retraso mental y genética síndrome de down · genoma humano están desvelando algunos de los...

Retraso mental y genética

Síndrome de Down1

Hector S. Basile

Alcmeon, Revista Argentina de ClínicaNeuropsiquiátrica, Año XVII, Vol. 15, Nº 1,septiembre de 2008, págs. 9 a 23.

En Retraso Mental, entre los mecanismoscromosómicos más importantes aparte de laherencia poligenética, se incluyen: la herenciadominante de defectos de un único gen, laherencia recesiva de errores innatos delmetabolismo, las aberraciones cromosómicasrecesivas y las alteraciones genéticastempranas del desarrollo (del embrión).

Los avances de la genética molecular ylos perfeccionamientos de la tecnologíacitogenética han aumentado la precisión deldiagnóstico de diversos síndromes asociadoscon el retraso mental.

Además, estas variaciones molecularespermiten a los genetistas bus-car patronessimilares en los padres y otros parientes, locual refuerza su capacidad de ofrecer consejo,a partir de la genética, en cuanto a lasposibilidades de recurrencia.

Síndrome de Down

La trisomía del cromosoma 21 (síndromede Down) es la más común y la mejor descrita.

La frecuencia de aparición del Síndromeoscila alrededor de 1 por cada 1000nacimientos vivos nacimientos vivos.

En el 90-95% de los casos, aunque lospadres tengan cromosomas normales en el par

21, existe un error en la división celular quees casual.

El síndrome de Down (SD) es un trastornogenético causado por la presencia de una copiaextra del cromosoma 21 (o una parte delmismo), en vez de los dos habituales (trisomíadel par 21), caracterizado por la presencia deun grado variable de retraso mental y unosrasgos físicos peculiares que le dan un aspectoreconocible.

1 Curso Virtual "Psicopatología del Niño, el Adolescente y su Familia" Director Prof. Dr. Héctor S. Basile.

La trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down)es la más común y la mejor descrita.

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ALCMEON, 57, año XVII, vol. 15, Nº 1, septiembre de 200810

Es la causa más frecuente de discapacidadpsíquica congénita y debe su nombre a JohnLangdon Haydon Down que fue el primeroen describir esta alteración genética en 1866,aunque nunca llegó a descubrir las causas quela producían2.

En julio de 1958 Jérôme Lejeune3 descubrióque el síndrome es una alteración en elmencionado par de cromosomas.

Este material genético extra, hace que laspersonas que lo poseen tengan lascaracterísticas propias del síndrome, pero quetambién muestren claras diferencias entreellos, determinadas por la herencia y elambiente de cada individuo, es decir, suexpresión va a ser diferente en cada persona.

No se conocen con exactitud las causasque provocan el exceso cromosómico, aunquese relaciona estadísticamente con una edadmaterna superior a los 35 años.

Las personas con Síndrome de Downtienen una probabilidad algo superior a la dela población general de padecer algunaspatologías, especialmente de corazón, sistemadigestivo y sistema endocrino, debido alexceso de proteínas sintetizadas por elcromosoma de más.

Los avances actuales en el descifrado delgenoma humano están desvelando algunosde los procesos bioquímicos subyacentes alretraso mental, pero en la actualidad no existeningún tratamiento farmacológico que hayademostrado mejorar las capacidadesintelectuales de estas personas.

Las terapias de estimulación precoz y elcambio en la mentalidad de la sociedad, por elcontrario, sí están suponiendo un cambiocualitativo positivo en sus expectativas vitales.

Genética

La historia de la investigación sobre elsíndrome de Down se encuentra íntimamenteentrelazada con la historia de la genética. Eraimposible elaborar una hipótesis productiva yracional del síndrome de Down sin disponerde los datos biológicos. Desde que JohnLangdon Down identificó y describió porprimera vez en 1866 el síndrome que ahoralleva su nombre, no fue hasta 1932 cuandoDavenport sugirió que las irregularidadescromosómicas podrían originar ciertas formasde discapacidad intelectual, entre ellas elsíndrome de Down. Sólo en 1956, las técnicasdisponibles permitieron establecer con carácterdefinitivo que el número normal decromosomas humanos es 46, y un año mástarde Jérôme Lejeune descubrió que en elsíndrome de Down existía un cromosomaextra perteneciente a la pareja de cromosomas21 (HSA21). Su hallazgo fue confirmado esemismo año por Jacobs. Poco después sedescribieron los primeros casos detranslocación y de mosaicismo.

En 1970 Caspersson postuló que el materialgenético que, cuando está triplicado, provocala aparición fenotípica propia del síndrome deDown se encuentra concentrado en la porcióndistal del brazo largo del cromosoma 21. A

2 Down, J.H.L. (1886). Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital. Clinical Lecturesand Reports, 3: 259-262.

3 Jérôme Lejeune (1926-1994) en 1958 con sólo 33 años, descubrió la causa del síndrome de Down, que leconvirtió en uno de los padres de la genética moderna. En 1962, fue designado como experto en genética humana enla Organización Mundial de la Salud (OMS) y dos años después fue nombrado director del Centro Nacional deInvestigaciones Científicas de Francia y ocupó la primera cátedra de Genética Fundamental en la Facultad deMedicina de la Sorbona.

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11Retraso mental y genética. Síndrome de Down, Héctor S. Basile

partir del análisis de varios casos de trisomía21 con translocación se fue definiendo lo quese ha dado en llamar "región crítica" delsíndrome de Down. Esta noción, mantenidadurante varios años, está siendo criticada porcuanto rasgos fenotípicos característicos delsíndrome de Down parecen no correspondera esa región y estar relacionados con otrossegmentos más proximales del cromosoma214.

Las células del ser humano poseen cadauna en su núcleo 23 pares de cromosomas.Cada progenitor aporta a su descendencia lamitad de la información genética, en formade un cromosoma de cada par. 22 de esospares se denominan autosomas y el últimocorresponde a los cromosomas sexuales (X oY).

Tradicionalmente los pares de cromosomasse describen y nombran en función de sutamaño, del par 1 al 22 (de mayor a menor),más el par de cromosomas sexuales antesmencionado.

El cromosoma 21 es el más pequeño, enrealidad, por lo que debería ocupar el lugar22, pero un error en la convención de del año1960, que asignó el síndrome de Down al par21 ha perdurado hasta nuestros días,manteniéndose por razones prácticas estanomenclatura.

El cromosoma 21 contiene aproxima-damente el 1% de la información genética deun individuo en algo más de 400 genes, aunquehoy en día sólo se conoce con precisión lafunción de unos pocos.

4 Patterson David, Costa Alberto C.S.. Down syndrome and genetics - a case of linked histories. Nature

Reviews / Genetics 6: 137-147, 2005.

Cariotipo (conjunto de cromosomas de un individuo) mostrando una trisomía libre del par 21 (U.S.Department of Energy Human Genome Program. 2006)

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Translocación del brazo corto del cromosoma 21 en uno de los doscromosomas del par 14.

En aproximadamente un 15% de los casos el cromosoma extra es trans-mitido por el espermatozoide y en el 85% restante por el óvulo. (U.S.Department of Energy Human Genome Program. 2006)

Trisomía libre

El síndrome de Down se produce por laaparición de un cromosoma más en el par 21original (tres cromosomas: "trisomía" del par21) en las células del organismo.

La nomenclatura científica para eseexceso cromosómico es 47, XX,+21 o 47,XY,+21; según se trate de una mujer o de unvarón, respectivamente.

La mayor parte de las personas con estesíndrome (95%), deben el excesocromosómico a un error durante la primeradivisión meiótica llamándose a esta variante,"trisomía libre" o regular.

El error se debe en este caso a unadisyunción incompleta del material genéticode uno de los progenitores.

En la formación habitualde los gametos el par decromosomas se separa, demodo que cada progenitorsólo transmite la informaciónde uno de los cromosomasde cada par. Cuando no seproduce la disyunción setransmiten amboscromosomas.

No se conocen conexactitud las causas queoriginan la disyunciónerrónea.

Como en otros procesossimilares se han propuestohipótesis multifactoriales(exposición ambiental,envejecimiento celular…)sin que se haya conseguidoestablecer ninguna relacióndirecta entre ningún agentecausante y la aparición de latrisomía.

El único factor que presenta una asociaciónestadística estable con el síndrome es la edadmaterna, lo que parece apoyar las teorías quehacen hincapié en el deterioro del materialgenético con el paso del tiempo.

Translocación

Después de la trisomía libre, la causa másfrecuente de aparición del exceso de materialgenético es la translocación. En esta varianteel cromosoma 21 extra (o un fragmento delmismo) se encuentra "pegado" a otrocromosoma (frecuentemente a uno de los doscromosomas del par 14), por lo cual el recuentogenético arroja una cifra de 46 cromosomasen cada célula.

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En este caso no existe un problema conla disyunción cromosómica, pero uno de ellosporta un fragmento "extra" con los genes delcromosoma "translocado". A efectos deinformación genética sigue tratándose de unatrisomía 21 ya que se duplica la dotacióngenética de ese cromosoma.

La frecuencia de esta variante esaproximadamente de un 3% de todos los SDy su importancia estriba en la necesidad dehacer un estudio genético a los proge-nitorespara comprobar si uno de ellos era portadorsin saberlo de la translocación, o si ésta seprodujo por primera vez en el embrión.(Existen portadores "sanos" detranslocaciones, en los que se recuentan 45cromosomas, estando uno de ellos translocado,o pegado, a otro).

Mosaicismo

La forma menos frecuente de trisomía 21es la denominada "mosaico" (en torno al 2%de los casos).

Esta mutación se produce tras laconcepción, por lo que la trisomía no estápresente en todas las células del individuo conSD, sino sólo en aquellas cuya estirpe procedede la primera célula mutada.

El porcentaje de células afectadas puedeabarcar desde unas pocas a casi todas, segúnel momento en que se haya producido lasegregación anómala de los cromosomashomólogos.

Neurobiología

Expresión del exceso de materialgenético

La presencia de una dosis extra de genprovoca un desequilibrio en la regulación ycoordinación de las funciones de los genes, yde la interacción genes que intervienen en eldesarrollo del cerebro: tanto en la

neuromorfogénesis como en las cascadasneurogénicas, con las consiguientesalteraciones en los patrones funcionales de lasneuronas y en sus procesos de señalizaciónque son elemento esencial de la transmisióninterneuronal. Es ahí donde se basa laaparición de la discapacidad intelectual.

Las alteraciones estructurales en el cerebrofetal del síndrome de Down son pocoapreciables macroscópicamente. Pero existensutiles cambios funcionales que van a limitarla respuesta explosiva del desarrollo queaparece normalmente en los primeros mesesy años del desarrollo del niño.

La potencialidad de respuesta a losestímulos está limitada, y ello repercute en laconformación de las prolongaciones, en lacreación de redes interneuronales, en elestablecimiento de sinapsis que permitan larápida y eficaz comunicación y señalizacióninterneuronal.

Los pacientes con trisomía del cromosoma21 tienen patología neuroquímica, incluyendola pérdida importante de acetilcolina (núcleobasal) y de neuro-nas de somatostatina (córtexcerebral), así como la pérdida de víasserotoninérgicas y noradrenérgicas.

Los pacientes con síndrome de Downmuestran cambios neuropatológicosprogresivos similares a los de la enfermedadde Alzheimer, incluyendo le-sionesneurofibrilares y placas neuríticas, que se ob-servan en el 100% de los individuos consíndro-me de Down que sobreviven más alláde los 30 años.

El cromosoma 21 contiene el gen para labetaamiloide, la proteína cerebral que seacumula en las placas neuríticas de lospacientes con síndrome de Down o laenfermedad de Alzheimer. El metabolismo dela glucosa cerebral puede disminuir con laedad.

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La expresión bioquímica del síndromeconsiste en el aumento de diferentes enzimas.

Una de las más conocidas e importanteses la Superóxido dismutasa (codificada por elgen SOD-1), que cataliza el paso del aniónsuperóxido hacia peróxido de hidrógeno.

En condiciones normales esto contribuyeal sistema de defensa antioxidante delorganismo, pero su exceso determina laacumulación de H

2O

2, lo que puede provocar

peroxidación de lípidos y proteínas y dañar elADN.

Otros genes implicados en la aparición detrastornos asociados5 al SD son:

· COL6A1: su expresión incrementada serelaciona con defectos cardíacos

· ETS2: su expresión incrementada puedeser causa de alteraciones músculo esqueléticas

· CAF1A: la presencia incrementada deeste gen puede interferir en la síntesis de ADN

· Cystathione Beta Synthase (CBS): suexceso puede causar alteraciones metabólicasy de los procesos de reparación del ADN

· DYRK: en el exceso de proteínascodificadas por este gen parece estar el origendel retraso mental

· CRYA1: su sobreexpresión puede originarcataratas

· GART: la expresión aumentada de estegen puede alterar los procesos de síntesis yreparación del ADN

· IFNAR: es un gen relacionado con lasíntesis de Interferón, por lo que su excesopuede provocar alteraciones en el sistemainmunitario.

Historia y Arte en el Síndrome deDown

El dato elemento más antiguo del que setiene noticia sobre el síndrome de Down es elhallazgo de un cráneo sajón del siglo VII, enel que se describieron anomalías estructuralescompatibles con un varón con dicho síndrome.

También existen referencias a ciertasesculturas de la cultura olmeca que podríanrepresentar a personas afectadas por el SD,así como algunos huacos de cerámicade lacultura Mochica, Peru.

La pintura al temple sobre madera "LaVirgen y el Niño" de Andrea Mantegna (1430-1506) parece representar un niño con rasgosque evocan los de la trisomía.

En el cuadro de Sir Joshua Reynolds(1773) "Lady Cockburn y sus hijos", en el queaparece uno de los hijos con rasgos facialestípicos del SD.

5 Corretger, Josep M. et al. Síndrome de Down. Aspectos médicos actuales. Ed. Masson, (2005).

Lady Cockburn y sus hijos, de Sir Joshua Reynolds.El niño a la espalda de Lady Cockburn presenta algunosrasgos compatibles con Síndrome de Down.

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El primer informe documentado de un niñocon SD se atribuye a Étienne Esquirol en 1838,denominándose en sus inicios "cretinismo" o"idiocia furfurácea".

P. Martin Duncan en 1886 describetextualmente a "una niña de cabeza pequeña,redondeada, con ojos achinados, que dejabacolgar la lengua y apenas pronunciaba unaspocas palabras".

En ese año el médico inglés John LangdonDown6 trabajaba como director del Asilo paraRetrasados Mentales de Earlswood, en Surrey,realizando un exhaustivo estudio a muchos desus pacientes. Con esos datos publicó en elLondon Hospital Reports un artículo titulado:"Observaciones en un grupo étnico deretrasados mentales" donde describíapormenorizadamente las características físicasde un grupo de pacientes que presentabanmuchas similitudes, también en su capacidadde imitación y en su sentido del humor.

Las primeras descripciones del síndromeachacaban su origen a diversas enfermedadesde los progenitores, estableciendo supatogenia en base a una involución o retrocesoa un estado filogenético más "primitivo".

Alguna teoría más curiosa indicaba lapotencialidad de la tuberculosis para "romperla barrera de especie", de modo que padresoccidentales podían tener hijos "orientales" (o"mongólicos", en expresión del propio Down,por las similitudes faciales de estos individuoscon las razas nómadas del centro deMongolia).

Tras varias comunicaciones científicas,finalmente en 1909 G. E. Shuttleworthmenciona por primera vez la edad materna

avanzada como un factor de riesgo para laaparición del síndrome.

En cuanto a su etiología, es en el año 1932cuando se hace referencia por vez primera aun reparto anormal de material cromosómicocomo posible causa del SD.

En 1956 Tjio y Levan demuestran laexistencia de 46 cromosomas en el ser humanoy poco después, en el año 1959 Lejeune,Gautrier y Turpin demuestran que las personascon SD portan 47 cromosomas.

Esto último lo demostró de manerasimultánea la inglesa Pat Jacobs.

En 1960 un grupo de científicos (entre losque se incluía un familiar del Dr. Down)proponen el cambio de denominación al actual"Síndrome de Down"7, ya que los términos"mongol" o "mongolismo" podían resultarofensivos.

En 1965 la OMS (Organización Mundialde la Salud) hace efectivo el cambio denomenclatura tras una petición formal deldelegado de Mongolia.

Lejeune propuso la denominaciónalternativa de "trisomía 21" cuando, pocotiempo después de su descubrimiento, seaveriguó en qué par de cromosomas seencontraba el exceso de material genético.

Cuadro clínico

El Síndrome de Down es la causa másfrecuente de discapacidad psíquica congénita.Representa el 25% de todos los casos deretraso mental.

Se trata de un síndrome genético más quede una enfermedad según el modelo clásico,

6 Down, J.H.L. (1886). Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital. Clinical Lecturesand Reports, 3: 259-262

7 Denver Conference (1960): A proposed standard system of nomenclature of human mitotic chromosomes.Lancet i: 1063-1065

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y aunque sí se asocia con frecuencia a algunaspatologías, la expresión fenotípica final es muyvariada de unas personas a otras.

Como rasgos comunes se pueden reseñarsu fisiognomía peculiar, una hipotonía musculargeneralizada, un grado variable de retrasomental y retardo en el crecimiento.

En cuanto al fenotipo han sido descritosmás de 100 rasgos peculiares asociados al SD,pudiendo presentarse en un individuo unnúmero muy variable de ellos. De hechoninguno se considera constante opatognomónico aunque la evaluación conjuntade los que aparecen suele ser suficiente parael diagnóstico.

Algunos de los rasgos más importantes sonun perfil facial y occipital planos, braquiocefalia(predominio del diámetro transversal de lacabeza), hendiduras palpebrales oblicuas,diastasis de rectos (laxitud de la musculaturaabdominal), raíz nasal deprimida, plieguesepicánticos (pliegue de piel en el canto internode los ojos), cuello corto y ancho con excesode pliegue epidérmico nucal, microdoncia,

paladar ojival, clinodactilia del quinto dedo delas manos (crecimiento recurvado hacia eldedo anular), pliegue palmar único, yseparación entre el primer y segundo dedo delpie.

Las patologías que se asocian con másfrecuencia son las cardiopatías congénitas yenfermedades del tracto digestivo (celiaquía,atresia/estenosis esofágica o duodenal, colitisulcerosa...).

Características fenotípicas, síntomas

y signos:

- retraso mental y discapacidad intelectual;- estatura baja;- a veces, ausencia de lóbulo auricular;- cráneo ancho y redondeado, aplanado por

detrás;- la lengua sobresale de la boca por lo que

tienden a tener la boca entreabierta;- pliegues de epicanto en la esquina interna

del ojo;- cuello corto;- palma de la mano con un único pliegue

transversal;- nariz pequeña y chata;- orejas pequeñas;- malformaciones cardiacas congénitas;- propenso a desarrollar leucemia;- iris con manchas de Brushfield, que son

unas manchas blanquecinas que seencuentran colocadas de forma concéntricaen el iris del ojo;

- retraso de crecimiento corporal;- cabellos lisos y finos;- dedos cortos, hipoplasia en la falange

media del quinto dedo;- sistema inmunológico insuficiente para

resolver infecciones;- color de ojos claro- trastornos oftalmológicos;;- pérdidas auditivas;

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- disfunción tiroidal;- infecciones del aparato respiratorio;- malformaciones congénitas del tracto

gastro-intestinal;- acortamiento de los huesos largos;- envejecimiento prematuro;- pueden llegar a desarrollar la enfermedad

de Alzheimer;

C a rac terís tic as d el S índro me de D ow n Fre cu enc ia de pre se nta c ió n

8

Ca ra cter ís t ic as P orc enta je

d e a paric ión [] Ca ra cter ís t ic a s

Po rce ntaje de ap aric ió n

Re tras o m e nta l 1 00 % Mic rodo nc ia tota l o pa rc ial

6 0%

Re tras o de l c re cim iento 1 00 % Pue nte na s al de pr im ido

6 0%

De rm a to glifos atíp icos 90 % C lin oda ct ilia d el 5º de do

5 2%

Diá sta sis de m úsc ulos ab dom ina les 80 % H ern ia um b ilica l 5 1%

Hip erla xitu d lig am e nto sa

80 % C ue llo c orto 5 0%

Hip oto nía 80 % Ma nos c ortas /b ra quida ctilia

5 0%

Braq uioce falia/re gión oc cipital p lana

75 % C ard iopa tía c ong énita

4 5%

Ge nitales h ipotróf ic os 75 % Plieg ue pa lm ar tran sv ersa l

4 5%

He nd id ura palpe bra l 75 % Ma c roglos ia 4 3%

E xtrem id ad es c orta s 70 % Plieg ue e picá ntic o 4 2%

P ala da r o jiv al 69 % Es tra bis m o 4 0%

Ore ja re do nda d e im p lan tac ión ba ja

60 % Ma nc ha s de B rus hfield (iris )

3 5%

- el signo más característico del síndromede Down es el retraso mental. Tienen elcoeficiente intelectual más bajo que la media,25-50, que en ocasiones puede llegar aaumentarse gracias a clases educativasespeciales;

- su carácter suele ser alegre, obediente,no violento...;

8 Corretger, Josep M et al (Síndrome de Down: Aspectos médicos actuales. Ed. Masson, 2005). Pag. 24-32.

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- su esperanza de vida es de 50 añosaproximadamente.

Los únicos rasgos presentes en todos loscasos son la hipotonía muscular generalizada(falta de un tono muscular adecuado, lo quedificulta el aprendizaje motriz) y el retrasomental aunque en grados muy variables.

Presentan, además, un riesgo superior alde la población general, para el desarrollo depatologías comórbidas como leucemia(leucemia mieloide aguda), diabetes,hipotiroidismo, miopía, o luxación atloaxoidea(inestabilidad de la articulación entre las dosprimeras vértebras, atlas y axis, secundaria ala hipotonía muscular y a la laxitudligamentosa).

Todo esto determina una media deesperanza de vida entre los 50 y los 60 años,aunque este promedio se obtiene de una ampliahorquilla interindividual (las malformacionescardíacas graves o la leucemia, cuandoaparecen, son causa de muerte prematura).

El grado de discapacidad intelectualtambién es muy variable, aunque se admitecomo hallazgo constante un retraso mentalligero o moderado.

No existe relación alguna entre los rasgosexternos y el desarrollo intelectual de lapersona con SD.

Patologías asociadas más frecuentes

Cardiopatías

Entre un 40 y un 50% de los recién nacidoscon SD presentan una cardio-patía congénita,siendo estas la causa principal de mortalidaden niños con SD.

Algunas de estas patologías sólo precisanvigilancia para comprobar que su evo-lución

es adecuada, mientras que otras puedennecesitar tratamiento quirúrgico urgente.

Casi la mitad de ellas se corresponden condefectos del septo aurículo-ventricular(ausencia de cierre más o menos completade la pared que separa aurículas yventrículos).

Una tercera parte (en torno al 30% segúnlas fuentes) son defectos de cierre del septoventricular (pared que separa los ventrículosentre sí), y con menos frecuencia seencuentran otras patologías como ostiumsecundum, ductus arterioso persistente otetralogía de Fallot. En general casi todos estosdefectos provocan paso inapropiado de sangredesde las cavidades izquierdas del corazón alas derechas, aumentando la circulaciónpulmonar.

La Tetralogía de Fallot, en cambio,provoca un cortocircuito inverso, por lo quedisminuye el flujo sanguíneo pulmonar yaparece cianosis (color azulado por ladeficiente oxigenación de la sangre), sobretodo en crisis de llanto o esfuerzos. Esta esuna patología grave que precisa cirugía,habitualmente en el primer año de vida, parareparar los defectos. Es frecuente que elexamen clínico del recién nacido no ofrezcadatos de sospecha por lo que pueden quedarsin diagnosticar en la etapa neonatal hasta un50% de los recién nacidos con cardiopatíacongénita. Por este motivo se recomienda larealización de una ecografía del corazón a todorecién nacido con SD.

En la etapa de adolescencia o adulto

joven pueden aparecer defectos en lasválvulas cardíacas (Con mayor frecuencia,prolapso de la válvula mitral).

Los adultos con SD presentan, en cambio,menor riesgo de arterio-esclerosis y unascifras de tensión arterial inferiores a las de lapoblación general, por lo que se consideran

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un grupo poblacional protegido frente aenfermedad coronaria (angina de pecho,infarto de miocardio).

Alteraciones gastrointestinales

La frecuencia de aparición de anomalíaso malformaciones digestivas asociadas al SDes muy superior a la esperada en poblacióngeneral: en torno al 10% de las personas conSD presentan alguno de estos trastornos.

La lista de anomalías y su expresión clínica(gravedad con la que se presentan) es muyamplia y variable, pero las que presentan unamayor incidencia son la atresia esofágica, laatresia o estenosis duodenal, lasmalformaciones anorrectales, el megacolonagangliónico (Enfermedad de Hirschsprung)y la celiaquía.

• La atresia esofágica consiste en lainterrupción de la luz del esófago (este seencuentra "obstruido" por un desarrolloincompleto).El riesgo de aparición en niños conSD es casi 30 veces superior al de la poblacióngeneral, y precisa tratamiento quirúrgicoprecoz para impedir aspiración de saliva yalimento a la vía aérea y permitir el tránsitoadecuado de alimentos hasta el estómago.

• Un cuadro similar se presenta en laatresia o estenosis duodenal (atresia:obstrucción total, estenosis: obstrucciónparcial), pero en este caso en la porción deintestino situada inmediatamente tras elestómago. Puede deberse a una compresiónmecánica del páncreas por una anomalía ensu desarrollo denomi-nada "páncreas anular".Esta malformación (la atresia duodenal)aparece hasta en el 8% de los niños reciénnacidos con SD.

• El ano imperforado es la malformaciónanorrectal más frecuente en niños con SD: seha descrito una incidencia del 2-3% (es decir,dos o tres da cada cien niños recién nacidos

con SD lo presentan), mientras que suaparición en la población general se estimaen torno a uno de cada 5.000. Su diagnósticoes clínico y su tratamiento quirúrgico.

Otros trastornos relativamente frecuentesson el megacolon, o dilatación excesiva de laporción distal del tracto digestivo por undefecto en la relajación y la enfermedadcelíaca (intolerancia digestiva al gluten), queaparecen también con una frecuencia superiora la que se presenta en recién nacidos sin elsíndrome.

Trastornos endocrinos

Las personas con SD de cualquier edadtienen un riesgo superior al promedio depadecer trastornos tiroideos. Casi la mitadpresentan algún tipo de patología de tiroidesdurante su vida. Suele tratarse dehipotiroidismos leves adquiridos o autoinmunesque en muchos casos no precisan tratamiento,aunque cuando su gravedad lo requiere debeninstaurarse lo más precozmente posible parano ver comprometido el potencial dedesarrollo intelectual.

Trastornos de la visión

Más de la mitad (60%) de las personascon SD presentan durante su vida algúntrastorno de la visión susceptible detratamiento o intervención. El astigmatismo,las cataratas congénitas o la miopía son laspatologías más frecuentes. Dada la enormeimportancia que la esfera visual supone parael aprendizaje de estos niños se recomiendancontroles periódicos que corrijan de maneratemprana cualquier déficit a este nivel.

Trastornos de la audición

La particular disposición anatómica de lacara de las personas con SD determina laaparición frecuente de hipoacusias de

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transmisión (déficits auditivos por una malatransmisión de la onda sonora hasta losreceptores cerebrales).

Esto es debido a la presencia de patologíasbanales pero muy frecuentes comoimpactaciones de cerumen, otitis serosas,colesteatomas o estenosis del conductoauditivo, lo que ocasiona la disminución de laagudeza auditiva hasta en el 80% de estosindividuos.

Trastornos odontoestomatológicos

Las personas con SD tienen una menorincidencia de caries, pero suelen presentar con

frecuencia trastornos morfológicos pormalposiciones dentarias, agenesia (ausenciade formación de alguna pieza dentaria), oretraso en la erupción dentaria.

Son necesarias revisiones periódicas parauna corrección precoz de los trastornos másimportantes o que comprometan la funciónmasticatoria o fonatoria.

Epidemiología

La incidencia global del síndrome de Downse aproxima a uno de cada 700 nacimientos(15/10.000), pero el riesgo varía con la edadde la madre.

Tabla de riesgo por edad materna9

9 Hook, E.B. «Rates of chromosomal abnormalities at different maternal ages». Maternal Age Effect for Downsyndrome using Hook data Obstet Gynecol 58: 282. (1981).

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El riesgo de Síndrome de Down seincrementa en relación con la edad de lamadre10:

· 1 de cada 1,250 niños para una mujerde 25 años de edad

· 1 de cada 1,000 a los 30 años,· 1 de cada 400 a los 35 años,· 1 de cada 100 a los 40 años, y· 1 de cada 30 a los 45 años.

Por este motivo se recomiendan técnicasde diagnóstico prenatal a todas las mujeres apartir de los 35 años.

La probabilidad de tener un hijo con SD esmayor a la media para aquellos padres que yahan tenido otro previamente.

La probabilidad de tener otro hijo con SDen cada embarazo subsiguiente es de una porcada cien recién nacidos vivos, esto hay queponderarlo para cada caso con el riesgo propiode la madre según su edad. Los antecedentesfamiliares igualmente incrementan ese riesgo.

• Los varones con síndrome de Down seconsideran estériles pero las mujeresconservan con frecuencia su capacidadreproductiva.

• En su caso también se incrementa laprobabilidad de engendrar hijos con SD hastaun 50%, aunque pueden tener hijos sintrisomía.

Diagnóstico

Para detectar la anormalidad cromosómicadurante el periodo prenatal de formainequívoca se emplean técnicas de Conteo

Cromosómico, por lo que es necesariodisponer de alguna célula fetal.

El acceso al material celular embrionariopuede suponer un cierto riesgo, tanto para lamadre como para el feto, por lo que suindicación se circunscribe a aquellosembarazos en los que se haya detectado unriesgo de aparición de la trisomía superior alde la población general (triple prueba positiva,edad materna superior a 35 años o paternasuperior a 50, antecedentes familiares opersonales de SD, o progenitores portadoresde una traslocación equilibrada u otrasalteraciones cromosómicas).

Amniocentesis

La técnica más frecuentemente utilizadapara la obtención de material genético fetales la Amniocentesis. Esta técnica se empezóa generalizar en la década de los 60, y consisteen la punción ecoguiada de la cavidadamniótica por vía abdominal. Se consigue asíuna muestra de líquido amniótico, de dondees posible obtener células fetales para suestudio. Debe realizarse preferentementeentre las semanas 14 a 17 del embarazo.

Es una técnica relativamente inocua y pocomolesta pero comporta un riesgo del 1-2% deaborto, lesión fetal, o infección materna.

Biopsia de vellosidades coriónicas

A mediados de los 80 se comenzó a usarotra técnica, denominada Biopsia devellosidades coriónicas: se obtiene unfragmento de material placentario por víavaginal o a través del abdomen, normalmenteentre las semanas 8 y 11 del embarazo. Estatécnica se puede realizar antes de que existala suficiente cantidad de líquido amnióticonecesaria para que se pueda llevar a cabo laamniocentesis, y el estudio cromosómico es

10 American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Your Pregnancy and Birth, cuarta edición.ACOG, Washington, DC, 2005.

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más rápido pues no se necesita el cultivo celularpara obtener una muestra suficientementegrande. Presenta un riesgo para la madre y elfeto similar al de la amniocentesis.

Nuevo test diagnóstico

Recientemente se ha desarrollado unnuevo test que consigue identificar el ADN

del feto en la sangre de la madre, y así,reconocer las variaciones genéticas quedeterminan la enfermedad.

Es una operación complicada a juzgar porel bajo índice de ADN fetal libre en lacirculación materna, normalmente un 3%.

Tratamiento

Las personas con Síndrome deDown, másallá de sus diferencias individuales, poseenalgunas de estas características:

- Tienen una manera distinta de adquirir yorganizar la información, observándoselentitud en recibirla, procesarla y dar respuesta.

- Su percepción y memoria visuales sonmejores que las auditivas.

- Su capacidad comprensiva esclaramente superior a la expresiva.

- Suelen llevar asociado en mayor o menormedida discapacidad intelectual.

- Poseen amplia capacidad paradesenvolverse con creciente autonomía.

- Tienen más facilidad para el aprendizajede la lectura y la escritura que para el cálculomatemático.

- Su buena capacidad para la imitaciónfacilita enormemente su apren-dizaje.

- La calidad de sus movimientos y sucompetencia motora se ve afectada,

- Aunque una intervención tempranaadecuada desarrollará patrones demovimientos eficaces que repercutirán en sudesarrollo posterior como adultos,

permitiéndole una mejor participación en lavida de comunidad.

La mejoría en los tratamientos de lasenfermedades asociadas al SD ha aumentadola esperanza de vida de estas personas, desdelos 14 años hace unas décadas, hasta casi lanormalidad (60 años, en países desarrollados)en la actualidad.

No existe hasta la fecha ningún tratamientofarmacológico eficaz para el SD, aunque losestudios puestos en marcha con lasecuenciación del genoma humano permitenaugurar una posible vía de actuación(enzimática o genética), en un futuro todavíaalgo lejano.

Los únicos tratamientos que handemostrado una influencia significativa en eldesarrollo de los niños con SD son losProgramas de Atención Temprana ,orientados a la estimulación precoz del sistemanervioso central durante los seis primeros añosde vida.

Especialmente durante los dos primerosaños el SNC presenta un grado de plasticidadmuy alto lo que resulta útil para potenciarmecanismos de aprendizaje y decomportamiento adaptativo.

Los individuos con grandes dificultadespara el aprendizaje a menudo han sidointernados en instituciones, pero se hacomprobado que deben vivir en su domicilio,donde desarrollan de forma más completa todosu potencial.

La adaptación curricular permite enmuchos casos una integración normalizada encolegios habituales, aunque deben tenerse encuenta sus necesidades educativas especiales.

La edad mental que pueden alcanzar estátodavía por descubrir, y depende directamentedel ambiente educativo y social en el que sedesarrollan.

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Cuando éste es demasiado protector, loschicos y chicas tienden (al igual que ocurriríaen una persona sin SD) a dejarse llevar,descubriendo escasamente sus potencia-lidades.

Los contextos estimulantes ayudan a quese generen conductas de superación queimpulsan el desarrollo de la inteligencia.

Como consecuencia, es imposibledeterminar los trabajos y desempeños que pue-den conseguir durante la vida adulta.

Potenciar sus iniciativas y romper con losplanteamientos estáticos que históri-camenteles han perseguido son compromisos socialesineludibles que las sociedades actuales debenatender.

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retraso mental y genética síndrome de down · genoma humano están desvelando algunos de los...

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