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Resistencia antirretroviral primaria: Situación Global y en México
Dra. Alicia Piñeirúa Menéndez Clínica Especializada Condesa Iztapalapa
16 de junio de 2018
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Agenda
• Definiciones
• Situación global
• Situación en México
• Repercusiones y medidas a considerar
• Conclusiones
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Daniel es una de las parejas sexuales Daniel es una de las parejas sexuales de Pedro, tampoco nunca ha tomado
TARV
Definición
• Resistencia a fármacos ARV’s previo a la exposición a los mismos
SusceptiblesSusceptibles
ResistentesResistentes
Pedro se infectó con el virus de Luis. Nunca ha tomado TARV
Luis inició TARV con Atripla. Por desabasto y mala adehrencia lo tomó intermitentemente. Desarrolló
resistencia
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Factores
• Mayor acceso a TARV• Tipo de TARV • Tiempo de exposición• Proporción de pacientes en TARV con falla al mismo
• Tiempo en falla virológica• Desabasto de ARV’s • Utilización de regímenes no recomendados
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Metas OMS 2025‐2030
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Acceso a TARV
OMS, 2016
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¿Porqué es relevante?
• Importante impacto en la respuesta al régimen de primera línea.‐ fallas tempranas
• Se estima que el número de pacientes recibiendo esquemas de segunda línea se incrementará de 300,000 (2013) a 2‐4 mill para el año 2030
• Esquemas de segunda línea 2.4 veces más caros
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¿Qué pasa en nuestra región?
OMS, 2016
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¿Qué pasa en nuestra región?
OMS, 2016
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Nuevas infecciones en la región
OMS, 2016
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¿Cuándo iniciar TARV?
TIEMPOTIEMPO
Estrategia “test and treat”
<350 CD4+, >55,000 copias, situaciones “especiales”
<500 CD4+
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Cascada de atención América Latina
Rebeiro et al, JIAS; 2016
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¿Cómo vigilarla y medirla?
• OMS.‐inició en 2004 en conjunto con CDCHIVResNet
OMS, 2016
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¿Cómo medirla?• Virus con menos fitness: ID en baja frecuencia en las cuasiespecies virales• Secuenciación de SANGER: método más utilizado. Identifica mutaciones
por arriba del 15‐20% de la población viral• Secuenciación de siguiente generación: “Next generation”.‐ permite
identificar variantes de baja frecuencia
Moscona et al, JIAS, 2017
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Secuenciación de siguiente generación
Moscona et al, JIAS, 2017
Mutaciones de baja frecuencia: no parecen tener impacto en la respuesta al tratamiento antiretroviral. Sanger capaz de detectar mutaciones frecuentes, sobre todo a NNRTI que confieren resistencia
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Clasificación de RP y acciones a tomar
Bajo nivel <5% Nivel intermedio 5‐15% Alto nivel >15%
Repetir en 2‐4 añosNO cambios en guías
Repetir en dos añosRevisar: acceso, retención, muestreo centinela.
Repetir en dos añosMismas acciones que en nivel intermedio Evaluar genotipo basal y realizar estudios en mujeres en edad reproductiva para guiar esfuerzos de PTMIEstudios de costo‐efectividad
OMS, 2016
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EWI: Indicadores tempranos de peligro
OMS, 2016
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Mutaciones de resistencia: ¿Qué tanto se transmiten de una persona a otra?• E.U. Washington• 50 parejas con infección por VIH• 36 de ellas, confirmada por análisis filogenético la transmisión de la infección dentro de la pareja
• 31 elegibles al estudio‐ 25 parejas en las que fue posible determinar la dirección de la infección
• 12 (48%) 1‐4 mutaciones de resistencia. Aquellas de alta frecuencia (95‐100%).‐ 100% de transmisión a la pareja.
• Mutaciones de baja frecuencia: no transmitidas
Stekler et al, PLOS medicine, 2018
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Mutaciones de resistencia “relevantes”
• Aquellas que condicionen resistencia de bajo (15‐29), medio (30‐59) o alto (60 o más) nivel de acuerdo a Stanford
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Resistencia transmitida en personas recientemente infectadas
• En general, mejores muestras para ID resistencia primaria
• Edad <25, preferentemente < 22• Si mujeres, sin embarazos previos • Primer evento de “riesgo” de VIH en los últimos 3 años
• >500 CD4+• Estudios de avidez por EIA
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Genotipo basal: ¿si o no?
• NO es un procedimiento de rutina en México (costo por genotipo: 50 dls)
• De acuerdo a OMS, poco factible en la mayoría de los países en desarrollo
• Con estudios representativos, calcular prevalencias y valorar si requiere cambiarse la terapia de primera línea/hacer genotipo en “algunos casos” o intensificar vigilancia de CV.
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¿Qué pasa en el mundo?
Gupta et al, Lancet Infectious Diseases 2017
•Revisión sistemática y meta regresión•358 bases de datos, 56,044 adultos en 63 países
•Revisión sistemática y meta regresión•358 bases de datos, 56,044 adultos en 63 países
23%23% 17%17% 17%17%
11%11%11%11%
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Resistencia transmitida: E.U.
• Rangos 4‐27%• Decreciente a INTIS, estable/creciente a INNTIS e IP’s
• Integrasa?
Aldous et al, BMC, 2017
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Resistencia transmitida: EU
Aldous et al, BMC, 2017
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Resistencia transmitida: América Latina• Región de ingreso medio‐bajo con mejor cobertura ARV:
‐ 47% América Latina, 44% el Caribe
• Desarrollo de resistencias secundarias al uso de ARV’s.‐ transmisión de cepas resistentes en la región
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América Latina
Ávila‐Ríos et al, PLOS One, 2016
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América Latina
Ávila‐Ríos et al, PLOS One, 2016
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Resistencia transmitida: México
Avila Ríos et al, Lancet HIV 2016
Algoritmo de la OMS para muestreo
Comparar Sanger vs nueva generación
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Avila Ríos et al, Lancet HIV 2016
De las 39 mujeres incluidas, 25.6% tenían RP, vs el 13.7 de los
hombres
De los 95 heterosexuales
incluidos, 22.1% tenían resistencia, vs el 10.29
de los HSH’s
A mayor edad, más resistencia
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Resistencia transmitida: México
Avila Ríos et al, Lancet HIV 2016
Umbral de 2% para las mutaciones de resistencia
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Resistencia transmitida: México
Avila Ríos et al, Lancet HIV 2016
Causas de suspensión de TARV: 1) Abandono 2) Migración 3) Seguro Popular
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Resistencia transmitida: México
Avila Ríos et al, Lancet HIV 2016
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Resistencia transmitida en México por regiones
Hospital General de Tijuana
seguimiento
Hospital General de TijuanaMayor proporción de mujeresCoinfección con VHC 11%UDIV: + (6.1%)Menos pac en supresión virológica y > pérdida de seguimiento
CEC/INER/INCMNSZ/CAPACEC/INER/INCMNSZ/CAPASITS EDOMEXPredominio de HSHMayor nivel SENO UDIV
CAPASITS CANCUNHSHUDIV: 1.3%Mayor nivel SEMenos pac en supresión virológica y > pérdida de seguimiento
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México por regiones
García Morales et al, JAC, 2017
Resistencia 7.9% a
TDF+FTC+EFV
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García Morales et al, JAC, 2017Tendencia a incremento de resistencia a NNRTI en px con infección reciente en CDMX y AM
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¿Cómo prevenirla/reducirla?
• EVITAR fallas prolongadas • Fortalecer adherencia y retención en tratamiento
• ¿Modificar esquemas de primera línea?• Evitar desabastos
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FUTURAS INTERVENCIONES: ESTUDIOS DE REDES
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Redes y clusters
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Clusters, Clínicas Condesa CDMX
Stratification of clusters Total number of clusters
No. of subjects (no of clusters)
Large clusters (10 or more)
2 10 (1) 14 (1)
Medium clusters (3‐9) 29 3 (16)4 (10)5 (1)7 (1)9 (1)
Dyads 81 162
In 21 clusters (18.7%) there was at least one case of resistance identified
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Clusters HIV diagnosis 2014. Previous use of NNRTI’s and failure to 1stline regimen
Currently on ART with TDF/FTC/EFV, undetectable VL
Currently on VF on 1st line therapy (2 NNRTI’s , 1 TVD+DTG)
46 cells/mm3 at diagnosis. Failed to ABC/3TC/EFV as first
line regimen. Currently undetectable VL with
ABC/3TC/DRV/r
Resistant
Non resistant
Non resistant no epi data available
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ClustersCurrently in union. Multi‐resistant HIV strain. Both naïve to ARV, 20 yo, born in Mexico City. DRV as only PI active. Resistance to all NNRTI’s and all NRTI’s except TDF
Transcriptase D67N,T69D,L210W,T215S,K219N Y181C K103N, K70
PI M46L,V82A,L90M
INSTI G163GR (Accesory)
ABC 25/40 TDF 25 ATV 80 TPV 10 RAL 15
AZT 65 EFV 30 FPV 75 NFV 140
D4T 75 RPV 45 IDV 100 SQV 95
DDI 65 ETR 30 DRV 0 DTG 0
3TC/FTC
0 NVP 60 LPV/r 70 EVG 15
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Conclusiones
• Importante problema que compromete los regímenes de primera línea en nuestro país
• Repetidamente ID en mayor proporción en mujeres que en hombres.‐ abordaje
• Incrementar retención y evitar fallas prolongadas son medidas iniciales necesarias
• Análisis de costo‐ efectividad para determinar utilidad de genotipo basal vs cambiar de régimen de 1ra línea