Reemplazo por DRV/r en monoterapia

Estudio MONOI Estudio MONET Estudio DRV600

Diseño

Objetivo– No inferioridad en el proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL a

S48 (análisis por protocolo, reemplazo= fallo, algoritmo TLOVR) límite inferior del IC 95% para la diferencia= - 12%, poder 80%

DRV/r 800/100 mg QD+ 2 INTRs (optimización a D0**)

DRV/r 800/100 mg QD

Randomización*1 : 1

Etiqueta abierta

Randomización*1 : 1

Etiqueta abierta

293 pacientes HIV+ adultosen 2 INTRs + (IP o NNRTI)

Naïve a darunavirNo historia de previa falla virológica

o HIV-1 RNA < 50 c/mL > 6 meses

293 pacientes HIV+ adultosen 2 INTRs + (IP o NNRTI)

Naïve a darunavirNo historia de previa falla virológica

o HIV-1 RNA < 50 c/mL > 6 mesesN = 127

N = 129

S48S48

* Randomización fue estratificada por el uso de IP o NNRTI(57% pacientes en IP, 43% en NNRTI)** NRTI usados (basal): TDF + FTC = 46% ; ABC + 3TC: 31% ;ZDV + 3TC = 10% ; TDF + 3TC = 7% ; otras combinaciones: 6%

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

MONETMONET

S144S144

Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

DRV/r QD+ 2 INTRs

DRV/r QDmonoterapia

Edad mediana, años 44 43

Mujeres 17% 22%

Usuario de drogas IV 9% 16%

HCV anticuerpos positivos 9% 17%

CD4, mediana/mm3 579 571

Duración de tratamiento ARV, años 5.9 7.4

Tratamiento IP al cribado 57% 56%

Tratamiento NNRTI al cribado 43% 44%

Naïve a IP al cribado 28% 23%

Fallo de tratamiento definido por protocolo a S48, n (%) 19 (15%) 20 (16%)

Discontinuación por eventos adversos 0 4

Aumento confirmado de HIV RNA 7 11

Características basales y disposición de pacientes

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

MONETMONET

En el basal, 13 pacientes tenían HIV-1 RNA > 50 c/mL (9 en la rama monoterapia y 4 en la rama triple terapia) pese a tener resultados < 50 c/ml al cribado

Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

MONETMONET

DRV/r + 2 INTRs DRV/r QD monoterapia

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

0

25

50

100

75

87.8% 84.3%

123

%

85.3%

123 129 127

86.2%

Por protocolo(Punto final 1ario) ITT

N=

HIV-1 RNA < 50 c/mL(TLOVR, reemplazo = fallo)

95% CI para la diferencia

= - 10.1 ; 6.8

95% CI para la diferencia

= - 9.9 ; 8.8

95% CI para la diferencia

= - 7.4 ; 4.2

93.5%95.1%

ITT, cambio-incluidoen el análisis

No inferioridad de DRV/r monoterapiaArribas J, AIDS 2010;24:223-230

Resultados en S48

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

Paciente HIV RNA (c/mL)

Reemplazo en tratamiento

Ultimo HIV RNA(c/mL)

Rama DRV/rmonoterapia

1 140 ; 133 Ninguno < 502 59 ; 214 ZDV/3TC + NVP < 503 132 ; 139 LPV/r monoterapia < 504 539 ; 862 TDF/FTC/EFV < 505 67 ; 810 Ninguno 8106 40.500 ; 628 Ninguno < 507 158 ; 140 ABC/3TC + DRV/r < 508 51 ; 80 Ninguno < 509 106 ; 268 TDF/FTC + DRV/r < 50

10 722 ; 157 TDF/FTC + DRV/r < 5011 779 ; 267 ABC/3TC + DRV/r < 50

Rama triple terapia(DRV/r + 2 INTRs)

1 294 ; 116 Ninguno < 502 54.000 ; 3.400 Ninguno < 503 78 ; 50 Ninguno < 504 164 ; 67 Ninguno < 505 989 ; 59 Ninguno < 506 746 ; 2.230 Ninguno 2.2307 128 ; 548 Ninguno < 50

Resultados confirmados de aumento de la carga viral

MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

Paciente Razónde discontinuación

Reemplazo en tratamiento

Last HIV RNA(c/mL)

Rama DRV/rmonoterapia

12 Historia de fallo virológico ABC/3TC + ATV/r < 50

13 Eventos adversos TDF + 3TC + EFV < 50

14 Decision del investigador TDF/FTC + LPV/r < 50

15 Eventos adversos ABC/3TC + NVP < 50

16 Eventos adversos ABC/3TC + ATV/r < 50

17 Retira consentimiento ZDV/3TC + EFV < 50

18 Historia de fallo virológico Ninguno < 50

19 Eventos adversos Off all ARVs > 75 000

20 En prisión Ninguno < 50

8 Retira consentimiento TDF/FTC + NVP < 50

9 Retira consentimiento ZDV/3TC + NVP < 50

Rama triple terapia(DRV/r + 2 INTRs)

10 Embarazo ZDV/3TC + NVP < 50

11 Idecision del investigador NZDV/3TC + NVP < 50

12 Razones privadas TDF + ZDV + 3TC < 50

13 Embarazo ZDV/3TC + LPV/r < 50

14 Historia de fallo virológico Ninguno < 50

15 RNA > 50 c/mL a SCR + BL Ninguno No datos

16 Cambiaron a DRV/r DRV/r monoterapia < 50

Discontinuaciones del estudio

MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

En análisis multivariado, coinfección con hepatitis C fue significativemente predictivo de aumento confirmado de HIV RNA (p < 0.01)

Resistencia: genotipo disponible por 35/61 pacientes con HIV RNA > 50 c/mL (22 en el grupo monoterapia y 13 en el grupo triple terapia)– Resistencia: mutaciones a IP en 1 paciente en cada rama, sin resistencia

fenotípica a DRV. HIV-1 RNA retorno a < 50 c/mL sin cambiar la terapia en ambos pacientes

Eventos adversos (EA): la mayoría de grado 2 a 4 fueron gastrointestinales

EA serios registrados en 9 pacientes en cada grupo Discontinuación por EA en S48 ocurrieron en 8 pacientes en el grupo

monoterapia y 3 en el grupo triple terapia EA en SNC: grado 1 a 4 fueron vistos en 16% de pacientes en cada grupo,

EA psiquiátricos grado 1 a 4 en 9% de pacientes en cada grupo Hubo mas anomalías hematológicas en la rama triple terapia,

relacionadas a zidovudinaMONETMONET

Otros puntos finales

Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

Conclusiones en S48 – En pacientes con supresión virológica en triple terapia estándar

(2 INTRs + 1 NNRTI o 1 IP), DRV/r monoterapia 1 vez al día (QD) ha mostrado no inferioridad en supresión virológica a semana 48 comparada con terapia estándar de 2 INTRs + DRV/r QD

– El reemplazo a DRV/r monoterapia QD puede ser considerado en pacientes con HIV RNA < 50 c/mL por más de 6 meses en otros tratamientos y sin historia de fallo virológico, pero que desean evitar toxicidades asociadas a otros ARVs

MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Monoterapia es no inferior con reemplazo = fallo análisis a S96

– Δ -5.8% (95% CI: -16.0% a +4.4%)

Si la resupresión con intensificación se incluye como éxito, la monoterapia es no inferior a S96– Δ +1.4% (95% CI: -5.5% a +8.3%)

Rieger A, et al. AIDS 2010. Abs. THLBB209

HIV-1 RNA < 50 c/mL a S96, ITT, TLOVR (%)

40

0

100

20

80

60

DRV/r monoterapia (N = 127)

DRV/r + 2 INTRs (N = 129)

80.674.8

Reemplazo = fallo

92.1 90.7

Reemplazo permitido

MONETMONET

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

Resultados en 96

HIV-1 RNA < 50 c/mL a S144 (ITT-TLOVR) 2 cargas virales consecutivas

> 50 c/mL:– DRV/r monoterapia, N = 21– DRV/r + 2 NRTI, N = 13– 18/21 y 10/13 tuvieron

CV < 50 c/mL a S144

El nivel de CV basal y la coinfección HCV estuvieron significativamente asociados con viremía transitoria durante las144 semanas (p < 0.05)

Un caso de resistencia emergente a IP (según panel IAS-USA): en cada rama ambas antes de S24

Switch* = fallo Switch* incluido

- 16.9 % - 8.7 %

Margen inferior del IC 95 % de la diferencia

No inferioridad de DRV/r monoterapia Solo en el análisis « switch-included  » * Cambio en ARV

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia

0

25

50

100

7575 %

84 %

DRV/r + 2 NRTI

%

83.5 %

DRV/r mono

DRV/r + 2 NRTI

DRV/r mono

69 %

MONETMONET Arribas JR, HIV Medicine 2012; 13: 398-405