regulación molecular del desarrollo pulmonar

Regulación molecular del desarrollo pulmonar

Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

Introducción

• La investigación de los factores que regulan elcrecimiento pulmonar y su desarrollo han sidoenfocados en un gran esfuerzo para lograr suclasificación.

• No solo para entender como se desarrolla elpulmón, sino también para entender como elpulmón se repara así mismo de daños yenfermedades.

Introducción

• Dado que la precisión morfogenética requieregenerar un pulmón viable en intercambiogaseoso y dado que el pulmón tiene unos 40diferentes tipos de células, la regulaciónresulta ser bastante compleja.

• Es también importante cuanto y por cuantoestos factores se expresan también debe serconsiderado.

Mediadores difusibles del desarrollo pulmonar


FGF y FGF-Rs

• La familia de FGF contiene 22 moléculasestructurales relacionadas a está familia.

• FGF1, 2, 7, 9, 10 y 18 están relacionadas con eldesarrollo pulmonar.

• FGF se unen y dan señal a través de receptorestransmembrana dependientes a ligandos de altaafinidad que contienen un dominio de tirosinakinasa (FGF-Rs).

• Existen 4 FGF-Rs los cuales están expresados en elpulmón.

FGF y FGF-Rs

• El splicing alternativo de RNAm resulta en dosisoformas para FGF-R1, FGF-R2, y FGF-R3 quetienen distintos ligandos específicos.

• La activación del FGF-R es modulada por unamolécula de heparina o sulfato de heparina.

• FGF1 y FGF2 no son indispensables para eldesarrollo pulmonar, ya que la delección deuno de esos genes, o la doble ablación deambos no tienen efecto en su desarrollo.

FGF y FGF-Rs

• FGF10 es un candidato ideal para mediar lasinteracciones del tejido en el pulmón, ya que estáexpresado en el mesénquima, donde su receptorprimario, FGF-R2b está expresado por las célulasepiteliales.

• La ablación de cualquiera, FGF10 y FGF-R2b resulta enla agenesia pulmonar completa caudal a la tráquea.

• La base de este fenotipo proviene de la habilidad delFGF10 en inducir las uniones epiteliales del pulmón porquimioatracción.

• En la ausencia del FGF10 la formación de la yemaprimaria no puede ocurrir.

FGF y FGF-Rs

• Como el FGF10, el FGF9 actúa como mediadorrecíproco de las interacciones tisulares, porqueestá expresada en el epitelio y en el mesotelio, asícomo su receptor FGF-R2c, se encuentra en elmesénquima.

• FGF9 controla el tamaño del mesénquimapulmonar regulan la proliferación celular, suausencia vuelve hipoplásico el pulmón,mostrándose también la reducción de laexpresión de FGF10

FGF y FGF-Rs

• La ausencia de FGF18 en ratones exhibe reducción deltamaño alveolar resultante de la disminución de laproliferación celular durante la etapa sacular.

• FGF7 tiene una marcada actividad estimulando laproliferación celular del pulmón y un tratamiento conFGF7 protege contra daño pulmonar, pero con muchosotros mecanismos aparte de la proliferación celularaun no entendidos en su totalidad.

• Su sobreexpresión en ratones genera malformacionescistoadenomatosas, a diferencia en el humano dondeen el cistoademona congénito humano se demuestraque esta disminuido.

FGF y FGF-Rs

• El FGF7 es un potente estimulador de laexpresión de la proteína surfactante y de lasíntesis del fosfolípido surfactante en la célulastipo II.

• Por el contrario su neutralización inhibe elcrecimiento postnatal y al formación de losalveolos.

• FGFs son incluso requeridos durante laaveologénesis, porque en el ratón condelecciones del FGF-R3 y FGF-R4 falla a formaralveolos normales.

FGF y FGF-Rs

• Las proteínas Sprouty (Spry) antagoniza las señales delFGF-R, modulando el efecto de los FGFs en eldesarrollo del pulmón.

• La falta de expresión transgénica de cualquiera deSpry2 o Spry4 interrumpen la ramificación y causanhipoplasia pulmonar.

• Sin embargo, una sola delección de cualquiera Spry2 oSpry4 no tiene efecto en el desarrollo pulmonar.

• En los ratones la falta de ambos genes tiene defecto enmúltiples órganos, incluyendo el pulmón

Ácido Retinoico

• Su ausencia en la madre durante la gestaciónincluye afecciones como fístula traqueoesofágica, hipoplasia pulmonar y agenesiapulmonar.

• Su señal se da a través de receptores RAR yRXR en el núcleo, los cuales tienen a α, β y γisoformas, las cuales están expresadas en elpulmón para su desarrollo.

Ácido Retinoico

• En el ratón la doble delección comoRARα/RARβ o RARα/RXRβ muestran lasmismas anormalidades pulmonares como lasmostradas en los embriones con deficienciapulmonar.

Ácido Retinoico

• Se sugiere que la AR controla la actividad delTGF-β, quién a su vez controla la expresión deFGF10, afectando la inducción de la yemapulmonar inicial.

• Influye en la formación perinatal alveolar enroedores, en quienes fue usado para prevenirDisplasia Broncopulmonar (BPD), El efecto porotro lado es muy poco significativo (1:15).

Ácido Retinoico

• Aparentemente su mecanismo va relacionadocon el mantenimiento de la alveolarizacióndespués del nacimiento pretermino,reduciendo el potencial de simplificaciónalveolar.

• El efecto morfogenético esta en investigaciónen su potencial eficacia induciendoregeneración alveolar.

Ácido Retinoico

• También ha sido referido para prevenirrevertir los cambios enfisematosos por laelastasa en ratas o por la dexametasona en losratones.

• Sin embargo estudios en pacientes conEnfermedad Obstructiva Crónica (EPOC)tratados con ácido retinoico no tienenbeneficios clínicos establecidos ni definidos.

Sonic Hedgehod

• Shh está expresado en el desarrollo delepitelio pulmonar, y su receptor primarioPatched-1 (Ptc) se encuentra en las célulasmesenquimales, sugiriendo que el Shh esparte del circuito de inducción epitelio –mesenquima.

• Está inicialmente expresado hacia afuera delepitelio pero se convierte y se restringe a lascélulas del día E16.5

Sonic Hedgehod

• Los ratones sin Shh forman pulmones,indicando que no es necesario para lainducción de la yema pulmonar, pero esospulmones son severamente hipoplásicos,sugiriendo que está presente en la regulaciónde la morfogénesis de los bronquios.

Mediadores difusibles del desarrollo pulmonar

• Sonic Hedgehod

• TGF-β superfamily

• Wnts and β-catenin

• Platelet-derived growth factor

• VEGF

• Glucorticoides

Regulación transcripcional del desarrollo pulmonar



• Los mediadores difusibles inician la cascada deseñalización que lidera los cambios en laexpresión de genes.

• La variedad celular no solo en el lugar sinotambién en el transcurrir del tiempo, generanla necesidad de una regulación transcripcionalya de por si compleja.


• Thyroid Trascription Factor 1

• FOX Family

• GATA-6

• SOX Family

Bibliografía

• Molecular regulation of lung development.Wellington V Cardoso. Pulmonary Center, BostonUniversity School of Medicine, Boston. Annu. Rev.Physiol. 2001. 63:471–94

• Regulation of early lung morphogenesis:questions, facts and controversies. Wellington V.Cardoso and Jining Lü. Development 133, 1611-1624 (2006) doi:10.1242/dev.02310.

• Mason: Murray and Nadel's Textbook ofRespiratory Medicine, 5th ed.

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