reuniÓn clÍnica soched agosto 2012

REUNIÓN CLÍNICA SOCHEDAGOSTO 2012

Jorge Sapunar ZJorge Sapunar ZUNIDAD ENDOCRINOLOGIA

HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERACLINICA ALEMANA

TEMUCO

CASO CLÍNICOCASO CLÍNICO

• Edad: 37 años Sexo: Masculino

• Motivo consulta: Amaurosis OD.

• Otros síntomas: Cefalea frontal progresiva de 3 años de evolución. Pérdida de líbido

• Antecedentes personales: Ninguno

• Antecedentes familiares: DM2, HTA

• Examen físico: IMC 32, hemianopsia temporal izquierdo y amaurosis derecha por confrontación.


• Exámenes al ingreso SU (18/08/2011):

– RNM: macroadenoma hipofisiario (4,4 x 3,5 x 3,3 cm), con extensión supraselar e invasión del seno cavernoso izquierdo y clivus.

– Prolactina: 14.525 ng/ml.

• Se inicia bromocriptina y como patología GES es derivado al Hospital Clínico Universidad Católica para cirugía.

• Estudio hormonal adicional: IGF-1: 336 y PTG 75gr con GH que no frena. Se sospecha adenoma mixto sin clínica de acromegalia.

RM SELAR (Agosto/2011)


• Resección transesfenoidal de macroadenoma de hipofisis (4/1/2012). Paciente evolucionó favorablemente, sin evidencias de fístulas ni desarrollo de diabetes insípida.

• Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos corresponden a un adenoma hipofisiario productor de prolactina.

• Estudio inmunohistoquímico:-Reactividad positiva intensa para Prolactina y CK8 (patrón difuso)-Reactividad para GH en menos del 0,5% de las células.-Estudio para FSH, LH y p53 resultó negativo-Ki67 < 1%


• Control post-operatorio 3 meses (CEDIUC) : – Paciente en buenas condiciones– Exámenes: Prolactina: 196 ng/ml, Testosterona: 121,8 ng/mL, IGF-1:

497mg/mL, Cortisol: 13.1 ug/mL, TSH: 1.6 uUI/L y T4: 5.90ug/dL.– Campo visual: Amaurosis OD y hemianopsia temporal OI– RM Silla Turca :

• Ausencia de tumor selar y supraselar• Herniación de la cisterna supraselar, desviación del tallo hipofisiario

a derecha y desplazamiento inferior de los recesos inferiores del tercer ventrículo.

• Tumor remanente en las paredes de la silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo.

• Se indica Cabergolina 0,5 mcg 2 comprimidos días martes y jueves.

CASO CLÍNICOCASO CLÍNICO• Control post operatorio 6 meses (CDT Temuco):

– Exámenes: Prolactina: 127 ng/ml, Testosterona: 1.38 ng/mL, IGF-1: 1489mg/dL

– RM Silla turca: Persistencia de masa tumoral en paredes de silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo.

• Se mantiene Cabergolina y se inicia Nebido 1000mg im c/3 meses.

• Por valores elevados de IGF-1 se sospecha nuevamente tumor mixto. Se solicita PTG 75gr con GH para evaluar tratamiento complementario con análogo de Somatostatina.

RM SELAR (Junio/2012)

Curva de GH (julio/2012)

Tiempo/ Glicemia mg/dL GH ng/mL

Basal 96 0,29

30 min 171 0,23

60 min 171 0,17

90 min 162 0,21

120 min 141 0,21

PROBLEMA CLINICOPROBLEMA CLINICO

• Macroprolactinoma con elevación de IGF-1 y PTG 75 sin frenación de GH.

• Estudio inmunohistoquímico con reactividad para GH en menos del 0,5% de las células.

• Aumento post-operatorio en los niveles de IGF-1, con marcada reducción en los niveles de Prolactina (14.525 a 127 ng/ml)

• GH post carga suprimida/ NTG.

TEMARIOTEMARIO

• Tumores productores de Prolactina y GH

• Macroprolactinomas con producción subclínica de GH

• Transformación de Prolactinomas en tumores mixtos

• ¿Puede la hiperprolactinemia afectar los niveles de IGF-1?

TUMORES PRODUCTORES DE TUMORES PRODUCTORES DE PROLACTINA Y GHPROLACTINA Y GH

• 30-40% de los adenomas productores de GH tienen secreción de Prolactina concomitante.

• La producción combinada de GH y Prolactina se encuentra en 4 tipos morfológicos de adenomas:

• Adenomas mixtos de células productoras de GH y Prolactina.• Adenoma de células somatomamotropas.• Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas.• Adenomas Plurihormonales

PATHOHISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF PITUITARY TUMORS: 10 YEARSPATHOHISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF PITUITARY TUMORS: 10 YEARSOF EXPERIENCE WITH THE GERMAN PITUITARY TUMOR REGISTRYOF EXPERIENCE WITH THE GERMAN PITUITARY TUMOR REGISTRY

Wolfgang Saeger. Eur. J. Endocrinol. 2007; 156 203–216

Tipo de Adenoma N(%) IHQ Clinica

Bicelular GH/PRL 176(5,2) GH/PRL Acromegalia con hiperprolactinemia

Somatomamotropo 39(1,1) GH/PRL Acromegalia con hiperprolactinemia

Stem cell acidófila 6(0,2) PRL/GH Hiperprolactinemia y leve acromegalia

Plurihormonal 46 (1,3) GH/PRL/TSH/FSH/LHTSH/FSH/LH PRL/ ACTH

Acromegalia adenoma silenteAdenoma invasor

ADENOMAS MIXTOS DE CÉLULAS ADENOMAS MIXTOS DE CÉLULAS PRODUCTORAS DE GH Y PROLACTINAPRODUCTORAS DE GH Y PROLACTINA

Formados por células somatotropas que expresan GH y lactotropas que expresan Prolactina.

ADENOMA DE CÉLULAS ADENOMA DE CÉLULAS SOMATOMAMOTROPASSOMATOMAMOTROPAS

Presencia de GH y Prolactina en el citoplasma de la misma célula tumoral.

ADENOMAS DE CÉLULAS MADRES ADENOMAS DE CÉLULAS MADRES PRIMORDIALES ACIDÓFILAS Y MONOMORFASPRIMORDIALES ACIDÓFILAS Y MONOMORFAS

Células tipo oncocito, cuerpos fibrosos, PAS positivo

TUMORES PLURIHORMONALESTUMORES PLURIHORMONALES

En IHQ expresan GH combinada con PRL, TSH, ACTH y/o subunidad alfa. Pueden ser uniformes o plurimorfos

A CASE OF MACROPROLACTINOMA WITH SUBCLINICAL GROWTH HORMONE PRODUCTION

Kageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7

• Varón 59 años referido para estudio de macroadenoma hipofisiario que consultó por clínica de ocupación selar.

• PRL 528 ng/ml, IGF-1 600 ng/ml.

• GH basal 1,9 ng/ml

Tiempo(min)

Glicemia(mg/dl)

GH(ng/ml)

0 100 1,1

30 154 1,4

60 146 1,1

90 114 1,4

120 114 1,3



Tiempo(min)

TSH(uUI/ml)

GH(ng/ml)

PRL(ng/ml)

0 3,2 1,7 589,8

30 17,9 6,8 1948,1

60 16,6 4,5 1916,3

90 9,8 3,0 1558,7

120 9,6 2,1 1153,0



• Células cuboideas cromófobas con núcleos pleomorfos.

• IHQ (+) GH y PRL en la misma célula

• mRNA para PRL y GH en la mayoria de las células

Evolution of an Aggressive Prolactinoma into aGrowth Hormone Secreting Pituitary Tumor

Coincident with GNAS Gene MutationLania AG JCEM.2010;95:13-17

GENERALIDADES DE LA PROLACTINA

• PRL, GH y lactógeno placentario constituyen una familia de hormonas que provienen de la duplicación de un gen ancestral.

• Investigadores han propuesto que los genes de GH y PRL se diferenciaron en los peces. PRL y el lactógeno placentario se diferenciaron en los mamiferos.

• Existe una importante producción de PRL extra-hipofisiaria. En ratas hipofisectomizadas el nivel sérico de PRL se conserva en un 50%

• La PRL extrahipofisiaria parece tener un importante rol en inmunomodulación.

GENERALIDADES DEL RECEPTOR DE PROLACTINA

• El rPRL pertenece a la superfamilia de receptores de citoquinas clase 1.

• Esta superfamilia incluye los receptores para varias citoquinas: G-CSF, GM-CSF, LIF, oncostatina, eritropoyetina, trombopoyetina y leptina.

• rPRL y rGH están estrechamente relacionados, aunque tienen sólo 30% de homología.

• El gen que codifica rPRL se localiza en el cromosoma 5 y da origen a diversas isoformas de la proteína madura (Corto, mediano y largo).

• Se han identificado isoformas de rPRL solubles.

ISOFORMAS DEL RECEPTOR DE PROLACTINA

DISTRIBUCIÓN DEL RECEPTOR DE PROLACTINA

• rPRL está ampliamente distribuido en los tejidos de los mamíferos adultos.

• La expresión de las formas cortas y largas de rPRL varía con la etapa del ciclo estral, gestación o lactancia.

• Fuera de los sitios clásicos de acción de PRL, hay receptores para la hormona en:– Cerebro, retina, sistema olfatorio– Piel y tejido óseo– Glándulas salivales, hígado, páncreas, tracto digestivo– Grasa parda, riñón, tejido linfoide.

PROLACTINA Y EL EJE GH/IGF

• En sujetos con deficiencia de acción en GH la PRL no impide el desarrollo de talla baja.

• En animales existe evidencia de efecto somtogénico de PRL (Silverin B. 1980).

• En ratas knock-out para rPRL el tamaño corporal no se afecta (Ormandy CJ. 1997).

• PRL estimula la secreción hepática de IGF-1 en ovinos (Murphy IJ. 1988)

• En ratas PRL en concentración de 100 ng/ml redujo en un 70% mRNA de IGF-2. (Khattabi IE. 2006)

• En animales IGF-1 se fija con alta afinidad en lactotropos, unión modulada por IGFBPs (Fruchtman S. 2002)

EFECTOS ENDOCRINOS DEL RECEPTOR DE PRL

Khattabi IE . Am J Physiol Endocrinol Metab 2006

CONCLUSIONES E INTERROGANTES

CONCLUSIONES

• Los adenomas de células madres acidófilas se pueden manifestar como macroprolactinomas invasores con secreción de GH y sin clínica de acromegalia.

• Hay reportes de adenomas somatomamotropos que se manifiestan como prolactinomas sin acromegalia

• Se ha reportado transformación de prolactinomas agresivos en tumores secretores de GH por mutación del gen GNAS.

• Existe evidencia animal que PRL mediante rPRL podría estimular la producción de IGF-1

PREGUNTAS

• ¿Puede en humanos la hiperprolactinemia asociarse con aumento de IGF-1 de tipo funcional?

• ¿La co-existencia de IGF-1 elevada y PTGO normal sugiere este efecto?

• En este caso, debemos asociar a la terapia con Cabergolina análogos de Somatostatina?

• ¿Es necesaria radioterapia?

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