Relación entre el daño oxidativomitocondrial y la disfunciónendotelial causada por laangiotensina II

Los organismos aeróbicos utilizan el oxígeno pa-ra producir energía, principalmente en forma deadenosintrifosfato (ATP), a partir de los nutrientesde la dieta. Esta función en las células eucariotases controlada por las mitocondrias, donde seproduce el enlace de la respiración oxidativacon el metabolismo de los elementos nutritivos.La producción de ATP tiene dos pasos principa-les: la oxidación del fosfato de dinucleótido ade-nina nicotinamida reducido (NADPH), a travésde la enzima NADPH oxidasa, y la fosforilacióndel adenosindifosfato (ADP) para formar ATP. Es-tas dos reacciones están acopladas, de tal mane-ra que la fosforilación oxidativa del ADP a ATPes una forma eficiente de producir y de conser-var energía en estos organismos. La disfunción mitocondrial es un proceso queconduce a un descenso de la β-oxidación y de laproducción de ATP y que da lugar a un aumentode la producción de especies reactivas de oxí-geno (ERO). La sobreproducción de ERO se harelacionado con diversas enfermedades neurode-generativas, con el daño producido en la isque-mia-reperfusión orgánica y con la ateroesclerosis,el envejecimiento además de con la aparición deenfermedades cardiovasculares. Una de lasprincipales características de las ERO es su ca-pacidad de reaccionar con el óxido nítrico (NO)mitocondrial para dar lugar a la formación deperoxinitrito (ONOO-).La angiotensina II (Ang-II) es un mediador dedisfunción endotelial capaz de promover infla-mación vascular y aterogénesis, procesos en losque las ERO tienen un papel clave. Trabajos pre-vios ya habían demostrado que la Ang-II puedecausar disfunción mitocondrial en células mus-culares cardíacas y en células renales; tambiénhay estudios que demuestran que los fármacosque inhiben la enzima de conversión de la an-giotensina y los antagonistas de los receptoresAT1 de la Ang-II son capaces de mejorar la dis-función mitocondrial asociada al envejecimien-to o inducida por la hipertensión y protegen dela disfunción mitocondrial cardíaca en situacio-nes de isquemia miocárdica aguda. Todo ello enconjunto sugiere que la Ang-II puede alterar la

función mitocondrial, pero los mecanismos porlos que este efecto puede suceder están todavíasin definir. También queda por establecer si losefectos de la Ang-II sobre la función mitocon-drial tienen lugar sobre la célula endotelial vas-cular y hasta qué punto este mecanismo es elcausante de la alteración de la función endote-lial. En este interesante trabajo, los autores plantean lahipótesis de que la Ang-II podría inducir dañooxidativo en la mitocondria de la célula endote-lial vascular, lo cual daría lugar a una disminu-ción de la biodisponibilidad de NO y a un incre-mento de la producción de estrés oxidativovascular.Material y métodos. Se han estudiado los efectosde la Ang-II en la producción de ERO y en la res-piración mitocondrial, potencial de membrana,glutatión y NO endotelial sobre células endo-teliales aórticas bovinas intactas y en mitocon-drias aisladas, utilizando para ello resonancia despin electrónico y cromatografía líquida de altaresolución, así como técnicas de fluorescenciacatiónica.Resultados. La incubación de las células endo-teliales de aorta bovinas con una concentraciónde 200 nmol/l de Ang-II provocó un aumentosignificativo de la producción de peróxido dehidrógeno (H2O2) mitocondrial, efecto que de-sapareció cuando se inhibió la NADPH oxidasay con la eliminación del ONOO- mediante laadición de ácido úrico al medio. La inhibición tanto de la proteína quinasa C(PKC) como de la síntesis de NO medianteL-NAME mostraron efectos similares.Interfiriendo el ARN de la subunidad p22phox

de la NADPH también se logró inhibir la pro-ducción de ERO mediada por el efecto de laAng-II.La Ang-II causó una depleción en el contenido deglutation mitocondrial y alteró el equilibrio respi-ratorio mitocondrial. También estas respuestas seatenuaron con la inhibición de la NADPH oxida-sa con apocinina y con la inhibición de la PKC.La inhibición de la PKC mitocondrial evitó ladisminución de la producción de NO mitocon-drial y la disminución del potencial de mem-brana mitocondrial que se habían inducido trasla incubación con Ang-II.En conjunto todas estas evidencias demuestranque la Ang-II es capaz de producir disfunciónmitocondrial a través de inducir la activación dela enzima NADPH oxidasa, dependiente de laPKC, mediante la formación de peroxinitritos

180 Hipertensión (Madr.). 2008;25(4):180-4

RESÚMENES

180-185.qxd 18/6/08 12:15 Página 1

(ONOO-), formados por la reacción del NO conel anión superóxido.

Doughan AK, Harrison DG y Dikalov SI. Molecularmechanisms of angiotensin II mediated mitochondrial

dysfunction. Linking mitochondrial oxidative damage andvascular endothelial dysfunction. Cir Res. 2008;102:488-96.

ComentarioLa disfunción mitocondrial en respuesta a la Ang-IImodula la generación de NO y de anión superóxi-do, de tal manera que induce una disminución dela producción de NO y un aumento de los radica-les de oxígeno. Este efecto es de gran importanciaen la alteración de la función endotelial. En este in-teresante estudio se ha podido demostrar que laAng-II induce un aumento de la producción deERO por la mitocondria y una disminución delpotencial de membrana mitocondrial, así comodel cociente respiratorio mitocondrial. Estos efec-tos característicos de disfunción mitocondrial seasocian a un aumento de la producción de aniónsuperóxido y a una disminución de la disponibi-lidad de NO endotelial. En su conjunto, los datos del presente trabajoproporcionan un excelente esquema que permi-te relacionar el daño mitocondrial con la dis-función endotelial y aporta nuevos puntos devista de cómo la Ang-II contribuye a la fisiopa-tología vascular.A partir de estos hallazgos los autores plantean lahipótesis de que la Ang-II podría estimular la en-zima NADPH oxidasa por una vía dependiente dela PKC, lo que daría lugar a un incremento de laproducción de ROS. La presencia de mayorescantidades de anión superóxido provocada poresta situación daría lugar a la formación de com-puestos formados por anión superóxido y NO(ONOO-), que alterarían el cociente respiratorio,causando la disfunción endotelial. Estas nuevas acciones de la Ang-II sobre la fun-ción mitocondrial abren la posibilidad terapéu-tica de que agentes antioxidantes dirigidos so-bre la mitocondria pudiesen evitar la disfunciónendotelial y ser de esta manera útiles en el ma-nejo de los procesos patológicos ligados a la hi-pertensión y la ateroeclerosis.

J. L. Tovar

Beneficios de las estatinas en hipertensos y normotensos Los ensayos clínicos ASCOT-LLA y ALLHAT-LLTproporcionaron evidencias contradictorias sobrela eficacia de las estatinas en la reducción de lamorbilidad y de la mortalidad cardiovascular (CV)en pacientes hipertensos. Se realizó un metaanálisis para comparar la efica-cia de las estatinas en hipertensos y normotensos

incluidos en los principales ensayos clínicos alea-torizados. Se hizo una revisión sistemática de laspublicaciones indexadas en el PubMed desde1985 en adelante para ensayos clínicos aleatori-zados controlados con placebo que evaluaban elefecto de las estatinas sobre la morbilidad y lamortalidad cardíaca. Se incluyeron en el meta-análisis sólo los ensayos que siguieron a ≥1.000pacientes durante ≥2 años. Las variables principa-les de medida fueron muerte coronaria o CV, losprincipales eventos coronarios o los principalesacontecimientos cardiovasculares. Se estimaronlos riesgos relativos (RR), por separado, para hi-pertensos y normotensos. El efecto moderador dela proporción de hipertensos basales se calculómediante metaregresión. Excluyendo el ASCOT-LLA y el ALLHAT-LLT, un total de 12 ensayos cum-plieron los criterios de inclusión y reclutaron a69.984 pacientes. En general en esos 12 ensayosel tratamiento con estatinas redujo la muerte co-ronaria en un 24% (RR: 0,76; intervalo de con-fianza [IC] del 95%: 0,71 a 0,82). No había dife-rencias entre los RR de hipertensos (RR: 0,78, ICdel 95%: 0,72 a 0,84) y normotensos (RR: 0,76;IC del 95%: 0,72 a 0,80). Del mismo modo, lametaregresión puso de manifiesto que la eficaciade las estatinas no estuvo influida por el porcen-taje de pacientes hipertensos basales (Q estimada1,51; p=0,22). En conclusión, el tratamiento conestatinas reduce eficazmente la morbilidad y lamortalidad CV en la misma medida en los pa-cientes hipertensos y normotensos.

Messerli FH, Pinto L, Tang SSK, Thakker KM, Cappelleri JC,Sichrovsky T, et al. Impact of systemic hypertension

on the cardiovascular benefits of statin therapy. A meta-analysis. Am J Cardiol. 2008;101:319–25

Comentario

Las guías europeas para manejo y tratamiento dela hipertensión en sus últimas ediciones recomien-dan un abordaje global del riesgo cardiovascular yaconsejan evitar limitarse a tratar únicamente ci-fras tensionales. Hipertensión y dislipemia estáninterrelacionadas metabólicamente, epidemioló-gicamente y clínicamente. Por tanto, cifras ten-sionales y valores de lípidos se incorporan a lamayoría de las tablas para el cálculo del riesgocardiovascular. El tratamiento de los perfiles lipí-dicos desfavorables es tan fundamental para re-ducir el riesgo de eventos cardiovasculares comolo es el tratamiento de cifras tensionales de malcontrol. Sin embargo, hasta la fecha, dos grandesensayos clínicos ofrecían resultados contradicto-rios sobre el tratamiento con estatinas en el hi-pertenso. El ASCOT-LLA (Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) eva-luó el efecto de añadir una estatina al tratamien-to antihipertensivo en hipertensos sin enferme-dad coronaria, con colesteroles totales basales

Hipertensión (Madr.). 2008;25(4):180-4 181

RESÚMENES

180-185.qxd 18/6/08 12:15 Página 2