Nº28 JULIO-AGOSTO 2015

Inmunoterapia

Foto: Journal American Food

Javier Burgos, director general de Neuron Bio

Nueva estrNueva estrategiaategiafrente al cáncerfrente al cáncer

Hito parHito para diagnosticar el alzheimera diagnosticar el alzheimer

Fármacos innovadores:Fármacos innovadores:el peligro de retrel peligro de retrasarlosasarlos

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Hay que ver qué cambio se ha producido enel Ministerio de Sanidad desde que estádirigiéndolo Alfonso Alonso, apoyándose

siempre en el doctor Rubén Moreno que, además deser un avezado político, es un acreditado investigador.Y lo digo a propósito del debate registrado por el des-venturado niño de seis años infectado de difteria.Ahora sí se reconoce el valor de las vacunas desde elEjecutivo central. Pero hace poquísimo tiempo, elanterior equipo del Ministerio de Sanidad, también delPP, socavó los derechos de los españoles al prohibir laventa libre en farmacias de cierta vacuna. Y también elministro Alonso está a años luz de una parte de esenefasto equipo que lideró en el Paseo del Prado BernatSoria, que nombró a un enemigo acérrimo de las vacu-nas para la dirección general de Salud Pública. Un dis-late. Todo esto, recordemos, bajo la batuta deRodríguez Zapatero como presidente del Gobierno,que ninguneó como nadie a la industria farmacéuticainnovadora española, que es uno de los motores de laeconomía. Confiemos en que el Ejecutivo de MarianoRajoy no haga lo mismo, a pesar de las buenas inten-ciones que se plasman en documentos redactados peroque aún no han sido firmados por las dos partes(Gobierno y Patronal de este sector industrial que,insisto, es el que más invierte, con diferencia, en inves-tigación y desarrollo).

Ojalá y cuando este número de Biotech Magazineesté en sus manos ya esté resuelta esta situación, quelleva varios de meses de negociaciones entre losMinisterios de Hacienda y Sanidad y Farmaindustria.En síntesis, se trata de garantizar que el sector farma-céutico innovador crezca al mismo ritmo que elProducto Interior Bruto, con lo que se controlará elgasto farmacéutico y se evitarían recortes inesperados.Y, como diría un político de la transición, por consi-guiente se garantice el acceso de los españoles a losnuevos medicamentos innovadores que, como en elcaso de la infección del virus de la hepatitis C, llegan acurar la enfermedad en muchos pacientes.

Otro escenario está protagonizado por CarmenVela, Secretaria de Estado de Innovación delMinisterio de Economía, Carmen Vela, está empeñadaen que el Gobierno cree la Agencia de I+D. Esta pre-tensión ha sido criticada no solo por la oposición(PSOE), sino también por el propio Ministerio deSanidad, en la persona de Julio Sanchez Fierro, vice-presidente del Consejo Asesor de Sanidad. No sepuede separar la investigación biomédica de la práctica

clínica, como se pretende. Es un tema de calado quemerece luz y taquígrafos y que abordaremos, posible-mente, antes de las elecciones generales del próximomes de noviembre.

En este número insertamos un documentado artí-culo de Carlos Lens, sobre la necesidad de medir lainnovación en los nuevos fármacos. "El primer regula-dor, las agencias responsables de la autorización -afir-ma-, operan en base a criterios absolutos, aprobandola comercialización de medicamentos nuevos o repeti-tivos si se cumplen los mínimos exigibles en seguridad,eficacia y calidad. El siguiente paso corresponde a lasentidades financiadoras -es poco frecuente que unnuevo medicamento sea pagado por el paciente- y lasdecisiones de éstas se adoptan aplicando métodos deevaluación comparativa o relativa". Lens, es muy claroal subrayar que "Medir el grado de innovación de unmedicamento exige, ante todo, ceñirse al momento enque dicho fármaco entra en escena debido a la veloci-dad de cambio del conocimiento. El captopril, primerrepresentante de la familia de los IECA, fue una inno-vación de gran calado a principio de los años ochentadel siglo XX pero hoy no resistiría el contraste con losmodernos antihipertensivos y se calificaría como unpaso atrás."

Además, publicamos un excelente trabajo del profe-sor Zaragozá sobre la nueva estrategia contra el cáncer,la inmunoterapia, en el que, entre otras cosas, dice quela introducción en terapéutica de los productos biotec-nológicos ha revolucionado muchos tratamientos. Asípor ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evitóla posible antigenicidad de las antiguas insulinas deorigen porcino. "Además -explica el profesor Zaragozá-las técnicas de obtención han permitido variantes de lainsulina con las que se logra la mejor adaptación acada paciente. También la obtención de factores decoagulación mediante biotecnología supuso una garan-tía de ausencia de contagios con hemoderivados, comoocurrió hace años con el sida, la hepatitis C, etc. Endefinitiva, los medicamentos biotecnológicos constitu-yen un campo terapéutico que, siguiendo los hallazgosfisiopatológicos, genera fundadas esperanzas para gru-pos de pacientes que hasta ahora carecían de medica-mentos eficaces".

Por último, insertamos una entrevista con JavierBurgos, director general de Neuron Bio y un trabajodel farmacólogo Pedro Alsina sobre Parkinson, prionesy vacunas, así como la habitual sección deConvocatorias, entre otros asuntos.

CARTA DEL DIRECTOR • José María Fernández-Rúa

Asegurar la innovaciónQuerido lector,

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NÚMERO 26

sumario

6ES NECESARIO MEDIR EL GRADO DE INNOVACIÓNEN LOS NUEVOS FÁRMACOSLa velocidad de innovación en Biomedicina ha aumentado en elsiglo XXI a consecuencia de varios factores. El fenómeno afectaen mayor o menor medida a todas las disciplinas sanitarias y a lasrelacionadas con la Terapéutica como la Bioingeniería y laFarmacología. Es a esta última a la que se dedica este artículo.Una mirada rápida al arsenal farmacológico de los años setentadel siglo XX y al disponible medio siglo después haría pensar a unobservador interestelar que está contemplando dos planetas dife-rentes. El estudiante de Medicina o Farmacia de la primera épocacitada estudiaba los medicamentos uno a uno, mientras que el dela segunda década del siglo XXI se ve obligado a estudiar catego-rías terapéuticas enteras agrupadas en el nivel 3 de la clasificaciónATC. Cada grupo o subgrupo ATC3 está sobrepoblado. CARLOS LENS

16NUEVA ESTRATEGIA PARA ATACAR AL CÁNCERSon muchas las terapias que en las últimas décadas se han desa-rrollado para combatir una de las principales causas de muerteen el mundo. Los diferentes tipos de cáncer han representado undesafío para la ciencia. Sin embargo, cada vez son mejores losresultados que se obtienen en los pacientes bajo el tratamientoinmunológico. Esta terapia parte de la premisa de que sea el pro-pio sistema inmune el que localice, identifique y destruya lascélulas cancerígenas.GABRIELA CASTILLO

20NUEVO HITO PARA DIAGNOSTICAR EL ALZHEIMEREl Dr. Javier Burgos, anteriormente director científico de laDivisión Neuron BioPharma, lidera una serie de proyectos basa-dos en el descubrimiento y desarrollo de compuestos que ayudena prevenir o a tratar diversas enfermedades neurodegenerativas.La filosofía de la compañía es abordar este tipo de enfermedadesdesde la perspectiva de la prevención, e incidiendo en las etapastempranas de las mismas. El Dr. Burgos participa como docentee investigador en el Departamento de Biología Molecular de laUniversidad Autónoma de Madrid y es autor de más de 40 artí-culos científicos en revistas internacionales, varios capítulos enlibros y participante como inventor en ocho patentes en elcampo del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad deAlzheimer. SILVIA MARTÍN DE CÁCERES

sumario

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3EDITORIAL

6INNOVACIÓN EN FÁRMACOS

10FINANCIACIÓN DE FÁRMACOS

16INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER

20JAVIER BURGOS

24ESTRATEGIA FRENTE AL CÁNCER

30PARKINSON

EDITORJUAN MANUEL SÁEZ DE LA CALLE

DIRECTORJOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ - RÚA

COMITÉ CIENTÍFICOVICENTE CARREÑO GARCÍARICARDO PALACIOS ALEJO ERICE CALVO SOTELO MANUEL GONZÁLEZ BARÓN FRANCISCO VILLAREJO, HUGO LIAÑO, VICENTE JIMÉNEZBASILIO MORENO LUIS MIGUEL RUILOPE LUIS VALENCIANO, MIQUEL VILARDELL TARRÉ, FÉLIX LÓPEZ ELORZA, FRANCISCO ZARAGOZÁ.

COORDINADORA DE REDACCIÓNSILVIA MARTÍN DE CÁCERES

REDACTORES Y COLABORADORESIGNACIO ARAMANUEL NAVARRO

MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONESMANUEL NAVARRO RUIZ

REDACCIÓNAVENIDA ADOLFO SUÁREZ 14, 2ºB28660 BOADILLA DEL MONTEMADRID.TFNO.: 916323827FAX: 916332564

PUBLICIDADIGNACIO SÁEZ

EDITAPUBLICACIONES INFORMÁTICAS MKM

NOTA DE LA DIRECCIÓN: Los artícu-los de opinión publicados enBiotech Magazine reflejan única-mente posturas personales de susautores. La opinión de BiotechMagazine se expresa sólo en loseditoriales.

ARTÍCULO

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Estas cifras son indicativas de la necesidad de estable-cer metodologías de organización y ordenación del arsenalfarmacológico, de modo que se posibilite su tratamientotanto con fines lectivos como de gestión. Las tecnologíasde la información han hecho posible que esta inmensacantidad de información pueda ser abordada de modoordenado. Sin ellas, la función de los diferentes regulado-res sería imposible e imperaría la anarquía.

La sobrepoblación de los citados subgrupos ATC3 esrazón suficiente no sólo para avanzar en la codificación,sino también en los sistemas de gradación de los medica-mentos integrados en cada subgrupo de modo que se esta-blezcan escalas de comparación de los efectos farmacoló-gicos beneficiosos (eficacia) y nocivos (seguridad). Unpaso más en el dominio de las comparaciones conduce a laevaluación comparativa que es tarea imprescindible endecisiones regulatorias previas a la comercialización de unnuevo fármaco. El primer regulador, las agencias respon-sables de la autorización, operan en base a criterios abso-lutos, aprobando la comercialización de medicamentosnuevos o repetitivos si se cumplen los mínimos exigiblesen seguridad, eficacia y calidad. El siguiente paso corres-ponde a las entidades financiadoras -es poco frecuente queun nuevo medicamento sea pagado por el paciente- y las

decisiones de éstas se adoptan aplicando métodos de eva-luación comparativa o relativa.

Las técnicas de evaluación de los financiadores perte-necen al ámbito de la Economía de la Salud y giran entorno al coste-efectividad o coste-utilidad. Recientementese han añadido los análisis de impacto presupuestariocomo fórmula de predicción de los recursos necesariospara financiar las nuevas opciones terapéuticas. Este con-junto de técnicas gozan de gran auge debido a la necesidadde optimización de los Sistemas Nacionales de Salud y lascrecientes demandas en materia de precio para las innova-ciones farmacológicas. Sin embargo, este fenómeno dedesarrollar herramientas orientadoras de las decisiones delos financiadores públicos, ha relegado a un segundo planootros atributos del nuevo medicamento entre los que seencuentra el nivel del innovación que aporta un nuevomedicamento en el momento de su autorización.

FINANCIAR CON CARGO A FONDOS PÚBLICOSLa Ley 29/2006. De garantías y uso racional de los

medicamentos y productos sanitarios, incluyó el grado deinnovación de un medicamento entre los criterios a consi-derar en el proceso de decisión de la financiación de aquél

La velocidad de innovación en Biomedicina ha aumentado en el siglo XXI aconsecuencia de varios factores. El fenómeno afecta en mayor o menor

medida a todas las disciplinas sanitarias y a las relacionadas con laTerapéutica como la Bioingeniería y la Farmacología. Es a esta última a laque se dedica este artículo. Una mirada rápida al arsenal farmacológico delos años setenta del siglo XX y al disponible medio siglo después haría pen-sar a un observador interestelar que está contemplando dos planetas dife-

rentes. El estudiante de Medicina o Farmacia de la primera época citadaestudiaba los medicamentos uno a uno, mientras que el de la segunda déca-

da del siglo XXI se ve obligado a estudiar categorías terapéuticas enterasagrupadas en el nivel 3 de la clasificación ATC. Cada grupo o subgrupo

ATC3 está sobrepoblado. Es difícil calcular el número de principios activosde los medicamentos que han sido autorizados en el mundo pero se podrían

cifrar en más de cinco mil. La Organización Mundial de la Salud ha reco-nocido más de 4000 DCI desde que inició su labor de nomenclatura y codi-

ficación.

TEXTO: CARLOS LENS

Teniendo en cuenta el momento en entran en escena

Hay que medir la innovaciónen los nuevos fármacos

con cargo a fondos públicos. El artículo 89 de este textolegal pone dicho elemento en pie de igualdad con las nece-sidades de ciertos colectivos, la gravedad de la patología enque el nuevo medicamento está indicado, la existencia deotras opciones terapéuticas o la necesidad de racionalizarlos recursos sanitarios. El legislador español se alineó conla estrategia de incentivar el progreso en Biomedicinahaciéndolo extensivo a procesos administrativos de granimpacto en la calidad de vida de los ciudadanos y en elequilibrio de la Hacienda pública.

Medir el grado de innovación es tarea compleja. Nobasta con cumplir el requisito de novedad que se aplicarutinariamente en la concesión de patentes. Es, de nuevo,un ejercicio comparativo con los fármacos ya disponibles yobliga a discernir sobre la contribución del nuevo fármacoexpresada en resultados en salud.

El artículo 89 de la Ley 29/2006 establece los criteriospara la inclusión de medicamentos en la financiaciónpública del Sistema Nacional de Salud, que es selectiva yno indiscriminada, y entre ellos recoge el grado de innova-ción del medicamento, poniendo este atributo en pie deigualdad con los demás ya mencionados. El legisladorreconoce el valor de la innovación farmacológica al incluir-lo en este artículo. Adicionalmente, el artículo 89bis de lamisma Ley, promulgado por el Real Decreto-Ley 16/2012,de 20 de abril, abunda en este concepto y lo amplía aldeterminar los límites exigibles al nuevo medicamentopara ser incluido en la financiación del Sistema Nacional

de Salud. Véanse los puntos 2 y 3 de este artículo:2. Para la decisión de financiación de nuevos medica-

mentos, además del correspondiente análisis coste-efecti-vidad y de impacto presupuestario, se tendrá en cuenta elcomponente de innovación, para avances terapéuticosindiscutibles por modificar el curso de la enfermedad omejorar el curso de la misma, el pronóstico y el resultadoterapéutico de la intervención y su contribución a la soste-nibilidad del Sistema Nacional de Salud si, para un mismoresultado en salud, contribuye positivamente al ProductoInterior Bruto.

3. Se tendrán en consideración los mecanismos deretorno (descuentos lineales, revisión de precio) para losmedicamentos innovadores

Por una vez, el legislador esta por delante de loshechos. La normativa recogida se refiere al grado de inno-vación como si éste fuera una magnitud medible por pro-cedimientos generalmente aceptados, lo que no es cierto.En la misma modificación legal, el referido Real Decreto-Ley 16/2012, se introducen el análisis coste-efectividad, elimpacto presupuestario y la contribución al PIB como ele-mentos orientadores de la decisión de financiación, aligual que el grado de innovación. Sin embargo, el análisiscoste-efectividad es una técnica bien conocida por losespecialistas en economía de la salud y los otros dos ele-mentos son fácilmente abordables mediante técnicas eco-nométricas, mientras que no existe una metodología uni-versalmente aceptada para medir la innovación producida

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por un nuevo medicamento. Se podría afirmar, por exten-sión, que el grado de innovación no es medible con lasherramientas actualmente disponibles pero esta afirma-ción adolecería de taxativa y este calificativo no es aplica-ble a actividades que se basan, en esencia, en la compara-ción.

Medir el grado de innovación de un medicamentoexige, ante todo, ceñirse al momento en que dicho fárma-co entra en escena debido a la velocidad de cambio delconocimiento. El captopril, primer representante de lafamilia de los IECA, fue una innovación de gran calado aprincipio de los años ochenta del siglo XX pero hoy noresistiría el contraste con los modernos antihipertensivosy se calificaría como un paso atrás. La temporalidad esesencial en la evaluación del grado de avance que repre-senta cualquier descubrimiento o innovación.

FUNDAMENTOS BIOQUÍMICOSAcotado el marco temporal, procede establecer el

marco de comparación en el que se integra el nuevo medi-camento. Un nuevo antidiabético puede pertenecer a unafamilia química definida y conocida, como podrían ser lasglitazonas, o podría constituir una nueva familia comosería el caso de la dapaglifozina, pero en ningún casopodría efectuarse su evaluación fuera del subgrupo tera-péutico de los antidiabéticos orales. En algunas ocasionesse produce una traslación y un fármaco encuadrado en unsubgrupo cambia y va a otro debido al descubrimiento de

una nueva indicación, como sucedió en el caso de algunosantiinflamatorios no esteroides cuando se demostró quesu capacidad inhibidora de la ciclooxigenasa contrarresta-ba la agregación plaquetaria y se concretó su eficacia en laprevención de infartos y eventos cardiovasculares. Elacido acetilsalicílico pasó asi en los años setenta del sigloXX a ser un avance indiscutible en la prevención de dichaspatologías.

Concretados los marcos de tiempo y patología se puedeavanzar en el núcleo de la cuestión. Se dispone así de unconjunto de tratamientos que están disponibles en unmomento determinado para abordar una situación patoló-gica, y en ese momento irrumpe una innovación farmaco-lógica y la ley obliga a establecer su importancia. ¿quéhacer?.

La primera recomendación es abstenerse de otorgarcalificativos hasta tanto no se haya completado el procesode evaluación para no incurrir en sesgos. Es humanomirar con buenos ojos un tratamiento que se predica útilen una enfermedad que hasta ese momento está huérfanapero conviene esperar a estudiar las bases y fundamentosbioquímicos de la intervención terapéutica y, lo que es másimportante, analizar los resultados de esta intervención.Con demasiada frecuencia se asiste a la propuesta demedir un nuevo tratamiento con un parámetro sanitarioque, a la larga, carece de significación en los determinan-tes de la enfermedad. Hace cuarenta años se investigabannuevos antineoplásicos y se medía, en primera instancia,

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la evolución de la masa tumoral pero la observación subsi-guiente resultó en que la mayoría de estos nuevos fárma-cos no producía incrementos en la expectativa de vida,aunque su administración hubiese producido reducciónde la masa del tumor. Un observador debe ser siempreprudente y objetivo, y especialmente en materia sanitaria,donde han menudeado los fraudes en patologías de pro-nóstico fatal.

La selección de determinantes biológicos y clínicos esel paso siguiente. Ya sean los parámetros más aceptados yconsiderados más robustos, como es el caso de la supervi-vencia y de la funcionalidad, o los síntomas incompatiblescon la normalidad vital -fiebre, dolor, inflamación, déficitsensorial-, o los marcadores de calidad de vida, la seleccióndel conjunto de parámetros explicativos del efecto tera-péutico es imprescindible en el proceso evaluación delgrado de innovación. De nada sirve comparar el efectoanalgésico de un nuevo derivado morfínico si se está anteun nuevo antidiarreico análogo a la loperamida. Lo razo-nable en este caso sería ceñirse al descenso en las defeca-ciones durante el primer día de tratamiento y establecer elperíodo medio de normalización del hábito intestinal.Sobre el conjunto de variables seleccionadas se puede apli-car un sistema de puntuación de modo que se compare elefecto terapéutico del nuevo medicamento con el delmedicamento principal de la clase terapéutica, es decir, elestándar de tratamiento. Así, continuando con el ejemploanterior, podría concluirse que el efecto antidiarreico delnuevo fármaco se obtuvo en el primer día, al igual que conla loperamida, pero se tardó menos en normalizar el hábi-to intestinal. Este paso proporciona un posicionamientoconcreto frente a dicho estándar pero no informa sobre elgrado de avance en términos de salud pública ya que no seexplicita si estamos ante una diarrea leve o un cuadrograve que pueda poner en riesgo la vida.

El siguiente paso sería, por tanto, graduar la gravedadde la enfermedad. Así, se establecería si el nuevo fármaco

previene la aparición de la enfermedad o de un síntoma,en qué grado lo hace, o bien trata una enfermedad y lacura o relega a la cronicidad, o simplemente alivia algunosde sus síntomas. Esta parte del ejercicio conlleva la fija-ción previa del conjunto de necesidades no cubiertas parala enfermedad en cuestión, sin lo cual es difícil yuxtaponerel ejercicio de comparación intra-clase al de la transcen-dencia de la enfermedad en el momento en que se realizael análisis. Con los dos conjuntos de elementos ya sepuede establecer una gradación biaxial, en el que uno delos ejes es el que informa sobre la gravedad de la enferme-dad y su grado de cobertura y el segundo informa sobre elefecto terapéutico diferencial (incremental o decremental)del nuevo fármaco. Si se resume el primer eje en lassiguientes situaciones:

-Enfermedad mortal o invalidante sin tratamiento dis-ponible.

-Enfermedad mortal o invalidante con tratamientoinsuficiente

-Enfermedad grave sin tratamiento disponible.-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente.-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente.Y el segundo eje:-El fármaco produce curación de la enfermedad o la

previene.-El fármaco cronifica la enfermedad.-El fármaco es más eficaz que el estándar.-El fármaco es tan eficaz como el estándar.-El fármaco es más seguro que el estándar.-El fármaco es tan seguro como el estándar y mejora la

adherencia.Se estaría ante un conjunto de 30 situaciones posibles.

Si se definen más categorías en cada eje, el número desituaciones aumenta. Decidido el conjunto de situacionesplausibles para un nuevo fármaco se aplican pesos numé-ricos a cada uno de los factores axiales de modo que en laslistas precedentes tendrían mayor peso los enunciados al

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principio de cada una y una simple multiplicación arroja-ría un número que informaría sobre ambos ejes. A títulode ejemplo, si se asignan cifras correlativas a los citadospesos de factores:

-Enfermedad mortal sin tratamiento disponible. 5-Enfermedad mortal o invalidante con tratamiento

insuficiente. 4-Enfermedad grave sin tratamiento disponible. 3-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente. 2-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente. 1Y al segundo eje:-El fármaco produce curación de la enfermedad o la

previene. 6-El fármaco cronifica la enfermedad. 5-El fármaco es más eficaz que el estándar 4-El fármaco es tan eficaz como el estándar. 3-El fármaco es más seguro que el estándar. 2-El fármaco es tan seguro como el estándar. 1Si se multiplican los pesos de las dos categorías, en el

caso de un fármaco nuevo que supera al estándar en el tra-tamiento de una enfermedad invalidante con tratamientoinsuficiente, se obtiene 16. La curación de una enferme-dad o síntoma leve arrojaría 6, lo que en principio parececoherente.

Para cada uno de los ejes pueden identificarse catego-rías distintas, como sería el caso de alargar la superviven-cia media o el intervalo libre de enfermedad que en el pri-mer eje podría asimilarse o subsumirse en los niveles 2 ó 3en función de la ganancia de vida, pasando al 4 cuando sesuperen los cinco años. Del mismo modo se puede traba-jar con el segundo eje, en el que una nueva forma de dosi-ficación podría incluirse en el nivel 1 ó 2. Asimismo, cadacategoría axial puede acompañarse de un documentoexpresivo de las definiciones y requerimientos convencio-nales a aplicar, así como establecer un procedimientogeneral de actualización y modificación de cada conjuntoaxial.

Este método biaxial ofrece buenos resultados si se eli-minan del análisis los pares irrelevantes como sería elmedicamento tan seguro como el estándar en un síntomaleve. Se necesita, asimismo, adecuar las gradaciones reco-gidas en cada eje a los conjuntos mayores de patología por-que existen áreas clínicas en las que no se necesitan mayorefecto terapéutico sino ampliar el número de alternativascomo sucede con los antiinfecciosos.

Alguna clase de medicamentos, como los de origen bio-lógico, pueden resultar maltratados por el esquema bia-xial. En tales casos pueden desarrollarse ,metodologíasadyuvantes o complementarias. A título de ejemplo, elsegundo o tercer biosimilar de un ingrediente activo degran trascendencia terapéutica deben ser mas agraciadosque el enésimo representante de la misma especie. Un bio-similar de bevacizumab que desarrolle la indicación oftal-mológica merecería una calificación más alta.

Una variante del esquema básico que se acaba de des-cribir consiste en la asignación de pesos no lineales a lasdiferentes categorías tanto de enfermedad como en losatributos contributivos del nuevo fármaco. En este abor-daje es preceptivo ponderar cuidadosamente cada factorantes de decidir la magnitud numérica del peso que se le

asigna, a cuyo efecto puede resultar útil desarrollar sub-conjuntos de valoración de subfactores. En este modelo laresultante de la suma algebraica -se pueden incluir facto-res con peso negativo- de las puntuaciones expresaría elgrado de innovación. Es recomendable que la puntuaciónmáxima sea 100 y, asimismo, puede acordarse la puntua-ción que establece la frontera entre innovación netamentecontributiva y aquellas otras novedades que son irrelevan-tes en términos de resultados en salud.

De lo que antecede puede concluirse que es posibledesarrollar escalas de medida del grado de innovación yque este ejercicio no es demasiado costoso. Una vez dispo-nibles, las escalas se pueden aplicar de modo retrospecti-vo, a efectos de obtener información sobre su validez. Sipasan a ser de uso cotidiano, la reiteración en su uso lesdota de aceptación y las sucesivas adaptaciones les propor-cionan robustez.

En cuanto al sector industrial, una escala aceptada sig-nifica una guía que contribuye a orientar el esfuerzo deI+D+i. existe el riesgo de que se descarten opciones deinvestigación que merecerían haber sido incluidas en lospaquetes de innovación de las empresas pero este desafíono es nuevo. Innovar conlleva riesgos múltiples y la elec-ción del proyecto más acertado carece de modelo ad hoc.Es mejor disponer de herramientas que apoyen la labor delos decisores que basarse en la inspiración o la jerarquía.

Para los poderes públicos y la comunidad científica estambién útil disponer de herramientas de este tipo. Condemasiada frecuencia la actividad investigadora se orientacon finalidad curricular en lugar de buscar la eficienciaproductiva. Un modelo universalmente aceptado que per-mita valorar el grado de innovación de un bien -en estecaso un fármaco- despejaría el horizonte de no pocos inte-rrogantes.

Es necesario que los sectores involucrados en la inno-vación se doten de herramientas que permitan medirla. Enel caso de la Farmacología esta necesidad es evidente.

ARTÍCULO

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“No basta concumplir elrequisito denovedad que seaplicarutinariamente enla concesión depatentes”

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España no debe retrasar laaprobación de fármacos

innovadoresLa infección por el virus C de la hepatitis ha marcado un antes y

un después en la disponibilidad de que los medicamentos innova-dores puedan ser suministrados a todos los españoles, indepen-dientemente del lugar donde vivan. El actual titular de la carterade Sanidad, Alfonso Alonso, y su mano derecha en el Paseo delPrado, el doctor Rubén Moreno, han rectificado a tiempo una

mala actuación de sus antecesores. No hay buenos ni malos, sinopolíticos comprometidos y aficionados que no sabían dónde esta-ban y, por tanto, no midieron lo que podía ocurrir. Y así fue. A la

entonces ministra Ana Mato y a Pilar Farjas les estalló la crisis delvirus C de la hepatitis, con el consiguiente daño al Gobierno. Nosupieron reaccionar. La decisión de mayor calado la adoptó el

ministro Alonso y el secretario general de Sanidad Rubén Moreno.Fue un acuerdo justo para los pacientes infectados por este agentepatógeno, lejos de ser economicista, pero que traerá consecuencias

en un futuro que, cada vez, está más próximo.TEXTO: JOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ-RÚA

Tema de portadareportaje

reportaje

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reportaje

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El acuerdo alcanzado entre el Ministerio deSanidad, comunidades autónomas y Ministerio deHacienda posibilita que aquellos territorios que figuranen el I Fondo de Liquidez Autonómico reenviarán alMinisterio de Cristóbal Montoro las facturas de los tra-tamientos de la hepatitis C, que se ha comprometido aadelantar los pagos. Asimismo, las autonomías queestán en el Plan de Seguridad Financiera, tambiénenviarán al ministro Montoro las facturas, para que lestransfiera este importe. Por su parte, tanto Madridcomo Navarra y el País Vasco tendrán que adelantar losfondos para estos tratamientos, aunque se beneficiaránigualmente de una serie de ventajas fiscales.

La pregunta del millón es que va a pasar en Españacuando otros colectivos de enfermos pidan que puedanacceder a los fármacos innovadores que han demostra-do eficacia, por ejemplo, en cáncer. Sin ir más lejos ahítenemos una nueva familia de medicamentos que,actuando en el sistema inmune del paciente oncológico,son mejores que los ya tradicionales quimiostáticos.Afortunados ellos porque la maquinaria científica,investigadora no se para gracias a la labor de los exper-tos y de la necesaria financiación que aporta este sectorestratégico para la economía del país. Y, en este escena-rio, respetar las patentes se revela como esencial paraello.

Es obligado dedicar unas líneas a la jornada que secelebró en la primavera pasada, en la sede de laOrganización Médica Colegial, en Madrid, bajo el epí-

grafe "Hepatitis C". Como dijo muy gráficamente eldirector general de Farmaindustria, Humberto Arnés,los 750 millones de euros que va a costar el tratamien-to de estos pacientes con los medicamentos innovado-res, equivale al coste de 50 kilómetros de línea del trende alta velocidad. En determinado momento de suintervención, Humberto Arnés, puntualizó que "unopuede fabricar muchos bienes de consumo o proporcio-nar muchos servicios. Pero difícilmente encontraránalgún sector de la actividad productiva, algún sector dela actividad económica que produzca un bien que estátan reconocido y tan apreciado por la sociedad como esel medicamento, que la industria farmacéutica investi-ga, desarrolla y pone a disposición de los ciudadanos"

Patentes e innovaciónY, como columna vertebral en la defensa de la

innovación, figuran las patentes, que no son otra cosaque el mecanismo más eficaz para apoyar y promoverla innovación en el ámbito del medicamento. Pero ade-más la patente proporciona la posibilidad de comercia-lizar en exclusiva durante un determinado tiempo unfármaco. Y le confiere, por lo tanto, la posibilidad deretornar los recursos económicos que se han involucra-do en su desarrollo. Porque si no fuera así, cualquieracopiaría al día siguiente sin haber tenido que gastaresos elevados recursos y acapararía el mercado.

A cambio de tener esa exclusividad, hay una apertu-ra de conocimiento que esa patente otorga. Por tanto,otros pueden beneficiarse rápidamente de ese conoci-

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miento e iniciar una competencia de esa innovaciónque permite que, al poco tiempo de que alguien hayatenido una exclusividad, aparezcan otros medicamen-tos y compitan. Es el caso por ejemplo de la hepatitis C.

En España hemos tenido un medicamento durante4 ó 5 meses que ha estado solo en el mercado. Al cabode ese tiempo han aparecido otros más. Probablementeno haya más porque no podrían amortizar ya el coste deinvestigación que han tenido que soportar. Y esto setraduce, para el Sistema Nacional de Salud, en que alentrar en competencia baje radicalmente el precio delos fármacos. Esta es la virtualidad de las patentes: per-mite beneficiar al innovador durante un tiempo conexclusividad al mercado para resarcirse del coste queha tenido que soportar, pero a cambio abre el conoci-miento que ha realizado.

En materia de medicamentos, el tiempo de vigen-cia de una patente es de veinte años, y el tiempocomienza a transcurrir en el mismo momento que sepresenta la solicitud ante la oficina de patentes. Por logeneral, el tiempo que pasa desde que se obtiene elregistro de la patente hasta que se obtiene la autoriza-ción de comercialización del fármaco -una vez probadoque es un producto de calidad, seguro y eficaz-, y seempieza a comercializar suele ser largo, pudiendoincluso pasar años (hasta quince), por lo que el tiemporeal de explotación de esa patente en el mercado sereduce muchos años de los veinte, pasado ese tiempoya es legal que se comercialicen los medicamentosgenéricos.

En pocos otros sectores es, pues, tan necesaria estaprotección. Sobre todo porque el farmacéutico es unsector de ciclo largo, que requiere de entre 10 y 15 añospara el desarrollo de un medicamento, con la involu-cración de miles de personas y disciplinas, con un ele-vado coste (más de 1.000 millones de euros) y una altatasa de riesgo, ya que sólo una de cada 10.000 molécu-las experimentadas acaba siendo comercializada y sólo3 de cada 10 medicamentos comercializados producenbeneficios que superan los costes medios de I+D.

Diálogo, colaboración, transparenciaAsí pues, las patentes constituyen un elemento fun-

damental para el fomento de la innovación y elemprendimiento en el ámbito farmacéutico, aunquedesafortunadamente no siempre exista la conciencia-ción necesaria sobre la importancia de la protección delos resultados mediante los registros de propiedadindustrial e intelectual.

Es inevitable que cuando se habla de medicamentosque combaten enfermedades, que permiten mejorar lacalidad de vida de quienes las sufren y en muchos casosincluso salvarla, predominen vínculos emocionales queno suelen darse con otro tipo de productos. Sin embar-go, a la hora de hacer planteamientos normativos oprocedimentales, como puede ser la posible nacionali-zación de una patente o el establecimiento de licenciasobligatorias, es necesaria una aproximación racionalque evite que el debate acabe derivando hacia propues-tas extremistas que pueden colocar a un país - en estecaso España- en posiciones aisladas de la esfera a la

que pertenece, muy alejadas de nuestra realidad socio-política y económica.

Llegados a este punto, hay que recordar que Españasuscribió los acuerdos sobre los Aspectos de losDerechos de Propiedad Intelectual relacionados con elComercio (ADPIC en sus siglas en castellano) de laOrganización Mundial del Comercio de 1995, y quecontemplan la posibilidad de la licencia obligatoria quepuede imponer un determinado Estado si consideraque es necesario para proteger la salud pública. Perolos países no pueden recurrir a esta práctica en cual-quier situación, solo está contemplada en casos de"emergencia nacional u otras circunstancias de extre-ma urgencia", como por ejemplo una emergencia sani-taria.

Asimismo, la Ley de Patentes española estableceque por motivo de interés público el Gobierno podráconceder licencias obligatorias. Las condiciones queexige para ello son que "la iniciación, el incremento o lageneralización de la explotación del invento o la mejo-ra de las condiciones en que tal explotación se realizasean de primordial importancia para la salud pública".

Por lo tanto, la expropiación o revocación de unapatente tiene que justificarse siempre por una situaciónexcepcional, pues de otra forma se sentaría un graveprecedente que perjudicaría notablemente la imagenexterior de España, al considerar nuestro país un mer-cado sin unas reglas del juego válidas, lo que pondríaen riesgo inversiones futuras.

En fín, estoy convencido que con diálogo, colabora-ción y transparencia se puede llegar a una situacióncómoda para Administración y administrados y, lógica-mente, para este sector estratégico de la economía queinvierte sin cesar en investigación, desarrollo e innova-ción.

La financiación de losmedicamentos parael virus C de lahepatitis es elprincipal peligro, porla falta de fondos enlas Comunidadesautónomas

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Nueva táctica paraatacar al cáncer

TEXTO: GABRIELA CASTILLO.

Reportaje

CON EL PROTAGONISMO DEL SISTEMA INMUNITARIO DEL ORGANISMO

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Son muchas las terapias que en las últimas décadas sehan desarrollado para combatir una de las principalescausas de muerte en el mundo. Los diferentes tipos decáncer han representado un desafío para la ciencia. Sin

embargo, cada vez son mejores los resultados que seobtienen en los pacientes bajo el tratamiento

inmunológico. Esta terapia parte de la premisa de quesea el propio sistema inmune el que localice, identifique

y destruya las células cancerígenas.

La inmuno-oncología ha llegado para quedar-se. Esta disciplina biomédica estudia cómo deter-minados fármacos consiguen una completa acti-vación del sistema inmunitario para destruir eltumor, generando una respuesta inmunológicaante el cáncer. En esencia los medicamentos noatacan directamente las células cancerígenas, sinoque actúan desactivando el escudo que permite altumor camuflar, despistar y esquivar la acción delsistema inmunitario del organismo. En cuanto areacciones adversas, la inmunoterapia produceefectos secundarios generalmente tolerables ymanejables por su menor toxicidad para lospacientes.

Las primeras referencias sobre terapias inmu-nológicas pueden encontrarse a finales del sigloXIX, cuando el cirujano estadounidense WilliamColey aportó evidencias de la respuesta tumoraltras las infecciones. Después de una serie deensayos infectando a pacientes con cáncer condiferentes tipos de agentes patógenos, el doctorColey consiguió en muchos de ellos reaccionesinmunes lo suficientemente potentes como paracombatir las células tumorales. Había surgido lainmunoterapia, con éxitos de hasta diez años desupervivencia en sarcomas y carcinomas de riñóny de ovario.

La inmunoterapia aplicada al cáncer genera unabanico de posibilidades. Durante la el Congresode la Sociedad Americana de Oncología Clínica(ASCO) que se celebró recientemente en Chicago,

se presentaron resultados de éxito de los fármacosinmonoterápicos en el tratamiento de diversostipos de cáncer, entre ellos el melanoma.

Así y de acuerdo con uno de los estudios pre-sentados en ese congreso, el 58% de los pacientescon melanoma avanzado que fueron tratados coninmunoterapia redujeron significativamente suenfermedad, al haber recibido la nueva combina-ción de medicamentos para la inmunoterapia.Aunque aún no es posible determinar con preci-sión la supervivencia global, los datos apuntan auna mejora clara y relevante.

Actualmente, España está participando en 17de estudios para el tratamiento del melanoma conel anticuerpo monoclonal sintetizado de la molé-cula pembrolizumab, en el que participan tambiénmás de 80 centros de investigación y a un total de240 pacientes.

En relación al cáncer de pulmón, el más fre-cuente y mortal, los avances presentados en ASCO2015 son especialmente importantes porque hastaahora este tipo de cáncer se había resistido a lainmunoterapia. La clave ha sido la combinaciónde medicamentos, ventaja que los inmunoterápi-cos presentan al poderse combinar entre sí o conotros tratamientos como la quimioterapia, fárma-cos biológicos o radioterapia.

Estos datos contribuye a un cambio de concep-to en la lucha contra el cáncer, mejorando la lasexpectativas de supervivencia y la calidad de vidade los pacientes.

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Sistema inmune

El sistema inmunitario es un conjunto de órganos, célu-las especializadas y sustancias que ayudan a proteger alorganismo frente a infecciones y enfermedades.

El sistema inmunitario controla todas las sustancias quese encuentran normalmente en el organismo. Cualquiersustancia nueva que aparezca en el organismo y el sistemainmunitario no reconozca hace saltar las alarmas, provo-cando que el sistema inmunitario la ataque.

" Las sustancias que provocan una respuesta inmu-nitaria se llaman antígenos. La respuesta inmunitariapuede destruir cualquier cosa que contenga un antígeno,como los gérmenes o las células cancerosas.

" Aunque las células cancerosas a veces poseen sus-tancias inusuales en su superficie exterior que puedenactuar como antígenos, las células cancerosas y las célulasnormales no presentan muchas diferencias claras. Por ello,el sistema inmunitario no siempre reconoce las células can-cerosas como extrañas, lo cual permite que algunos tipos decáncer no se detecten ni se destruyan.

" La inmunoterapia es un método de tratamientoque emplea parte del sistema inmunitario de una personapara combatir enfermedades como el cáncer. Esto puedelograrse1:

o Estimulando el sistema inmunitario para que tra-baje más o mejor y ataque a las células cancerosas.

o Proporcionando al sistema inmunitario compo-nentes adicionales, como pueden ser las proteínas del siste-ma inmunitario sintéticas.

Tipos de tratamientos inmuno-oncológicos" La inmunoterapia es una forma completamente

distinta de tratar el cáncer porque se dirige al sistema inmu-nitario, no al tumor en sí.

" Existe un amplio abanico de receptores inmuno-oncológicos y los investigadores están estudiando unavariedad de vías inmuno-oncológicas, incluidas PD-1, LAG-3 y GITR, para el tratamiento del cáncer.

" Los tipos principales de tratamientos inmuno-oncológicos incluyen:

o Anticuerpos monoclonales. Se trata de versionessintéticas de las proteínas del sistema inmunitario; los anti-cuerpos pueden diseñarse para que ataquen una parte muyespecífica de la célula cancerosa.

o Vacunas contra el cáncer: Se introducen en el orga-nismo sustancias que desencadenan una respuesta inmuni-taria frente a ciertas enfermedades.

o Inmunoterapias no específicas: Son tratamientosque estimulan el sistema inmunitario en general, lo cualpuede ayudar al sistema inmunitario a atacar a las célulascancerosas.

Historia de la inmuno-oncología

- Finales del siglo XIX: Un cirujano de Nueva Yorkcomienza a tratar pacientes de cáncer infectándolos conciertos tipos de bacterias llamadas toxinas de Coley.

-1909: Paul Ehrlich plantea una función del sistemainmunitario frente al cáncer.

-Finales de la década de 1950: Thomas y Burnet desa-rrollan e introducen la teoría de la vigilancia inmunológica,que propone que el sistema inmunitario vigila el organismopara detectar y destruir las células tumorales incipientes.

-Principios de la década de 1980: Se observa que lospacientes con VIH inmunodeprimidos tienen un mayorriesgo de padecer determinados tipos de cáncer.7

-Finales de la década de 1980: Se descubre un nuevoreceptor de proteínas en la superficie de los linfocitos T, lla-mado antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), y sedemuestra que éste evita que los linfocitos T lancen ataquesinmunitarios completos.4

-1985: Se registra una regresión de los tumores depacientes a los que se habían administrado células agreso-ras activadas por linfocinas (células LAK) con interleucina-2 (IL-2).

-Principios de la década de 1990: Un biólogo japonésdescubre una molécula en las células T moribundas quedenomina "muerte programada 1" (PD-1). Tras el descubri-miento, los investigadores comienzan a investigar el uso deanticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer en las personas.

-Década de 1990: Se observa que los tumores expresanantígenos que pueden provocar una respuesta inmunitaria

mediada por linfocitos T.-1995: Tivol et. al identifican un fenotipo letal que resal-

da el papel principal del CTLA-4 en la modulación de la acti-vación de los linfocitos T y en el mantenimiento de la home-ostasis inmunitaria.

-1996: Se publica un artículo en Science que muestraque los anticuerpos contra el CTLA-4 eliminan los tumoresen ratones.

-Década del 2000: Se observa una tumorogénesismayor en los ratones inmunodeprimidos que no tienen lin-focitos T, B y T agresores naturales (NKT).

-2008: Un ensayo de un tratamiento anti-PD-1 muestraque los tumores de cinco de 39 voluntarios del ensayo seredujeron.

-2011: La FDA aprueba el primer tratamiento anti-CLTA-4 para el melanoma metastásico.

-2013: Como mínimo cinco empresas farmacéuticasprincipales están desarrollando tratamientos anti-PD-1.

El Dr. Javier Burgos, anteriormente director cien-tífico de la División Neuron BioPharma, lidera unaserie de proyectos basados en el descubrimiento ydesarrollo de compuestos que ayuden a prevenir oa tratar diversas enfermedades neurodegenerati-

vas. La filosofía de la compañía es abordar estetipo de enfermedades desde la perspectiva de la

prevención, e incidiendo en las etapas tempranasde las mismas. El Dr. Burgos participa como

docente e investigador en el Departamento deBiología Molecular de la Universidad Autónoma deMadrid y es autor de más de 40 artículos científi-

cos en revistas internacionales, varios capítulos enlibros y participante como inventor en ocho paten-tes en el campo del diagnóstico y tratamiento de la

enfermedad de Alzheimer. Además ha dirigidovarias tesis doctorales en el campo de la etiologíade esta enfermedad neurodegenerativa y es miem-

bro de los Comités editoriales de las revistas"Journal of Alzheimer's Disease", "American

Journal of Neurodegenerative Disease" y "Journalof Viruses".

TEXTO: SILVIA MARTÍN DE CÁCERES / FOTOS: NEURON BIO

Nuevo hito paradiagnosticar el Alzheimer

JAVIER S. BURGOS, DIRECTOR GENERAL DE NEURON BIO

Su empresa ha registrado una nueva patentepara el diagnóstico del Alzheimer, ¿en qué con-siste este nuevo método?

Es un método por el cual mediante un análisis decinco biomarcadores en la sangre se puede discriminarentre los pacientes con mayor o menor riesgo de padecerla enfermedad de Alzheimer. El método utiliza ademásde los datos de los niveles de estos 5 marcadores otrainformación del paciente que implica un riesgo para eldesarrollo de la enfermedad y que son conocidos desdehace tiempo por los investigadores como son la edad (amayor edad más riesgo), el sexo (la enfermedad tieneuna mayor incidencia en mujeres que en hombres) o elnivel de estudios (los años de escolarización son un fac-tor protector para tener la enfermedad).

¿Cómo se realiza el diagnóstico y en cuántotiempo tenemos el resultado?

El diagnóstico se lleva a cabo mediante un análisismúltiple de los marcadores en una pequeña muestra desuero del paciente mediante una técnica de última gene-ración que permite la cuantificación simultánea devarios marcadores en una muestra de suero no superiora 50 microlitros con una alta sensibilidad y reproducibi-lidad. La obtención de los datos necesarios para el diag-nóstico desde la recepción de la muestra se podría teneren menos de una semana.

¿Qué grado de fiabilidad tiene este resultado? La prueba tiene exactitud para discriminar entre

casos y controles del 88%. Se considera que una pruebadiagnóstica debe tener un mínimo del 70% para conside-rarse como apta. Estos datos al menos igualan e inclusomejoran los resultados de los actuales métodos de análi-sis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo utiliza-dos para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.

¿Qué ventajas representa respecto a otrosmétodos que ya existieran en el mercado?

Precisamente la posibilidad de sustituir el análisis debiomarcadores en líquido cefalorraquídeo, para lo que es

necesario someter al paciente a una incómoda y arriesga-da punción lumbar, por un análisis de sangre muchomenos invasivo y más cómodo con una capacidad diag-nóstica igual o superior.

¿Qué otros hitos a destacar se han producidoen los últimos años en su empresa?

El pasado 2014, en la división de diagnóstico, descu-brimos 3 biomarcadores también sanguíneos para eldiagnóstico de una enfermedad rara pediátrica llamadasíndrome de Smith-Lemli-Opitz. Este hallazgo podríaabrir el camino hacia una nueva diana terapéutica paraesta enfermedad, así como facilitar el diagnóstico yseguimiento de los pacientes. Neuron Bio desde sus orí-genes ha trabajado en el descubrimiento y desarrollo defármacos para enfermedades neurológicas y neurodege-nerativas, principalmente Alzheimer. Fruto de ese traba-jo se ha generado un portfolio de moléculas neuroprotec-toras que esperamos puedan ver pronto las fases clínicasy llegar al paciente. En todos los casos se ha solicitadosiempre protección bajo patente y durante 2014 y 2015se han concedido las primeras de ellas, lo que aporta ungran valor a las mismas. Por un lado, tanto en Europacomo en USA se ha concedido la patente de uso comoantiepiléptico de la simvastatina y por otro lado enEuropa se ha concedido la patente de producto y uso deNST0037. Esta nueva molécula es la que se encuentra enun estado de desarrollo más avanzado y creemos que esmuy buen candidato para convertirse en el futuro en unfármaco clave en la lucha frente al Alzheimer.

¿En qué otros proyectos están trabajandoactualmente?

En el entorno del descubrimiento y desarrollo de fár-macos continuamos trabajando con el mismo objetivoque al principio: crear soluciones terapéuticas paraenfermedades del sistema nervioso central. Para elloexisten diferentes programas que permiten que existadiversidad en las moléculas que se generen y así dismi-nuimos los riesgos. Por ejemplo, trabajamos en fármacosde reposición que requerirán menores tiempos de desa-rrollo y menor inversión o buscamos nuevos posiblesneuroprotectores de entre los metabolitos que se gene-ran en la naturaleza asegurando así la novedad. Además,Neuron Bio también trabaja en el sector de la nutriciónbuscando y evaluando ingredientes que puedan favore-cer la salud en general y del sistema nervioso en particu-lar.

Neuron Bio cotiza en el MAB desde 2010,siendo la primera biotecnológica en figurar eneste mercado, ¿cómo describiría la experiencia?

Cotizar en el MAB significa por un lado transparen-cia, ya que nosotros tenemos que comunicar semestral-mente nuestras cuentas y cómo va el negocio, lo cual essiempre positivo; y por otra parte significa obtener fuen-tes de financiación alternativas o paralelas a los bancos,y en este sentido el MAB es una buena opción de conse-guir pulmón económico para seguir desarrollando nues-tros proyectos.

“La prueba tieneexactitud para

discriminar entrecasos y controles

del 88%”.

ENTREVISTA

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Resulta asombroso comprobar la enorme expan-sión que han alcanzado los fármacos biológicosen unos pocos años, así como la hegemonía que

han adquirido dentro del arsenal terapéutico,viniendo a demostrar lo mucho que nos sigue

ofreciendo la Naturaleza. Este hecho da pie parala reflexión si consideramos las fluctuaciones yvaivenes que se han producido en el campo del

medicamento a lo largo de su existencia.Porque,¿quién nos iba a decir no hace muchos años quelas dianas terapéuticas actuales y sus ligandos

iban a ser investigados y aplicados como medica-mentos complejos en los seres vivos? En efecto, alo largo de la historia, el hombre ha luchado para

combatir la enfermedad utilizando las plantasmedicinales o fragmentos de animales para tra-tar sus males. Con este fin empleaba las plantasenteras, o bien sus órganos, raíces, cortezas, fru-tos, etc., de modo que los vegetales fueron utili-zándose cada vez en mayor medida que los de

procedencia animal. Así fue pasando el tiempo,de tal forma que hasta finales del siglo XIX

podemos decir que todos los remedios curativosprocedían de la naturaleza.

TEXTO Y FOTOS: FRANCISCO ZARAGOZÁ, CATEDRÁTICO DEFARMACOLOGÍA; CRISTINA ZARAGOZÁ ARNÁEZ, PROFESORA CON-TRATADA DE INVESTIGACIÓN; LUCINDA VILLAESCUSA CASTILLO,

PROFESORA TITULAR DE FARMACOLOGIA. DEPARTAMENTO DECIENCIAS BIOMÉDICAS. UNIVERSIDAD DE ALCALÁ

Inmunoterapfrente al cán

TEMA DE PORTADA

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Con el desarrollo de la Química Orgánica y del AnálisisQuímico se fueron aislando a partir de las drogas vegeta-les conocidas hasta entonces las sustancias químicas res-ponsables de su actividad, naciendo así el concepto deprincipio activo. De esta forma se atribuye el efecto bene-ficioso de las plantas a la presencia de unos compuestosquímicos determinados, responsables de su acción.Pronto se empiezan a aislar los primeros alcaloides a par-tir de las plantas: morfina, emetina, estricnina, quinina,etc. Este hecho proporcionó la oportunidad de examinarsus efectos fisiológicos utilizando cantidades exactamen-te medidas de principio activo. Así, con el desarrollo de laFisiología, se empiezan a realizar los primeros ensayosbiológicos con los medicamentos y se comienza a estudiarel modo de acción de los fármacos, es decir, no sólo "quéhacen", sino también "cómo lo hacen", estableciéndoseuna relación importante entre la estructura química delfármaco y su acción en el organismo. A partir de esemomento comienzan a aparecer los medicamentos sinté-ticos, o medicamentos químicos y la industria farmacéu-tica se lanza entonces a una importante actividad deinvestigación en busca de nuevos medicamentos, dondese plantean nuevos horizontes: imitar yt modificar porsíntesis lo que la Naturaleza proporciona. El enormeatractivo de la química de síntesis hizo que se postergaranlos productos naturales. Comienza la era de la QuímicaFarmacéutica y se plantea el concepto de receptor.

Actualmente, como bien sabemos, nos encontramosante una nueva generación de medicamentos, los medica-mentos de origen biotecnológico.

Manipular mecanismos molecularesNo descubrimos nada nuevo si afirmamos que la

Biotecnología moderna nos permite manipular los meca-nismos moleculares y dirigir los diferentes procesos conuna gran especificidad.

Los fármacos biotecnológicos constituyen en estosmomentos la punta de lanza en la innovación de la tera-péutica farmacológica y, aunque pueden ser de naturale-za química muy diversa, hoy en día la mayor parte deestos productos lo constituyen las proteínas o, en general,moléculas con un importante componente peptídico.

Los posibles mecanismos de actuación de los medica-mentos biológicos son teóricamente infinitos. Podemosmencionar, entre otros, los sustitutivos de sustanciasexistentes en el organismo (insulina, hormona de creci-miento), los que bloquean o estimulan receptores o pro-cesos biológicos específicos, los generadores de una res-puesta inmunológica frente a agentes externos (vacunas),factores de crecimiento hematopoyético, etc.

Los grandes avances en inmunología han logrado imi-tar el funcionamiento y diseñar métodos para la obten-ción de anticuerpos monoclonales (AcMo) y una nueva

generación de vacunas. Por su parte, el desarrollo de laBiología Molecular ha permitido la obtención de proteí-nas de interés terapéutico. La tecnología de ADN recom-binante ha hecho realidad lo que no era posible con la quí-mica farmacéutica de síntesis.

La introducción en terapéutica de los productos bio-tecnológicos ha revolucionado muchos tratamientos. Asípor ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evitó laposible antigenicidad de las antiguas insulinas de origenporcino. Además, las técnicas de obtención han permiti-do variantes de la insulina con las que se logra la mejoradaptación a cada paciente. También la obtención de fac-tores de coagulación mediante biotecnología supuso unagarantía de ausencia de contagios con hemoderivados,como ocurrió hace años con el sida, la hepatitis C, etc.

En definitiva, los medicamentos biotecnológicos cons-tituyen un campo terapéutico que, siguiendo los hallazgosfisiopatológicos, genera fundadas esperanzas para gruposde pacientes que hasta ahora carecían de medicamentoseficaces.

Las nuevas generaciones de fármacos biológicos sonmoléculas de anticuerpos de origen recombinante quehan revolucionado el tratamiento de multitud de enfer-medades. Estos tratamientos están basados en la obser-vación de la correlación que existe entre una de estaspatologías y la sobreexpresión de algún mediador celular,algún factor epidérmico, etc. Empíricamente se trata deencontrar un anticuerpo monoclonal que actúe frente alproducto sobreexpresado; en algunos casos, la respuestaes positiva y así comienza el largo proceso de obtencióndel posible medicamento.

Ahora bien, ¿cuál es la causa de que el mediador celu-lar o el factor diana se sobreexprese? Sin entrar en estasconsideraciones, lo que podemos afirmar es que este tipode tratamiento interrumpe una cascada bioquímica deeventos patológicos, pero estos AcMo, ¿actúan solamentesobre esa diana? ¿Acaso no pueden interceptar vías deseñalización aún desconocidas? Estos medicamentos noposeen un modo de actuación común para todos, sinoque, por el contrario, poseen mecanismos de acción teóri-camente infinitos.

AcMo y cáncerLos anticuerpos monoclonales (AcMo) se han estable-

cido en el momento actual como el principal grupo demedicamentos biotecnológicos. Su desarrollo ha marcadoun antes y un después en el campo del diagnóstico y de lainvestigación biomédica y su evolución ha sido tan verti-ginosa que, con el objetivo de obtener moléculas terapéu-ticas más eficaces y tolerables, se han originado procedi-mientos que permiten obtener AcMo totalmentehumanos.

Diferentes AcMo comparten las mismas propiedades;

pia, nueva estrategiancer

por ejemplo, el hecho de ser citotóxicos para su diana o lacapacidad para neutralizar una citoquina, pero difierenen otros aspectos como su mecanismo de acción. Desde elpunto de vista estructural son muy complejos, y puedentener varios dominios funcionales dentro de una solamolécula.

Entre las dianas terapéuticas reconocidas por losAcMo utilizados actualmente en terapéutica se encuen-tran virus, células tumorales, citoquinas, factores de cre-cimiento, así como otros anticuerpos.

Las características de los AcMo hacen de ellos ungrupo de agentes terapéuticos potentes y prometedores.Se trata de estructuras muy versátiles, que admiten la adi-ción de características que diversifican su función. Así,pueden ser utilizados como sistemas de transporte demoléculas (conjugados anticuerpo-medicamento) a luga-res específicos. Debido a su alta especificidad y a su ver-satilidad como vehículos transportadores de fármacos,toxinas o radioisótopos, los AcMo ejercen su acción tera-péutica de forma altamente selectiva. Esto supone unagran ventaja, ya que permite dirigir el fármaco específica-mente a las células dañadas o moléculas implicadas en elcurso de la enfermedad, y no al resto de células y tejidossanos.

Este hecho, que ha supuesto uno de los mayores avan-ces en la terapia anticancerosa, recuerda a las hipótesis deEhrlich en relación con sus famosas "balas mágicas". Enefecto, la ansiada especificidad va estando al alcance de lainvestigación. En tal sentido, repasaremos sucintamentealgunos hallazgos importantes que se han traducido en laobtención de recientes medicamentos.

El tratamiento actual del cáncer aún presenta dosimportantes desafíos a superar, su falta de especificidad ybajos índices terapéuticos. Los AcMo representan unaestrategia terapéutica atractiva, con potencial capacidadpara conseguir revertir ambos inconvenientes. Estasmacromoléculas son diseñadas para reconocer específica-mente dianas moleculares presentes en las células tumo-rales y originar una variedad de respuestas.

El efecto terapéutico de los AcMo está determinadopor sus propiedades como elementos efectores de la res-puesta inmune y/o por el reconocimiento de dianas espe-

cíficas. Entre las primeras se incluyen su capacidad paraactivar células del sistema inmune que expresan recepto-res para la porción Fc de la inmunoglobulina, y su capa-cidad para desencadenar citotoxicidad dependiente de laactivación del sistema del complemento (CDC) mediadatambién por la región Fc. La mayoría de las células delorganismo expresan determinadas moléculas en sumembrana, que actúan como inhibidores de la activacióndel complemento, lo que permite escapar del ataque delcomplemento.

En las células tumorales este tipo de moléculas aveces están sobreexpresadas; sin embargo, con frecuen-cia, la respuesta inmune antitumoral es insuficientedebido a la falta de expresión en las células tumorales demoléculas co-estimuladoras y a la producción de media-dores inmunosupresores. Como ejemplo, podemoscomentar el caso de ipilimumab, un anticuerpo monoclo-nal autorizado para el tratamiento de melanoma, dirigi-

do frente a la molécula CTLA-4 (CD152). Cuando estereceptor interacciona con sus ligandos en la superficie delos linfocitos T inhibe la activación de la célula en res-puesta a un antígeno. Ipilimumab bloquea la unión de lamolécula CTLA-4 con sus receptores y provoca el efectocontrario, es decir, la estimulación de las células T, lo quese traduce en una respuesta inmune antitumoral que, confrecuencia se acompaña de respuestas autoinmunes. Estehallazgo ha puesto en marcha la obtención de fármacosque están cambiando los criterios terapéuticos, comoveremos más adelante.

La estrategia complementaria consiste en la utiliza-ción de AcMo que actúen como agonistas de receptoresestimuladores en los linfocitos T, como el CD137.

Por otro lado, la elección del Ag diana es clave a la horade desencadenar una respuesta efectiva. La moléculaCD20 es una diana que proporciona buenos resultados,ya que se expresa abundantemente y no se internaliza trasla unión al AcMo. Además, los AcMo anti-CD20 tienen unefecto que no depende del sistema inmune, son capacesde eliminar la célula diana poniendo en marcha la maqui-naria de apoptosis celular. Rituximab es un AcMo dirigi-do al antígeno CD20 de los linfocitos B, que ha demostra-do su eficacia terapéutica en el tratamiento del linfoma noHodgkin, y alemtuzumab, dirigido al antígeno CD52, quese encuentra en células de leucemia linfocítica crónica(LLC) de linfocitos B.

Otros AcMo actúan a través de mecanismos Fc-inde-pendientes. Fragmentos de AcMo como el Fab certolizu-mab, que carecen de porción Fc, o panitumumab, quetiene una región Fc incapaz de activar el complemento,son capaces de inducir mecanismos de muerte programa-da (apoptosis), bloquear interacciones ligando-receptor,activar la respuesta inmune e inhibir el proceso angiogé-nico. Probablemente, un solo mecanismo no sea suficien-te para explicar la acción terapéutica de un AcMo; ade-más, la participación de diferentes mecanismos puedevariar dependiendo de la patología, de su localización odel propio paciente.

Algunos AcMo actúan mediante el bloqueo de interac-ciones ligando/receptor. Ciertos receptores de factoresde crecimiento situados en la membrana de las células se

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"La estrategiaantitumoral consiste enbloquear las señalesinhibitorias sobre elsistema inmuneproducidas por eltumor"

suelen sobreexpresar en tumores humanos. Los AcMoque bloquean los receptores de factores de crecimiento dela superficie celular impiden la generación de señales quepromueven el crecimiento, pero además, también puedendesencadenar apoptosis y activar el sistema inmunitariopara la destrucción de las células tumorales.

Cetuximab y panitumumab están dirigidos al receptordel factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), unfactor proangiogénico que se sobreexpresa con frecuenciaen cáncer colorrectal, y trastuzumab al receptor del factorde crecimiento epidérmico humano-2 (HER-2), habitual-mente sobreexpresado en cáncer de mama y de ovario.

Otra estrategia en el tratamiento del cáncer es la inhi-bición de la angiogénesis. El tratamiento actual del cánceraún presenta dos importantes desafíos a superar, su faltade especificidad y bajos índices terapéuticos..Bevacizumab impide la unión del factor de crecimiento asus receptores en las células endoteliales, inhibiendo suproliferación y la formación de nuevos vasos. Se aprobóinicialmente para el tratamiento del cáncer colorrectalmetastásico y se amplió la indicación posteriormente altratamiento del cáncer de pulmón metastásico.Bevacizumab y cetuximab son exponentes de la primerageneración de agentes terapéuticos antineoplásicos cuyadiana no es exclusivamente la célula tumoral, sino la célu-la endotelial.

También se puede inhibir la formación de vasos pro-duciendo AcMo frente a moléculas expresadas de formaespecífica en las células endoteliales activadas, que son lasque contribuyen al proceso angiogénico. Una de estasmoléculas es la integrina ?v?3, frente a la que se dirigeetaracizumab.

Pero, en muchas ocasiones, los AcMo no son lo sufi-cientemente tóxicos para destruir las células cancerosas,por lo que se han desarrollado, de modo bastante ingenio-so, conjugados de AcMo con sustancias altamente tóxicas,con el fin de dotarlos de mayor potencial terapéutico. Sehan intentado fusionar a una gran variedad de moléculasincluyendo radioisótopos, fármacos citotóxicos, toxinas,enzimas para convertir un profármaco en su forma activay citoquinas para estimular la respuesta inmune. Se deno-minan AcMo conjugados o AcMo "armados".

Por ejemplo, mediante la conjugación de un isótoporadiactivo con un AcMo que reconoce un anticuerpo anti-tiroideo (AAT) se intenta hacer llegar de forma selectivauna dosis de radiación terapéutica a la célula tumoral. Losisótopos aprobados para uso clínico, 131I e 90Y, emitenpartículas ? que alcanzan una distancia de varios cuerposcelulares, con lo que se obtiene un efecto citotóxico sobrelas células vecinas.

En cuanto a las toxinas elegidas para unirlas a AcMo,destacamos las de origen vegetal o bacteriano, como laricina, la toxina diftérica, la exotoxina A de Pseudomonaso la enterotoxina A de Staphylococcus, conjugadas conAcMo nativos o unidas como proteínas de fusión. Cuandoel Ac está unido a una toxina (o a un agente citotóxico)resulta imprescindible que sea internalizado y liberado alcitoplasma, donde suelen inhibir la síntesis de proteínas einducir apoptosis por daño mitocondrial.

Los AcMo unidos a agentes citotóxicos utilizados enquimioterapia están siendo muy estudiados. El AcMoBR96-doxorrubicina ha demostrado una alta eficacia enmodelos tumorales animales, pero los resultados no sereprodujeron en los ensayos clínicos. Una alternativa es laconjugación con calicheamicina, un antibiótico antitumo-ral aislado de un microorganismo que crece en suelosarcillosos-calizos. Estas moléculas son inactivas cuandose encuentran conjugadas con el Ac y, sólo cuando el com-plejo es internalizado y procesado, la molécula citotóxicaes capaz de actuar.

En resumen, diversos AcMo conjugados han sidoaprobados por la FDA. Son: gentuzumab, un AcMohumanizado anti-CD33 unido covalentemente a calichea-micina, para el tratamiento de la leucemia mieloideaguda; el alemtuzumab (anti-CD52), para el tratamientode la leucemia linfocítica crónica; el 90Y?ibritumomabtiuxetán, dirigido al antígeno CD20 para depositar 90Yradiactivo en las células de linfoma no Hodgkin de linfo-citos B; el 131I-tositumomab, dirigido al antígeno CD20para depositar 131I radiactivo a las células de linfoma noHodgkin.

Pero, por el momento, destacan dos: brentuximab-vedotin y trastuzumab-emtansina. El primero de ellos esun anticuerpo monoclonal conjugado con vedotina, unpotente agente citotóxico que actúa interfiriendo con lapolimerización de la tubulina, impi8diendo la polimeriza-ción de la tubulina y provocando en última instancia lamuerte celular. Este anticuerpo conjugado está indicadoen el tratamiento de linfoma de Hodgkin clásico y enalgunas formas de linfoma no Hodgkin, como el linfomaanaplásico de células grandes.

Por su parte, trastuzumab emtansina (o trastuzumab-DM1), está dirigido a la molécula HER-2 para depositar elfármaco citotóxico DM1 y ha mostrado resultados positi-vos en el tratamiento de cáncer de mama metastásicoHER-2 positivo.

Cambio de paradigma Como antes hemos comentado, las células tumorales

desarrollan mecanismos de evasión a las respuestas delsistema inmune, capaces de permitir su supervivencia y

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"Los fármacosbiotecnológicosconstituyen en estosmomentos la punta delanza en la innovaciónde la terapéuticafarmacológica"

crecimiento. En los últimos años se ha avanzado muchoen la comprensión de estos mecanismos y esto ha permi-tido el desarrollo de nuevos fármacos que, utilizando lacompleja red celular del sistema inmune, se dirigen espe-cíficamente y destruyen las células cancerosas.

Las últimas investigaciones se han centrado principal-mente en el descubrimiento de antígenos tumorales quepodrían conferir especificidad a las células inmunes paradetectar y destruir las células cancerosas, así como sobrelos mecanismos que conducen a mejorar la actividad delas células inmunes efectoras.

Las células tumorales expresan antígenos que puedenser reconocidos eficientemente por el sistema inmune;sin embargo, los tumores generan un microambientemediante la liberación de factores solubles y expresión demoléculas de superficie que inhiben la función de célulasT. Existen por tanto diferentes vías inhibitorias sobreex-presadas en el microambiente tumoral y capaces deaumentar la respuesta citotóxica de las células T contraantígenos tumorales. Entre ellas se encuentra el receptorinhibitorio PD-1 (programmed death receptor) expresadopor el linfocito T ante la presencia continuada de antíge-nos, y que le hace inhibir su actividad cuando se une alligando PDL-1. Este ligando se expresa sobre todo en teji-do inflamado, pero la célula tumoral también es capaz deexpresar PDL-1 y por tanto, de inactivar al linfocito T. Elresultado es que el linfocito T no ataca a la célula tumoraly el tumor prolifera sin desatarse una respuesta del siste-ma inmune.

La estrategia antitumoral consiste por tanto en blo-quear las señales inhibitorias sobre el sistema inmuneproducidas por el tumor. Por lo tanto, el bloqueo delreceptor PD-1 representa un importante mecanismo parafavorecer la estimulación de las células T y potenciar larespuesta contra las células tumorales.

La FDA ha aprobado pembrolizumab para el trata-miento de pacientes con melanoma irresecable o metas-tásico, refractario al tratamiento con ipilimumab, quebloquea el receptor PD-1 del linfocito, evitando así lainactivación de éste.

También ha sido aprobado por la FDA nivolumab,otro AcMo anti PD-1 para el tratamiento de cáncer depulmón de células escamosas, que ha demostrado resul-tados eficaces en otros tipos de tumores (renal y melano-ma).

Estamos, por tanto, ante uno de los principales avan-ces de los últimos tiempos en el tratamiento contra elcáncer, la inmunoterapia, un cambio importante en laestrategia de abordaje de esta patología.

Finalmente cabe hacer una reflexión en cuanto a lanaturaleza de los fármacos biotecnológicos. Hastaahora, son productos peptídicos, pero las células y lasbacterias son capaces de generar otros principios activoscomo por ejemplo, polisacáridos.

Es el caso de las células intestinales porcinas, de lasque se extrae la heparina no fraccionada. Este productosirve de base para ser fragmentado y modificado con elfin de producir heparinas de bajo peso molecular(HBPM, enoxaparina, bemiparina, etc.). Surge, portanto, la pregunta: ¿por qué no obtener heparinas no

fraccionadas o HBPM mediante técnicas recombinantes?La respuesta es clara: ya se está haciendo, y no sólo

eso, sino que se están fabricando biosimilares de ambostipos. Pero este hecho constituiría otra aportación dife-rente que excede del cometido del presente artículo.

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TEMA DE PORTADA

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"Otra estrategia en eltratamiento del cáncer esla inhibición de laangiogénesis. Eltratamiento actual delcáncer aún presenta dosimportantes desafíos asuperar: su falta deespecificidad y bajosíndices terapéuticos"

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Los avances en el conocimiento científico hacen que podamosalbergar esperanzas en la creación de una vacuna que pueda prevenir

el Parkinson o, en menor medida, evitar su progresión. Hay doslíneas de investigación fundamentales. Por un lado se buscan

biomarcadores que sirvan para una detección precoz en laspoblaciones de riesgo y, del otro, crear fármacos y vacunas que

prevengan, limiten o bloqueen el progreso de la enfermedad. JamesParkinson la describió por vez primera en 1817. Resaltó dos de sus

características más determinantes: rigidez y temblores. Muchotiempo después supimos que el origen de la enfermedad era lapérdida de neuronas en la sustancia negra, que es la región delcerebro donde se produce la dopamina. En todos los casos de

Parkinson se observaba lo que se denominó como Cuerpos de Lewy,sin conocer nada relativo a su naturaleza.

TEXTO: PEDRO ALSINA / FOTOS: SCIENCE

Parkinson, priones yvacunas

Fue en 1997 cuando se supo gracias a un trabajorealizado en familias griegas e italianas de la existen-cia de una mutación relacionada con el Parkinson. Laconsecuencia era la alteración de la alfa-synucleína ,una proteína que se encuentra en el cerebro. En tra-bajos posteriores se supo que esta proteína era uncomponente fundamental de los Cuerpos de Lewy.

Hay evidencias que sugieren que la causa puedeser un evento ocurrido entre 10 y 20 años antes deque aparezcan los síntomas. Roger Barker, uno de losprincipales investigadores en el tema dice que "si pre-guntamos a un paciente de Parkinson si ha experi-mentado en el pasado pérdidas del sentido del olfato,trastornos del sueño o alteraciones intestinales, larespuesta es afirmativa".

En otros trabajos se recogieron muestras de indi-viduos fallecidos en diferentes estadios de la enferme-

dad y de otros que estaban aparentemente sanosantes de morir. Se vio que los cuerpos de Lewy selocalizaban fundamentalmente en dos ubicaciones: elbulbo olfatorio y el núcleo dorsal del nervio vago,región del tronco del encéfalo de la que parten ner-vios al estómago y al intestino para regular sus movi-mientos.

Asimismo, se percataron de que siempre que apa-recían cuerpos de Lewy en el núcleo dorsal, tambiénse encontraban con ellos en el Sistema NerviosoEntérico. Pero además, cuando este núcleo estabaafectado, también lo estaba el Sistema NerviosoEntérico, formado por las neuronas que tapizan elestómago y el intestino y que se han dado en llamar 'elsegundo cerebro'. ¿Será por esta razón que muchasemociones las situamos en el estómago? Tengo losnervios en la boca del estómago; siento mariposas en

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el estómago; me produces dolor de estómago; se merevuelve el estómago, …

Michael Gershon, investigador de la Universidadde Columbia lo describe muy bien en su libro "Thesecond brain". El Sistema Nervioso Entérico albergamás de 500 millones de neuronas que conforman unared que manda y recibe impulsos nerviosos y donde seencuentran los mismos neurotransmisores que en elcerebro.

La enfermedad de Parkinson, en su lenta evolu-ción parece que sigue una ruta ascendente desde elintestino al tronco del encéfalo, centros del movi-miento y finalmente la corteza cerebral. Esta sería laexplicación a ese tiempo de 10-20 años desde el iniciode la enfermedad y la aparición de los síntomas.

Barker y otros autores creen que ciertas "toxinas"son asimiladas en el tracto intestinal alcanzando eltorrente sanguíneo y posteriormente, aunque muylentamente, alcanzar el Sistema Nervioso Central alo-jándose en el cerebro. Una vez allí producen el dañoen las neuronas dopaminérgicas.

Esta sustancia podría ser una proteína normal que

habiendo sufrido una "alteración" en su forma de ple-garse, es capaz de inducir esta anomalía a otras adya-centes. Estas proteínas anormales son lo que conoce-mos como priones. Recordemos que los priones sonlos causantes de otras enfermedades neurodegenera-tivas como son las encefalopatías espongiformes(Scrapie, Kuru, mal de las vacas locas y Creutzfeld-Jacob).

En un trabajo publicado en 2008 en el que se esta-ba probando como terapia experimental la implanta-ción de células embrionarias productoras de dopami-na en pacientes con Parkinson, una vez fallecidoséstos, se encontró que las células embrionariasimplantadas también contenían Cuerpos de Lewy.Esto no era esperable dada la "juventud" de estascélulas. La explicación más probable era que la alfa-synucleína se hubiera extendido a éstas mediante unmecanismo priónico.

Miquel Vila, neurólogo jefe del Hospital Valld'Hebrón de Barcelona opina que la estructura de laalfa-synucleína tiene tres propiedades que la hacencandidata a ser calificada como priónica, pero que

todavía no puede afirmarse con rotundidad: capaci-dad de saltar de célula a célula; puede cambiar la con-formación de la alfa- synucleína sana y es capaz deiniciar y desarrollar por sí sola la enfermedad.Respecto a esto último dice Miquel Vila: "Lo que hici-mos fue extraer cuerpos de Lewy con alfa-synucleínade los cerebros de pacientes con párkinson ya falleci-dos. Después los inyectamos en el cerebro de ratonesy de monos sanos y vimos que eran capaces de alterarla alfa-synucleína de los animales convirtiéndola enpatológica. Además, la enfermedad se propagaba porlas zonas cerebrales adyacentes, luego no se tratabade un ataque general, sino que se extendía progresiva-mente por criterios de vecindad".

Algunos autores consideran este trabajo como laprueba de la teoría priónica como origen delParkinson, pero el propio Miquel Vila prefiere sercauto: "Lo que nosotros demostramos es que la pro-teína es capaz de iniciar y desarrollar la enfermedad.Y aunque los datos apuntan a ello, no tenemos prue-bas definitivas de que actúe al modo de un prion".

El descubridor de los priones y receptor del Nobelde Medicina por su hallazgo, Stanley Prusiner, piensaque el párkinson y el alzhéimer son enfermedadespriónicas. Piensa que la alfa-synucleína se comportacomo un prion. En un trabajo publicado en 2013muestra cómo la alfa-synucleína podría comportarsecomo un prion en una enfermedad parecida alParkinson, como es la atrofia sistémica múltiple.

Va más allá afirmando que el alzhéimer tambiénes una enfermedad priónica dado que también encon-tramos depósitos de proteínas, en este caso la beta-amiloide.

Independientemente de la naturaleza del agente,priónico o no, del punto concreto de inicio y del meca-nismo de transmisión, lo que está claro es que se abreun mundo de nuevas posibilidades en cuanto a trata-miento y prevención. Los tratamientos actuales persi-guen aumentar los niveles de dopamina administran-do L-dopa o mejorar la sintomatología colocando unelectrodo en el núcleo subtalámico.

Se ha puesto en marcha un ensayo con una inmu-noterapia cuyo objetivo es frenar el progreso de laenfermedad. Habiendo demostrado en Fase I ser tole-

rable y segura, su objetivo consiste en que al introdu-cir un anticuerpo contra la alfa-synucleína, la cual seacumula en forma de depósitos en las neuronas, sefrenaría o se enlentecería el deterioro.

Otras investigaciones van en busca de que sea elpropio cuerpo del enfermo el que genere anticuerposanti alfa-synucleína anormal.

Los resultados son muy preliminares todavía, peroel camino está trazado para conseguir una herramien-ta para curar o al menos frenar y otra para prevenir elParkinson.

Nuevas evidencias van surgiendo, pero sólo eltiempo y el esfuerzo investigador irán poniendo lascosas en su sitio. Recientes estudios sugieren que lamicrobiota intestinal puede jugar un papel en el deve-nir del Parkinson. Un equipo liderado por FilipScheperjans del Hospital Universitario de Helsinki,ha mostrado que existe una diferencia entre la micro-biota intestinal de los enfermos de Parkinson y la delos sujetos sanos, estando relacionadas con la grave-dad de los síntomas y con el fenotipo clínico de laenfermedad. "Tendremos que determinar si los cam-bios en el ecosistema bacteriano existían antes de laaparición de los síntomas motores. Intentaremostambién establecer las bases de la relación entre lamicrobiota intestinal y la enfermedad de Parkinson yel tipo de mecanismo que los conecta" explicaShiperjans.

¿Quién hubiera dicho que el origen del Parkinsonestaba en el intestino? La evidencia es abrumadora.

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Stanley Prusiner piensaque el Párkinson y elAlzhéimer sonenfermedades priónicas

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