rev chil infect 2003; 20 (supl 1): s11 - s23 resistencia ...resistencia bacteriana en chile - p....

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Resistencia bacteriana en Chile - P. García C.

Introducción

La resistencia bacteriana es un fenómeno bio-lógico natural, de modo que cada vez que se poneen uso un nuevo agente antimicrobiano (AAM)en la práctica clínica, el laboratorio de microbio-logía detecta cepas resistentes.

Una cepa resistente se define como aquellaque es capaz de multiplicarse en presencia deconcentraciones mayores que las alcanzadas condosis terapéuticas.

En general, todos los mecanismos de resisten-cia pre-existen o se modifican en la naturaleza, yasea por transferencia de genes de resistencia opor mutaciones, que pueden localizarse en elcromosoma bacteriano o en plasmidios. Por estose puede suponer que los AAM tendrán actividadpor un tiempo limitado, según la presión selectivaque este AAM ejerza sobre la población bacteriana.La presión selectiva resulta de la administración

de un AAM que inhibe el crecimiento de microor-ganismo susceptibles pero selecciona cepas re-sistentes (naturales o adquiridas) al AAM.

En la Figura 1 se puede observar que el fenó-meno de la resistencia bacteriana en muy dinámi-co: tiene múltiples causas donde la más impor-tante ha sido el uso y abuso de los AAM; sinembargo, el relajamiento en la prácticas de con-trol de infecciones, el aumento del uso de dispo-sitivos y procedimientos médicos invasores yhospederos más susceptibles también han jugadoun rol importante en el último tiempo1. La conse-cuencia más importante de la resistenciabacteriana es el fracaso de la terapia antimicrobianacon el consiguiente aumento de la morbi-mortali-dad y aumento en los costos. En los EstadosUnidos de América se calcula un gasto anualcomo consecuencia de la resistencia bacteriana,de aproximadamente 4 billones de dólares1. Porotra parte, para poder contener el problema y

Resistencia bacteriana en Chile

PATRICIA GARCÍA C.*

* Laboratorio de Microbiología, Unidad Docente Asociada de Laboratorios Clínicos, Escuela de Medicina, PontificiaUniversidad Católica de Chile.E-mail: [email protected]

Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S11 - S23

Bacterial resistance to antimicrobial agents

Bacterial antimicrobial resistance is a complex phenomenon in which several factors as use andabuse of antimicrobial agents, weakening of infection control programs and the existence of multiinvaded severely ill patients are involved. As the main consequence of bacterial resistance are antibiotictreatment failure, the enhancement of morbidity and mortality and increasing costs of medical support,it is necessary to control the problem. The initial step of containment is to know the magnitude ofbacterial resistance. In our country, obtaining figures has been difficult because of the absence of aunified national surveillance program, with high coverage and a certified quality standard. With theavailable data at the present obtained of diverse sources of information, the emergence of resistance inStaphylococcus aureus to methicillin, in Streptococcus pneumoniae to penicillin, in Escherichia coli yKlebsiella pneumoniae to third generation cephalosporins and in Pseudomonas aeruginosa to imipenemis concerning. The increasing resistance of E. coli and K. pneumoniae to third generation cephalosporinsdue to extended spectrum betalactamases synthesis is also concerning, because they confer resistanceto all betalactam antibiotics and their confirmatory tests are scarcely implemented in our country.Pseudomonas aeruginosa resistance to carbapenems is still not a great magnitude problem in Chile, buthospitals with high complexity wards must dispose alternative drugs and methods to confirm theresistance to these antimicrobial agent. In conclusion, the absolute necessity to know in a representativeand certified way the magnitude of resistance to the different antibiotic groups is evident, so as to takethe necessary therapeutic measures.

Key words: Bacterial resistance; Surveillance; Community acquired infections; Nosocomial infections.

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evitar las consecuencias, el uso prudente de losAAM y el adecuado control en la infeccionesintrahospitalarias parecen ser las mejores herra-mientas de combate contra la diseminación de laresistencia bacteriana.

Es reconocida como una medida importantepara evitar el uso u abuso de los AAM la regula-ción de la venta de AAM. En Chile existe estaregulación desde septiembre del año 1999; sin embar-go, para poder estimar este impacto es necesarioconocer la magnitud del problema en Chile.

Magnitud del problema en Chile

La obtención de datos de resistencia bacterianaen nuestro país, en general no ha sido fácil (Tabla1).

• El Instituto de Salud Pública de Chile llevauna vigilancia en patógenos asociados a infeccio-nes ambulatorias: Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae (como agentes causalesde infecciones invasoras), Neisseria sp,Salmonella sp y Shigella. sp. Sin embargo, la

Fuente Descripción

Instituto de Salud Pública de Chile MINSAL Vigilancia de resistencia de patógenosambulatoriosMetodología centralizada con derivación decepas al ISP desde los laboratorios localesCalidad de los resultados certificadaRepresentatividad dependiente del envío activodesde los laboratorios locales

Programa de Control de Infecciones MINSAL Vigilancia de resistencia de patógenos hospita-lariosMetodología descentralizada con derivación dedatos al MINSAL, obtenidos por los comitésde infecciones localesSe desconoce control de calidad realizado porlaboratorios localesAlta representatividad

Red PRONARES Vigilancia de resistencia de patógenosambulatorios y hospitalariosMetodología descentralizada con derivación dedatos desde el laboratorio por sistemaWHONETCalidad certificada por control de calidad local.Poca representatividad del país: 11 centros ysólo 5 en regiones

Datos de Red SENTRY Vigilancia de resistencia por síndrome clínico depatógenos ambulatorios y hospitalariosMetodología centralizada en Laboratorios deReferencia (EUA)Derivación de cepas desde sólo 2 centros en ChileCalidad de los resultados certificadaMuy escasa representatividad

Publicaciones de datos locales Publicaciones en revistas chilenasMetodología definida por cada autorSólo muestra datos de centros individuales

Encuestas Metodología retrospectiva desde loslaboratoriosEn general sin certificación de calidadBaja representatividad

Tabla 1. Fuente de obtención de los datos de resistencia en Chile


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Figura 2. Factores que influyen en la resistencia bacteriana.

Figura 1. Dinámica del fenómeno de la resistencia bacteriana.

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metodología centralizada de esta vigilancia (deri-vación de las cepas al ISP) la hace ser limitada,ya que requiere de una gran inversión de recur-sos en el nivel central y es difícil lograr buenascoberturas.

• El Ministerio de Salud mediante su Progra-ma de Control de Infecciones (MINSAL-IIH),recopila la información de resistencia bacterianaenviada durante 2 meses del año (un mes delprimer semestre y un mes durante el segundosemestre) en 58 hospitales del país y correspon-de a una prevalencia en patógenos de importancia

nosocomial: Staphylococcus aureus resistente aoxacilina, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonasaeruginosa, Acinetobacter baumannii y Entero-coccus sp resistente a vancomicina. A diferenciade la vigilancia de resistencia del IPS, esta vigi-lancia utiliza una metodología descentralizada(cada centro envía las cifras de resistencia, loque permite una mejor cobertura), pero no tieneregistros del control de calidad de cada laborato-rio, por lo que no hay certificación de que lascifras obtenidas sean exactas y precisas.

• Red PRONARES: proyecto realizado por la

Gráfico 1. Porcentaje de resistencia de Klebsiella spp de la comunidad (122) y nosocomial(100), para ampicilina/sulbactam (SAM), ceftriaxona (CRO), cefoperazona/sulbactam (CSL),gentamicina (GEN), ciprofloxacina (CIP) y cefepime (FEP). Fuente: Pronares; Trucco et al.Rev Chil Infec 2002; 19: S140-8.

Grafico 2. Porcentaje de resistencia de S. aureus de la comunidad (241) y nosocomial (251)para oxacilina (OXA), vancomicina (VAN), ciprofloxacina (CIP) y clindamicina (CLI). Fuen-te: Pronares; Trucco et al. Rev Chil Infec 2002; 19: S140-8.

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Universidad de Chile para lograr una informaciónde resistencia bacteriana en relación al sitio deaislamiento bacteriano y a la procedencia de lasmuestras (intra o extrahospitalarias), que ha per-mitido disponer de información muy útil paraalgunos patógenos no vigilados por el ISP. Elproyecto contempló la implementación del con-trol de calidad; sin embrago, sólo participaron 5hospitales de regiones distintas de la Metropolitana.

• Datos obtenidos de grandes programas devigilancia mundial como SENTRY, coordinado porla Universidad de Iowa, E.U.A., que exige el envíomensual de las cepas de infecciones definidas, enun número representativo, pero que en nuestropaís sólo cuenta con la participación de dos cen-tros nacionales, lo que disminuye la representatividadde las cifras, considerando que los centros partici-

pantes son hospitales de alta complejidad.• Datos locales publicados en la Revista Chi-

lena de Infectología o en la Revista Médica deChile, en que los resultados representan estudiosbien realizados, pero que sólo representan la rea-lidad local del centro desde donde se obtienen losdatos.

• Datos obtenidos por encuestas realizadas aalgunos centros, en donde generalmente no hayni representatividad ni un buen registro del con-trol de calidad.

En definitiva, la estimación de la magnitud delproblema de la resistencia bacteriana en Chiletiende a ser un promedio de la informaciónobtenida por estas diversas fuentes, quedandoen absoluta evidencia la necesidad de una Red

Microorganismo Antimicrobiano % resistenciaa ↑↑↑↑↑%/añob %resistenciaa ↑↑↑↑↑%/añob

E.U.A CHILE

S. aureus Meticilina 42,0% 1,1% 69% 3,6%S. pneumoniae Penicilina 23,0% 0,3% 17% 1,6%P. aeruginosa Imipenem 14,5% 0,7% - -Enterococcus sp Vancomicina 11,0% 0,6% 18% -K. pneumoniae Ceftazidimac 7,4% 0,6% 65% 4,3%E. coli Ciprofloxacina 6,5% 0,5% - -

Tabla 3. Comparación de la emergencia de la resistencia entre Estados Unidos de América yChile a algunos agentes antimicrobianos seleccionados

Fuentes: EUA, C. Thornsberry. 103 General Meeting ASM 2003. Chile, Vigilancia IIH-MINSAL: Pre-valencia mensual (abril y septiembre 1991-2001). Vigilancia ISP: Resistencia de S. pneumoniae en infec-ciones invasoras.

a El porcentaje de resistencia corresponde al año 2001.b El aumento de la resistencia (↑↑↑↑↑%/año) corresponde a la evolución de las cifras en los últimos 10 años yconsiste en el aumento porcentual de la resistencia al año, que se considera como emergencia de la resistencia.c En Chile se evalúa cefotaxima.

Tabla 2. Distribución de la resistencia de Streptococcus pneumoniaea penicilina según grupo etario

Grupo etario CIM Penicilina (µµµµµg / ml) Totalcepas estudiadas

S I R≤ 0,06 0,12-1 ≥ 2

< 5 años 72,8 14,3 12,8 530> 5 - < 15 años 83,7 8,7 7,6 9215 - 60 91,6 4,8 3,6 167> 60 años 97,0 1,5 1,5 67

Fuente: Laboratorio de Referencia, Instituto de Salud Pública de Chile.

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Nacional de Resistencia que permita obtenerdatos en forma fidedigna, representativa, porsíndromes clínicos y según procedencia de lospacientes.

Complejidad de la resistencia bacteriana

Por otro lado, el problema de la resistenciabacteriana es complejo (Figura 2) y requiereconsiderar:

• Factores relacionados al paciente: es di-ferente según la edad del paciente (niño/adulto),según la procedencia del paciente (ambulatorio/hospitalizado), según el síndrome clínico o loca-lización de la infección o según si es infecciónsignificativa o colonización. Respecto de la edaddel paciente, en la Tabla 2, se observa que amenor edad, existe una mayor probabilidad deadquirir una infección por Streptococcus.pneumoniae resistente (datos ISP Chile, no pu-blicados). Respecto de la procedencia del pacien-te, en el informe de PRONARES del año 2001(Gráfico 1 y 2) se observa una clara diferenciaen todos los AAM evaluados para Klebsiella sp yStaphylococcus aureus según sean infeccionesde la comunidad o de adquisición nosocomial2.

• Factores relacionados al microorganis-mo: es importante considerar el tipo de microor-ganismo, la resistencia múltiple y la emergenciade la resistencia.

Respecto del tipo de microorganismo es im-portante tener en cuenta que para un mismoAAM, como por ejemplo penicilina, existe impor-tante variación en la resistencia en el grupo decocáceas Gram positivas: durante el año 2001-

2002 S. aureus presentó un 90% de resistenciaversus 17% en S. pneumoniae y 0% enStreptococcus pyogenes (2,3,Datos ISP no publi-cados). En el caso de ciprofloxacina sobre baci-los Gram negativos, se observa también variabili-dad entre Escherichia coli con 5 a 15% de resis-tencia y Pseudomonas aeruginosa con 30 a 35%de resistencia2,3.

Respecto de la resistencia múltiple y emergen-cia de la resistencia, ambos se consideran proble-mas de gran impacto en la actualidad.

En la Tabla 3 se muestran los aumentos por-centuales en la resistencia de algunosmicroorganismos de relevancia médica en E.U.A.4.El aumento del porcentaje de resistencia se cono-ce como emergencia de la resistencia asumiéndoseque cuando el AAM es introducido al mercado elporcentaje de resistencia es cercano a cero. Elconocer estos datos permitirá estimar las expec-tativas de vida útil de una AAM. Utilizando losdatos del Ministerio de Salud en infeccionesintrahospitalarias y los de la vigilancia de resis-tencia de infecciones invasoras por S. pneumoniae,que registran cifras de los 10 últimos años (1991-2001), se puede estimar que la emergencia de laresistencia de K. pneumoniae a cefotaxima es de4,3% anual, de S. aureus a oxacilina de 3,6%anual y de S. pneumoniae a penicilina de 1,6%anual. Estos aumentos en los porcentajes de re-sistencia por año son mayores que los observa-dos para E.U.A. y son preocupantes respecto delas expectativas de vida útil de oxacilina para S.aureus y cefotaxima para K. pneumoniae. No sedisponen datos de resistencia en P. aeruginosa aimipenem.

Este último problema junto con la resistenciaen E. coli y K. pneumoniae a las cefalosporinas

Mecanismo de resistencia Antimicrobiano al cual es resistente

β-lactamasas β-lactámicos

β-lactamasas de espectro extendido Cefalosporinas de amplio espectro

Carbapenemasas, alteración en las porinas Carbapenémicos

Enzimas modificantes de aminoglucósidos Aminoglucósidos

Alteración de ADN girasa Quinolonas

Bombas de eflujo Se han descrito para todos los AAM

Tabla 4: Mecanismos de resistencia descritos en Pseudomonas aeruginosa, que le confieren resistencia a losantimicrobianos.

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de tercera generación por aparición de cepasproductoras de β-lactamasas de espectro exten-dido (BLEE), serán analizados con más detalle.

• Factores relacionados al fármaco: se debeconsiderar el modo de empleo de un determinadoagente antimicrobiano, las dosis utilizadas, la víade administración y la duración de la terapia.También se debe considerar el espectro del AAMque se está utilizando (amplio o reducido). Todasestas variables inciden en el desarrollo o selec-ción de la resistencia.

Resistencia bacteriana emergente en Chile

Resistencia en Pseudomonas aeruginosa

Esta bacteria es un importante patógenonosocomial, especialmente en infecciones respi-ratorias bajas asociadas a ventilación mecánica,infecciones asociadas a catéter urinario, infec-ciones de sitio quirúrgico e infecciones del to-rrente sanguíneo5.

Posee características fisiológicas que le per-miten ser un patógeno oportunista efectivo: míni-mos requerimientos nutricionales, tolerancia acondiciones físicas extremas y la capacidad dedesarrollar rápidamente resistencia a losantimicrobianos. En la Tabla 4 se muestran losmecanismos de resistencia que se han demostra-do en P. aeruginosa para β-lactámicos incluyen-

do carbapemens, aminoglucósidos y fluoroquino-lonas. Si bien se han descrito β-lactamasas co-munes, disminución de la permeabilidad a β-lactámicos, carbapenemasas, BLEE, enzimasmodificantes de aminoglucósidos, alteración enla ADN girasa, la presencia de bombas de eflujojugarían el rol más importante en la resistenciaintrínseca y adquirida de P. aeruginosa.

La vigilancia de la resistencia centralizada (de-rivación de las cepas a tres laboratorios de refe-rencia) a través del programa SENTRY (Tabla 5)en 6.631 cepas de P.aeruginosa aisladas desde1997 a 1999 en América latina, Asia-Pacífico,E.U.A., Canadá y Europa, muestra una importan-te variación en las distintas áreas, observándoselas cifras más altas de resistencia en Américalatina y Asia-Pacífico con un marcado aumentoanual en el porcentaje de cepas multiresistentes,lo que se asocia con altas tasas de morbilidad ymortalidad6. Esta marcada diferencia en las tasasde resistencia puede ser explicada probablementepor las diferencias en las prácticas en el uso deAAM y las diferencias en las prácticas de controlde infecciones. También se puede inferir de laevolución dentro de estos tres años, que las tasasde resistencia continuarán en aumento a menosque se tomen las medidas adecuadas. Por estoresulta esencial la vigilancia activa de la resisten-cia para poder elaborar guías efectivas de terapiaantimicrobiana. En un intento por disponer decifras nacionales se muestran los datos de sus-

Gráfico 3. Evolución de la susceptibilidad de K. pneumoniae a cefotaxima en Chile entre los años 1991 y 2001.Fuente: Minsal - IIH: Vigilancia de la resistencia en patógenos hospitalarios. Datos no publicados.

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Figura 3. Método confirmatorio (NCCLS), para la pre-sencia de BLEE. Aumento de 5mm en el halo de inhibi-ción si se utiliza un disco con la combinación cefalosporina+ ácido clavulánico en relación a cuando se usa un discosolo con la cefalosporina. CTX = cefotaxima (30µg) CTX/CLAV = cefotaxima (30µg) con ácido clavulánico (10µg)CAZ = ceftazima (30µg) CAZ/CLAV = ceftazima (30µg)con ácido clavulánico (10µg)

aeruginosa a ceftazidima y gentamicina, en don-de se aprecia que los porcentajes se han manteni-do constantes en los últimos 10 años. Cuando secompara la información obtenida de las distintasfuentes durante los años 1999-2001 y se compa-ra la estimación con los datos del SENTRY enAmérica Latina, se observa que para ceftazidima,cefepime, imipenem y amikacina, las cifras soncoincidentes desde datos obtenidos del SENTRYen Chile, los datos obtenidos en la red PRONARESy los datos del MINSAL-Infeccionesintrahospitalarias, siendo los porcentajes de sus-ceptibilidad en Chile mayores que los observadospara América Latina. Para ceftazidima la suscep-tibilidad de P. aeruginosa es alrededor de 80%,para cefepime alrededor de 90%, para amikacinade 85% y para imipenem de 95%. Existe másdispersión en los datos obtenidos en gentamicinay ciprofloxacina en que los porcentajes varíanentre 56 y 73% y 67 a 82%, respectivamente.

Problemas técnicos con la determinación desusceptibilidad a imipenem en Pseudomonasaeruginosa

En la determinación de la susceptibilidad de P.aeruginosa a imipenem es necesario destacar queeste es un fármaco inestable7,8, que pierde activi-

Tabla 5. Porcentaje de susceptibilidad de Pseudomonas aeruginosa por Región desde 1997 a 1999. ProgramaSENTRY de Vigilancia de Resistencia5

Fuente: Gales AC; Jones RN; Turnidge J; Rennie R; Ramphal R. Characterization of Pseudomonas aeruginosaisolates: Occurrence rates, antimicrobial susceptibility patterns and molecular typing in the Global SENTRY anAntimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. CID 2001; 32:S146-S155.

ceptibilidad en este microorganismo obtenidasdesde la vigilancia de resistencia mediante el en-vío de datos correspondientes a los meses deabril/septiembre de cada año. En el Gráfico 3 semuestra la evolución de la susceptibilidad de P.

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dad si es almacenado a temperaturas mayores de4°C. Se han descrito varios pseudobrotes de P.aeruginosa resistente a imipenem en laboratoriosusuarios de sistemas automatizados9-12, a pesarde un buen control de calidad. En uno de loscentros afectados11 hubo un aumento en la tasade P. aeruginosa resistente a imipenem desde12% histórico a 23%, que no resultaron serepidemiológicamente relacionados ni clonales porelectroforesis en campo pulsado, por lo que sedudó de los estudios de susceptibilidad; alchequearse por otro método, las cepas resultaronser susceptibles. La determinación por cro-matografía líquida de alta resolución (HPLC) dela concentración de imipenem en los panelesautomatizados mostró una concentración de fár-maco activo menor que la esperada, confirman-do la degradación del antimicrobiano probable-mente por un problema en el almacenamiento.Este pseudobrote por fallas técnicas no pudo serdetectado a pesar de un adecuado control decalidad con la cepa control P. aeruginosa ATCC27853, ya que esta cepa es extremadamente sus-ceptible a imipenem y las inactivaciones parciales

en el fármaco no son suficientes para dejar deinhibir el desarrollo de la cepa control.

Basados en esta publicación y en una posteriordel grupo de calidad y validación de los tests desusceptibilidad por parte del CDC en Atlanta13, enque observó que sólo 74% (241/325) de la cepasde P. aeruginosa derivadas como resistentes eranefectivamente resistentes, se ha establecido quelas resistencias a imipenem deberían ser confir-madas por un método alternativo, si se observaun aumento inusual de las cifras de resistencia14.

Resistencia por βββββ-lactamasas de espectroextendido (BLEE)

Estas son enzimas que hidrolizan todos los β-lactámicos (los oximino-β-lactámicos) incluyen-do aztreonam, por lo cual una cepa productorade BLEE, se debe considerar resistente a todoslos β-lactámicos. Son el resultado de mutacionespuntuales que ocasionan cambio en un aminoácidoen las clásicas β-lactamasas TEM y SHV. A lafecha se han descrito más de 90 BLEE derivadasde la familia TEM y más de 25 BLEE derivadas

Porcentaje de susceptibilidad (%)

Fuente SENTRY AL SENTRY CH PRONARES MINSAL-IIH EncuestaAño 1999 1997-2000 2001 2001 2003N° cepas 478 78 45 251 187Localización Todas Invasoras Invasoras Todas Todas

Aztreonam 48 - - - -

Piperacilina / 75 82 - - -tazobactam

Ceftazidima 67 80 82 82 81

Cefepime 66 91 95 - -

Imipenem 74 97 91 - 90

Meropenem 77 97 - - -

Amikacina 70 89 88 81 80

Gentamicina - - 73 56 -

Ciprofloxacina 61 82 69 67 60

Tabla 6. Porcentaje de susceptibilidad de Pseudomonas aeruginosa en Chile según dife-rentes fuentes de información, según año, número de cepas y localización de la infec-

ción

Fuente: SENTRY AL América Latina (Gales et al. CID 2001; 32:S147-S155), SENTRY Chile(Sader et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 44: 273-280), PRONARES (Trucco et al. RevChil Infect 2002;19: S140-148), IIH MINSAL (Vigilancia de la Resistencia en Patógenos hospi-talarios), Encuesta a 11 Laboratorios de Chile.

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de la familia SHV. Estas se han descrito princi-palmente en E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca,pero también se han descrito BLEE en Salmonellasp (CTX-M) y en P. aeruginosa (PER-1 y VEB-1). Funcionalmente la modificación en unaminoácido producen un cambio en el puntoisoeléctrico de la enzima y la capacidad dehidrolizar las cefalosporinas de tercera genera-ción y aztreonam (oximino β-lactámicos); sinembargo, la expansión del sitio activo de la enzi-ma también le confiere aumento en la susceptibi-lidad a los inhibidores de β-lactamasas15.

La detección de este tipo de enzimas es muyimportante en el laboratorio, ya que la presenciade BLEE confiere resistencia a todos los β-lactámicos incluyendo aztreonam, aunque seansusceptibles in vitro. Clínicamente se ha asocia-do con un aumento de la estadía hospitalaria ymayor costo en antimicrobianos16.

Determinación de βββββ-lactamasas de espectroextendido en Escherichia coli y Klebsiellapneumoniae

Si bien la presencia de una BLEE le confiere ala bacteria resistencia a uno o más oximino β-lactámicos, no siempre producen un aumento dela CIM como para ser clasificada como resisten-te. Esto ocasiona problemas con la sensibilidadde la detección de BLEE, lo que es muy impor-tante desde el punto de vista clínico, ya queindependiente de los resultados in vitro, la detec-ción de BLEE lleva a informar como resistentestodas las cefalosporinas de tercera generación.

A la fecha no se ha descrito ningún método delaboratorio que sea 100% sensible ni 100% espe-cífico en la detección de BLEE y en general, losmétodos microbiológicos dependen de lacefalosporina utilizada para realizar los tests de

susceptibilidad17.Las recomendaciones para los laboratorios

en E.U.A. (NCCLS) para la sospecha y con-firmación de BLEE se observan en la Tabla 7.

Los laboratorios de microbiología deben sos-pechar que una cepa de E. coli, K. pneumoniaeo K. oxytoca es productora de BLEE cuando deobserve una reducción en los halos de inhibi-ción o un aumento en las CIM para cefalosporinasde tercera generación, sin llegar a ser considera-dos dentro de la categoría resistente, lo quesignifica una especial atención de los laborato-rios en la sospecha de BLEE7.

Los métodos confirmatorios fenotípicos sebasan en la capacidad del ácido clavulánicopara inhibir las β-lactamasas, de modo quepara los métodos CIM se considera confirma-

torio una disminución de la CIM en tres o másdiluciones cuando se evalúa cefotaxima sola ver-sus cefotaxima con ácido clavulánico o ceftazidimasola versus ceftazidima con ácido clavulánico.Del mismo modo para la difusión en agar seconsidera confirmatorio un aumento de > 5 mmen el halo de inhibición cuando se evalúacefotaxima sola versus cefotaxima con ácidoclavulánico o ceftazidima sola versus ceftazidimacon ácido clavulánico (Figura 3). Se han busca-do alternativas de más bajo costo, que no requie-ran utilizar cuatro discos para el test confirmato-rio (por ejemplo el uso de sólo un par de discos:cefpodoxima sola y cefpodoxima con ácidoclavulánico); sin embargo, la sensibilidad del mé-todo disminuye18. También de han descritos otrosmétodos confirmatorios fenotípicos como el EtestESBL (AB Biodisk, Solna, Sweden) en que la tiraestá impregnada por un extremo sólo conceftazidima y en el otro extremo con ceftazidimamás ácido clavulánico19, o los sistemas automati-zados con tarjetas confirmatorias como Vitek(Biomerieux, Hazelwood, Mo) que tienen poci-llos con la cefalosporina sola y otro con lacefalosporina más ácido clavulánico20. En gene-ral estos métodos son fáciles de usar, pero pro-bablemente muy caros para ser utilizados en larutina en nuestro país.

Por lo común los laboratorios clínicos fallanen sospechar la presencia de BLEE o en infor-mar la sospecha en el resultado del estudio desusceptibilidad.

En un estudio reciente conducido por la OMSsólo 2 de 130 laboratorios participantes informa-ron los resultados de susceptibilidad de Klebsiellasp y E. coli como productores de BLEE21. Enuna encuesta contestada por 11 laboratorios ennuestro país (7 de regiones y 4 de Santiago), sólo2 de ellos realizaban tests confirmatorios para

Para difusión en disco Para métodos CIM*

Antimicrobiano Halo Antimicrobiano CIM*inhibición (µµµµµg/ml)

(mm)

Cefpodoxima ≤ 17 mm Cefpodoxima ≥ 4 µg/mlCeftazidima ≤ 22 mm Ceftazidima ≥ 2 µg/mlAztreonam ≤ 27 mm Aztreonam ≥ 2 µg/mlCefotaxima ≤ 27 mm Cefotaxima ≥ 2 µg/mlCeftriaxona ≤ 25 mm Ceftriaxona ≥ 2 µg/ml

*Concentración Inhibitoria Mínima.

Tabla 7: Métodos recomendados por NCCLS para lasospecha fenotípica de cepas de E. coli, K. pneumoniae y

K. oxytoca productoras de BLEE

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cepas sospechosas de BLEE y sólo 5 laborato-rios sospechaban la presencia de BLEE por lareducción de halos y agregan una nota al informeadvirtiendo al médico clínico de la probable pre-sencia de BLEE.

Si no existe sospecha frente a la disminu-ción de halos de inhibición, y se espera unaresistencia a cefalosporinas de tercera paraconfirmar la presencia de BLEE en una cepa,sólo se estará pesquisando un porcentaje delas cepas productoras. Asumiendo que la ma-yoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniaeresistentes a cefalos-porinas de tercera gene-ración son productoras de BLEE22, 23, se puedeinferir a partir de los datos entregados por elMINSAL-Infecciones intra-hospitalarias, quedesde el año 1991 al 2001, la proporción decepas productoras de BLEE en K. pneumoniaeha aumentado en forma importante ya que lasusceptibilidad a cefotaxima en las cepas deorigen hospitalario ha disminuido desde casi80% en 1991 a 35% en el año 2001 (Gráfico3).

Los datos de Mella y colaboradores24 mues-tran que 43,9% de K pneumoniae y 8% de E.coli son productoras de BLEE, cifras coinci-dentes con los publicados para Chile por Saderet al en que 49,6% de K pneumoniae y 7,6%de E. coli aisladas de infecciones del torrentesanguíneo fueron productoras de BLEE3.

Obtención de datos fidedignos: Red Nacionalde Resistencia

Como se muestra en la Figura 1, el problemade la resistencia bacteriana es complejo,multifactorial, cuya contención requiere de medi-das que ya se están implementando en nuestropaís; sin embargo, la estimación de la magnitudde la resistencia en nuestro país ha sido unproblema no resuelto. En el año 2002 la SociedadChilena de Infectología en conjunto con el Insti-tuto de Salud Pública de Chile decidieron iniciarun desafío común: implementar una Red Nacio-nal para la Vigilancia de la Resistencia a losAntimicrobianos. Los objetivos de esta red sonobtener datos de resistencia confiables y repre-sentativos del país, que nos permitan conocer laresistencia por síndrome clínico, diferenciandoniños de adultos, infecciones comunitarias de lasnosocomiales y teniendo como requisitos unabuena calidad de las muestras y un buen controlde calidad por parte del laboratorio de microbio-logía. El documento que define la implementaciónde la Red fue recientemente publicado25, así comouna nota editorial de la Presidenta de la SociedadChilena de Infectología respecto de la importan-cia de la red26. El proyecto comenzó a funcionarel 1° de abril del 2003 con la participación de 42centros de 47 convocados, y una modalidad defuncionamiento que se muestra en la Figura 4.

Figura 4. Esquema del funcionamiento de la Red Nacional de Resistencia, conla participación del Instituto de Salud Pública, la Sociedad Chilena de Infectologíay los hospitales de los Servicios de Salud.

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Los laboratorios de los hospitales locales debencompletar una información normalizada en unaplanilla de ingreso de los datos por síndromeclínico, por edad y por tipo de infección(nosocomial/comunitaria). Para cada síndromeestán definidos los antimicrobianos que debenensayarse y está definida la frecuencia del con-trol de calidad para los estudios de susceptibili-dad. El ingreso de los datos se realiza en elsistema WHONET, diseñado por la OMS para elingreso computacional de datos de resistencia deacuerdo a las normas NCCLS7.

A la fecha se han visitado la totalidad de loscentros a lo largo del país y se estima que paranoviembre del presente año se dispondrá de in-formación preliminar de resistencia aantimicrobianos de infecciones invasoras y deltracto respiratorio superior e inferior.

Conclusiones

Es necesario destacar que dado que el pro-blema de la resistencia bacteriana requiere untrabajo en equipo para lograr su control, resultanecesario:

• Disponer de cifras nacionales confiables através de una Red Nacional de Vigilancia de laResistencia que nos permita estimar la magnituddel problema.

• Continuar con la restricción en el uso deantimicrobianos iniciada en nuestro país en sep-tiembre de 1999 por iniciativa de la SociedadChilena de Infectología.

• Evitar el abuso de antimicrobianos en suprescripción individual.

• Robustecer los programas de control deinfecciones intrahospitalarias.

• Disponer de laboratorios de Microbiologíaadecuados, confiables capaces satisfacer las ne-cesidades de los pacientes, siendo especialmenteimportante la certificación de la calidad de losresultados.

• Evaluar la emergencia de la resistenciabacteriana que nos permitirá como país estimarlas expectativas de vida útil de los antimicrobianos,para disponer de guías clínicas de tratamiento.

• Identificar bacterias que diseminan la resis-tencia con mayor velocidad.

• Continuar con la investigación en el ámbitonacional.

AgradecimientosLa obtención de los datos fue posible gracias :Ministerio de Salud: Fernando Otaíza O’R y

Patricio Nercelles MInstituto de Salud Pública de Chile: Andrea

Sakurada Z. Soledad Prat M. Bernardita MonjeA.

Sociedad Chilena de Infectología: M. Tere-sa Valenzuela B y Olivia Trucco A.

Participantes de la Encuesta: Paola Gatica(H. Roberto Del Río), Beatrice Hervé (H.DIPRECA), Chrystal Juliet y Alejandra Fernández(H. Del Salvador), Mónica Lafourcade (H. SanJuan de Dios), Fermín Méndez (H. Ernesto Torresde Iquique), Gerardo Peralta (H. Van Buren deValparaíso), Víctor Cortés (H. Herminda Martin deChillán), Marina Opazo (H. Guillermo GrantBenavente de Concepción), Maritza Navarrete ( H.Clínico Regional de Valdivia), M. Luisa Rioseco (HRegional de Puerto Montt), Alicia González y Ber-nardo Vallejos (H. de Coyhaique)

Resumen

La resistencia bacteriana es un fenómeno com-plejo en que influyen factores como el uso yabuso de los antimicrobianos, el debilitamiento delos programas de control de infecciones y laexistencia de pacientes complejos multi-invadi-dos. Dado que la resistencia bacteriana tienecomo principal consecuencia el fracaso de laterapia antimicrobiana, el aumento de la morbi-mortalidad y el aumento en los costos de laatención médica, resulta indispensable la conten-ción del problema. La etapa inicial de la conten-ción es conocer la magnitud de la resistenciabacteriana, lo que en nuestro país ha resultadodifícil por carecer de un sistema nacional deregistro, unificado, de gran cobertura y con unacalidad certificada. Con los datos disponibles a lafecha obtenidos de diversas fuentes de informa-ción, resulta preocupante la emergencia de resis-tencia en Staphylococcus aureus a meticilina, enStreptococcus pneumoniae a penicilina, enEscherichia coli y Klebsiella pneumoniae acefalosporinas de tercera generación y dePseudomonas aeruginosa a imipenem. En estosúltimos aspectos es preocupante el aumento pro-gresivo de resistencia de E. coli y K. pneumoniaea cefalosporinas de tercera generación por betalactamasas de espectro extendido, que confierenresistencia a todos los beta lactámicos, cuyostest confirmatorios están escasamenteimplementados en nuestro país. Respecto de laresistencia de P. aeruginosa a carbapemémicosaún no es un problema de gran magnitud enChile, pero en hospitales de alta complejidad de-ben existir terapias alternativas y métodos quepermitan la confirmación de la resistencia a esteantimicrobiano. En suma, queda manifiesta laabsoluta necesidad de conocer en forma repre-

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sentativa y certificada las cifras de resistencia alos diferentes antimicrobianos, para adoptar lasmedidas terapeúticas necesarias.

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