricas.

A nutrição entérica administrada no pré-operatório a doentes malnutridos pode contri-buir para diminuir as complicações pós-opera-tórias.

Dois estudos demostraram uma diminuiçãoda incidência de lesões agudas provocadaspela radiação e enterite quando administradasformulações semi-elementares a estes doentes.

Alguns estudos sugerem que a adição deácidos gordos omega-3, glutamina, arginina enucleótidos às soluções de NE podem propor-cionar benefícios imunológicos e metabólicos.

Nutrição Parentérica Total (NPT)A NPT é uma opção a considerar-se quan-

do não é possível nutrir o doente por via oralou enteral.

A indiscriminada utilização da NPT emdoentes oncológicos apresenta poucos ounenhuns benefícios. Em algumas situações,pode inclusivamente apresentar mais riscos,aumentando a morbilidade.

A administração de NPT a doentes bemnutridos ou moderadamente malnutridos, sub-metidos a quimioterapia ou radioterapia, nãoapresenta benefícios, principalmente quando aingestão de nutrientes por via oral é a adequa-da.

De acordo com as recomendações deASPEN, a utilização da NPT só se justifica emdoentes com aportes nutricionais insuficientespor períodos superiores a 10 a 14 dias.

Aportes calórico-proteicosOs aportes calóricos no doente oncológico

estão dependentes do tipo de neoplasia, bemcomo de factores de agressão adjacentes,como sejam febre e sépsis.

Segundo as recomendações da ASPEN, asnecessidades energéticas basais em doentessem uma significativa perda de peso variamentre 25-35 Kcal/Kg/dia. Doentes sujeitos atransplante de medula óssea (TMO) ou subme-tidos a elevadas doses de quimioterapiapodem apresentar necessidades energéticasbasais variando entre 130% e 150% do valordeterminado. Dos aportes energéticos 30 a40% das calorias totais devem ser fornecidosna forma de lípidos.20

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As necessidades proteicas variam de acordocom o estado catabólico do doente. O aportede azoto óptimo é difícil de determinar nodoente oncológico. Apesar da divergência deopiniões são considerados suficientes valoresde 200 – 300 mg/Kg/dia ou seja 1,2 – 2,0 g deproteína/Kg/dia. Quanto à relação Kcal/gazoto, o valor não deve superar os 150 sendoreferidos igualmente valores de 100-120.

Nutrição Entérica versus Nutrição ParentéricaAs duas técnicas são semelhantes em ter-

mos de melhoria dos parâmetros nutricionaiscomo sejam o peso corporal, a massa gorda, obalanço azotado e os parâmetros imunológi-cos. Estes resultados provavelmente dependemda duração e do “timing” do suporte nutricio-nal, do tipo de tumor e da rapidez de cresci-mento do mesmo, bem como da eficácia daterapêutica antineoplásica concomitante.

Os raros estudos controlados que compa-

ram a NE com NP, referem uma melhoria dobalanço azotado e balanços normais de potás-sio, magnésio, fósforo e cloro com a NP,enquanto parece ser a NE que promove mel-horias na resposta imune. As ligeiras dife-renças e as ténues vantagens da NP, sugerem autilização preferencial da NE no doente onco-lógico com um tracto gastrintestinal relativa-mente intacto. (fig. 2)

Quando Utilizar o Suporte NutricionalPré – operatório

Doentes malnutridos sujeitos a cirurgia gas-trintestinal apresentam um alto risco de morbi-lidade e mortalidade. Alguns estudos demons-traram que o suporte nutricional proporcionabenéficos efeitos metabólicos, reduz o risco deinfecção, a morbilidade e a mortalidade. Noentanto, os resultados são controversos devidoàs metodologias utilizadas, como sejam asvariações dos estados nutricionais antes da 21

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FIGURA 1

Diagnóstico de cancro

Avaliação nutricional

Malnutrição normal o moderada Malnutrição grave

Soporte nutricional

Inadequado

≤ 4-6 semanas

Nutriçãonasoentérica

Considerar gastrostomiaou jejunostomia

> 4-6 semanas

Nutrição oral

Manter nutrição oral

Adequado

cirurgia, a dimensão reduzida dos grupos estu-dados, a inadequada randomização, a desi-gualdade dos grupos controle utilizados e oinadequado suporte nutricional.

O suporte nutricional nunca deve provocarum atraso de uma cirurgia urgente.

QuimioterapiaOs efeitos tóxicos dos fármacos antineoplá-

sicos podem influenciar os resultados da qui-mioterapia, limitando o uso de regimesterapêuticos mais agressivos.

Duas meta-análises demonstraram quedoentes oncológicos sem uma evidente mal-nutrição não beneficiam do suporte nutricio-nal associado à quimioterapia.

Doentes bem nutridos não apresentam qual-quer benefício com a administração de NPdurante a quimioterapia, estando inclusivamentesujeitos a sofrer infecções nosocomiais associa-das à administração desta. As referidas meta-aná-lises não demostraram qualquer benefício emtermos de sobrevivência, resposta do tumor outoxicidade, aumentando, em compensação, orisco de infecções e complicações metabólicas.

Estas conclusões foram parcialmente confir-madas pelos consensos americanos (ASPEN(American Society for Parenteral and EnteralNutrition) , NIH (National Institutes of Health),ASCN (American Society for Clinical Nutri-tion)), os quais contra-indicam a utilizaçãorotineira da NE e NP durante a quimioterapia.

Transplante de Medula Óssea (TMO)A NP é frequentemente utilizada no TMO

devido às alterações da mucosa intestinal, pro-blemas digestivos, a impossibilidade de ali-mentação oral, e o risco de agravamento dasmanifestações digestivas pela administração daNE. É igualmente utilizada em situações dedeficiente tolerância à NE e como suplementoaos insuficientes aportes por via oral ou enteral.

RadioterapiaA radioterapia ao induzir severa malnutrição

vai diminuir a resposta à terapêutica. Assim,doentes candidatos a radioterapia devem sersujeitos a uma avaliação nutricional, iniciandoprecocemente um suporte nutricional.Cuidados Paliativos

Existem grandes controversas na utilização

de suporte nutricional em doentes neoplási-cos, com especial realce para doentes em faseterminal.

A escolha entre NP e NE é problemática. Orisco de infecção e tromboflebites associados àadministração por veia central ou mesmo peri-férica é elevado dada a manipulação do caté-ter em meio pouco favorável. No entanto, oacesso central normalmente é bem aceite,sendo possível a sua utilização como alternati-va à entubação ou gastrostomia.

Devem igualmente ser considerados os pro-blemas estéticos e psicológicos. A sonda naso-gástrica pode deteriorar a imagem e conse-quentemente a qualidade de vida do doente,para o qual é questionável a validade dosuporte nutricional. Frequentemente, a NE évista pelo doente e pela família como um tra-tamento puramente paliativo, contrariamente àNP. Estes aspectos psicológicos devem sertidos em consideração quando é iniciado umsuporte nutricional ambulatório, enquadradonos cuidados paliativos.

O suporte nutricional não tem qualquerindicação quando o doente entra na fase ter-minal da doença, devendo ser substituído pelaadministração de fluidos intravenosos.

No estudo realizado por Torelli et al. com oobjectivo de determinar a validade do uso deNPT em doentes oncológicos terminais comuma limitada esperança de vida, foi verificadoque a administração de NP nestes doentes nãoinfluenciava a qualidade de vida, nem a mor-bilidade e mortalidade.

Apesar da NP ser dispendiosa e com eleva-das complicações, continuam a existir razõessubjectivas para o seu uso em doentes termi-nais, nomeadamente razões de ordem ética,religiosa ou emocional.

ImunonutrientesAlguns dos nutrientes estudados são a L-

arginina, os ácidos gordos essenciais especial-mente o ácido eicosapentanoico, os nucleóti-dos e a glutamina.

ArgininaÉ um aminoácido não essencial estando

os seus níveis reduzidos em situações destress devido a uma inadequada sínteseendógena. A L-arginina tem efeitos benéficos

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no metabolismo proteico em doentes neo-plásicos devido à sua função como percurso-ra da prolina e hidroxiprolina na síntese docolagénio.

A suplementação com este aminoácido temdemonstrado efeitos benéficos na respostaimune.

Ácidos gordos essenciaisOs ácidos gordos poliinsaturados (AGPI) ω-

3 (eicosapentanóico e docosahexaenóico),constituem uma fonte lípidica alternativa compotenciais efeitos anti-inflamatórios e imuno-moduladores. Em particular o ácido eicosa-pentanóico (EPA) compete com o ácido ara-quidónico pelos sistemas enzimáticos respon-sáveis pela síntese de eicosanóides. Os eicosa-nóides derivados do EPA (p.ex. PGE3, TxA3,LTB4 (leucotrieno tetraenóico)) têm acçõespro-inflamatórias e vasoactivas muito mais ate-nuadas o que as dos eicosanóides derivadosdo ácido araquidónico.

Por mecanismos mal esclarecidos, os AGPIω-3 podem modificar a produção de determi-nadas citoquinas envolvidas na inflamação ena produção de caquexia.

Em modelos experimentais de trauma, sép-sis e cancro, a administração de AGPI ω-3mostrou-se efectiva e termos de diminuição docatabolismo, melhoria do balanço azotado eda função imune.

Gogos et al. efectuaram um estudo rando-mizado e prospectivo em 60 doentes comtumores sólidos, tendo-se verificado umaumento da sobrevivência no grupo queincluía doentes bem nutridos e malnutridos,quando suplementada a dieta com vitamina Ee ácidos gordos poliinsaturados ω-3.Nucleótidos

Foi demonstrado que os nucleótidos melho-ram a função imune e conferem resistência àsinfecções bacterianas e fúngicas.

A administração de nucleótidos na formade ácido poliadenilico-poliuridilico promo- 23

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FIGURA 2

FUNÇÃO DO TRACTO GASTRINTESTINAL

Alterado(Intestino curto

PancreatiteMalabsorção)Não funcionante Normal

Nutrição EntéricaDietas poliméricas

Dietas quimicamente definidas

Nutrição EntéricaOligomérica

Elementar

NP periférica+

NutriçãoParentérica Total

Falha parcial do intestino

Falha absolutado intestino

vem um aumento da sobrevivência em doen-tes com neoplasias do estômago e mama. Noentanto, estes resultados não foram observadosem doentes com neoplasias colorectais.

GlutaminaA glutamina é o aminoácido mais abundan-

te no organismo, sendo o substracto preferen-cial para células de divisão rápida como linfó-citos, macrófagos e células do epitélio intesti-nal. Igualmente é activamente consumida pelorápido crescimento do tumor, o que vai provo-car uma deplecção deste aminoácido, situaçãoque ocorre maioritariamente na fase avançadada doença, quando o doente sofre perda depeso. A deplecção deste aminoácido favorece aocorrência de complicações infecciosas e abaixa tolerância à terapêutica antineoplásica.

A suplementação da NE e NP com glutami-na promove uma melhoria da integridade damucosa intestinal, reduz a incidência de trans-locação bacteriana e melhora o balanço azo-tado.

A suplementação da NE com glutaminaem animais proporcionou uma protecçãocontra a toxicidade associada à radiotera-pia e quimioterapia.

Uma vez que é um substracto preferencialdas células intestinais, este aminoácido deveser evitado em situações de neoplasias docólon e do intestino.

Terapêutica Farmacológica da CaquexiaNeoplásica

A maior parte dos estudos sugerem que acaquexia dos doentes oncológicos resulta de umacombinação de uma menor ingestão com umaalteração do metabolismo dos vários nutrientes, asquais parecem ser mediadas por moléculas pro-duzidas pelo próprio tumor ou em resposta a este.

Corticosteróides:Foram as primeiras substâncias a ser utiliza-

das no tratamento da caquexia do doenteoncológico. Um dos inconvenientes emrelação à utilização destes fármacos advém dofacto de o seu efeito ser, muitas vezes, de curtaduração, e dada a probabilidade de provoca-rem atrofia muscular, esta terapêutica não érecomendada no tratamento da anorexia.

Ciproheptadina:Trata-se de um fármaco antagonista dos

receptores da serotonina.Num ensaio controlado, duplamente cego

em doentes oncológicos com anorexia intensaou caquexia neoplásica, não foi possíveldemonstrar um aumento de peso significativocom a utilização deste fármaco, emboraalguns destes estudos sugiram um aumento doapetite numa pequena fracção de doentes.

Acetato de Megestrol:É um progestagéneo de síntese, sendo prova-

velmente o fármaco mais estudado e utilizadono tratamento da caquexia neoplásica. Doses de160 mg a 1600 mg/dia proporcionam melhoriasno apetite e ganho ou manutenção do peso.

Os efeitos secundários mais frequentesobservados são edemas periféricos (secundáriosa retenção hidro-salina) e acidentes tromboem-bólicos, mas que são raramente observados eapenas com doses superiores a 800 mg/dia.

Outros fármacos têm sido testados como pro-missores no tratamento da caquexia neoplásica:

–Dronabinol: pela sua acção antiemética.–Talidomida: mecanismo de acção descon-

hecido. In vitro inibe a produção de TNF-α pelos macrófagos e modula o sistemaimunitário.

–Hidrazina: inibidor do fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, a qual inibe in vitro a glu-coneogénese.

–Pentoxifilina: diminui a secreção de TNF,aumenta o apetite e promove ganho depeso (dados não confirmados).

–Melatonina: hormona pineal que regula oritmo circaniano, tem sido recentementeestudado no tratamento da caquexia neo-plásica.

Conclusões

A malnutrição é um problema frequente nodoente oncológico, o qual afecta de formanegativa a qualidade de vida e a sobrevivênciadeste. Esta resulta de processos multifactoriaisenvolvendo interacções entre o hospedeiro e otumor, bem como os efeitos secundários dasterapêuticas antineoplásicas.

As anomalias do metabolismo intermediá-rio do doente oncológico, são em parte res-

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ponsáveis por uma ausência de resposta satis-fatória a medidas de suporte nutricional artifi-cial.

Assim, preconiza-se uma avaliação e inter-venção nutricionais profilácticas, antes dodoente se desnutrir substancialmente.

O uso indiscriminado de suporte nutricio-nal especializado não está indicado em doen-tes oncológicos bem nutridos ou moderada-mente malnutridos submetidos a cirurgias,quimioterapia ou radioterapia, em quem aadequada ingestão oral deve ser antecipada.

O senso comum indica-nos que o jejumnão pode manter o estado nutricional melhordo que um adequado aporte nutricional e queda manutenção do jejum no doente oncológi-co, não podemos esperar melhor qualidade devida e evolução do que com um adequadosuporte nutricional.

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Utilização clínica dos radiofármacosRev. O.F.I.L. 2003, 13;2:27-31

Resumo

As características dos radiofármacos tais como: a estrutura química, física e a pro-priedade química, lipofilicidade, são factores que determinam a sua biodistribuiçãototal ou parcial.A utilidade clínica de um dado radiofármaco, como agente diagnóstico (estudos deimagem e funcionais) ou terapêutico depende da sua distribuição in vivo.

Palavras chave: Biodistribuição, Propriedades químicas, Radiofármaco,Radionúclido.

Correspondencia:Veiga, Jorge Manuel PereiraResponsável do Laboratório de RadiofarmáciaHospitais da Universidade de CoimbraCoimbra, Portugale-mail: jveiga@huc.min-saude.pt

Clinical uses of radiopharmaceuticals

Summary

Characteristics of radiopharmaceuticals as chemical structure, physical and chemi-cal properties e.g., charge and lipophilicity, are factors that total or partially deter-mine their biodistribution.The clinical usefulness of a given radiopharmaceutical, as a diagnostic (imaging andfunctional studies) or a therapeutic agent depends of its in vivo management.

Key Words: Biodistribution, Chemical properties, Radiopharmaceutical,Radionuclide.

JORGE MANUEL PEREIRA

Responsável do Laboratório de RadiofarmáciaServiços Farmacêuticos, Laboratório de Radiofarmácia, Serviço de Medicina Nuclear

Hospitais da Universidade de Coimbra. Portugal

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Introdução

O radiofármaco corresponde a um com-posto químico marcado com um radionúclidoe preparado na forma conveniente para usohumano. Este medicamento deverá apresentaracção diagnóstica ou produzir resultadosterapêuticos, sendo geralmente administradoem pequenas quantidades, numa única dose,sem produzir efeitos farmacológicos. O radio-fármaco é constituído por um radionúclido eparte química, que deverá apresentar locali-zação rápida no órgão alvo, metabolização eexcreção eficientes de forma a aumentar ocontraste da imagem e diminuir a dose deradiação absorvida pelo doente. O acto demarcar corresponde à incorporação de umradionúclido numa substância química paraobtenção de um radiofármaco extemporâneo.Aquando da utilização de radiofármacos emdiagnóstico, dever-se-á optar pela selecção doradionúclido, tendo em vista a finalidade deimagem, minimizar a dose de radiação para odoente e estar de acordo com as característi-cas de detecção da instrumentação. O radio-núclido utilizado deverá apresentar um t1/2

físico baixo compatível com o estudo biológi-co pretendido. Sendo assim, o t1/2 = 1h, apesarde apresentar uma baixa dose de radiação nãopode ser usado em estudos fisiológicos oufunções metabólicas que demoram meses. Ot1/2 do radionúclido deverá ser 0,693*Tobs emque Tobs é o intervalo de tempo entre o tempode administração do radionúclido e o tempoao qual a medição ou imagem a ser realizada.

Os radiofármacos considerados ideaisdeverão apresentar facilidade de produção,rapidez de obtenção, baixo custo e semi-vidaefectiva suficientemente curta para diminuir ataxa de exposição do doente à radiação, massuficientemente longa para permitir finalizar oprocessamento da imagem.

Os radionúclidos raramente são usados naforma química simples, mas pela incorpo-ração numa variedade de compostos quími-cos, com características bioquímicas, fisioló-gicas e metabólicas favoráveis. Para radiofár-macos utilizados em diagnóstico pela imagemdeverá ser incorporado um radionúclido emis-sor gama com emissão fotónica 100-300KeV.Em terapêutica recorre-se a radioisótopos com

emissão alfa ou beta, em que a emissão gamaem simultâneo é ideal para imagens comlocalização do radiofármaco, permitindo ocontrolo pós-terapêutico.

Material e método

O 99mTc com t1/2 = 6h apresenta emissãode raios gama de 140KeV, com pequenaemissão de radiação corpuscular, sendo obti-do em gerador de 99Mo/99mTc. O 99mTcpossui baixo período de semi-desintegraçãofísico, mas suficientemente longo para aobtenção de imagem (6,02h), com energiamonocromática de 140KeV (88%) Este apre-senta boa penetração tecidular, sem a pre-sença de emissão alfa ou beta. O pertecneta-to de sódio é eluído do gerador na valência+7. Este deverá ser reduzido para um estadode valência inferior antes de reagir com ocomposto químico pretendido. O agenteredutor mais utilizado é o ião estanhoso(Sn2+). A formulação do fármaco contémgeralmente um agente redutor, composto quí-mico (a ser marcado) e aditivos, que facilitama reacção química e estabilizam o produtofinal. Os componentes são inicialmente dis-solvidos em solução, liofilizados e armazena-dos em atmosfera de azoto ou gás inerte(diminui a oxidação do Sn2+) em vidro estérile apirogenado.

Os radiofármacos são substâncias químicascontendo elementos radioactivos (radionúcli-dos) na sua estrutura. A entidade químicadetermina a biodistribuição do fármaco e oelemento radioactivo emite radiação permi-tindo a obtenção da imagem em termos dediagnóstico (gama ou X) ou como terapêutica(alfa ou beta). O radionúclido utilizado emdiagnóstico deverá emitir raios gama mono-cromáticos (de única energia), com energiaentre 100-300KeV. O limite superior da ener-gia desejada dos raios gama é a consequênciadas características de detecção da câmara decintilação, usada por rotina. A energia dosraios gama é elevada, permitindo a pene-tração no organismo mas leva também à inte-racção com o detector, diminuindo por con-seguinte a sua sensibilidade. O limite inferiorda energia desejada dos raios gama deverá serelevada, pois há a atenuação destes raios no

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doente. Os raios gama deverão ser capazes depenetrar o corpo do doente, devendo a suaenergia ser elevada de maneira a ser transmi-tida ao exterior do corpo do doente. O radio-núclido deverá ser económico e obtido numaforma física e química não contaminada.

O desenvolvimento dos radiofármacos érealizado em várias vertentes, nomeadamenteestudos químicos, em que se estabelece omelhor método de radiomarcação do quími-co, definindo as melhores condições de mar-cação e estabilidade, e determinar a naturezae extensão das impurezas radioquímicas. Adistribuição animal e os estudos de toxicida-de, procuram determinar a biodistribuição domaterial marcado, estabelecendo níveis desegurança (radioactividade como massa doquímico usado em quantidades vestigiais) dosradioquímicos que são administrados aoshumanos sem risco. Procura-se estabelecer opadrão de distribuição (órgão principal outecido de captação) da radioactividade, adiferentes tempos, após a administração doradioquímico em animais considerados nor-mais (controlo) e naqueles em condiçõespatológicas apropriadas. Há que estimar otempo óptimo para imagem depois da admi-nistração do radiofármaco e a dose deradiação dispensada aos vários tecidos. A bio-distribuição do radiofármaco em animaispode ser diferente da esperada em humanos,daí que se utilizem os estudos iniciais (fase I)para estabelecer padrões de distribuição,tempo de clearance, modo de excreção etempo óptimo de imagem para o radiofárma-co. Na fase II, incluem-se doentes com pato-logias conhecidas, dando evidência da segu-rança e prova inicial de diagnóstico ou eficá-cia terapêutica, estimando a dose de radiaçãodisponível aos vários tecidos humanos. Nafase III, uma grande quantidade de doentes éestudada a fim de se estabelecer a utilidade(segurança e eficácia) do agente. O radiofár-maco não deverá produzir efeitos farmacoló-gicos, pois as doses administradas variamentre os picogramas e os nanogramas (10–12g-10–9g/Kg de peso corporal), não desenvolven-do reacções adversas (3 para 104 – 106 admi-nistrações).

O uso humano implica a necessidade darealização de testes de controlo de qualidade.

O radiofármaco deve conter apenas o radio-núclido desejado. Não é possível evitar algu-ma contaminação com outros radionúclidos,sendo esta, no entanto, desejável a pequenonível. Esta dificulta a obtenção da informaçãodiagnóstica, aumentando a dose de radiação,podendo degradar a qualidade da imagem. O123I é difícil de produzir sem a presença doradiocontaminante 124I. O 124I aumenta signifi-cativamente a dose de radiação para o doentee degrada a qualidade da imagem devido àenergia gama de elevada energia. A quantida-de de impurezas é dada geralmente como KBq(mCi) de radiocontaminante por KBq (mCi) ouMBq (mCi) do radionúclido desejado. Quandonão há limites prescritos, a dose de radiaçãopara o doente proveniente do radiocontami-nante deverá ser inferior a 10% em relação aoradionúclido de interesse. Esta, no entanto,não é constante com o tempo. O t1/2 físico doradionúclido desejado é inferior ao do radio-contaminante, havendo degradação da purezaradionuclídica com o tempo. O t1/2 do 124I ésuperior ao t1/2 do 123I, daí que a pureza radio-nuclídica é óptima na altura de produção doradionúclido e torna-se inferior com o acondi-cionamento. O radionúclido forma várioscompostos com um dado produto químico,daí ser importante que determinado radiofár-maco exista na forma química desejada. Asimpurezas radioquímicas deverão ser determi-nadas. A pureza radioquímica é geralmenteelevada no início, mas ao longo do tempopode não ser estável, como resultado da acçãoda radiação ou da natureza do químico em si.O acondicionamento deverá ser realizadoconvenientemente, de acordo com as ins-truções do produtor. A albumina do sorohumano radioiodada utilizada como agente depool sanguíneo, pode encontrar-se 99% puraquando preparada na altura. Com o tempo,algum do radioiodo fica livre devido ao acon-dicionamento à temperatura ambiente, interfe-rindo com o estudo pretendido. Esta, é geral-mente determinada por cromatografia emcamada fina ou em papel. Os químicos inter-ferentes existentes deverão ser compatíveisentre si in vitro e seguros para o doente, nãodevendo alterar a função in vivo do químicoprincipal. A formulação deverá ser livre dequalquer contaminação microbiana.

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Discussão e conclusão

O 99mTc apresenta características físicasbastante atractivas, permitindo a preparaçãode uma grande variedade de químicos marca-dos, sendo o mecanismo de marcação nãototalmente conhecido. Este existe na forma deNa99mTcO4, sendo facilmente obtido no labo-ratório, a partir do gerador de 99Mo/99mTc. Amarcação de químicos é realizada através daredução prévia do pertecnetato a tecnécioiónico (geralmente +4) e complexação com aforma química desejada. O agente redutormais frequente é o cloreto estanhoso (SnCl2).O t1/2 físico do 99mTc é pequeno (6,02h), o quepermite o processo de marcação extemporâ-neo. A marcação é muito simplificada, pois hákits químicos estéreis e livres de pirogénios,contendo as formas químicas desejadas prémisturadas, existentes em estado liofilizado,em atmosfera inerte de azoto, não contendo,no entanto, o radionúclido. A marcaçãoextemporânea de um composto químico par-ticular, corresponde geralmente em introduzirunicamente uma quantidade conhecida de99mTc pertecnetato estéril e livre de pirogé-nios no interior do kit, apresentando o com-posto marcado, de uma maneira geral, a capa-cidade de ser utilizado ao fim de poucosminutos. Este deverá apresentar eficiência demarcação, estabilidade in vitro e in vivo ele-vadas. A eficiência de marcação correspondeà % da radioactividade total presente no kitque é ligada à molécula apropriada ou com-posto. A radioactividade que não se liga aocomposto desejado é a impureza radioquími-ca. As impurezas radioquímicas mais frequen-tes para o tecnécio, são, respectivamente, per-tecnetato livre (não reduzido) e reduzido/hidrolisado (reduzido mas não ligado ao com-posto de interesse). O tecnécio forma fre-quentemente um colóide com o excesso deestanho do kit. A estabilidade in vitro deter-mina o tempo de acondicionamento sem alte-ração significativa, permitindo que o compos-to marcado seja usado num número de doen-tes a várias tempos. Dever-se-á recorrer ao usode uma solução de pertecnetato livre de oxi-dantes e na ausência de ar, pois o oxigénio doar introduzido inadvertidamente no frasco dereacção durante o processo de marcação é

um poderoso oxidante, reagindo com o agen-te redutor, competindo com o 99mTc pertecne-tato para o agente redutor. A estabilidade invitro pode ser aumentada com o uso de con-servantes existentes no frasco de marcação epelo acondicionamento do material marcadoa baixas temperaturas. A estabilidade in vitrodo composto marcado é diferente da estabili-dade in vitro do kit frio ou da do compostoquímico em si. A estabilidade in vivo determi-na o estreitamento entre a distribuição docomposto radiomarcado no sistema biológicoe a do composto não marcado. A distribuiçãodo composto marcado, deverá ser semelhanteà do composto não marcado, durante pelomenos a duração do estudo.

A selecção da parte química apresenta uminteresse bem marcado. Esta não deverá apre-sentar toxicidade nas quantidades desejadas,devendo a escolha da substância bioquímicaou farmacêutica no radiofármaco ser ditadapelos requisitos da distribuição ou localizaçãono órgão ou compartimento. A captação peloórgão ou sua parte em condições normais,difere substancialmente da captação em con-dições patológicas, permitindo a existência deuma razão alvo/não alvo bastante diferente. Aelevada razão implica o aumento do contras-te da imagem, permitindo facilmente a visua-lização da doença. Para facilitar a selecção docomponente bioquímico, dever-se-á teratenção a variantes fisiológicas e químicasque afectam a distribuição e a localização dasdrogas nos tecidos; via de administração,fluxo sanguíneo para órgãos e tecidos eextracção dos tecidos. Os radiofármacos sãoquase sempre administrados por via endove-nosa, daí que é fundamental que se apresen-tem estéreis e apirogenados. Geralmente asdrogas ou químicos ligam-se fortemente àsproteínas do plasma, permanecendo no san-gue durante um longo período de tempo(horas ou dias), localizando em menorextensão em tecidos que ligam menos às pro-teínas plasmáticas. A extracção da droga ouquímico da circulação e sua localização nostecidos pode ocorrer de várias maneiras:difusão simples, filtração por pequenos porosnas membranas, transporte activo, ligação areceptor, fagocitose. Existem variados meca-nismos de localização dos radiofármacos no

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organismo, tais como: transporte activo (cap-tação pela tiróide e cintigrafia com iodo),localização compartimental (cintigrafia depool sanguíneo com albumina do soro huma-no, estudos de plasma, determinações dovolume eritrocitário), troca simples ou difusão(cintigrafia articular com 99mTc-MDP), fagoci-tose (cintigrafia hepatoesplénica, cintigrafiada medula óssea com radiocolóides), blo-queio dos capilares (cintigrafia pulmonar commacroagregados, com tamanho 8-75mm,estudos de perfusão, com injecção intra-arte-rial de macroagregados), sequestração celular(cintigrafia esplénica com eritrócitos fragiliza-dos), ligação receptor/anticorpo-antigénio(cintigrafia tumoral com receptores da soma-tostatina 111In-pentetreótido).

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Medicamentos huérfanos:un gran avance asistencial

GALLEGO LAGO V*, GOYACHE GOÑI MP*, MÉNDEZ ESTEBAN ME*, HERREROS DE TEJADA A***Servicio de Farmacia. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España

* Farmacéutico adjunto* * Jefe del Servicio de Farmacia

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:33-41

Resumen

Los medicamentos huérfanos introducirán la mayoría de los avances terapéuticos en lospróximos años, debido al descenso de la innovación general y el crecimiento de la inves-tigación en terapia de enfermedades raras, esto último debido a los incentivos económicosde los que pueden beneficiarse. En el presente trabajo hacemos una revisión del marcolegal en el que se enmarca la investigación y desarrollo de este tipo de fármacos, así comolas características de las enfermedades a las que van destinados. Además determinamos elpapel del farmacéutico en la utilización racional de los medicamentos huérfanos.

Palabras clave: Medicamento huérfano, Enfermedad rara, Legislación, Farmacia hospitalaria.

Correspondencia:V. GallegoServicio de Farmacia. Hospital 12 de Octubre. Avda de Córdoba s/n. 20841. Madrid (España)e-mail: vgallego.hdoc@salud.madrid.org

Orphan drugs: a big therapeutic advances

Summary

Orphan drugs will provide, in the next years, most of the advances in therapeutics. This isdue to the generalized continuous decrease in the grade of innovation of new drugs, andthe increase in the investigation about the therapy of rare diseases since incentives arebeing offered on the matter so as to obtain profits.In this work we show a review of the legislation about the investigation and developmentof these drugs, as well as the characteristics of rare diseases to which they are designated.And also we establish performing the role that should be played by the pharmacist in therational use of orphan drugs.

Key words: Orphan drug, Rare disease, Legislation, Hospital pharmacy

Introducción

Una de las características de los denomina-dos “medicamentos huérfanos”, es que resulteimprobable el que su comercialización generesuficientes beneficios como para justificar lainversión necesaria para su desarrollo. Sinembargo, a partir de los cambios en las políti-cas sanitarias de distintos países, entre los quese encuentran los miembros de la Unión Euro-pea y, por tanto España, se ha potenciadoenormemente el desarrollo de este tipo de fár-macos, gracias a los incentivos económicos delos que pueden beneficiarse.

De hecho, mas de la mitad de los medica-mentos que la Agencia Europea de Evaluaciónde Medicamentos (EMEA) examinará hasta elaño 2006, serán “huérfanos”, debido al des-censo de la innovación general y el crecimien-to de la investigación en terapia de enferme-dades raras.

Por ello, es importante que el farmacéuticoen general y el de hospital en particular conoz-ca el marco legal en el que se encuentra lainvestigación, desarrollo y utilización de estetipo de fármacos, así como sus característicasy las de las enfermedades a que van destina-dos, ya que introducirán la mayoría de losavances terapéuticos en los próximos años.

Perspectiva histórica de la investigación ydesarrollo de medicamentos huerfanos

Que la unión hace la fuerza, es un dichocomún que se hace realidad cuando hablamosde medicamentos huérfanos, ya que fue la cre-ación de una coalición de asociaciones depacientes afectados bajo el acrónimo NORD(National Organization for Rare Diseases) enEstados Unidos, la que forzó un cambio legis-lativo que llevó a la publicación de la OrphanDrug Act (Ley de Medicamentos Huérfanos)dictada en 1983, convirtiéndose este país en elprimero que desarrolló una legislación especí-fica sobre este tipo de fármacos. Esta Ley es, enrealidad, un programa cuyo objetivo principales incentivar de diversas maneras (especial-mente a través de rebajas fiscales y de exclusi-vidad en la comercialización del fármaco) lainvestigación y el desarrollo de estos medica-mentos para prevenir, diagnosticar o curar

enfermedades raras. La buena acogida con quela industria farmacéutica en general y la bio-tecnológica en particular recibió estas medi-das legislativas, se ha puesto de manifiesto a lolargo de los años, ya que veinte años despuésde la publicación de la Ley, la FDA ha aproba-do 200 medicamentos y 900 más están en dis-tintos estados de desarrollo, frente a los 10 tra-tamientos nuevos para enfermedades rarasdesarrollados antes del año 1983. Hay quetener en cuenta que la legislación estadouni-dense, a diferencia de la vigente actualmenteen Europa, entiende de una forma más ampliael término de “medicamento huérfano”, inclu-yendo bajo dicha definición fármacos, produc-tos biológicos, vacunas, preparados dietéticosy otros productos sanitarios, lo cual permiteque puedan recibir financiación como si setratasen de verdaderos medicamentos.

De esta forma comenzaron a aparecer en elmercado medicamentos con un importantevalor terapéutico, pero con un alto precio, porlo que las asociaciones de pacientes a travésdel Congreso norteamericano propusieronmodificar la Ley inicial, con el fin de que lascompañías mantuvieran precios bajos y queexistiese una competitividad entre ellas si elmedicamento era útil, aunque estas enmiendasno llegaron a ser admitidas, debido a la pre-sión de la industria farmacéutica al comprobarel éxito que tuvieron los primeros “medica-mentos huérfanos”.

El hecho de que otros países tuvieran quepagar los altos precios que las industrias seña-laban, determinó que sus gobiernos legislaransobre este tipo de medicamentos, como porejemplo Japón. En España, el primer texto legalque hace referencia a los medicamentos huér-fanos, aunque sin denominarlos de esta mane-ra, es la Ley del Medicamento en el artículo 34del capítulo 2º, Título II. En este artículo sedefinen “medicamentos de elevado interésterapéutico” como “aquellos que siendo nece-sarios para determinados cuadros o patologíasde escasa incidencia, existe ausencia o insufi-ciencia de suministro en el mercado nacional”y estipula que “ el gobierno, para asegurar elabastecimiento de medicamentos sin interéscomercial, podrá adoptar medidas especialesen relación con su fabricación, régimen eco-nómico, fiscal y de distribución y dispensa-34

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ción. Sin embargo, es la Unión Europea la queabordó finalmente este problema, a través dedistintas directivas que deben ser interpretadasde acuerdo a las características de la legisla-ción propia de cada país miembro, por lo quese ha luchado para conseguir una regulaciónque tenga validez similar en todos Estados y nopueda ser objeto de interpretaciones particula-res. Estas directivas conforman la normativalegal en la que se enmarca la investigación ydesarrollo de medicamentos huérfanos y querevisaremos a continuación.

Definición y características de los medicamen-tos huérfanos. Marco legal actual en Europa

A finales de 1999, se aprobó la EuropeanRegulation on Orphan Drugs (Reglamento (CE)nº 141/2000 del Parlamento Europeo y delConsejo de 16 de diciembre de 1999. DOCE L18 de 22 de enero de 2000, sobre medica-mentos huérfanos, que es el referente legislati-vo básico en materia de regulación de este tipode fármacos en Europa. Según este reglamen-to, un medicamento se considerará huérfano sicumple las características siguientes:

Que se destine a establecer un diagnóstico,prevenir o tratar una enfermedad que afecte almenos a cinco personas por cada diez mil enla Comunidad

O bien que se destine al tratamiento deuna enfermedad grave o que produzca incapa-cidades y cuya comercialización resulte pocoprobable sin medidas de estímulo y que susbeneficios sean significativos para los afecta-dos por la enfermedad que se trate.

Además y asemejándose a la Orphan DrugAct estadounidense, establece una serie deincentivos con el fin de favorecer la investiga-ción y desarrollo de estos medicamentos. Paraello, la Agencia Europea para la Evaluación deMedicamentos (EMEA) se encarga de examinar,a través de su Comité de Medicamentos Huér-fanos (COMP) creado en abril de 2000, las soli-citudes de designación de “huérfano” para unmedicamento efectuadas por personas oempresas que desean desarrollar medicamen-tos para enfermedades poco comunes. EsteComité es el primero de carácter institucionalde la Unión Europea en el que figuran comomiembros de pleno derecho representantes de

las organizaciones de pacientes, uno de loscuales ostenta el cargo de vicepresidente.

Las fases del procedimiento de designaciónde un medicamento como huérfano se resu-men en la tabla 1.

Una vez designado un medicamento comohuérfano, la empresa que pretende desarrollar-lo, puede acceder a los siguientes incentivos:1.- Investigación subvencionada por la Unión

Europea: Las organizaciones que desarro-llan medicamentos huérfanos pueden aspi-rar a subvenciones de programas e iniciati-vas de la comunidad o los estados miem-bros destinados a apoyar la investigación yel desarrollo, incluidos los programasmarco comunitarios, aunque no hay unasubvención específica para la investigacióny desarrollo de este tipo de fármacos.

2.- Asistencia en la elaboración de protocolos:La EMEA podrá prestar asesoramiento cien-tífico con vistas a optimizar el desarrollodel medicamento, así como orientar en lapreparación de un expediente que cumplalos requisitos reglamentarios.

3.- Acceso al procedimiento centralizado decomercialización: Los medicamentos huér-fanos acceden de forma directa al procedi-miento centralizado de la EMEA para solici-tar la autorización comercial.

4.- Exención de tasas: La EMEA tiene la potes-tad de eximir de tasas a los medicamentoshuérfanos. La reducción de tasas es valede-ra para todas las actividades centralizadasincluidas las tasas de solicitud de comercia-lización y las de asistencia a la elaboraciónde protocolos.

5.- Exclusividad: Los medicamentos huérfanosgozarán de exclusividad comercial (inclusosobre productos similares) durante los diezaños siguientes a la concesión de la autori-zación de comercialización, excepto si ellaboratorio da su consentimiento a unsegundo fabricante o cuando no puedasuministrar suficiente cantidad de dichomedicamento o cuando aparezca un medi-camento similar más seguro, eficaz o clíni-camente superior con respecto al que se habeneficiado de la exclusividad. La exclusi-vidad podrá retirarse una vez terminado elsexto año a petición de un Estado miembro,si éste demuestra que ya no satisface las 35

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condiciones de designación como “huérfa-no”, o si su precio resulta excesivamenteelevado.Sin embargo en esta normativa no quedaban

claros algunos conceptos fundamentales paraque un medicamentos pudiera ser consideradocomo huérfano. Por ello, se publicó el Regla-mento (CE) nº 847/2000 de la Comisión, de 27de abril, DOCE L 103, de 28 de abril por el quese establecen las disposiciones de aplicaciónde los criterios de declaración de los medica-mentos huérfanos y la definición de los con-ceptos “medicamento similar” y “superioridadclínica”. Los puntos más interesantes que serecogen en esta normativa son los siguientes:1.-La solicitud de declaración de un medica-

mento como huérfano puede hacerse encualquier fase del desarrollo del fármaco y,en caso de que ya esté comercializado parauna indicación, se podrá pedir la declara-ción de “huérfano” para una nueva.

2.- Se concreta la forma de demostrar que unmedicamento se destina al tratamiento deuna enfermedad de baja prevalencia

3.- Se define el concepto de medicamentosimilar y superioridad clínica, superioridadque debe ser demostrada, frente a otrosmedicamentos existentes en el mercado,para acceder a la declaración de medica-mento huérfano y por tanto a los incentivoseconómicos que ésta trae consigo.

Medicamentos huérfanos y enfermedadesraras: características

Como hemos comprobado, la definición demedicamento huérfano es sencilla y general-mente aceptada. No ocurre lo mismo a la horade definir las enfermedades a las que van des-tinados los tratamientos con este tipo de fár-macos, ya que varían dependiendo del país ydel criterio en el que estén basadas. Desde unpunto de vista económico, una “enfermedadrara” es aquella que no tiene un tratamientoefectivo, ya que la industria farmacéutica esreacia a desarrollar proyectos de investigaciónsobre medicamentos que traten enfermedadespoco frecuentes, pues es difícil rentabilizar esainversión, y, además, la gravedad de estaspatologías suponen un alto coste sanitario ysocial.

Pero si nos basamos en criterios epidemio-lógicos que son los utilizados habitualmente,una enfermedad rara o huérfana o de baja pre-valencia es según la Organización Mundial dela Salud (OMS) “toda condición patológicaque afecta entre 650 y 1.000 personas pormillón de habitantes”. Sin embargo comohemos apuntado previamente, la legislaciónde cada país establece este límite de una formamás o menos amplia. Así en Estados Unidos,se considera enfermedad rara aquella queafecta a menos de 200.000 personas lo queequivale a 1 caso por cada 1.200 personas. Sinembargo en Europa, se establece un límitemenos amplio (la enfermedad debe afectar amenos de 185.000 personas, lo que equivale a1 caso por cada 10.000 personas) lo que haprovocado las quejas por parte de las asocia-ciones europeas de pacientes afectados.

Según la OMS, existen actualmente unas5.000 enfermedades raras en el mundo, lo quecorrespondería al 10% de las enfermedadesque padece el hombre, pudiéndose decir queentre el 6 y el 8% de la población de un paísestará afectada por tales enfermedades. Deellas el 80% son genéticas, un 50% se mani-fiestan durante la infancia y el 50% afectan alsistema nervioso.

Las enfermedades raras tienen en comúnlas siguientes características: 1.- Difícil diagnóstico. En general el diagnósti-

co en estos pacientes llega tarde, ya quemuchas de estas enfermedades no sonexpresivas clínicamente hasta que una seriede síntomas se aúnan para configurar unsíndrome, en general progresivo y por lotanto se tarda tiempo en obtener la infor-mación necesaria para establecer un diag-nóstico correcto. Así, en Estados Unidos seobservó que el 33% de los casos se diag-nosticaban en un periodo que oscila entre 1y 5 años a partir de la aparición de los sín-tomas y en 15% después de los seis años.

2.- Baja prevalencia: Como se ha podido apre-ciar en la definición de “enfermedad rara”,éstas se caracterizan por tener una baja pre-valencia. Sin embargo, a pesar de su bajafrecuencia, en conjunto afectan a un grannúmero de personas. Se estima que en Esta-dos Unidos existen unos 20 millones deafectados, aunque la prevalencia es prácti-36

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camente desconocida debido a la escasezde datos epidemiológicos

3.- Dificultad para conocer su frecuencia realen un área geográfica o en una población,dado que no existen sistemas de notifica-ción de casos, tanto a nivel internacionalcomo nacional, por lo que la mayor partede las estimaciones de las que se disponeen la actualidad son imprecisas. A esto seañade la falta de estudios epidemiológicos,la falta de métodos específicos para contro-lar a los afectados, además de las distorsio-nes que sufre la información desde la reco-gida de datos hasta su análisis. Una de lasconclusiones del I Congreso Internacionalde Enfermedades Raras y MedicamentosHuérfanos celebrado en Sevilla en el año2000, apunta la necesidad de crear regis-tros de enfermos, a fin de permitir la inves-tigación clínica y epidemiológica, con lasgarantías legales y éticas necesarias.

4.- No están generalmente incluídas en la ICD(International Classification of Diseases) dela OMS

5.- Alto coste económico, sanitario y social: elfrecuente número de ingresos hospitalariosde estos pacientes, así como el apoyo eco-nómico a las familias, consume una impor-tante cantidad de los recursos sanitarios,públicos y privados

6.- Dependencia del área geográfica conside-rada: así, algunas de las enfermedadesraras consideradas como tales en nuestromedio, se dan con elevada frecuencia enuna determinada población o área geográ-fica, como consecuencia de factores gené-ticos, medioambientales, difusión del agen-te causal o del estilo de vida. Por ello, nonos debe extrañar que enfermedades endé-micas en amplias zonas del mundo como elpaludismo, leishmanosis, etc, se consideran“raras” en los países desarrollados. De estaforma se añade un punto adicional de faltade atractivo económico en los medicamen-tos huérfanos: huérfanos para patologíashuérfanas y para poblaciones con muy bajonivel adquisitivo

7.- Son graves, evolutivas y suponen un riesgovital o invalidez crónica.

8.- No disponen de un tratamiento efectivo, nise conocen los medios para prevenirlas.

Relación del farmacéutico de hospital con elmedicamento huérfano

Como ocurre en el resto de los medica-mentos, el farmacéutico de hospital debe par-ticipar en su proceso de utilización, es decir ensu selección, adquisición, elaboración (si esnecesario), dispensación, administración yseguimiento y puesto que, como hemos apun-tado en la introducción, muchos de estos fár-

TABLA 1

Resumen del procedimiento dedesignación de un medicamento

como huérfano

Los promotores notifican a laEMEA su intención de presentar

una solicitud.

Asesoramiento de la EMEAprevio a la presentación.

Presentación de la solicitud.Validación de la EMEA.

Adopción de un dictamen porel COMP (antes de 90 días).

Envío del dictamen a la Comisión Europea.

Adopción de una decisión por la Comisión

(en un plazo de 30 días).

Publicación en el Registrocomunitario y publicación del

resumen de opinión.

Evaluación del COMP/EMEA.

macos se encuentran en fase de investigación,el farmacéutico debe participar de forma acti-va en el desarrollo de ensayos clínicos realiza-dos en su ámbito de actuación con este tipo demedicamentos.

Sin embargo, por sus especiales caracterís-ticas, estos medicamentos requieren en gene-ral una atención específica por parte del far-macéutico que afecta a todas las áreas de acti-vidad de un Servicio de Farmacia.

1.- Facilitar el acceso de los pacientes a losmedicamentos huérfanos. gestión, dispensa-ción y elaboración

En muchas ocasiones, la gestión y dispen-sación de medicamentos huérfanos es el prin-cipal aspecto del proceso de utilización deestos medicamentos en el que está implicadoel farmacéutico de hospital.

Los medicamentos huérfanos podemosenglobarlos dentro del grupo de fármacos quedeben estar sometidos a un especial control,perteneciendo la mayoría de ellos a alguna deestas categorías:

– Medicamentos de dispensación hospitala-ria para pacientes ambulatorios (fibróticosquísticos y otros), para aquellos medicamentoshuérfanos comercializados en nuestro país,con indicación aprobada para una determina-da enfermedad huérfana, y, que tenga la califi-cación de uso hospitalario, o esté bajo algunaregulación especial.

– Medicamentos de uso compasivo. Regu-lado en el artículo 23 del Real Decreto561/1993 de 16 de Abril de Ensayos Clínicos.Para solicitar su adquisición se debe enviar a laSubdirección General de Asistencia y Presta-ción Farmacéutica, el consentimiento informa-do del paciente o su representante legal, uninforme clínico que justifique la necesidad dedicho tratamiento y la autorización del direc-tor del centro. En la pagina web de CISATER(Centro de investigación sobre el síndrome delaceite tóxico y enfermedades raras (www.Cisat.isciii.es) se encuentran los modelos decada uno de los informes anteriormente men-cionados.

– Medicamentos extranjeros: El médico hade elaborar un informe que justifique la nece-sidad de prescripción para el enfermo (similaral indicado para la solicitud del uso compasi-

vo), que se enviará junto a un impreso especí-fico a la citada Subdirección General, quedesignará el laboratorio farmacéutico o impor-tador para que proceda a la importación de unnúmero determinado de unidades de la espe-cialidad farmacéutica, quien a su vez la sumi-nistrará al centro o Servicio de Farmacia delhospital de referencia.

– Fórmulas magistrales: La formulaciónmagistral de medicamentos huérfanos, es sinduda alguna un aspecto muy importante atener en cuenta en el proceso de utilización deeste tipo de medicamentos. No debemos olvi-dar que una gran parte de estas enfermedades(alrededor del 50%) afecta a la poblaciónpediátrica. Por ello, una vez solucionada laadquisición del medicamento huérfano esmuy probable que se necesiten dosificacioneso formas farmacéuticas distintas de la original,o bien acondicionar la materia prima paraadaptarse mejor a las características de lapoblación pediátrica.

La formulación magistral con este tipo demedicamentos, debe ajustarse a la legislaciónvigente, esto es, a la Ley 25/1990, de 20 dediciembre del Medicamento, regulada por elReal Decreto 175/2001, que definen las nor-mas de correcta elaboración y control de cali-dad aplicables, con carácter general, a las for-mulas magistrales y preparados oficinales. Laaplicación de dichas normas se entenderá sinperjuicio de las especiales condiciones que,para la correcta elaboración y control de éstas,se prevean en el Formulario Nacional.

2.- Favorecer el uso correcto de medicamentoshuérfanos: información al paciente y al profe-sional sanitario

Qué la dispensación de medicamentos apacientes debe ir acompañada de informaciónes algo que ,para un farmacéutico de hospital,debe resultar una actividad básica. Si a estoañadimos que muchos de los medicamentoshuérfanos son extranjeros, por lo que sus pros-pectos no están en español, y, además, algu-nos son fórmulas magistrales (el Real Decreto175/2001, obliga a acompañar su dispensa-ción con la información pertinente y adecua-da), la información se convierte en imprescin-dible. El lenguaje debe de ser sencillo y com-prensible y debe facilitar al paciente el uso

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correcto del medicamento (posología, aconte-cimientos adversos, interacciones, conserva-ción del medicamento etc). Es importante quela información sea escrita, por lo que es con-veniente la elaboración de Hojas de Informa-ción al paciente para cada uno de estos medi-camentos, aunque esto no debe suplir a lainformación personalizada del farmacéutico,que resuelva las dudas de los mismos.

Últimamente la información sobre medica-mentos huérfanos ha proliferado enormemen-te debido principalmente al empuje dado porlos cambios legislativos que favorecen lainvestigación en este campo y a la sensibiliza-ción de la sociedad ante los problemas no solode salud, sino sociales y económicos quepadecen los pacientes afectados por este tipode enfermedades. Es por ello, que para obtenerinformación actualizada sobre este tipo depatologías y su tratamiento, debe consultarsecasi obligatoriamente Internet. En la Tabla 2,aparecen las direcciones de páginas web quefacilitarán al farmacéutico de hospital informa-ción sobre enfermedades raras y su tratamien-to farmacológico, si lo tiene o si está en fase deinvestigación y desarrollo. Debemos destacarla página web de CISATER (Centro para lainvestigación del Síndrome Tóxico y Enferme-dades Raras). Su visita es obligada, cuando sequiere acceder por primera vez al conoci-miento de las enfermedades raras y medica-mentos huérfanos. En ella se recoge gran can-tidad de información, y un gran número deconexiones de interés.

En esta página, podemos buscar fácilmentecualquier enfermedad rara, bien por ordenalfabético o por texto libre. En cada enferme-dad se incluyen sus sinónimos, el código CIE-9-MC, una descripción de la misma y su trata-miento (si existe), en lenguaje coloquial, asícomo las direcciones de las asociaciones quedefienden los intereses de los afectados por laenfermedad.

Podemos también encontrar en esta páginael listado de medicamentos huérfanos de laUnión Europea y una gran cantidad de docu-mentos en formato PDF (documentos oficialessobre enfermedades raras, noticias sobre lasmismas). También se puede acceder a informa-ción sobre programas de investigación existen-tes en el campo.

3.- Seguimiento de pacientes tratados con medi-camentos huérfanos: atención farmacéutica

La justificación para el desarrollo de laatención farmacéutica arranca del reconoci-miento de la existencia de problemas relacio-nados con la medicación que interfieren en laconsecución del objetivo terapéutico deseado.

Como hemos apuntado anteriormente, eltiempo de aprobación de un medicamentohuérfano es más corto que para el resto de losmedicamentos, o bien los ensayos clínicos serealizan en un número escaso de pacientes (laL-carnitina, se aprobó en EE.UU para el trata-miento de la deficiencia genética tras la revi-sión de 16 casos tratados). Por ello es impor-tante hacer un seguimiento estricto de losefectos secundarios en el tratamiento de lospacientes en los que se administra, que puedeque no se hayan desarrollado en los estudioclínicos previos. Además es importante cono-cer el perfil de interacciones de estos fárma-cos, así como los problemas que pueden origi-narse en su administración y los resultados far-macoterapéuticos obtenidos en la evolucióndel paciente.

Uno de los aspectos importantes de la aten-ción farmacéutica, es recopilar y procesar lainformación obtenida en el seguimiento de lospacientes para determinar sus problemas ynecesidades. Esto es especialmente importanteen aquellos pacientes que padecen enferme-dades raras, debido como ya hemos indicado,a la falta de información que existe sobre lautilización de medicamentos huérfanos. Es porello, que actualmente la Sociedad Española deFarmacia Hospitalaria (SEFH) en colaboracióncon la Universidad de Barcelona está llevandoa cabo un proyecto cuyo objetivo es, por unlado, conocer el perfil de hospital que trataprincipalmente a enfermos que padecen enfer-medades catalogadas como raras y por otrodetectar los principales problemas que seencuentra la Farmacia Hospitalaria a la horade la utilización de medicamentos huérfanos.En la página web de la Sociedad(www.sefh.es), se puede encontrar un cuestio-nario y a partir del cual obtener informaciónque permita conocer a fondo la situación denuestros Servicios de Farmacia ante este pro-blema tan desconocido pero de tanta actuali-dad.

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4.-Participar en el desarrollo de medicamentoshuérfanos: ensayos clínicos

Cuando un medicamento obtiene la califi-cación de “huérfano”, no garantiza su usocomo tal, pues no indica si cumple o no losrequisitos para la concesión de la autorizaciónde comercialización, que es objeto de un exa-men aparte. La calidad, la seguridad, la efica-cia del medicamento en la indicación terapéu-tica para el que se propone solo puede eva-luarse, como en cualquier otro medicamento,una vez presentada la solicitud de autoriza-ción de comercialización, y tras la realizaciónde los ensayos clínicos pertinentes.

Uno de los principales problemas a los quese enfrenta la investigación sobre medicamen-tos huérfanos además del económico, como yahemos mencionado, es el escaso número depacientes en los que ensayarlo y así poderestablecer su perfil de eficacia y seguridad.Adicionalmente, la extensa distribución de losafectados, requiere ensayos multicéntricos encentros especializados. Una de las solucionesviables sería la puesta en marcha de bases dedatos de pacientes que permitan constituir gru-pos adecuados para realizar ensayos clínicos,así como para realizar la vigilancia post-comercialización. La preocupación por este

aspecto tan importante en el desarrollo denuevos medicamentos huérfanos, es que unade las conclusiones recogidas en el I Congresode Enfermedades Raras y Medicamentos Huér-fanos, es la de establecer créditos y ayudaspúblicas para la realización de ensayos clíni-cos con este tipo de fármacos.

La regulación de los ensayos clínicos conmedicamentos huérfanos deben acogerse a lamisma reglamentación que el resto de ensayosclínicos, esto es la Ley 25/1990, de 20 dediciembre del Medicamento, desarrollada porel Real Decreto 561/1993 de 16 de abril. Sinembargo, como hemos mencionado anterior-mente, en los ensayos clínicos con medica-mentos huérfanos el número de sujetos esreducido por lo que en muchas ocasiones noson suficientes para asegurar la efectividad delensayo. Para subsanar este problema la nor-mativa de la Unión Europea y la españolaprevén casos excepcionales, si bien la autori-zación de la especialidad farmacéutica sedará con unas determinadas reservas o condi-ciones. En muchos casos, los sujetos enfermosson niños, por lo que deben aplicarse, ade-más, los requisitos de protección que se esta-blecen para la realización de estos ensayos enpediatría.

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TABLA 2

Organismos/asociaciones de pacientes y sus páginas web

Organismo/Asociación Dirección página web

CISATER http//cisat.isciii.es/er

ORPHANET http//orphanet.infobiogen.fe/data/docs

FDA. Medicamentos huérfanos http//www.fda.gov/orphan

ORD http://www.rarediseases.info.nih.gov/

MEDLINEplus Rare Diseases http.//www.nlm.nih.gov/medlineplus/rarediseases.htlm

Rare Disease Therapeutics. Inc http//www.raretx.com

EURORDIS www.eurordis.org

NORD http://www.rarediseases.org/

CORD http://www.cord.es

Panorama actual del desarrollo de medicamen-tos huérfanos en Europa. Perspectivas futuras

En el último informe hecho público por laEMEA, desde su puesta en marcha en el año2000, el Comité de Productos MedicinalesHuérfanos (COMP), ha recibido 244 solicitu-des de designación de medicamentos huérfa-nos, de las que 137 han merecido opiniónpositiva. De ellas, 127 han visto confirmadoesta condición por la Comisión Europea y 8han recibido la autorización de comercializa-ción. De los medicamentos que han merecidoopinión positiva, un 31% correspondió alcampo de la Oncología, por delante de laInmunología y los desórdenes metabólicos(13% respectivamente). Muchos de estosmedicamentos son muy innovadores ya querepresentan nuevos conceptos farmacológicos,y gran parte de ellos están desarrolladosmediante biotecnología y terapia génica.

En un informe previo ,(año 2000), se hacehincapié en que la mayoría de los medica-mentos estaban desarrollados por laboratorioseuropeos de pequeño y mediano tamaño. Sinembargo, actualmente son la grandes compa-ñías las que empiezan a prestar atención a laterapia para enfermedades raras.

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4.- Reglamento (CE) nº 847/2000 de la Comi-sión, de 27 de abril, DOCE L 103, de 28 deabril por el que se establecen las disposi-ciones de aplicación de los criterios dedeclaración de los medicamentos huérfa-nos y la definición de los conceptos “medi-camento similar” y “superioridad clínica”.

5 - Reglamento (CE) nº 141/2000 del Parlamen-to Europeo y del Consejo de 16 de diciem-

bre de 1999. DOCE L 18 de 22 de enero de2000, sobre medicamentos huérfanos.

6.- Nombramiento de los miembros del comitéde medicamentos huérfanos (2000/C110/13), DOCE 110 de 15 de abril de 2000.

7.- Ley 25/1990, de 20 de diciembre del Medi-camento.

8.- Real Decreto 175/2001, que definen las nor-mas de correcta elaboración y control decalidad aplicables, con carácter general, a lasformulas magistrales y preparados oficinales.

9.- Real Decreto 561/1993 de 16 de abril porel que se establecen los requisitos para larealización de Ensayos Clínicos con medi-camentos.

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Problemas relacionados conmedicamentos: una revisión delconcepto y su clasificación comoelemento de resultado clínico dela farmacoterapia

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:43-50

Resumen

La aparición del concepto de Problema Relacionado con Medicamentos (PRM) aso-ciado a resultados en salud, ha dado lugar a diferentes definiciones y clasificacio-nes de los mismos. En este texto se hace una revisión sobre el concepto y las clasi-ficaciones de PRM que se han publicado vinculadas a este concepto y se revisansegún los criterios que Strand y cols postularon desde 1990 para dichos conceptos:referencia a objetivos en salud en el concepto, que ayude al farmacéutico a resol-ver los problemas de sus pacientes y que la clasificación sea unívoca y universal.

Palabras clave: Problemas relacionados con medicamentos, Atención farmacéuti-ca, Seguimiento farmacoterapéutico.

Correspondencia:Manuel Machuca Gonzáleze-mail: machuca63@supercable.es

MANUEL MACHUCA GONZÁLEZ

Grupo de Investigación en Farmacoterapia y Atención Farmacéutica.Universidad de Sevilla.

A pesar de que la conciencia de la existen-cia de problemas derivados del uso de medi-camentos ya existía desde mediados del siglopasado, cuando Brodie (1) escribía un informea las Cortes de Estados Unidos advirtiendo dela necesidad de lo que denominaba “controlde uso de los medicamentos”, no fue hasta1990 cuando se establece una clasificaciónsistemática de los Problemas Relacionadoscon Medicamentos (PRM) con la publicaciónde Strand y cols. (2), en la que establecen unadefinición de PRM y una clasificación en 8categorías.

Para Strand y cols. un PRM es una expe-riencia indeseable del paciente que involucraa la terapia farmacológica, y que interfiere realo potencialmente con los resultados deseadosdel paciente.

Los autores especifican claramente que lapalabra “problema” dentro del término es paradenotar un asunto relacionado con la medica-ción susceptible de detección, tratamiento o,más correctamente, prevención (2), es decir,por una parte el PRM tiene que ver claramen-te con resultados no deseados de salud y, porotra, este concepto se refiere a algo suscepti-ble de ser modificado mediante la interven-ción del profesional de la salud.

En la clasificación de PRM, estos autoresdejan claro en el enunciado de las diferentescategorías su relación con los resultados ensalud:– PRM 1. El paciente tiene un estado de salud

que requiere una terapia medicamentosa(indicación farmacológica), pero no estárecibiendo un medicamento para esa indi-cación.

– PRM 2. El paciente tiene un estado de saludpara el cual está tomando un medicamentoerróneo.

– PRM 3. El paciente tiene un estado de saludpara el cual está tomando demasiado pocodel medicamento correcto.

– PRM 4. El paciente tiene un estado de saludpara el cual está tomando demasiado delmedicamento correcto.

– PRM5. El paciente tiene un estado de saludresultante de una reacción adversa medica-mentosa (RAM).

– PRM 6. El paciente tiene un estado de saludque resulta de una interacción fármaco-fármaco, fármaco- alimento o fármaco- testde laboratorio.

– PRM 7. El paciente tiene un estado de saludque resulta de no recibir el medicamentoprescrito.

Drug-related problems: concept revision andits clasification as clinic result factor of thepharmacotherapy

Summary

The concept “ Drug- related problems”(DRP) appears closely related to clinical out-comes, and it has leaded to different definitions and classifications. We review inthis text the articles about this concept, based in Strand et al´s criteria, published in1990: DRP is a medical condition and it is concerned to clinical outcomes, the clas-sification must aid to solve the DRP identified by the pharmacist, and it must be uni-que and universal.

Key words: Drug- related problems, Pharmaceutical care, Drug- follow- up.

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– PRM 8. El paciente tiene un estado de saludcomo resultado de tomar un fármaco parael que no hay indicación válida.Los autores enfatizan que estos problemas

pueden ser reales, experimentados por elpaciente, o potenciales a prever. Y reiteran quela clasificación de PRM obliga a la inclusióndel suceso indeseable en el paciente y la afir-mación de la relación del suceso real o poten-cial con la terapia farmacológica. Con esto enla mente, afirman que muchas categorías tra-dicionales de problemas farmacológicos secentran en el medicamento y no en el pacien-te, tales como medicamento, dosis, frecuen-cia, duración, vía y monitorización correctas,o prescripción, dispensación, administración,y no concuerdan con los criterios establecidosen el artículo para ayudar a asegurar que elfarmacéutico pueda tener un impacto tangiblesobre los resultados reales en el paciente (2).

Ya en 1966, Donabedian (3) estimaba quelos resultados constituían la validación final dela efectividad y la calidad de la atención sani-taria. También hacía referencia a resultados depunto final (end- points), fácilmente mediblese inconfundibles, tales como la muerte, y aresultados intermedios (surrogate- points),difíciles de medir y con frecuencia no defini-dos con claridad y que incluían actitudes delpaciente, satisfacción, etc.

En el mismo trabajo, el autor señala queuna segunda aproximación a la evaluación dela calidad de la atención sanitaria la constitu-ye la revisión de lo que denomina “Proceso deatención”, lo que se justifica en el interés, notanto en el poder de la tecnología sanitariapara conseguir resultados como en el de cono-cer cuánta buena técnica de asistencia sanita-ria se está empleando. La evaluación de lacalidad del proceso se basa en consideracio-nes tales como adecuación, grado de comple-ción de la información obtenida a través de lahistoria del paciente, relación de la justifica-ción, diagnóstico y selección de la terapia,aplicación de procedimientos, grado de acep-tabilidad de la asistencia, etc, etc. Esta aproxi-mación requiere de una especificación clarade estándares verdaderamente relevantes. Sinembargo, cree que la evaluación de la calidadde la atención sanitaria mediante el proceso esmás inestable y menos finalista y diáfana que

la que se obtiene tras la medida de resultados.Una tercera aproximación considera que es

estudiar, no el proceso asistencial en sí mismo,sino el entorno asistencial y los instrumentosque se utilizan y en el que aquél tiene lugar.Esto se denomina “Estructura”, y tambiénincluye procedimientos administrativos quesustentan y dirigen la provisión de asistenciasanitaria. Ejemplos de elementos estructuralespueden ser la adecuación y prestaciones delos equipos utilizados, cualificación de losprofesionales sanitarios y de la organizaciónque los engloba, estructura administrativa,programas asistenciales implantados, institu-ciones proveedoras de asistencia sanitaria, fis-calidad, etc. Mediante esta aproximación, seasume que buenos equipos, entornos adecua-dos, profesionales preparados, traen inheren-tes una buena calidad de la asistencia sanita-ria. Tiene la ventaja de que, al menos en parte,la información disponible acerca de estos ele-mentos es mucho más concreta y accesible. Lamayor limitación que tiene esta forma de eva-luar la atención sanitaria es la de que no estábien establecida la relación entre estructura,proceso y resultados (3), es decir, cuánto inci-de o no una buena estructura en conseguirresultados, y algo similar pasa en cuanto a losprocesos.

Kozma (4) analizó un estudio sobre la Aten-ción Farmacéutica similar al análisis de sistemas,basándose en el paradigma SPO (estructura-proceso- resultados) de Donabedian (3). Si bienno puede realizarse un adecuado papel asisten-cial sin una estructura adecuada y unos buenosprocesos para conseguir los resultados desea-dos, no deben mezclarse las distintas partes.

Así pues, la forma más directa de evaluar laasistencia de los profesionales de la salud es lade trabajar sobre resultados.

Desde que en 1990 apareció el conceptode PRM (2), éste está asociado a resultados ensalud en el paciente y no con el proceso deuso de los medicamentos. Además, Strand ycols. estiman que, ya que la función del far-macéutico ha de ser asegurar el éxito de laterapia farmacológica, el resultado positivo dela farmacoterapia, su correcta identificacióndebería servir para ayudarle a elegir la mejorintervención y así contribuir a la mejora de lasalud de aquél.

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Por ello, es necesario que una clasificaciónde PRM tenga las siguientes características:– Universal: debe dar respuesta a la totalidad

de los distintos problemas que un pacientepuede tener con su medicación.

– Unívoca: no se puede clasificar un mismoproblema detectado en diferentes categorí-as de PRM.

– Los PRM se refieren a los resultados en saluddel paciente.

– Debe ayudar al farmacéutico a elegir la inter-vención para resolver el PRM.El concepto PRM inicia al farmacéutico a

una misión asistencial, por la que se tomandecisiones respecto de la farmacoterapia, queluego deben ser lógicamente compartidas conel médico, ya que en el final del proceso dedetección y resolución del PRM está el pro-blema de salud que motivó la intervención, yel médico es el profesional que elige la formade tratarlos, asesorado si se necesita por elresto de agentes de salud.

A continuación, se efectúa un análisis críti-co de las fortalezas y debilidades de las prin-cipales clasificaciones de PRM aparecidashasta la fecha, atendiendo a los siguientes cri-terios:1. Definición de Problema Relacionado con

Medicamentos.2. Enunciado de las distintas categorías de la

clasificación.3. Cumplimiento de las características ante-

riormente reseñadas.Strand y cols. (2) definen PRM, como ante-

riormente se mencionó, como una experienciaindeseable del paciente que involucra a la tera-pia farmacológica, y que interfiere real opotencialmente con los resultados deseadosdel paciente.

Puede decirse que la definición se asocia alos resultados, y además afirman que ello debeser susceptible de detección, tratamiento yprevención. O sea, que puede detectarsedicho problema por el farmacéutico, y esaidentificación llevará a una intervención pararesolver el problema, ya que eso es su trata-miento o su prevención. Es decir, es una expe-riencia indeseable a consecuencia del resulta-do de los medicamentos y que puede interve-nirse para su resolución.

En cuanto al enunciado de las categorías,

todas tienen en su enunciado la frase “elpaciente tiene un estado de salud”, con lo quetambién en la clasificación se hace especialhincapié a su relación con los resultados.

Por lo que respecta a su universalidad,puede, y ahí está el segundo de sus grandesméritos, junto a la catalogación del PRMcomo un problema de salud, esta clasificaciónincluye en categorías todo lo que los medica-mentos pueden hacer.

Sin embargo, comete tres errores que pue-den catalogarse como importantes:– No es unívoca, ya que hay diferentes cate-

gorías en las que clasificar un mismo pro-blema.

– Clasifica en muchas ocasiones por la solu-ción del problema, confundiendo diagnós-tico del problema con intervención.

– Mezcla proceso de uso (proceso) con resul-tados en salud, lo que contradice la defini-ción de PRM, que se refiere a resultados.Como ejemplos de estas circunstancias, los

ejemplos que exponen Strands y cols. en sutrabajo son claros. Así, clasifica como PRM 1,el paciente tiene un estado de salud querequiere una terapia medicamentosa (indica-ción farmacológica), pero no está recibiendoun medicamento para esa indicación, la nece-sidad de terapia antianémica de un pacienteapropiadamente tratado para una enfermedadvascular periférica. En este ejemplo, se dangran parte de los defectos de esta clasificación.

El hecho de que un paciente sufra una ane-mia a consecuencia de un tratamiento farma-cológico puede ser considerado como un pro-blema de seguridad de esta medicación, por loque otro farmacéutico lo podría haber clasifi-cado como PRM 4 (demasiado del medica-mento correcto, ó PRM 5, como RAM, o sea,no habría una única categoría para clasificar elproblema, sino que cabría al menos en tres delas ocho.

Que un paciente reciba una medicaciónpara la enfermedad vascular periférica y se leañada una medicación antianémica es unaintervención y no un diagnóstico del proble-ma, y tratar el problema con un medicamentoo cambiar el de la enfermedad vascular porotro que no produjera dicho efecto o lo hicie-ra en menor medida, sirva este ejemplo comogeneralización para cualquier otro problema

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de salud, es seleccionar el mejor tratamientopara un problema de salud, función para laque está capacitado legalmente sólo el médi-co, que es quien debe elegir cómo tratar unproblema de salud. Por lo tanto, podría provo-car fundadas quejas de intromisión profesionale invasión de competencias. El diagnósticodebe ser siempre previo a la intervención y noal revés.

Además, esta clasificación mezcla tambiénproceso de uso de medicamentos con resulta-dos en salud. Ni interacción ni incumplimien-to son resultados en salud, y ambas circuns-tancias pueden dar lugar a problemas de máscantidad de medicamento de la necesaria(intoxicaciones, sobredosificaciones), en elcaso de incumplimientos por exceso o interac-ciones potenciadoras, a menos cantidad de larequerida, en el de incumplimientos pordefecto o interacciones inhibidoras, o inclusoen PRM1 para incumplimientos totales.

Todo esto ha dado lugar a que los diferen-tes trabajos de diversos autores difieran enor-memente en sus datos sobre prevalencia dePRM en diferentes poblaciones, algo impensa-ble para ninguna otra clase de problema desalud (5).

Para aclarar un poco más estos ejemplos, lainteracción no es un problema de salud, no esun resultado de la farmacoterapia, que sí losería, caso de existir, la consecuencia de éstaen la salud del paciente, sino un problema deproceso de indicación de uso de medicamen-tos, una posible causa de PRM.

El incumplimiento tampoco es un resultadoen salud, sino otra causa probable de un PRMy está relacionado con un problema de uso demedicamentos por parte del paciente.

Como resumen, cabe decir, pues, que eltrabajo de Strand y cols. tiene el mérito indu-dable de relacionar los PRM con los resultadosen salud y llega a hacer una clasificación dePRM con sólo 8 categorías, algo muy impor-tante en 1990, pero no es unívoca al mezclarelementos de proceso con elementos de resul-tado, y clasifica por la intervención elegida,por lo que no pueden obtenerse datos fiablesde prevalencia de PRM, ya que la proporciónde cada uno de ellos depende de lo que cadafarmacéutico haya elegido como mejor inter-vención.

Los mismos autores de la clasificación de1990 se dan cuenta de su error de mezclarcausas, proceso, con resultados, y modificansu propia clasificación siete años más tarde (6)y redefinen también el concepto de PRM.

PRM es cualquier evento indeseable quepresenta el paciente, y en el que está involu-crado o se sospecha que lo está el tratamientofarmacológico y que interfiere de manera realo puede interferir en una evolución deseadadel paciente (6).

Esta definición tiene una clara referencia alos resultados en salud, ya que seguidamenteexplican que este evento indeseable puedeadoptar la forma de una alteración médica,síntomas, diagnóstico, enfermedad, deterioro,discapacidad o síndrome.

Y también hacen referencia a las causasque provocan estos eventos, ya que dicen queesto puede deberse a trastornos psicológicos,fisiológicos, socioculturales o económicos.

Literalmente, esta definición es más difusaque la de 1990 (2), ya que aparecen dos dico-tomías. Una claramente se refiere a diferenciarla existencia de un problema tangible, en elcaso de un problema real, de uno prevenible,que se quiere evitar que aparezca. La otradicotomía es más discutible ya que estima queen un PRM está involucrada o se sospecha queestá involucrada, lo que limita mucho la dese-able concreción de la definición de un con-cepto.

Sin embargo, el espíritu de la definición esreafirmarse en la de 1990 (2), ya que la de1997 acaba retrotrayéndose como referenciabibliográfica a la de siete años antes, por loque es más que probable que el espíritu deltexto es reafirmarse en la misma definición,cometiendo el error de redactarla de maneradistinta.

Lo que importa verdaderamente es que paralos autores el PRM está relacionado con resul-tados en salud no deseados en el paciente.

En cuanto a la clasificación, eliminan unacategoría de PRM, al darse cuenta de que lainteracción no es un PRM en sí misma, no esun resultado en salud, sino causa posible deresultados negativos de la farmacoterapia. Sinembargo, no eliminan la categoría incumpli-miento, de la que se podría haber hecho lamisma consideración.

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La novedad más interesante de esta clasifi-cación es que las siete categorías de PRM serecogen en cuatro dominios denominadosindicación, efectividad, seguridad y conve-niencia, ganando en coherencia la clasifica-ción, al ordenarse los PRM de una manera sis-temática:Indicación:–PRM 1. El paciente presenta un problema de

salud que requiere la instauración de untratamiento farmacológico o el empleo deun tratamiento adicional.

–PRM2. El paciente está tomando una medica-ción que es innecesaria, dada su situaciónactual.

Efectividad:–PRM 3. El paciente presenta un problema de

salud para el que está tomando el medica-mento inadecuado.

–PRM 4. El paciente presenta un problema desalud para el que toma una cantidad dema-siado baja del medicamento correcto.

Seguridad:–PRM 5. El paciente presenta un problema de

salud debido a una RAM.–PRM 6. El paciente presenta un problema de

salud para el que toma una cantidad dema-siado alta del medicamento correcto.

Conveniencia:–PRM 7. El paciente presenta un problema de

salud debido a que no toma el medicamen-to de manera apropiada.Esta clasificación sigue siendo universal a

pesar de que en su sistemática aparece unPRM menos, sigue sin ser unívoca, ya que elcumplimiento es un proceso de uso de medi-camentos que puede dar lugar a que aparezcao no un PRM y que, caso de que así sea, éstepuede ser de indicación (PRM 1 por incumpli-miento total, PRM 2 por tomar más tiempo delnecesario un tratamiento), por falta de efectivi-dad cuantitativa (PRM 4) o por falta de seguri-dad cuantitativa, cuando el incumplimiento espor exceso (PRM 6), además de poderlo clasi-ficar también como PRM 7.

También en esta ocasión, los ejemplos queaportan los autores de su clasificacióndemuestran que clasifican el PRM, que es unproblema de salud susceptible de identifica-ción o diagnóstico, no por lo que es sino porla solución. El concepto de identificación de

PRM es semejante al de diagnóstico de pro-blemas de salud en el médico, y ningún médi-co clasifica las enfermedades diagnosticadaspor la opción elegida para tratarla, sino por lascaracterísticas de dicho problema.

Un año después de la segunda clasificacióndel Grupo de la Universidad de Minnesota, ungrupo español de expertos se reúne en Grana-da para analizar los cambios sugeridos en1997 por Cipolle y cols. (6) y publican el Con-senso de Granada sobre Problemas Relaciona-dos con la Medicación (7).

En dicho Consenso, se define PRM comoun problema de salud vinculado con la farma-coterapia y que interfiere o puede interferircon los resultados de salud esperados en elpaciente.

También se acepta la definición de proble-ma de salud propuesta por el equipo CESCAde médicos de atención primaria, para los queesto es todo aquello que requiere, o puederequerir, una acción por parte del agente desalud (incluido el paciente) (8).

La clasificación propuesta por el grupo deconsenso establece seis categorías de PRMagrupados en tres dominios o supra- categorí-as, que se enuncian de la siguiente forma:Indicación:–PRM 1: El paciente no usa los medicamentos

que necesita.–PRM 2: El paciente usa medicamentos que no

necesita.Efectividad:–PRM 3: El paciente usa un medicamento que

está mal seleccionado.–PRM 4: El paciente usa una dosis, pauta y/ o

duración inferior a la que necesita.Seguridad:–PRM 5: El paciente usa una dosis, pauta y/ o

duración superior a la que necesita.–PRM 6: El paciente usa un medicamento que

le provoca una reacción adversa a medica-mentos.Al poco tiempo de publicarse el Consenso

de Granada, aparecieron los primeros análisiscríticos. Sánchez Navarro dudaba la inclusióndel régimen posológico inadecuado en la cla-sificación, lo cual fue contestado por Martí-nez- Romero y cols (10).

Esta clasificación elimina la categoría deincumplimiento, al considerar el grupo de

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expertos que el incumplimiento no era un pro-blema de salud, sino que podía ser la causa, elproceso de uso de medicamentos que condu-jese a la aparición del fallo de la farmacote-rapia.

Aún con seis categorías de PRM, sigue sien-do universal y por fin es unívoca, al estable-cerse seis compartimentos estancos que per-miten identificar los seis posibles fallos de lafarmacoterapia.

Sin embargo, tanto en la definición de pro-blema de salud, como en el enunciado de lasdiferentes categorías, la adscripción concep-tual del PRM a resultado en salud, tal y comodesde el trabajo de Strand y cols (2) de 1990había quedado patente, no queda clara, yaque se hace referencia a uso de medicamentosy no a resultados en salud. Esto provocó unagran controversia desde 1999 en España sobrelo que es o no es un PRM, de forma paralelaa lo que es y no es Atención Farmacéutica, loque llevó al Ministerio de Sanidad y Consumoa auspiciar un documento de consenso en lamateria (11).

A lo largo del año 1999, el Grupo de Inves-tigación en Atención Farmacéutica de la Uni-versidad de Granada elabora y pilota lo que alaño siguiente se denominaría Programa Dáderde Seguimiento Farmacoterapéutico (12),aportando un método de trabajo sistemáticopara detectar y resolver PRM en el paciente(13). La práctica de este método lleva a Fer-nández- Llimós a plantearse una serie demodificaciones en los enunciados de PRM(14), y que lleva a este Grupo de Investigacióna la necesidad de plantear un segundo Con-senso de Granada que lleve a efecto los cam-bios realizados a lo largo de los últimos tresaños, de acuerdo a los grupos de investigaciónuniversitarios que estaban trabajando en lamisma línea en España.

Así, a finales de 2002, se reúnen tres Gru-pos de Investigación universitarios, dos deGranada, el de Atención Farmacéutica y el deFarmacología y Productos Naturales, y uno deSevilla, de Farmacología Experimental y Far-macoterapia y publican el Segundo Consensode Granada sobre Problemas Relacionadoscon la Medicación (15).

Este Comité de expertos define PRM, segúnla idea que aportan Espejo y cols (16), como

problemas de salud, entendidos como resulta-dos clínicos negativos derivados de la farma-coterapia que, producidos por diversas causas,conducen a la no consecución del objetivoterapéutico o a la aparición de efectos nodeseados (15).

También adopta una definición de proble-ma de salud, recogida por la WONCA, para laque es cualquier queja, observación o hechoque el paciente y/ o el médico perciben comouna desviación de la normalidad que ha afec-tado, puede afectar o afecta a la capacidadfuncional del paciente (17). Esta definición síque deja claro que el problema de salud es unresultado clínico negativo, aunque deja lapolémica abierta sobre la ausencia de recono-cimiento para el farmacéutico de algún papelen cuanto a su capacidad de detectar proble-mas de salud, lo cual debe ser revisado y acla-rado por el Comité de Consenso.

El Segundo Consenso de Granada estable-ce la siguiente clasificación (15):

El paciente sufre un problema de saludconsecuencia de:Necesidad:–PRM 1. No recibir una medicación que nece-

sita.–PRM 2. Recibir un medicamento que no

necesita.Efectividad:–PRM 3. Una inefectividad no cuantitativa de

la medicación.–PRM 4. Una inefectividad cuantitativa de la

medicación.Seguridad:–PRM 5. Una inseguridad no cuantitativa de

un medicamento.–PRM 6. Una inseguridad cuantitativa de un

medicamento.Esta clasificación sigue siendo universal

como las anteriores, es unívoca y hace refe-rencia a que el PRM es un problema de salud,a diferencia del primer Consenso de Granada(7), en el que quedaba todo más difuso. Asi-mismo, esta clasificación es fiel reflejo de seruna herramienta de utilidad para entender lasnecesidades de farmacoterapia de los pacien-tes en Seguimiento Farmacoterapéutico por elmétodo Dáder (13), ya que los PRM aparecenen función de enfrentar los medicamentos alos problemas de salud a los que tratan, y sólo

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se estima que el paciente puede tener un pro-blema consecuencia de no recibir una medi-cación que necesita, lo más semejante al diag-nóstico médico, hasta que se han descartadolos otros posibles fallos de la farmacoterapia.

No obstante, quedan abiertas, para próxi-mas discusiones, cómo dejar patente que elfarmacéutico es capaz, y de hecho lo hace, dedetectar problemas de salud y colaborar enresolverlos, y cómo establecer un método rigu-roso para asimilar la identificación de PRM aun concepto diagnóstico y así evitar clasificarlos PRM por la solución aportada, lo que con-llevaría a algo tan inútil como hacer la clasifi-cación un fin en sí misma y dificultar el traba-jo de los farmacéuticos, en lugar de ser unaherramienta para entender las necesidades defarmacoterapia de los pacientes.

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Tratamiento de la tuberculosis:terapia con Rifampicina combinada en dosis fijas conotros fármacos de primera línea

SOSA M*, BREGNI C***Farmacéutica. Docente de la cátedra de Farmacotécnia I. ** Prof. Dr. Titular Plenario. Dto. Tecnología Farmacéutica.

Cátedra de Farmacotécnia I. Departamento de Tecnología Farmacéutica.Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Buenos Aires. Argentina.

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:51-57

Resumen

El tratamiento de la tuberculosis implica el empleo de nuevas estrategias para obtenerresultados efectivos. Se dispone de productos combinados en dosis fijas (FDC) formula-dos con los fármacos de primera línea, de nuevos regímenes terapéuticos y de estudiosque confirman distintos tipos de interacciones farmacológicas cuando se administranotros fármacos en tratamientos conjuntos. La Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional contra la Tuberculosis yEnfermedades del Pulmón han anunciado una serie de medidas que asocian los produc-tos FDC con los programas DOTS, que simplifican el tratamiento y permiten un mejorcontrol de la terapia prescripta. Por lo tanto, resulta fundamental evaluar todos los aspec-tos que alteren la biodisponibilidad de los fármacos implicados, en especial, de la rifam-picina, que por sus características físicoquímicas presenta una gran variabilidad en lasdistintas formulaciones. Así, es preciso suministrar a los pacientes los productos FDC quedetentan eficacia, calidad y estabilidad comprobada, que aseguran la dosificación y sim-plifican el tratamiento. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de mejores formulacionesde productos FDC mas estables y accesibles, la estandarización de las Buenas Practicasde Manufactura y las pruebas de control de calidad in vitro, para garantizar la biodispo-nibilidad de los principios activos y la eficacia del tratamiento terapéutico.

Palabras clave: Tuberculosis, Productos FDC, Rifampicina, Biodisponibilidad, Trata-mientos DOTS, Interacciones.

Correspondencia:Cátedra de Farmacotécnia IDepartamento de Tecnología Farmacéutica,Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA,Junin 956-Piso 6° (1113) Buenos Aires, Argentinae-mail: cbregni@ciudad.com.ar

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En la quimioterapia de la tuberculosis (TB)los antibióticos de primera línea combinan elmáximo nivel de eficacia con un grado acep-table de toxicidad. Se utilizan según la edaddel paciente, el grado de evolución de laenfermedad, aparición o no, de resistenciamicrobiana, y por factores propios del pacien-te como la infección por el síndrome de inmu-nodeficiencia adquirida (VIH) que, en deter-minados casos conduce a la elección de otrosfármacos alternativos. Estas sustancias activasde primera elección incluyen isoniazida (H),rifampicina (R), etambutol (E), estreptomicina(S) y pirazinamida (Z) ( 1).

Sin embargo, los estudios estadísticosmuestran que tres millones de personas mue-ren cada año de tuberculosis (2), hecho querefleja que, a pesar de existir un tratamiento

efectivo para combatir la enfermedad, seadvierten problemas que conducen a estosresultados, entre los que podemos consignar:la cantidad de fármacos que hay que tomar,la larga duración de la terapia que genera dis-continuidad, las dosis inadecuadas, la variablebiodisponibilidad de los principios activos, enespecial, de la rifampicina, las monoterapias,la aparición de microorganismos resistentes amúltiples fármacos, la carencia de programasque aseguren el cumplimiento del tratamien-to, la falta de adquisición de los medicamen-tos por deficiencias en los sistemas de salud.

Por esta causa la OMS mostró preocupa-ción en este tema, recomendó buscar estrate-gias terapéuticas para minimizar los proble-mas expuestos y declaró a la TB de emergen-cia mundial.

Tuberculosis treatment: therapy with Rifampicincombinated in fixed dose with other first linedrugs

Summary

The tuberculosis treatment implies the use of new strategies to obtain effectiveresults. Combinated products in fixed dose (FDC) are available with first line drugs, ofnew therapeutic regimes and studies that confirm different types of pharmacologic inte-ractions when other drugs are administrated in united treatments.

The World Health Organization and International Union against Tuberculosis andLung Diseases have announced a series of rules which associate the FDC products withDirectly observed treatment, short course (DOTS), that simplify the treatment and allowa better control of the prescripted therapy. Furthermore, it is important to evaluate allthe aspects which change the implied drugs bioavailability, specially, the rifampicin,that, because of its physics and chemical characteristics presents a great variability indifferent formulas. So it is important to use the FDC products in pacients who detect effi-ciency, quality and stability, which secure the dose and simplify the treatment. Furher-more, the development of better FDC product formulas which are more stable andaccessible, the standarization of the Good Manufacture Practises and quality control invitro tests are necessary to guarantee the active principles bioavailability and therapeu-tic treatment efficiency.

Key words: Tuberculosis, FDC products, Rifampicin, Bioavailability, DOTS program-mes, Interactions.

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Formulaciones recomendadas por la OMS

Un gran esfuerzo se realizó por encontrarsoluciones y establecer programas terapéuti-cos. A tal efecto se formularon productos conasociaciones de drogas combinadas en dosisfijas llamados FDC (Fixed-dose combinationproducts). Dos drogas de primera línea fueronformuladas, rifampicina e isoniazida; luego seasociaron tres drogas, rifampicina, isoniaziday pirazinamida.

Desde 1994 la OMS y la Unión Interna-cional contra la Tuberculosis y Enfermedadesdel Pulmón (IUATLD) han recomendado eluso de productos FDC y, en 1999, se incluyeen la lista de formulaciones estándar la asocia-ción de cuatro drogas esenciales, rifampicina,isoniazida, pirazinamida y etambutol, a fin deasegurar una dosificación optima en todos los

tratamientos y como parte de una estrategiaque asocia los productos FDC con programasDOTS (Directly observed treatment, shortcourse) que simplifican el seguimiento, controly curso del tratamiento (3).Estas formulacionesson las siguientes (tabla 1).

Nuevos programas terapéuticos

En la tabla 2 se exponen los programasrecomendados por la OMS que representan elnumero de tabletas de productos FDC quedeben ser tomados diariamente. Las ventajasde estos programas consiste en simplificar laobtención, el almacenamiento y la distribu-ción de los fármacos; también las dosis se sim-plifican a 3, 4 ó 5 comprimidos diarios, deacuerdo con el peso de cada paciente, se pre-vienen ingestas inadecuadas, interrupciones

Drogas (a) Forma farmacéutica Fórmula indicada para uso diario

RHZE Comprimidos R (150 mg) + H (75 mg) + Z (400 mg) + E (275 mg)

RHZ Comprimidos R (150 mg) + H (75 mg) + Z (400 mg)

Comp. Dispersables R (60 mg) + H (30 mg) + Z (150 mg) (b)

RH Comprimidos R (300 mg) + H (150 mg)

Comprimidos R (150 mg) + H (75 mg)

Comp. Dispersables R (60 mg) + H (30 mg) (b)

EH Comprimidos E (400 mg) + H (150 mg)

TH Comprimidos T (50 mg) + H (100 mg)

Comprimidos T (150 mg) + H (300 mg)

Fórmula indicada para tres veces por semana

RHZ Comprimidos R (150 mg) + H (150 mg) + Z (500 mg)

RH Comprimidos R (150 mg) + H (150 mg)

Comp. Dispersables R (60 mg) + H (60 mg) (b)

TABLA 1

Drogas de primera línea combinadas en dosis fijas (FDC) para el tratamiento de la TB oficialmente anunciadas por la OMS

(a) R: rifampicina; H: isoniazida; E: etambutol; Z: pirizinamida; T: thioacetazone(b) Fórmula para uso pediátrico

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del tratamiento, prescripciones erróneas y laresistencia a las drogas asociada con monote-rapias. Como un pequeño numero de pacien-tes reaccionan a estos productos es necesariodisponer de formulaciones con un solo com-ponente activo y ajustar la dosis según el caso.

La OMS y la IUATLD promueven la dismi-nución de costos y sostienen que es necesariodesarrollar e investigar formulaciones que ase-guren una mayor biodisponibilidad de losprincipios activos, en especial, de la rifampici-na, que sean productos mas estables, accesi-bles, y además, resalta la importancia de ana-lizar las causas que alteran la calidad de estosproductos.

Biodisponibilidad de la rifampicina en pro-ductos FDC

Por lo expuesto, vemos que existen muchasrazones que aseguran la efectividad del trata-miento de la TB con el empleo de los produc-tos combinados en dosis fijas que asocian 2, 3

y 4 fármacos esenciales. No obstante, la posi-bilidad de fracaso del tratamiento por factoresque alteran la biodisponibilidad de la rifampi-cina en estos productos es un hecho que impli-ca un profundo análisis del problema. Es nece-sario entonces, encontrar las posibles solucio-nes farmacotécnicas que permitan obtenerformulaciones bioequivalentes a fin de asegu-rar la eficacia terapéutica.

La OMS y la IUATLD anunciaron, en 1994,un conjunto de declaraciones que establecenque los productos FDC solo deben ser usadossi la biodisponibilidad de la rifampicina hasido demostrada. Por esta razón, en 1999, sepublica un documento que establece las prue-bas de bioequivalencia de la rifampicina aso-ciada a productos FDC (4) (15).

Los cambios en la forma cristalina de larifampicina y las condiciones en que estospolimorfos se interconvierten se han citadocomo una de las causas de la variable biodis-ponobilidad de este fármaco. Se han publica-do trabajos sobre las propiedades de disolu-

Pacientes Peso Fase intensiva Fase continuacióncorporal 2 meses 4 meses 6meses

(Kg) RHZE RHZ RHZ 3/7 RH RH 3/7 EH TH

≤7 - 1 1 1 1 - -

8-9 - 1,5 1,5 1,5 1,5 - 0,5

Niños 10-14 - 2 2 2 2 - 0,5

15-19 - 3 3 3 3 - 1

30-37 2 2 2 2 2 1,5 1,5

Adultos 38-54 3 3 3 3 3 2 2

55-70 4 4 4 4 4 3 3

≥ 71 5 5 5 5 5 3 4

TABLA 2

Programas recomendados por la OMS que representan el numero detabletas de productos FDC que deben ser tomados diariamente

3/7= Indica que la formulación es usada tres veces por semana.

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ción de distintos polimorfos, formas amorfas,solvatos e hidratos (5) (6) (7), por lo que resul-ta necesario investigar nuevas formulacionesque contengan rifampicina en presencia deisoniazida y/o pirazinamida, estudiar las for-mas farmacéuticas mas estables y que permi-tan establecer equivalencias terapéuticas entrelas diferentes formulaciones.

Otro factor que esta íntimamente ligado ala biodisponibilidad son las Buenas Practicasde Manufactura (GMP). El seguimiento estrictode normas es indispensable en la fabricaciónde productos farmacéuticos. La carencia de lasnormas GMP para la elaboración de productosFDC puede explicar la disminuida biodispo-nibilidad de la rifampicina en presencia deisoniacida y/o pirazinamida.

Otros estudios farmacotécnicos han mos-trado que cuando la rifampicina es administra-da junto con el ácido para aminosalicílico(PAS), otra droga que se ha utilizado mucho enel tratamiento de la tuberculosis, la absorciónde la rifampicina disminuye casi a la mitad (8),este hecho se atribuye a que es adsorbida porla bentonita, un excipiente que es utilizado enla manufactura de los gránulos del ácido paraaminosalicílico.

En un trabajo realizado por Pillai et al, (9)se muestran estudios de bioequivalencia devarias formulaciones ya comercializadas y dis-ponibles de productos FDC, los resultadosmuestran que existen diferencias en la biodis-ponibilidad de la rifampicina en estas formula-ciones y por esta razón destaca que el temamerece urgente atención. Sobre esta base, enuna revisión realizada por Fourie y Ellard en1999 (10) se publica información relacionadaa la desmejorada absorción de la rifampicinade los productos FDC por ser manufacturadosen condiciones poco optimas y que los méto-dos empleados para evaluar la biodisponibili-dad son muy escasos, por lo que hay que esta-blecer estudios in vivo con técnicas analíticasadecuadas lo antes posible.

En el comunicado de la OMS, en 1999 , queestablece la utilización de productos combina-dos en dosis fijas para el tratamiento de la tuber-culosis, se mencionan todos los programasrecomendados por la organización y los docto-res Bernard Fourie y Gordon Ellard concluyenque solo las formulaciones que prueben la bio-

disponibilidad de la rifampicina podrán ser usa-das, todos los estudios deberán ser llevados acabo por un laboratorio acreditado usando losmétodos de cromatografía líquida de alta reso-lución (HPLC) validados previamente y deacuerdo a un protocolo estandarizado y acepta-do. Estas formulaciones deben ser terapéutica-mente bioequivalentes, considerando a larifampicina como única droga de referencia enlas preparaciones usando los métodos estándar.

Interacciones mas importantes en el tratamiento de la tuberculosis

Además de las nuevas propuestas que inclu-yen los fármacos de primera línea combinadosen dosis fijas, el estudio de nuevas formulacio-nes que disminuyan al máximo los problemasde biodisponibilidad y los nuevos regimenesterapéuticos, para optimizar la terapia es fun-damental tener en cuenta las interacciones far-macológicas. Cuando existen tratamientosasociados, la coadministración de los fármacosde primera línea y otros principios activos,están relacionados con niveles plasmáticossubterapéuticos o con toxicidad, y por lo tantoen la falla del tratamiento indicado. La mayoríade las interacciones son de naturaleza farma-cocinética. La familia de enzimas del citocro-mo P450 es responsable de muchas reaccionesde biotransformación de los componentes acti-vos. Al administrar ciertos fármacos en formaconjunta se altera el metabolismo, los nivelessanguíneos están modificados y cambia la bio-disponibilidad de las sustancias involucradas.La rifampicina es un potente inductor enzimá-tico, por incremento de la actividad de lasenzimas hepáticas aumenta el metabolismo deotros fármacos y disminuye, por esta causa, laeficacia de los tratamientos farmacológicosasociados. Los agentes que interaccionan signi-ficativamente con rifampicina incluyen antico-agulantes, anticonvulsivantes, antiinfecciosos(fluoroquinolonas), agentes cardiovasculares,anticonceptivos, glucocorticoides, agentesinmunosupresores, psicotropicos, sulfonilure-as, y teofilinas (11) (12).

En cambio, la isoniazida es un inhibidorenzimático y por lo tanto aumenta la concen-tración plasmática de otras sustancias. Interac-túa principalmente con anticonvulsivantes,

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por ejemplo, inhibe la parahidroxilación de lafenitoína con aumento de las concentracionesséricas de este fármaco, asimismo, inhibe elmetabolismo de carbamazepina. También,interactúa con paracetamol, teofilinas y ben-zodiazepinas (13)

Los pacientes geriátricos, en quienes fre-cuentemente se incrementa la prevalencia deenfermedades crónicas y son medicados convarios principios activos, son un grupo de altoriesgo de interacción. Otro grupo de pacientescon mayor riesgo aun, son aquellos inmuno-comprometidos, HIV positivo, quienes al sertratados con los nuevos fármacos antiviralesasociados a los productos FDC, se producencomplejas interacciones que contribuyen aalterar la eficacia el tratamiento de la TB (11)Los inhibidores de la proteasa, (saquinavir,indinavir, ritonavir, nelfinavir) son la clase defármacos antivíricos mas potentes disponiblespara el tratamiento de los pacientes con HIV;sin embargo cuando son administrados conrifampicina o sus derivados semisintéticoscomo rifabutin y rifampim, disminuye la bio-disponibilidad de los antivirales, con la perdi-da de su eficacia.(14). Rifabutin reduce la con-centración de los agentes inhibidores de prote-asa pero en menor proporción que rifampin.Las rifamicinas aceleran el metabolismo de losinhibidores de la proteasa y generan nivelessubterapeuticos de los antivirales.

Estudios recientes han demostrado interac-ciones con muchas otras drogas como buspi-rona, zolpidem, midazolam, simvastatin,ondansetrom, y opiaceos (14).

La absorción de la rifampicina también estádisminuida cuando se administra junto conantiácidos (14). El efecto de los antiácidos seobserva en el siguiente orden: trisilicato demagnesio > hidroxido de aluminio > bicarbo-nato de sodio. El mecanismo por el cual seexplica este proceso es por formación de com-plejos muy estables que en presencia de un pHgástrico elevado, se forman quelatos entre elion aluminio o el ion magnesio y la rifampici-na.(4).

Conclusiones

Para evitar entonces una respuesta terapéu-tica reducida, reacciones de toxicidad o falla

en la terapia prescripta resulta necesario teneren cuenta todas las recomendaciones dadaspor la OMS en cuanto a los productos FDC ytratamientos DOTS. Es importante disminuirlas posibles interacciones, estandarizar las nor-mas GMP y realizar estudios de correlación invivo/in vitro. Además, es preciso que se inves-tiguen las razones que alteran la biodisponibi-lidad de la rifampicina en los productos FDCque se comercializan en el mercado interna-cional.

Resulta imperativo efectuar el desarrollo demejores formulaciones tanto para uso pediátri-co como para adultos, que combinen los fár-macos mencionados de primera línea, de talmodo de asegurar la eficacia del tratamientoterapéutico.

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Tratamiento de la infección porel VIH: Terapias de combinaciónmás frecuentes en los últimostres años

*BÉCARES MARTÍNEZ FJ, **PUEYO VELASCO JI, **CERVERA ACEDO C, *ORTEGA GÓMEZ JM,*PIEDRA SÁNCHEZ F, ***MARTÍ BERNAL MC.

*Facultativo especialista de Área. Servicio de Farmacia. Hospital Fundación Jiménez Díaz. Madrid.**Estudiante de Prácticas Tuteladas. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.

***Jefe de Servicio de Farmacia. Hospital Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Rev. O.F.I.L. 2003, 13;3:59-68

Resumen

El tratamiento con tres o más antirretrovirales ha supuesto una disminución de la mor-talidad de los pacientes infectados por VIH, siendo en la actualidad una enfermedadcrónica. Para conseguir la mayor efectividad posible, es necesario una adherenciasuperior al 95%, ésta puede verse dificultada por la complejidad de la terapia de com-binación (TC) prescrita y por los efectos adversos asociados. Se ha realizado un estu-dio retrospectivo sobre las terapias de combinación más utilizadas en la FundaciónJiménez Díaz en los tres últimos años, para comprobar si se ajustan a las recomenda-ciones del tratamiento del VIH. Se observa que existe una adecuación y concordanciaentre el tratamiento empleado y las recomendaciones vigentes, predominando el tra-tamiento con tres principios activos (terapia triple). El uso de los fármacos inhibidoresde la proteasa ha descendido, por su compleja posología y efectos secundarios.El gasto en antirretrovirales se ha incrementado en los últimos tres años, debido a unaumento en la adherencia al tratamiento y en el precio de los nuevos fármacos.

Palabras clave: VIH, Terapia de combinación, Atención farmacéutica, Adherencia.

Correspondencia:Francisco Javier Bécares Martínez.Servicio de Farmacia.Hospital Fundación Jiménez Díaz.Avda Reyes Católicos, 2. 28040 MADRID.

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Introducción

La investigación y desarrollo de nuevasterapias de combinación para el tratamientode la infección por VIH han significado unadisminución de la mortalidad de los pacientesque reciben tratamiento antirretroviral, trans-formándose así en una patología crónica per-fectamente controlable en la actualidad. En1986 se realizó el primer ensayo clínico conzidovudina (AZT) (1), posteriormente, lacomercialización en 1996 de inhibidores de laproteasa, y la utilización de combinaciones devarios principios activos, han supuesto unarevolución en el tratamiento antirretroviral,originando una reducción de las complicacio-nes clínicas y un aumento de la supervivencia(2). Cuestiones como la simplificación de lasterapias de combinación, la adherencia, lasinteracciones farmacológicas y la seguridad alargo plazo han pasado a ocupar un primerplano en la actividad diaria de los profesiona-les que participan en la atención sanitaria deestos pacientes.

El principio fundamental del tratamiento

antirretroviral desde el año 2002 consiste ensuprimir al máximo la replicación del VIH-1con la finalidad de permitir que el sistemainmunitario no continúe deteriorándose y conello evitar la progresión clínica de la infección(reducción en la incidencia de infeccionesoportunistas asociadas a VIH) y aumentar lasupervivencia.

Actualmente en España se encuentrancomercializados quince principios activos quebloquean la replicación del VIH-1, actúansobre dos dianas terapéuticas: la transcriptasainversa o la proteasa, enzimas del VIH queparticipan en su replicación.

Los inhibidores de la transcriptasa inversase clasifican según su estructura química en:

- Análogos de nucleósidos (ITIAN): Zidovu-dina (AZT ), Didanosina (DDI), Zalcitabina(DDC), Estavudina (D4T), Lamivudina (3TC) yAbacavir (ABC).

- No análogos de nucleósidos (ITINAN):Nevirapina (NVP) y Efavirenz (EFV)

- Análogos de nucleótido (ITIANT): Tenofo-vir (TNV).

HIV infection treatment: more frequent combinedtherapies in the last three years

Summary

The treatment with three or more antirretrovirals has supposed a decrease in mortality ofVIH positive patients, being at the present time a chronic disease. In order to obtain thegreater possible effectiveness, is neccesary an adherence over 95%, this one could be dif-ficulted by the complexity of the therapy and the associated adverse effects. We havemade a retrospective study of the most frequent combination therapies used in the treat-ment of HIV infection at the Fundación Jimenez Díaz hospital in the last three years. Wehave verified if they adjust to the recommendations of the treatment of HIV infection. Wehave observed an adjustment and agreement between the used treatment and the effecti-ve recommendations, predominating the treatment with three active principles (triple the-rapy). The use of the protease inhibitors drugs has descended, by its complex dosage(number of pills and intakes) and secundary effects. The cost of antirretroviral therapieshas been risen in the last three years, due to an increasing adherence in the treatment andhigher prices of new drugs.

Key Words: HIV, Combined therapy, Pharmaceutical management, Adherence.

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Los inhihidores de la proteasa del VIH (IP)disponibles son: Ritonavir (RTV), Indinavir(IDV), Nelfinavir (NFV), Saquinavir (SQV),Amprenavir (APV) y Lopinavir (ABT).

Las primeras combinaciones se basaron enla asociación de dos ITIAN, incorporándose en1996 los IP, y desde finales de 1997 los ITI-NAN. Actualmente, las combinaciones reco-mendadas en el tratamiento antirretroviral sontres:

- Dos ITIAN más un ITINAN- Dos ITIAN y un IP- Tres ITIANPara que el tratamiento antirretroviral sea

eficaz es fundamental una correcta adherenciapor parte del paciente. La adherencia repre-senta el compromiso, aceptación y participa-ción activa del paciente tanto en la eleccióncomo en el mantenimiento del régimen tera-péutico propuesto por el médico (3,4). La tera-pia de VIH presenta muchos factores que difi-cultan la adherencia como son: factores socio-demográficos y psicológicos del enfermo, lascaracterísticas de la enfermedad, régimen tera-péutico prescrito y equipo asistencial (5). Adiferencia de otras enfermedades donde elporcentaje de adherencia entorno al 80% seconsidera aceptable, en el tratamiento de lainfección por VIH es necesario un cumpli-miento por encima del 95% para conseguir elobjetivo terapéutico (6). Por otro lado el costede la medicación antirretroviral es muy eleva-do, por lo que la financiación de programas deapoyo para aumentar la adhesión se compen-sará con la mejora de la efectividad del trata-miento antirretroviral. Existen diversos méto-dos para valorar la adhesión al tratamiento delos pacientes, presentando todos ellos incon-venientes y limitaciones, por lo que es necesa-ria su combinación para obtener mayor exacti-tud del resultado (7). No existe un método dereferencia o “gold standard” para cuantificar laadherencia al tratamiento antirretroviral, losmétodos empleados pueden ser directos oindirectos. Los métodos indirectos son menosfiables porque la valoración final se ve influidapor distintas variables pero tiene la ventaja deque muchos de ellos son aplicables en la prác-tica clínica diaria. Entre ellos destacan elrecuento de la medicación sobrante, resultadoterapéutico en función de la carga viral o los

registros de farmacia. Los métodos directosgozan de una gran fiabilidad, aunque su apli-cación es mucho más complicada.

Cada hospital intenta adaptarse a su reali-dad asistencial, según el número de pacientesque atiende, recursos de personal y serviciosde apoyo. Es importante que el tratamiento seincorpore a la vida diaria de la persona comoun hábito cotidiano. La relación del pacientecon el equipo asistencial es un punto impor-tante. La confianza, continuidad, accesibili-dad, confidencialidad y grado de empatía sonfactores que influyen notablemente en laadherencia, por lo que el personal debe estarmotivado y tener la suficiente experiencia yconocimientos para dar una información verazque genere la confianza del paciente y faciliteel cumplimiento del tratamiento.

La identificación temprana de una adheren-cia terapéutica incorrecta y sus posibles cau-sas, ayuda a prevenir cambios innecesarios detratamiento y permite individualizar la terapiade combinación en función de las característi-cas del paciente.

Objetivos

El objetivo principal es analizar la evolu-ción de las terapias de combinación utilizadascon más frecuencia en los tres últimos años enla Fundación Jiménez Díaz (FJD). También sedescriben las variables sociodemográficas dela población de pacientes atendidos y el por-centaje de adherencia terapéutica. Por últimose evalúa la tendencia del gasto farmacéuticoasociado al tratamiento antirretroviral.

Material y métodos

Los datos para este trabajo han sido obteni-dos gracias a la Atención Farmacéutica presta-da a todos los pacientes externos en trata-miento antirretroviral en el Servicio de Farma-cia del hospital Fundación Jiménez Díaz (FJD).Este hospital es una institución privada, quetiene concertado con el Instituto Madrileño dela Salud la atención sanitaria a la población devarias Zonas Básicas de Salud de la ciudad deMadrid.

El estudio se ha realizado comparando lospacientes y las terapias de combinación utili-

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zadas durante el mes de marzo de los últimostres años.

Junto con la dispensación de los medica-mentos, se realiza un seguimiento de cadapaciente de forma individualizada. Se utilizauna base de datos propia que denominamosPEXSIDA (figura 1) en la que se registra el nom-bre del paciente, tratamiento, datos sociodemo-gráficos, variables clínicas, reacciones adversas,índices de cumplimiento, interacciones e inter-venciones farmacéuticas. En cuanto a la entradade datos de Tratamiento y dispensaciones (figu-ra 2), se registra: Terapia de combinación, fechade inicio y de fin, causa de suspensión, cambiosde tratamiento, dispensaciones realizadas,coste, medicamentos devueltos, reaccionesadversas por medicamentos, interacciones far-macológicas potenciales, y observaciones.Cuando un paciente cambia de terapia de com-binación, pasa a la tabla de tratamientos en his-tórico de la misma base de datos (se mantienetoda la información generada) y se le abre unnuevo registro de tratamiento activo.

El paciente que viene a recoger su trata-miento, presenta en el Servicio de Farmacia lareceta médica y el informe médico. El pacien-te siempre es atendido por un farmacéutico,que le proporciona información oral y escritaacerca de los medicamentos prescritos y con-testa a las consultas planteadas. En cada dis-pensación se pregunta por su estado, con elobjetivo de detectar posibles efectos secunda-rios o molestias provocadas por el tratamiento,y se le recuerda la importancia de la adheren-cia terapéutica. Además se les proporciona unnúmero de teléfono del Servicio de Farmaciadonde pueden realizar consultas en horario de9 a 22 horas los días laborables.

Con el fin de obtener información acerca delcumplimiento farmacológico se emplea uncuestionario mixto en el que se incluyen varia-bles cualitativas y cuantitativas que los pacien-tes contestan voluntariamente (figura 3). Losresultados de dichos cuestionarios también serecogen en la base de datos PEXSIDA. Este cues-tionario se obtiene de cada paciente y siempreque cambie de terapia de combinación. El cues-tionario de adherencia consta de cinco partes:1- Autocomunicación del cumplimiento (AC):

Cuestionario SMAQ (8) constituido por pre-guntas cuantitativas y cualitativas, que

indican si el paciente cumple o no cumplecon el tratamiento. Una respuesta negativaa alguna de las preguntas cualitativas o másde dos olvidos en las cuantitativas se consi-dera como no cumplidor.

2- Nivel de conocimientos sobre la medica-ción (CM): el paciente deberá contestarcómo se llaman los medicamentos, númerode unidades en cada toma, cuántas veces aldía y cómo los toma en relación con losalimentos. Es un test cuantitativo en el queinteresa conocer el grado de conocimientoque tiene el paciente sobre su terapia. Seexpresa en forma de porcentaje de respues-tas correctas.

3- Asistencia a citas programadas (CP): suobjetivo es conocer si el paciente cumplecon las revisiones y análisis periódicos quele indica su médico especialista. Tambiénindica el interés que el paciente muestrahacia su enfermedad.

4- Test de Morinsky-Green (9) (MG): test cuali-tativo que permite considerar al pacientecumplidor o no cumplidor.

5- Grado de control de la enfermedad (CE): Seconsidera cumplidor si se mantienen losobjetivos terapéuticos propuestos (conse-guir o mantener la carga viral indetectablesin que disminuya el recuento de linfocitosCD4). El método de referencia utilizado para cal-

cular la adherencia terapéutica es el registroen PEXSIDA de las fechas de dispensación y delas unidades de dosificación devueltas. Esteíndice de cumplimiento lo calcula automática-mente la base de datos tras introducir lasfechas de dispensación, posología, cantidaddispensada y la medicación devuelta.

Los datos sociodemográficos de los pacien-tes se recogen mediante entrevista personal, enun formulario (figura 4). Estas variables poste-riormente se registran en la base de datos. Fac-tores como la falta de vivienda estable, consu-mo de drogas, ausencia de apoyo tanto socialcomo familiar pueden condicionar la vida delpaciente y su adherencia al tratamiento.

Resultados

El número de pacientes en tratamiento anti-rretroviral se ha incrementado un 19.2% desde

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el año 2001 al año 2003. Actualmente son576. La mediana de edad de la población delestudio en marzo de 2003 es de 39 años (24-87 años). El 85% de los pacientes son varones,el 68% de los pacientes atendidos han adqui-rido la infección por vía sexual. El resto devariables sociodemográficas estudiadas serepresentan en la figura 5.

El porcentaje de pacientes en tratamientocon tres principios activos (p.a.) se ha mante-nido por encima del 90% en los últimos tresaños. En la figura 6 se muestra la distribuciónde pacientes por número de p.a. incluídos ensu terapia de combinación.

El número total de terapias de combinaciónutilizadas en la FJD no ha variado significati-vamente en los últimos tres años: 101 en 2001,106 en 2002 y 104 en 2003. A pesar de estagran diversidad de combinaciones en uso, másdel 50% de los pacientes reciben tratamientocon cinco terapias distintas. Estos cinco trata-mientos están formados por la combinación deocho principios activos, de los quince comer-cializados. En la figura 7 se muestran las cincoTC más frecuentes y el porcentaje de pacientesen tratamiento con cada una de ellas en losúltimos tres años.

Los resultados de adherencia terapéuticamostrados corresponden al mes de marzo de2003. No se observaron diferencias significati-vas en el grado de cumplimiento entre las

cinco terapias de combinación más frecuentes.En la figura 8 se representan los índices decumplimiento de dichas terapias.

En valores absolutos, el gasto farmacéuticoasociado a la dispensación de antirretrovirales apacientes externos en la FJD, se ha incrementa-do un 24,4% desde el año 2001 al año 2003. Elincremento en pacientes, en el mismo periodode tiempo ha sido del 19,2 % (figura 9), esto esdebido a un incremento del coste medio porpaciente y mes superior al 4%. En relación conel gasto farmacéutico total, el porcentaje dedi-cado a antirretrovirales no ha variado significa-tivamente en los últimos tres años (26,2 % en2001, 27,4 % en 2002 y 27,3 % en 2003).

Discusión

La combinación de dos ITIAN (generalmen-te un análogo de la timidina más uno no aná-logo de la timidina) constituye la “espina dor-sal“ de todas las combinaciones triples (10,11).

Los resultados reflejados en la figura 7 indi-can un predominio de las terapias de combi-nación con dos ITIAN y un ITINAN, coinci-diendo con las recomendaciones actuales parael tratamiento de mantenimiento de la infec-ción por el VIH. Este tipo de combinación pre-senta una posología sencilla, lo que facilita laadherencia al tratamiento y evita los efectossecundarios de los inhibidores de la proteasa.

FIGURA 1

Entrada base de datos

FIGURA 2

Entrada de datos:Tratamientos y dispensaciones

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El punto débil de las pautascon ITINAN es que si elpaciente no sigue correcta-mente el tratamiento la apa-rición de virus resistentes esrelativamente rápida, inutili-zando todo este grupo defármacos para su uso poste-rior.

Otro hecho observableen la figura 7, es que a par-tir del año 2001, desapare-cen los IP de entre los p.a.más utilizados, quedandoreservados como inicio detratamiento antirretroviralde gran actividad (TARGA),en pacientes con carga viralelevada y baja cifra de CD4.Los IP son fármacos con losque se tiene una gran expe-riencia. A pesar de las difi-cultades que plantea suposología y sus efectosadversos han sido duranteaños el patrón de tratamien-to (en combinación conITIAN) en la enfermedadavanzada, consiguiendo la“restauración parcial” delsistema inmune. Por otraparte, los IP están relaciona-dos con la aparición deciertos efectos adversos,como son la diabetes porresistencia a la insulina,hiperglicemia, hiperlipide-mia y lipodistrofia. Enpacientes hemofílicospuede aumentar el riesgo deaparición de hemorragiasespontáneas y se aconsejavigilar la función hepáticapor la posible aparición dehepatitis (12). Los efectossecundarios más frecuentesson diarrea, malestar gas-trointestinal, nauseas, pruri-to y ulceración de la muco-sa bucal. Debido a su meta-bolismo a través del citocro-

MÉTODOS INDIRECTOS

APELLIDOS: NOMBRE: Nº Hª:TERAPIA DE COMBINACIÓN:FECHA INICIO: FECHA FIN: CAUSA:

1) AUTOCOMUNICACIÓN DEL CUMPLIMIENTO (AC) SMAQ

- ¿Se olvida alguna vez de tomar los medicamentos para su enfermedad? ❑ SI ❑ NO- ¿Toma los medicamentos a la hora indicada?” ❑ SI ❑ NO- Si alguna vez se encuentra peor: ¿Deja de tomar su medicación? ❑ SI ❑ NO

- Piense en la semana pasada, ¿Cuántas veces ha dejado de tomar su medicación?- Nunca ❑ 1-2 veces ❑ 3-5 veces ❑

- 6-10 veces ❑ más de 10 veces ❑

- En el último fin de semana, ¿Ha dejado de tomar algún medicamento? ❑ SI ❑ NO

- En el último mes, ¿Cuántos días ha estado sin tomar ningún medicamento?- Menos de 2 días: ❑

- Más de dos días: ❑

2) NIVEL DE CONOCIMIENTOS SOBRE LA MEDICACIÓN (CM)

a) ¿Cómo se llaman los medicamentos que está tomando? Medicamento 1 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 2 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 3 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 4 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO ..............

b) ¿Cúantas unidades en cada toma?Medicamento 1 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 2 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 3 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 4 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO ..............

c) ¿Cúantas veces al día tiene que tomarlos?Medicamento 1 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 2 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 3 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 4 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO ..............

d) Cómo toma cada uno de ellos?Medicamento 1 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 2 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 3 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO .............. Medicamento 4 ............ ❑ CORRECTO ❑ INCORRECTO ..............

PUNTUACIÓN TOTAL: ................................................ PUNTOS

3) ASISTENCIA A CITAS PROGRAMADAS (CP)

FECHA FECHA FECHA FECHA FECHA FECHA

CUMPLIMIENTO (%)

4) TEST DE MORINSKY-GREEN (MG)

- “¿Se olvida alguna vez de tomar los medicamentos para su enfermedad?” ❑ SI ❑ NO- “¿ Toma los medicamentos a la hora indicada?” ❑ SI ❑ NO- “ Cuando se encuentra bien, ¿deja de tomar su medicación?” ❑ SI ❑ NO- “Si alguna vez le sienta mal, ¿deja usted de tomarla?” ❑ SI ❑ NO

5) GRADO DE CONTROL DE LA ENFERMEDAD (CE)

FECHA FECHA FECHA FECHA FECHA FECHA

CUMPLIMIENTO SI/NO

FIGURA 3

Cuestionario para la valoración indirecta del cumplimiento

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e la O.F.I.L.

mo P450 (en su mayoría por la isoenzimaCYP3A4) pueden interaccionar con fármacosque utilicen la misma vía metabólica. Todoesto, sumado a que la mayoría de los pacien-tes atendidos en la FJD no precisan tratamien-to TARGA, podría explicar la ausencia de tera-pias con IP en los años 2002 y 2003 entre lasmás frecuentes.

También es significativo el aumento en laprescripción y dispensación de TRIZIVIR®

durante los años 2002-2003. Esta especialidadfarmacéutica en forma de comprimidos com-bina tres principios activos, lamivudina, zido-vudina y abacavir. En la FJD, es la única tera-pia triple constituida por tres ITIAN. La exis-tencia de este tipo de medicamento tipo“combo” reduce el número de unidades al día,facilitando el cumplimiento, dado que mayori-tariamente, los pacientes tratados en la FJD

presentan variables clínicase inmunológicas que acon-sejan la simplificación deltratamiento antirretroviral.La demostración del benefi-cio terapéutico se basa prin-cipalmente en los resultadosde estudios realizados enpacientes con enfermedadno avanzada, que no hayansido tratados previamente otratados durante un tiempomoderado con los fármacosantirretrovirales.

La combinación de variosprincipios activos presentamayor eficacia al inhibir lareplicación viral en variospuntos. En cuanto al númerode p.a. empleados, se obser-va que en los últimos tresaños el porcentaje depacientes en terapia triple seha mantenido casi constan-te. Coinciden estos resulta-dos con los hechos compro-bados desde 1996 (13,14),de que las terapias de com-binación con más de tresfármacos constituyen el tra-tamiento de elección de lainfección por VIH, ya que

retrasan la progresión clínica, disminuyen losingresos hospitalarios y los costes asociados, yal mismo tiempo aumentan significativamentela supervivencia.

El índice de cumplimiento medio de lasterapias de combinación más frecuentes,observado en el mes de marzo del año 2003,es superior al 90%. Esto puede deberse adiversos factores: población atendida (princi-palmente grupos de riesgo de transmisiónsexual); atención farmacéutica individualizaday continua a todos pacientes; terapias de com-binación más sencillas (menor número detomas al día y menor número de unidades encada toma).

El aumento del gasto paciente/mes puededeberse a una mayor adherencia al tratamien-to y a un incremento del coste de las terapiasantirretrovirales. En la FJD este incremento se

SERVICIO DE FARMACIA FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

❶ NUMERO DE HISTORIA:______________________ TELÉFONO:❷ NOMBRE:__________________________________________________ ❸ SEXO: (1) varón (2) mujer ❹ FECHA NACIMIENTO: __/__/__ � EDAD: _____ años FECHA CUESTIONARIO: __/__/__

VARIABLES SOCIODEMOGRAFICAS:ESTADO CIVIL: (1) soltero (2) casado (3) viudo (4) divorciado

NIVEL DE ESTUDIOS: (1) sin estudios (2) primario (3) bachiller(4) diplomado universitario (5) licenciado universitario

SITUACION LABORAL: (1) trabajo activo (2) parado (3) Baja lab. (4) Jubilado

VIVIENDA ESTABLE: (1) SI (2) NO

CONVIVENCIA: (1) solo (2) padres (3) pareja, hijos (4) amigos (5) centro rehabilitación (6) otra

ANTECEDENTES DE CONSUMO DE DROGAS: (1) SI (2) NO

¿CONSUME ACTUALMENTE DROGAS?: (1) SI (2) NO

¿CÓMO HA CONSUMIDO LAS DROGAS?: (1) Pinchada (2) Inhalada (3) otra vía (4) Nunca

APOYO FAMILIAR: (1) SI (2) NO

APOYO SOCIAL: (1) SI (2) NO

¿CÓMO HA ADQUIRIDO LA INFECCIÓN?: (1) Contacto homosexual(2) contacto heterosexual (3) drogas (4) otros (desconocido, transfusión).

¿REALIZA ALGUNA PRÁCTICA DE RIESGO ACTUALMENTE?: (1) SI (2) NO

¿CONSUME ALCOHOL HABITUALMENTE?: (1) SI (2) NO

¿HA ESTADO EN PRISION?: (1) SI (2) NO

FIGURA 4

Cuestionario de variables sociodemográficas

CUESTIONARIO A PACIENTES EXTERNOS

66

Vo

l.13

Nº

3�

20

03

debe a un mejor cumplimiento terapéutico delos pacientes, puesto que el coste medio de lasterapias de combinación más frecuentes no seha incrementado.

Conclusiones

1. En la práctica, a diferencia de otras enfer-medades infecciosas no existe una combi-nación de principios activos consensuadapara el tratamiento de la infección por elVIH.

2. Las terapias de combinación que se utilizancon más frecuencia en la FJD se ajustan alas recomendaciones vigentes sobre el tra-tamiento antirretroviral de la infección porel VIH.

3. En los últimos tres años más del 50% de lospacientes en tratamiento antirretroviral seincluyen en las cinco terapias de combina-ción más frecuentes. Menos del 50% de lospacientes utilizan el 95% de las terapias decombinación restantes.

4. El índice de cumplimiento terapéutico delas cinco terapias de combinación más fre-cuentes es superior al 90%.

5. Los resultados obtenidos demuestran laimportancia de la participación activa delfarmacéutico en el tratamiento del pacien-te, llevando un control, seguimiento yatención personalizada. Por tanto, losesfuerzos se deben concentrar en conse-guir una buena Atención Farmacéutica,aportando los conocimientos y experien-cia, no limitándose a la simple dispensa-ción de medicamentos. La intervención delfarmacéutico permite una optimización enel empleo de los recursos disponibles, asícomo una mayor calidad en el serviciosanitario.

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FIGURA 5

Variables sociodemográficas. Año 2003

Sexo

Situación laboral Convivencia Grupo de riesgo

Estado civil Nivel de estudios

Varones Hembras

15%

85%

62%

6% 8% 0%15%

32%

45% 14% 46%18%

22%

13%

19%

17%17%

10% 4% 38%

31%

8% 3%

72%Soltero Casado

ViudoSeparado/divorciado

BachillerEstudios primariosDiplom. universitario

LicenciadoSin estudios

ADVPOtros

HomosexualHeterosexual

Activo JubiladoBaja LaboralParado

ParejaPadresOtraCentro Rehab.Sî Lo

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FIGURA 6

Distribución de pacientes según elnúmero de P.A. incluídos en su T.C.

FIGURA 7

Terapias de combinación más frecuentes

FIGURA 8

Índices de cumplimiento terapéutico.Año 2003

FIGURA 9

Evolución gasto-paciente

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90,0

6%

2001

2001 2002 2003

100

%

80

60

40

20

0

500

600

400

300

200100

0

96 % IC

95

94

93

92

91

25

20

15

10

5

0

2002 2003

91,3

4%

92,7

1%5,

58%

0,8%

0,80

%

2,36

%0,

20%

0,41

%8,

63%

2,69

%0,

21%

5,71

%

0,8%

0,0%

Terapia doble Terapia tripleTerapia quíntuple

3TC + D4T + NVP

3TC + D4T + NFV

3TC + DDI + EFV3TC - AZT + NVP

3TC - AZT - ABC (trizivir)

3TC + D4T + EFVTerapia simpleTerapia cuádruple

TRIZIVIR 3TC+D4T+NEV 3TC-AZT-NEV 3TC+DDI+EFV 3TC+D4T+EFV

93,53 94,14 93 96 95

Gasto AR(000?) Pacientes

mar-01 267,754 483mar-02 265,023 508mar-03 33,168 576

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