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Reporte de Caso
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 56
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE, TIPO 2B
Multiple Endocrine Neoplasm Type 2B
Rosa Pando A.1,2
, Hugo Arbañil 1,2
, Dante Gamarra 1,2,3
, José Saavedra 1,2,4
1Medico Asistente, Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital
Nacional Dos de Mayo, Lima-Perú
2Docente Facultad de Medicina. Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima-Perú
3Jefe del Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital Nacional Dos de
Mayo, Lima-Perú
4 Jefe del Servicio de de Cabeza y Cuello. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú
RESUMEN
Mujer de 22 años de apariencia marfanoide, delgada, de piel blanca que presenta múltiples
nódulos de diverso tamaño en cavidad oral y engrosamiento de labios desde los 5 años de
edad. A los 22 años, le extirpan nódulo de mucosa de mejía derecha de 0.5 cm, informado
como neuroma mucoso. No síntomas de disfunción tiroidea, hipertensión arterial, ni de
hiperparatiroidismo y sin antecedentes familiares de cáncer medular de tiroides (CMT). Se
palpo bocio difuso y nódulo de 2 por 1 cm en tercio superior del lóbulo izquierdo (LTI).
Presentaba niveles elevados de Calcitonina: 4243 pg/ml (VN: 0.0-18.3) y de Antígeno
Carcinoembrionario :CEA : 37 ng/ml (VN: 0-5) y niveles normales de PTH, metanefrinas
y hormonas tiroideas. La gammagrafía de tiroides mostro un área hipocaptadora en tercio
superior del LTI y en la ecografía tiroidea: imágenes nodulares mal definidas, parénquima
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heterogéneo, con microcalcificaciones puntiformes en ambos lóbulos tiroideos a
predominio del LTI. TEM de cuello: adenopatías cervicales y mediastinales. Se realizó
tiroidectomía total con disección de ganglios y timo. Histología: CMT, patrón clásico con
metástasis a ganglios cervicales. TEM de tórax: áreas de metástasis en pulmones. Recibió
sesiones de quimioterapia sin remisión de la enfermedad. Actualmente, en tratamiento con
Levotiroxina :100 mcg por día y citrato de calcio con vitamina D: 1500 mg por día. Se
reporta este caso clínico de MEN2b en estadio IV, con presentación única en su familia,
patología poco frecuente cuya manifestación temprana fue la presencia de neuromas
mucosos, CMT sin feocromocitoma. La literatura recomienda el estudio del protooncogén
RET y tiroidectomía profiláctica a edad temprana, aunque no exista evidencia clínica de
enfermedad.
Palabras claves: Neoplasia endocrina múltiple; neuroma mucoso, carcinoma medular de
tiroides
SUMMARY
22-year-old, white-skinned woman with multiple nodules of varying size in her oral cavity
and thickening of the lips since the age of 5 years. At 22 years old, she was removed a
nodule from her right mucosa of 0.5 cm, reported as a mucosal neuroma. No symptoms of
thyroid dysfunction, hypertension, or hyperparathyroidism and no family history of
medullary thyroid cancer (CMT). Diffuse goiter and a nodule of 2 by 1 cm in the upper
third of her left thyroid lobe (LTL) was palpated. She had elevated levels of :Calcitonin:
4243 pg/ml (NV: 0.0-18.3) and Carcinoembryonic Antigen: CEA: 37 ng/ml (NV: 0-5) and
normal levels of PTH, metanephrines and thyroid hormones. Thyroid scintigraphy :
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hypocapting focal area in the upper third of her LTL Thyroid ultrasonography: Ill-defined
nodular images within heterogeneous parenchyma, with punctiform microcalcifications in
both thyroid lobes mostly in LTL. Neck TEM: Cervical and mediastinal lymphadenopathy.
Total thyroidectomy was performed with dissection of ganglia and thymus. Histology:
Classic pattern of CMT, with metastasis to cervical ganglia. TEM of thorax: areas of
metastasis in lungs. She received chemotherapy sessions without remission of the disease.
Currently she is under treatment with Levothyroxine: 100 mcg per day and calcium citrate
with vitamin D: 1500 mg per day. This case is presented in order to show MEN IIb, stage
IV, first randomly diagnosed as mucosal neuromas and later as thyroid medullary
cáncer without familiar history related to this pathology. Literature, refers that in these
cases, is important to study the RET protooncogen and that phrophilactic thyroidectomy
is better made as soon as possible, although there were no clinical signs of the disease.
Key words: Multiple endocrine neoplasia; Mucosal neuroma, medullary thyroid carcinoma
INTRODUCCIÓN
El carcinoma medular de tiroides (CMT) es una variedad poco frecuente de cáncer de
tiroides representando el 1-2 % del total de los cánceres de tiroides (1)
. En un estudio
reciente realizado en el Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM), de 39.6% de
pacientes operados de cáncer tiroideo, un 7.1% y un 1 %, correspondieron a CMT y
de Carcinoma Anaplasico, respectivamente, neoplasias malignas de baja frecuencia (3)
El CMT surge cuando las células productoras de calcitonina llamadas células C o
parafoliculares, se malignizan. Se clasifica en esporádico y hereditario (4)
. En el 80% son
esporádicos y en el 20% son parte de un desorden genético hereditario: Neoplasia
endocrina múltiple (2)
(MEN).
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Pueden ocurrir en familias debido a mutaciones genéticas hereditarias. Si se presenta en
varios miembros de una familia se habla de un CMT (FCMT), pero cuando aparece solo
en un miembro aislado que puede darse en niños y jóvenes sin historial familiar de CMT,
puede tratarse de casos índices de MEN2 (Neoplasia endocrina múltiple tipo 2).
EL CMT forma parte de este desorden hereditario y se han clasificado MEN 1 y MEN 2
que a su vez se subdivide en MEN2a, MEN2b y FMTC son trastornos autosómicos
dominantes causados por mutaciones en el protooncogén RET (5)
. Cada subtipo
mencionado previamente muestra un comportamiento evolutivo y características
propias. El MEN2b es el más infrecuente de los MEN. El 95% de mutaciones en el
MEN2b (6)
, ocurren en el exón 16.
Las mutaciones germinales del protooncogén RET afectan a 4 tipos célulares: células C
parafoliculares, paratiroideas, cromafines de la medula suprarrenal y células del sistema
nervioso autonómico entérico (6)
.
Sus manifestaciones no endocrinas incluyen un fenotipo marfanoide, con largas piernas y
brazos, escoliosis, deformidades torácicas, pie cavo y articulaciones hiperelasticas.
Presentan múltiples neuromas o masas de tejido nervioso en los bordes libres de los
parpados, cavidad oral que incluye el tercio anterior de la lengua, labios superiores e
inferiores, mucosa adyacente a comisura bucal, a veces en el paladar y mucosa del labio y
mejía. Estos ganglioneuromas pueden ubicarse incluso en el intestino y recto, en el 40%
de casos.
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Respecto a las manifestaciones endocrinas, en el 50% de casos existen adenomas
suprarrenales (feocromocitoma) y excepcionalmente afectación de la paratiroides (7)
.
Algunas veces la evolución del CMT es agresiva.
Cuando CMT es sintomático, el 50% de casos presenta compromiso ganglionar
clínicamente detectable y 10 a 15% metástasis a distancia (mediastino, hígado, pulmones y
hueso)
La diarrea, enrojecimiento facial y pérdida de peso se asocian a niveles elevados de
calcitonina Niveles mayores a 5000 pg/ml de calcitonina hacen sospechar en metástasis a
distancia (9)
.
Una vez que un caso es diagnosticado en una familia, importa estudiar e identificar la
mutación del gen RET en todos los miembros de la familia, ya que la tiroidectomía
profiláctica previa a la presentación del CMT es la mejor opción terapéutica (5,8)
Se reporta un caso clínico de MEN2b en estadio avanzado, patología poco frecuente cuya
manifestación temprana son los neuromas mucosos, poco reconocidos y estudiados.
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Mujer de 22 años, natural y procedente de Lima, que cursa el segundo ciclo de
Administración de Empresas. Desde los 5 años (1995) presenta engrosamiento de labios
y a nivel de la comisura del labio superior y dorso libre de la lengua: nódulos pequeños,
brillantes con tendencia a incrementar en número y extenderse a mucosa de carrillos y
mejías. A los 15 años, acudió a un centro médico donde le extirpan una lesión nodular de
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la comisura del labio superior derecho sin realizarle ningún estudio. En Febrero, 2012
fue evaluada en el Servicio de Cabeza y Cuello del HNDM por presentar lesiones
nodulares en la cavidad oral que le molestaban al ingerir sus alimentos. En Marzo, 2012 le
extirpan un nódulo de 0.5 cm de la mucosa de la mejía derecha, informada como
neuroma mucoso siendo derivada al Servicio de Endocrinología.
Hace 3 años presento epigastralgias que se incrementan con la ingesta de alimentos y
balonamiento abdominal, no asociadas a nauseas, pirosis, diarreas o estreñimiento. No
síntomas de disfunción tiroidea. Peso disminuido (7 kilos), en cuatro meses. No polidipsia
ni, poliuria.
Peso al nacer: 3,200 gr, Talla: 48 cm, parto y desarrollo psicomotriz normal. Menarquía:
14 años, RC: 7-8/28 días, regular, GOPO. No uso de anticonceptivos. Padre con diabetes
mellitus, hipertenso, madre con sobrepeso y dislipidemia, hermano de 24 años con
sobrepeso. Primos maternos uno con hemiatrofia corporal, otro primo con deformación de
rodilla.
Examen físico: Peso: 47 Kg, Talla: 1.58 m, IMC: 18.8 kg/m2, Presión arterial: 100/70
mmHg, FC: 68 x 1 minuto. Apariencia marfanoide, piel tibia, blanca con leve sequedad,
eversión de parpados superiores, manos delgadas y largas sin hiperelasticidad, labios
engrosados, rosados, múltiples nodulaciones pequeñas blandas en comisura de labio
superior derecho, dorso libre de lengua y en mucosa de carrillos y en ambas mejías, no
dolorosas, encías sangrantes, dientes no alineados (ver figura 1 y 2). Tiroides: aumentado
de tamaño y consistencia, a predominio del lóbulo tiroideo derecho. A nivel del 1/3
superior del lóbulo izquierdo se palpa nódulo de 2x1 cm de diámetro, móvil, consistencia
dura, no adenopatías. Pulmones: no estertores, Cardiovascular: ruidos cardiacos rítmicos,
no soplos. Abdomen blando, depresible, se palpa hepatomegalia. Bazo normal, no ascitis.
Lucida orientada, no déficit motor, no signos meníngeos.
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Exámenes auxiliares: Hemoglobina 14.3 gr/dl, Glucosa: 76.30 mg/dl, creatinina: 0.62
mg/dl, acido úrico: 3.1 mg/dl, calcio: 9.4 mg/dl, fosforo: 4.3 mg/dl. Parathormona intacta:
27.02 pg/ml, Prolactina: 20.35 ng/ml, Tiroxina libre: 1.27 ng/dl, Tirotropina: 2.10 uUI/ml,
metanefrinas plasmáticas: 188 pg. /ml; niveles dentro de límites normales. Bilirrubina
total: 1.70 mg/dl, bilirrubina indirecta: 1.60 mg/dl, TGO: 32 UI/L TGP: 88 UI/L, GGT:
103UI/L, valores elevados. Calcitonina: 4,243 pg/ml (VNormal: 0.0-18.3 pg/ml).
Antígeno Carcinoembrionario (CEA) 31.7 ng/ml (VNormal: 0-5 ng/ml).
Fig.1.Labios engrosados con pequeñas tumoraciones brillantes
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Fig 2. Múltiples neuromas mucosos, borde libre de lengua Fig 3. Tiroides grado I (Según, OMS).
Ecografía tiroidea: Imágenes nodulares mal definidas, parénquima heterogéneo, con
microcalcificaciones puntiformes en ambos lóbulos tiroideos a predominio del lado izquierdo.
Fig 4: Gammagrafía tiroidea
Glándula tiroides aumentada de tamaño en forma difusa.
La concentración y distribución del trazador es
homogénea en el lóbulo tiroideo derecho, apreciándose
en el polo superior del lóbulo tiroideo izquierdo un área
hipocaptadora, de aspecto nodular.
Biopsia aspiración de nódulo tiroideo palpable: Células glandulares benignas hiperplasicas con
citoplasma claro, que no forman folículos compatibles con adenoma paratiroideo.
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Gastroenterología, realiza diagnóstico de Gastritis crónica activa severa de antro,
Helicobacter pylori (++). Pólipo adenomatoso sin atipia de antro, Helicobacter pylori
(+++). Pólipo gástrico adenomatoso con área de displasia de bajo grado.Tomografía espiral
multicorte (TEM) de cuello : adenopatías cervicales y mediastinales de hasta 13 mm,
marcado engrosamiento faringo mucoso con hipertrofia de amígdalas a predominio
izquierdo, leve bocio nodular.
Junio, 2012 se realiza tiroidectomía total más timectomia y extirpación de ganglios del
grupo II y III bilateral. Reporte anatomo-patológico: CMT tipo clásico, actividad mitótica:
leve. Marcada fibrosis y calcificaciones del estroma. El tumor compromete el lóbulo
tiroideo izquierdo, derecho e istmo, no encapsulado, con focos macroscópico y
microscópico de carcinoma presente en el lóbulo derecho. En lóbulo izquierdo tumor de
1.7 por 1.5 por 1.5 cm. 2 ganglios linfáticos comprometidos por neoplasia con invasión
vascular. Se extirpo una glándula paratiroidea izquierda, sin evidencia de adenoma ni
neoplasia.
TEM de tórax con y sin contraste: parénquima pulmonar con múltiples nódulos, centro
lobulillar y nódulos periféricos subpleurales.
Gammagrafía ósea con la administración 25 mCi de AMD-Tc 99: Fijación del
radiofármaco en el sistema óseo, con áreas de hipercaptación en las estructuras
osteoarticulares; hombros rodillas, carpos e intefalangicas de manos. Las áreas
hipercaptadoras serian de tipo inflamatorio y/o degenerativo, no de tipo osteoblastico, ni
de compromiso óseo.
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Paciente recibió quimioterapia paliativa, con esquema: cisplatino-dacarbazina durante 3
ciclos completos (agosto-octubre 2012) y debido a la elevación de los marcadores
tumorales: calcitonina 9,361 pg/m y CEA 16. 17 ng/ml, se roto al esquema
ciclosfosfamida-vincristina-dacarbazina durante 3 ciclos (noviembre 2012-febrero 2013).
Reevaluación: Abril, 2013. TAC de cuello: Imagen nodular isodensa que capta la sustancia
en un área de 11 mm en región cervical izquierda. TEM de tórax: persistencia de
enfermedad pulmonar.
Durante el seguimiento (hasta 4 años después del diagnostico del NEM 2b), la paciente
tuvo una gestación a término. Continua adelgazada, mantiene niveles elevados de
calcitonina : 3,520 pg/ml e imágenes de TAC de tórax y cuello sin cambios. Ecografía
renal: sin alteraciones. Recibe tratamiento de reemplazo con hormonas tiroideas y
suplemento de calcio con vitamina D.
Fig 5.Células en nidos, separadas por estroma Fig 6.Amiloide (rojo de Congo),en el estroma.
DISCUSION
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El caso clínico corresponde a una patología hereditaria poco frecuente en la que los
neuromas mucosos bucales y gastrointestinal son parte de un Síndrome que se presenta
como manifestación inicial del MEN 2b, en el que se asocian manifestaciones de uno o
varios órganos endocrinos. De presentación clínica a edad temprana y única en la familia de
la paciente.
Se cree que las mutaciones en el protooncogen RET son la causa de la mayoría de casos de
cáncer medular de tiroides, mientras que una pequeña proporción es causada por
mutaciones esporádicas del RAS. Las mutaciones RET pueden ocurrir esporádicamente
como eventos somáticos o hereditarios de la línea germinal, mostrando una herencia
autosómica dominante (10-13)
. Las mutaciones del RET, en la línea germinal pueden
predisponer al desarrollo temprano del CMT como componente de múltiples síndromes
de neoplasia endocrina tipo 2A y 2B. Así, los pacientes que presentan la enfermedad a
una edad temprana probablemente tengan enfermedad hereditaria, como este caso
clínico.
Alrededor del 50% de pacientes con MEN 2b desarrolla el síndrome completo, con
neuromas mucosos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. Más del 40%
presentan neuromas y carcinoma medular de la tiroides sin feocromocitoma, menos del
10% solo presentan neuromas y feocromocitoma.
Con frecuencia, los neuromas mucosos son el primer signo y se identifican en la mayoría o
incluso en todos los pacientes. Si bien los neuromas, las características faciales y los
trastornos gastrointestinales se identifican a edad temprana, el síndrome completo, puede
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no diagnosticarse hasta que aparecen las manifestaciones clínicas del CMT o
feocromocitoma. En el caso que se reporta la paciente fue referida por el odontólogo al
servicio de cabeza y cuello en edad adulta a causa de las lesiones bucales que presentaba
desde la niñez. Los neuromas mucosos y las manifestaciones clínicas con niveles altos de
marcadores tumorales de CMT, orientaron al diagnóstico del síndrome de NEM 2b.
El diagnostico se realiza en base a sospecha clínica, pruebas bioquímicas de calcitonina,
y la citología por biopsia aspiración con aguja fina de tiroides (BAAF), que tiene una
sensibilidad del 60 a 90 %. Esta sensibilidad se incrementa al 100%, si se realiza
inmunohistoquimica para calcitonina, CEA, cromogranina A. (14)
. Algunos estudios
reportan que la técnica de medir la calcitonina del fluido de lavado de una aspiración con
aguja fina parece ser aún más sensible que la citología con inmunohistoquímica (15,16)
.
La BAAF del nódulo que se realizo en la paciente no fue contributorio para el diagnostico
de CMT. Se recomienda en lo posible hacer la evaluación genética, para conocer el estado
de mutación RET de la línea germinal (12)
. Este estudio genético no se pudo realizar en
nuestro medio.
Antes de la cirugía deben realizarse pruebas bioquímicas de concentración plasmática de
metanefrinas libre o urinaria, catecolaminas y paratohormona intacta para descartar
feocromocitoma o hiperparatiroidismo. De confirmarse el feocromocitoma la cirugía de la
adrenal debe priorizarse antes que la cirugía de la tiroides. La paciente no tuvo clínica, ni
bioquímica de estas patologías endocrinas descritas en el espectro del síndrome MEN 2b.
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El tratamiento, de los pacientes afectados es la tiroidectomía total tan pronto como se
confirme el diagnostico. Después de la cirugía ofertar reemplazo de hormona tiroidea. Los
niveles de TSH deben oscilar entre 0.5 a 2.5 UI/L. No es necesario suprimir el TSH como
se hace en el cáncer de tiroides diferenciado de alto riesgo. Es importante la evaluación de
la hipocalcemia en el postoperatorio y el tratamiento oportuno con calcio mas vitamina D o
calcitriol, si la hipocalcemia es persistente.
En conclusión, una paciente con diagnóstico de MEN2b en estadio IV, con metástasis a
ganglios cervicales, mediastinales y a pulmón, con niveles de marcadores tumorales de
calcitonina y CEA prequirúrgicos elevados y persistentes; particularmente la calcitonina
durante el seguimiento a pesar de la quimioterapia.
Lanzarini y col (17)
han reportado que el CMT del MEN 2b está asociada a persistencia
de la enfermedad y a la recidiva clínica.
El espectro histológico del CMT puede mostrar múltiples patrones de crecimiento. En esta
paciente se objetivo un patrón clásico (19)
, infiltrativo o circunscripto, células (redondas,
poligonales, fusiformes) dispuestas en nidos separados por estroma abundante. Citoplasma
con márgenes mal definidos, aspecto granular. Depósitos de amiloide (tinción con rojo de
Congo), en el estroma, se encuentran en el 80% de casos (Fig. 5 y 6)
La calcitonina y el CEA deben chequearse 3 meses después de la cirugía para establecer si
el paciente tiene enfermedad persistente. La mayoría de los pacientes deben tener
vigilancia activa, con imágenes de ecografía, TEM y con marcadores tumorales los
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mismos que servirán de guía para un tratamiento quirúrgica adicional. La enfermedad
localmente recurrente debe ser manejada con observación o cirugía.
Uso rutinario de agentes quimioterápicos convencionales (dacarbazina, estreptozotocina, 5-
fluoracilo) está recomendado en caso de enfermedad metastasica rápidamente progresiva y
en el caso que el paciente no pueda ingresar a ensayos clínicos o ser susceptible a otras
terapias paliativas (18)
. Los análogos de somatostatina podrían ser utilizados en casos de
CMT avanzado.
La radioterapia al cuello y al mediastino podrían realizarse post-tiroidectomía en pacientes
a quienes se les realizo una resección incompleta, exhiben márgenes microscópicos
positivos con compromiso ganglionar del grupo VI y/o compromiso de tejidos blandos con
niveles de calcitonina elevada. También está indicada en el tratamiento paliativo :
metástasis óseas (18,20)
.
La supervivencia es de 40-50% a 10 años en pacientes con CMT con metástasis a distancia
Para el CMT avanzado, todavía queda mucho por investigar para contar con terapias
efectivas a corto y largo plazo.
A menudo se indica la tiroidectomía profiláctica durante la lactancia o primera infancia
previa a la presentación del CMT, no obstante, las recomendaciones específicas se basan
en la edad del paciente y la mutación hereditaria (10)
. La valoración de una mutación
germinal RET hereditaria debe recomendarse a todos los pacientes con CMT,
independiente de su historia familiar o edad.
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Correspondencia: Dra. Rosa María Pando Álvarez
[email protected] [email protected]
Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital Nacional Dos de Mayo, Av. Grau
s/n. Parque de la Medicina Peruana, Lima-Perú.