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Respuesta Inmunitaria CelularDra. Claudia Lützelschwab
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
C. M. Lützelschwab, 2011
Inmunidad humoral
Inmunidad mediada por células
Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L B L Th1 CTL
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos Células (LT) Células (LT)
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
Activan MΦpara la lisisde microrg
fagocitados
Lisan célulasinfectadas y eliminan
la infección
IL-12
IFNγIL-2
C. M. Lützelschwab, 2011
Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos.
Actúa contra de los microrganismos intracelulares, (virus, algunas bacterias y parásitos)
Induce la destrucción del microrganismo dentro de los fagocitos
Induce la muerte de las células infectadas o tumorales (apoptosis).
Respuesta inmunitaria mediada por células
C. M. Lützelschwab, 2011
CD4+: linfocitos T cooperadores
(colaboradores, de ayuda o “Helper”)
CD8+: linfocitos T citotóxicos
Ambos presentan el receptor para Ag TCR pero reconocen epitopes secuenciales en diferentes moléculas MHC
Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1
Subpoblaciones de Linfocitos T (LT)
C. M. Lützelschwab, 2011
Procesamiento y presentación de antígeno
Presentación de antígeno a
CTL
Presentación de Ag a Th0, Th1
y Th2
VIAENDÓGENA
VIA EXÓGENA
Microorg. Extracelular
Fagosoma
MHC I MHC II
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Célula Presentadora de Antígeno
Diferentes subpoblaciones LT colaboradores (Th CD4+)
IL-2TNFαIFN-γ
Linfotoxina
IL-4IL-5IL-10IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente
LT Colaborador
virgen
(-)
C. M. Lützelschwab, 2011
Función de los LT colaboradores (LTh)
Presentación de Ag por células presentadoras profesionales
Citoquinas Activación de Macrófagos
Activación (proliferación y
diferenciación de LT y LB)
Inflamación
C. M. Lützelschwab, 2011
Diferentes subpoblaciones deTh CD4+favorecen diferentes respuestas
IL-2TNFαIFN-γ
Linfotoxina
IL-4IL-5IL-10IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4LT
Colaboradorvirgen
Respuesta mediada por células
Respuesta humoral
C. M. Lützelschwab, 2011
Estimula la producción de IFNγ
Cél. dendrítica
Presentación de AgActivación
Microrganismos
MΦ
Interleuquina 12(IL-12)
LT CD4+ virgen(Th0)
Actividad citotóxica
Activación de MΦ Lisis celular
C. M. Lützelschwab, 2011
Respuesta inmunitaria mediada
por células
MicrorganismosCPA LT CD4+
(Th0)
IL-12Proliferación y diferenciación
Activación de MΦ(aumenta potencial
microbicida)
Opsonización y fagocitosis
Ac opsonizantes y activadores de C´
Activación de neutrófilos (aumenta potencial
microbicida)
Receptor para Fc
Funciones del Th1:
Activación de Mφ
C. M. Lützelschwab, 2011
Th1
Producción de Acs
Activación de Neutrófilos
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Activación de Macrófagos
Respuesta de MΦ activados
MΦ con microrganismos en fagolisosomas
Th1 Efector
Lisis de microrganismos
fagocitados
Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)
Aumento de la expresión de MHC II ymoléculas
coestimulatorias
La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas
Fagolisosoma
Oxidasa
iNOSArginina
Lisis de microrganismos
fagocitadosmediante ROS y NO
Lisis de microrganismos
mediante enzimas lisosomales
C. M. Lützelschwab, 2011
Pertenecen a la línea de los LT encargados de lasfunciones efectoras de la inmunidad celular.
Eliminan células infectadas por microorganismosintracelulares.
Se les llama comúnmente CD8+, por la presenciadel receptor de membrana CD8.
Linfocitos T citotóxicos (CTL)
C. M. Lützelschwab, 2011
Inducción
Reconocimiento de Ag en órg.Linfoides 2º
Multiplicación y diferenciación
de LTc
CTL diferenciados en circulación
Th1 (CD4+)efectoras CTL
(CD8+)
LTCD4+
LTCD8+
Desarrollo de LT efectores
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~5 días
LT Th1 “dan autorización” a las CPA para activar a los CTL
LT CD4+ aumentan la capacidad de las CPA para estimular la diferenciación de CTL
CTLCTL diferenciadosLT CD4+
Citoquinas(IL-2)
C. M. Lützelschwab, 2011
Inducción
Migración CTL a la periferia
Funciones efectoras del LTc
Reconocimiento de Ag en órg.Linfoides 2º
Multiplicación y diferenciación de
LTc
LTc diferenciados en
circulación
Encuentro con células infectadas
en la periferia
Activación de LTc efectores
Th1 (CD4+)efectoras
LTc (CD8+)
LTCD4+ LT
CD8+
Cél. con microrganismos intracelulares
Activación de MΦ >>Lisis de microrganismos
fagocitados
Lisis decélula blanco
por LTc
Desarrollo de LT efectores
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CTL
Cél. Blanco
Reconocimiento de Ag
Activación de LTc
Exocitosis de gránulos
Separación de células
Muerte de célula blanco
CTLs (LTc):
Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag sobre mMHC I
Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag
Dos mecanismos de lisis:Perforinas y granzimas
Fas-FasL
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AMBOS MECANISMOS INDUCEN
APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA
Célula NK
Célula infectada con virus Lisis de célula
infectada
Las células NK (Inm. Innata) también están involucradas en la respuesta inmunitaria celular
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Inhibidores
Activadores
Receptores NK
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Receptor inhibidor estimulado
A
La activación de NK resulta de un balance entre señales de
activación e inhibición
Receptor de
activación
Ligando para NK
Célula normal
Receptor Inhibitorio
Complejo MHC+péptido
propios
NK no activada,no hay lisis
celular
NKNK
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Receptor inhibidor no estimulado
La activación de NK resulta de un balance entre señales de
activación e inhibición
Célula infectada con virus
(mMHC I negativo)
Inhibición de la expresión de mMHC I
NK activadasLisis de la
célula infectada
NK NK
C. M. Lützelschwab, 2011
Mecanismos de lisis celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos
(CTL y NK)
Exocitosis
Entrada de perforinas y granzimas
Activación de caspasas
Apoptosis
PerforinasGranzimasSerglicina
Cél. Blanco
Endocitosis de granzimas y entrada al
citoplasma via perforinas
Activación apoptosis
Apoptosis de la célula blanco
C. M. Lützelschwab, 2011
C. M. Lützelschwab, 2011
Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa
Con Fas sobre las células blanco
Apoptosis de la célula blancoCTL
Mecanismos de lisis celular: interacción de receptores Fas y FasL
(CTL y NK)
C. M. Lützelschwab, 2011
Mecanismos de lisis celular: Citotoxicidad mediada por Ac
(NK)
Las NK lisan células
recubiertas de Acs,
uniéndose a la porción Fc de
éstos
Epitope de superficie
Célula blanco Lisis de la célula recubierta de Ac
C. M. Lützelschwab, 2011
Citotoxicidad mediada por Ac
C. M. Lützelschwab, 2011
C. M. Lützelschwab, 2011
Tolerancia periférica
Sistema immunitario adaptativo: linfocitos B y T
Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente
Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad al azar)
Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que resulten específicas para
componentes propios
¿Por qué no atacan tejidos propios?
C. M. Lützelschwab, 2011
Ag Extraño:
Respuesta Inmunidad No Respuesta Tolerancia
Ag Propio:
Respuesta Autoinmunidad No respuesta Autotolerancia
Consecuencias del reconocimiento de antígenos
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Tolerancia Inmunológica
Es la ausencia de respuesta immunitaria.
En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios.
La tolerancia es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de unindividuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
C. M. Lützelschwab, 2011
Precursor Linfoide
Timocitos (LT inmaduros)
Auto Ag sobre CPA
tímicas
Maduración de clones no
específicos para auto Ag presentes
en el timo
TOLERANCIA CENTRAL: eliminación de LT autoreactivos por
apoptosis
Órganos Linfoides primarios
(timo)
C. M. Lützelschwab, 2011
Tolerancia Inmunológica
Maduración de clones no
específicos para auto Ag presentes en el
timo
LT maduros
Auto Ag en tejidos periféricos
Órganos Linfoides secundarios
Ag extraño
Respuesta inmunitaria
TOLERANCIA PERIFÉRICA: deleción clonal o anergia de LT
autoreactivos
C. M. Lützelschwab, 2011
Tolerancia Inmunológica
Mecanismos de tolerancia periférica:
Inactivación funcional o anergiaInactivación funcional de los Linfocitos T o B que los haceincapaces de suscitar una respuesta inmune a un antígeno.
Muerte celular inducida por la activaciónInducción de apoptosis por agregación celular e interaccióncon FAS/FASL entre las células activadas.
Supresión por LT reguladores/supresoresSubpoblación especializada de linfocitos T que actúasuprimiendo la activación del sistema inmunitario.
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Inactivación funcional o anergia
Respuesta normal
Coestimula-ción
Reconocimiento de Ag con coestimulación
Proliferación y diferenciación LT
Anergia clonal
Reconocimiento
LT virgen
Efectores
Respuesta
Sin Coestimulación
Reconocimiento de Ag sin coestimulación
Reconocimiento con interacción B7-CTLA-4
Anergia LTRestimulación
C. M. Lützelschwab, 2011
Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)
Receptores de muerte
Reconocimiento Respuesta
Expresión de FasL/Fas
ApoptosisLT
activado
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Células T reguladoras o supresorasReconocimiento Respuesta
Respuesta normal
Supresión
Proliferación y diferenciación de LT
Inhibición de activación
Inhibición de funciones efectoras
LT efector
LT virgenCPA
LT supresor
Timo
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Tolerancia Oral
Es la falta de respuesta inmune fisiológica contraantígenos provenientes del alimento y de la floranormal.
Antígenos solubles administrados oralmente inducentolerancia específica a nivel sistémico
C. M. Lützelschwab, 2011
Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos
Intestino
Tr1 y Th3 supresores
TH3
Presentación por
cél. EpitelialesIntestinales
sin coestimulación
TGFβ
-
TH
SupresiónAnergia
T
CDdel Domo
TH
Expresión de FasL/Fas
Eliminación clonal
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Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad
Dosis Óptima (variable) Alta
Persistencia Corta Prolongada (repetida)
Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf. primarios primarios
Presencia de Ag+adyuv >> estimula Th Ag-adyuv >> no respondeAdyuvantes
CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol.coestimulatorias coestimulatorias
Inmunogenicidad Tolerogenicidad
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