receptores ach

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Artculo de revisin

Estructura y funcin de losreceptores acetilcolina de tipomuscarnico y nicotnicoFlores Soto ME,1 Segura Torres JE1

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RESUMENLa acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso perifrico (SNP) como enel sistema nervioso central (SNC) de los mamferos, el cual participa en la regulacin de diversas funciones como fenme-nos de activacin cortical, el paso de sueo a vigilia y procesos de memoria y asociacin. La AC se sintetiza a partir de lacolina y del acetil CoA, en una reaccin catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulande manera precisa su sntesis y liberacin. Las tcnicas de clonacin molecular han permitido la identificacin de dos tipos dereceptores: ionotrpicos (nicotnicos) y metabotrpicos (muscarnicos) todos ellos acoplados a protenas G. Los recepto-res M1, M2 y M3 estn acoplados a la activacin de protenas Gs, con la consecuente produccin del segundo mensajeroAMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones deCa++ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por protenas G (Gi y Go). Los receptoresde acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellospresenta un patrn de expresin temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo yson responsables de las diversas acciones fisiolgicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinrgicosdel SNC ha generado gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin colinrgica han sido relacionadas,directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.Palabras clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotrpicos y metabotrpicos, sistemas y receptorescolinrgicos, sistema nervioso perifrico, sistema nervioso central.

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Structure and function of the acetylcholine of muscarinical and nicotinical type.

ABSTRACTAcetylcholine (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as inthe central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomenaof cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes. The ACh issynthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and theyremechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permittedthe identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connectedto proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent productionof the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ andreduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (Giand Go). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where eachone of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the developmentand they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems andreceptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have beenrelated, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,peripheral nervous system, central nervous system.

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INTRODUCCINA pesar de que Langley y Dale haban postulado

ya el concepto de neurotransmisor qumico a prin-cipios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921demostr, mediante un sencillo experimento, laexistencia de un mediador qumico al estimularla inervacin autonmica del corazn de una rana.Esta sustancia fue caracterizada qumicamente en

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sntesis de acetilcolina) y enzimas de sntesis y de-gradacin de la acetilcolina.1

La participacin de la acetilcolina en multitud defunciones fisiolgicas y su carcter de neurotransmisoren la unin neuromuscular, ha propiciado la apari-cin de una farmacologa muy extensa, destinada abloquear o incrementar la actividad colinrgica en laperiferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos frmacoscon accin selectiva para los sistemas colinrgicos ce-rebrales.2

En el cerebro de los mamferos, el efecto fisiol-gico ms importante de la acetilcolina es una re-duccin de la permeabilidad a K+, de tal forma quelas neuronas sensibles a la acetilcolina son ms sus-ceptibles a otras influencias excitatorias.

Todas las regiones de la corteza cerebral estninervadas por acetilcolina, por lo que no es de ex-traar que la funcin cortical est fuertemente in-fluida por la acetilcolina. Por ello, varios gruposneuronales estn relacionados esencialmente confenmenos de activacin cortical, el paso de sueoa vigilia y tambin con la memoria. As, la activi-dad colinrgica es esencial para mantener el ritmohipocampal.

Por otra parte, las lesiones en ncleo basal deMeynert en animales de experimentacin provocanprdida de memoria, que se revierte tras la adminis-tracin de agonistas. Las vas corticales procedentesde este ncleo juegan un papel preponderante enlos procesos de aprendizaje mediante cambios en la

1929 y se le denomin acetilcolina, pues su estruc-tura qumica resulta ser de gran simplicidad, un terdel cido actico y la colina (Figura 1). ste fue elinicio de la gran aventura cientfica de la sealiza-cin qumica de una clula a otra y del descubri-miento de los neurotransmisores.

En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisordel sistema nervioso parasimptico y se conoce, desdehace ms de 60 aos, la existencia de diversos subtiposde receptores que median sus acciones. La enormeriqueza de terminales colinrgicas en la placa moto-ra y el rgano elctrico del pez Torpedo marmorataha constituido una ayuda de primer orden en el es-clarecimiento de la neurotransmisin colinrgica. As,el receptor nicotnico fue el primer receptor deneurotransmisores purificado y del cual se conocisu estructura primaria.

Durante la dcada de los noventa y gracias a laaplicacin de tcnicas de biologa molecular, se hanclonado e identificado distintos subtipos de recep-tores colinrgicos (nicotnicos y muscarnicos), ascomo el transportador de colina (precursora de la

Figura 1. Estructura qumica de la acetilcolina.

Tabla 1Frmacos con accin sobre el sistema colinrgico.

Agonistas muscarnicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina,arecolina, axotremorina.

Agonistas nicotnicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio,dimetlfenilpiperacina, suberildicolina.

Antagonistas muscarnicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio,pirencepina, telencepina.

Antagonistas nicotnicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina,mecamilamina, hexametoni, -bungarotoxina.

Liberador de acetilcolina. Veneno de la araa viuda negra.

Inhibidor de la liberacin. Toxina botulnica.

Ligados irreversibles. -bungarotoxina, quinuclidilbencilato.

Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3.

Inhibidor de la sntesis. 4-Naftilinilpiridina.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina,insecticidas organofosforados.


liberacin cortical de acetilcolina, que modulan larespuesta cortical a un determinado estmulo.3

Las vas colinrgicas del hipocampo parecen es-tar tambin involucradas en procesos de memoriay asociacin. El conjunto, la inervacin colinrgicade reas corticales y lmbicas, sugiere su participa-cin en procesos de consolidacin de la memoria yde componentes emocionales.

Finalmente, las neuronas colinrgicas del estria-do juegan un papel primordial en el control de laactividad motora. La degeneracin selectiva de lasneuronas dopaminrgicas en la enfermedad deParkinson origina un predomino colinrgico, conhipertona y rigidez. Por el contrario, la degenera-cin de las neuronas intrnsecas estriatales, caracte-rsticas de la corea de Huntington, origina unahiperactividad dopaminrgica que se caracteriza pormovimientos estereotipados.3

Vas cerebrales colinrgicasMuchas de las evidencias sobre la localizacin

de las vas colinrgicas en el cerebro han sido obte-nidas por estudios histoqumicos, por lo que se hanutilizado anticuerpos especficos para la colinaacetiltransferasa (CAT), as como la aplicacin de tc-nicas inmunohistoqumicas para la localizacin deestructuras colinrgicas, lo que ha hecho posible de-sarrollar un mapeo sobre la distribucin de lasneuronas y fibras colinrgicas con un alto grado deprecisin.

Recientemente el empleo de anticuerpos contrael transportador vesicular de acetilcolina ha permiti-do una mejor definicin de las terminales sinpticas,donde la acetilcolina es el neurotransmisor. Tambingracias a los estudios de hibridacin in situ con son-das para los RNAm de la enzima de sntesis, se halogrado definir con mayor claridad los cuerposneuronales, y de este modo se dispone hoy en da deun mapa colinrgico cerebral (Figura 2).3

La distribucin y morfologa de las neuronascolinrgicas es muy variada. Las que tienen axones cor-tos se pueden considerar como interneuronas, son muyabundantes en el estriado, donde establecen una estre-cha relacin funcional con las neuronas dopaminrgicas,cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Losncleos de los pares craneales tienen tambin abundan-tes interneuronas colinrgicas, lo mismo que toda lamdula espinal. Otras interneuronas colinrgicas se en-cuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero notienen su equivalente en primates.1

Las vas cerebrales colinrgicas con axones largostienen una localizacin ms difusa que las aminrgicas,y no siempre sus cuerpos celulares se correspondencon ncleos definidos. La va colinrgica que sale dela base del cerebro anterior, cuyos cuerpos celula-res se encuentran en el septum, la banda diagonalde Broca, pallidum ventral y, sobre todo, el ncleobasal de Meynert, se extiende hasta el bulbo olfativo,corteza, amgdala y/o hipocampo, quedando todala va del sistema de recompensa cerebral bajo suinfluencia.4,5

Una disminucin de la funcionalidad de esta vaparece ser el origen de disfunciones cerebrales, comoel Alzheimer, la demencia asociada con aparicin decuerpos de Lewy, incluso alguna variante de Parkinson.Es de destacar que el ncleo basal de Meynert, queconsta de unas 200,000 neuronas de cada lado del ce-rebro del individuo sano, suele perder hasta 90% desus neuronas en enfermos de Alzheimer.3

Una segunda va colinrgica tiene sus cuerposneuronales, localizados ms caudalmente, en la zonadel mesencfalo y del ncleo tegmental lateral, enel piso del cuarto ventrculo. Los axones de este sis-tema inervan el tlamo, hipotlamo, prcticamen-te todos los ncleos del cerebro medio, la habnulaetc. (Figura 2).3 Su relevancia en enfermedadesneurodegenerativas es todava discutida.

SNTESIS Y LIBERACINDE LA ACETILCOLINA

SntesisEn el cerebro de los mamferos, la informacin

entre las neuronas se transmite a travs de una sus-tancia qumica denominada neurotransmisor, quese libera en las sinapsis como respuesta a un est-mulo especfico. El neurotransmisor secretado ac-ta en sitios receptores especializados y altamenteselectivos, que se localizan en la clula postsinptica,lo que provoca cambios en el metabolismo de sta, loscuales modifican su actividad celular.6

Uno de los neurotransmisores involucrados eneste proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula quede 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nerviosocentral (SNC) son de tipo colinrgico.7Figura 2. Distribucin de las vas colinrgicas en cerebro.


La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu-mula en las neuronas colinrgicas mediante una reac-cin con la acetil CoA y bajo la influencia enzimticade la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6

La CAT se localiza en el SNC, especficamente don-de tiene lugar la sntesis de AC. La mayor actividad dela CAT se encuentra en el ncleo interpeduncular,el ncleo caudado, la retina, el epitelio coronal, elhipocampo, la corteza cerebral y las races ventralesde la mdula espinal;8 se sintetiza en el somaneuronal y viaja a lo largo del axn, posiblementeunida a los neurotbulos, que actan como trans-portadores; sin embargo, tambin se ha sealadola sntesis de esta protena en los axonespreterminales y botones terminales.9

LiberacinEn las terminales colinrgicas el neurotransmisor

es sintetizado en el citoplasma, de donde puede serliberado directamente al espacio sinptico, o bien,

ser transportada al interior de las vesculas sinpticaspara ser liberada por exocitosis.10

En este proceso, la acetilcolina contenida en ve-sculas es liberada al exterior al fusionarse la mem-brana vesicular con la membrana de la terminalpresinptica. Este mecanismo est constituido porvarias etapas;10 primeramente, las vesculas trans-portan el neurotransmisor a su interior medianteuna protena transportadora con 12 dominiostransmembranales, que utilizan un gradienteelectroqumico generado por una bomba (ATPasa)de protones (H+).11 La mayor parte de las vesculassinpticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,no estn libres en el citoplasma, sino que se en-cuentran unidas al citoesqueleto de la terminalpresinptica mediante la interaccin de protenaspresentes en la membrana de la vescula (sinapsinas Iy II) con protenas del citoesqueleto.

Caractersticamente, las sinapsinas sonfosforiladas por diversas cinasas de protena, que

Figura 3. Sntesis de la acetilcolina.

Figura 4. Sinapsis colinrgica.


incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones deCa++ y de la protena calmodulina (CaMK I y CaMKII), y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuan-do un potencial de accin alcanza la terminal ner-viosa, se genera un potencial de membrana queactiva canales de Ca++. Debido al gradienteelectroqumico, se genera un influjo de iones deCa++, que en conjunto con la calmodulina activanlas cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a lasinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II(CaMLII).

La adicin de un grupo fosfato a las sinapsinasdebilita la unin de las vesculas sinpticas alcitoesqueleto, facilitando as su transporte a la zonaactiva. Una vez transportadas, las vesculas se fijana la zona activa (anclaje o docking), donde expe-rimentan un proceso que las hace competentes parala exocitosis (maduracin o priming).

La propagacin del impulso nervioso hacia laterminal axnica, despolariza la terminal, llevandosu potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, loque permite la apertura de canales de Ca++ sensi-bles al voltaje, particularmente aquellos que seabren en el rango de -20 a 0 mV (canales de altoumbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). Laapertura de estos canales permite que en su vecin-dad se formen zonas de alta densidad (nubes) deCa++, donde su concentracin llega a ser hastade 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentracinen reposo (100-200 nM).

El aumento de la concentracin de Ca++ afectaa diversas protenas, entre ellas, aqullasinvolucradas en la exocitosis, en un proceso dondeuna protena, la sinaptotagmina, parece funcionarcomo un sensor de Ca++, que termina de manerasbita el proceso de fusin de la vescula una vezque se han formado complejos por protenas, comola sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF oSNAPs.10

La acetilcolina liberada al espacio sinptico ac-ta sobre sus receptores, o puede ser hidrolizadapor accin de la acetilcolinesterasa. Lo anterior per-mite la induccin de cambios bioqumicos y elctri-cos en la clula postsinptica, que depende del tipode receptor y de la forma en que ste se encuentresincronizado con los sistemas de transduccin (Fi-gura 4).12

RECEPTORES A ACETILCOLINALos receptores de membrana, cuya funcin prin-

cipal es la transduccin de seales, pueden dividir-se en dos tipos:

1. Los receptores que permiten la apertura de ca-nales inicos, como los nicotnicos para AC,

GABAA y los de glicina, que poseen un sitio deunin para el neurotransmisor y contiene el ca-nal inico responsable de transmitir la seal ha-cia el interior de la clula.

2. Un segundo tipo de receptor que interacta conprotenas unidas a nucretidos de guanina (pro-tena G), como los colinrgicos de tipomuscarnico.13

Los receptores muscarnicos estn presentes endiversos rganos y tejidos en la periferia (tejidocardiaco, msculo liso y glndulas exocrinas) y den-tro del sistema nervioso central. En el cerebro, losreceptores muscarnicos estn presentes en termi-nales sinpticas, regulando la liberacin deneurotransmisores autorreceptores y heterorrecep-tores. Poseen, asimismo, una localizacinsomatodendrtica en diversos tipos de neuronas, tan-to colinrgicas como de otros tipos. Estos recepto-res se pueden clasificar, segn su afinidad porpirenzepina, en dos tipos, denominados como M1,que son de alta afinidad y predominantes en el cuer-po estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, ylos de tipo M2, de baja afinidad y localizados en lacorteza cerebral.14 Por su parte, los M3 han sido iden-tificados mediante la utilizacin de [3H]-4-DAMP.15,16

La autorradiografa de los M4 y M5 an no hasido desarrollada; sin embargo, se han realizado es-tudios de biologa molecular, mediante los cuales sehan identificado al menos cinco genes diferentes de-nominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican parareceptores muscarnicos. Los subtipos m1 y m2 pare-cen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por suafinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afini-dad con [3H]-4-DAMP, en tanto que el m4 es de altaafinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores pertene-cen a la denominada superfamilia de receptores aco-plados a protenas G;17,18 todos son receptores demembrana con una estructura comn, con siete do-minios transmembranales y los extremos, tanto aminocomo caboxilo terminal, dentro y fuera de la neuro-na, respectivamente.

El tercer bucle intracelular es el ms largo y cons-tituye el nexo de unin con las protenas G, cuyoacoplamiento es necesario para la activacin de losmecanismos efectores.14 As, los sistemas de recep-tores dependientes de protenas G estn formadospor tres protenas distintas: la protena receptora ode reconocimiento, la protena G y la protenaefectora (Figura 5).14

Los receptores acoplados con protenas G, entrelos que se encuentran los muscarnicos, pueden ejer-cer gran variedad de acciones intracelulares, segnel tipo de protena G a la que se encuentren acopla-dos, que incluyen respuestas rpidas o lentas, conactivacin/inhibicin de diversas vas de mensaje-


ros intracelulares o segundos mensajeros. Las cua-tro vas principales estn mediadas por AMP cclico,GMP cclico, iones Ca++ y por productos de lahidrlisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19

A continuacin se describirn cada uno de losreceptores a acetilcolina de tipo muscarnico, men-cionando la estructura y distribucin.

Transduccin de sealesTpicamente, la activacin de los receptores M1,

M2 y M5 conducen a la activacin de protenas Gs,con la consecuente produccin del segundo mensa-jero AMPc por estimulacin de una o varias isoformasde la enzima adenilciclasa, localizada en una mem-brana celular.20 El AMPc es formado a partir del ATPpor adenilciclasas unidas a la membrana celular.

La concentracin intracelular del AMPc es igualo menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o dis-minuye en respuesta a la activacin de receptoresacoplados a protenas G, a la estimulacin o inhibi-cin de una o varias adenilciclasas. Una vez que se

Figura 5. Estructura de los receptores de acetilcolina. a) Se esquematiza la estructura del receptor de tipo muscarinico. I-VII,dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; COOH,extremo carboxilo terminal y nicotnico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,d y g y varios sitios de unin a agonistas y antagonistas selectivos.

Tabla 2Nmero de aminocidos (% de identidad con la secuencia en humanos) y distribucin de las

subunidades del receptor a acetilcolina, de tipo muscarnico.

ESPECIE M1 M2 M3 M4 M5

Humano 460 466 590 479 532Rata 458 (99%) 466 (95%) 589 (92%) 478 (95%) 531 (89%)Ratn 460 (98%) 479 (95%)Distribucin Corteza cerebral, Cerebro, tronco Hipocampo, Estriado, Cuerpo

ganglios basales, del encfalo, corteza cerebral tubrculo estriado,tubrculo olfativo, hipocampo, estriado y olfativo, hipocampo ycerebro medio e cerebro medio, estructuras corteza corteza

hipocampo. tubrculo olfativo, talmicas. cerebral cerebral.corazn y msculo hipocampo y

liso. pulmn.

ha activado la va metablica acoplada a protenasGs, los niveles basales de AMPc pueden aumentarhasta cinco veces en unos cuantos segundos. Unavez formado, el AMPc es rpida y continuamentedestruido por una o ms fosfodiesterasas de AMPc,mismas que lo convierten a 5-monofosfato deadenosina (5-AMP).21

Los efectos funcionales del AMPc son:

1. Activacin de la PKC y fosforilacin de protena.La mayora de los efectos funcionales del AMPcno se deben al nucletido en s, sino a la activa-cin de una cinasa de protena que se encuentraen todas las clulas animales y que es estimula-da por AMPc, por lo que se le denomina PKC(protena cinasa activada por AMPc). Esta enzi-ma cataliza la transferencia de grupos fosfatodel ATP a residuos especficos de serina o detronina de ciertas protenas.21-23 La unincovalente de dichos grupos fosfato regula, a suvez, la funcin de las protenas blanco, las cua-


traslocarse al ncleo donde fosforilan una pro-tena nuclear denominada CREB (elemento deunin de respuesta de AMPc). La fosforilacinde CREB estimula la transcripcin de un nmeroimportante de genes, incluyendo aquellos quecodifican las sntesis de ciertos neuropptidos.Ciertos genes de respuesta temprana, como c-fos y Zif/268 son tambin activadas por procesosque dependen de AMPc. Estos genes codificanfactores de transcripcin, que a su vez regulan laexpresin de otros genes de respuesta tarda(Figura 6).21,25

Se ha reportado, tambin en el SNC, que laactivacin de los receptores M1, M3 y M5 indu-cen la produccin de otros segundos mensajeros:el 1, 4, 5-trufosfato de inositol (IP3) y eldiacilglicerol (DAG), por estimulacin de unafosfolipasa C(PLC), que cataliza la hidrlisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2), unfosfolpido presente en la membrana celular.26-28

Existen dos mecanismos bsicos por los cualeslos complejos agonistas-receptores activan la PLC,generando los segundos mensajeros antes mencio-nados. En el caso de los receptores acoplados a pro-tenas Gq, la estimulacin de la PLC se debe a lassubunidades , mientras que para las familias Go yGi, la activacin de la enzima se debe al complejo.29-31

Un mecanismo alterno es el desencadenado porciertos factores de crecimiento y citocinas, que se

les pueden ser canales inicos, enzimas, prote-nas reguladoras de la expresin de genes, etc.En su estado inactivo, la PKC es un complejo decuatro subunidades proteicas, dos de ellas conactividad cataltica y dos reguladoras. Lassubunidades reguladoras contienen dos sitios deunin a AMPc, y el cambio conformacional oca-sionado por la unin del nucletido origina, a suvez, la disociacin de las subunidades reguladorasdel complejo, permitiendo la expresin de la ac-tividad enzimtica (Figura 6).22,23

2. Inhibicin de fosfatasas. La accin de la PKA yde otras cinasas sobre protenas con una fun-cin definida dentro de las clulas, puede serpotenciada por el propio AMPc mediante un pro-ceso paralelo, que consiste en inhibir a lasfosfatasas que removeran los grupos fosfato deprotenas previamente fosforiladas.20

3. Regulacin directa de canales inicos. Si bien unnmero importante de canales inicos es regu-lado por fosforilacin por la PKC, algunos cana-les son regulados de manera directa por el pro-pio AMPc. Ejemplos de esta regulacin son loscanales catinicos no selectivos, que muestranalta permeabilidad a Ca++, presentes en las c-lulas sensoriales olfativas y visuales, y cuya aper-tura conduce a la desmoralizacin y a un au-mento en la concentracin intracelular de Ca++(Figura 6).24,25

4. Regulacin de la expresin de genes. Lassubunidades catalticas de la PKA pueden

Figura 6. Sealizacin por AMPc.La unin del agonista al receptoractiva una protena G, cuyasubunidad s-GTP estimula a laenzima adenilciclasa, localizada enla parte interna de la membranacelular, misma que cataliza la for-macin de AMPc a partir de ATP.El AMPc se une con lassubunidades reguladoras de laPKA y promueve la separacin delas mismas, permitiendo el efectode las subunidades catalticas. LaPKA activada fosforila diversasprotenas, entre ellas canalesinicos y protenas reguladorasde la transcripcin de genes, en-tre ellos los que codifican para lapropia sntesis de canales inicos.


unen a receptores con actividad intrnseca de cinasade protena y activan la PLC (particularmente laisoforma ) al fosforilar residuos de tirosina, locali-zados en los mismos receptores para, posteriormen-te, fosforilar y activar el PLC.32,33

El sustrato principal de PLC, el 4, 5-difosfato yfosfatidilinositol (PIP2), es un fosfolpido de mem-brana sintetizado por fosforilacin secuencial delfosfatidilinositol, formado a partir de DAG e inositolpor efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol.La PLC cataliza la hidrlisis del PIP2, dando lugar auna molcula hidrosoluble, el IP3, y un compuestohidrofobito, el DAG.

El IP3 se difunde en el espacio citoplasmtico, yal unirse a receptores especficos localizados en de-psitos intracelulares de Ca++, promueve la libera-cin de estos iones (Figura 7).29,30,32

Liberacin de Ca++ por IP3El receptor para IP3 (rIP3) es un canal inico for-

mado por cuatro subunidades proteicas, cuyos ex-tremos carboxilo forman la pared del canal. Cuandoel IP3 se une con sus receptores, estos experimentanun cambio conformacional que origina la aperturadel canal.32,34-38

Cada subunidad del rIP3 tiene un sitio receptorpara IP3,

35 y algunos estudios han sugerido que elIP3 abre el canal en forma cooperativa al unirsesecuencialmente con los cuatro sitios receptores; sinembargo, otros reportes indican que la unin conlos diferentes sitios es independiente.

En sinaptosomas, la respuesta mxima a IP3 al-canza un mximo a los 0.15 segundos, lo que indi-ca la velocidad del proceso de liberacin de Ca++.Cabe destacar que la sensibilidad del rIP3 a suagonista puede modificarse de dos maneras princi-pales:32,34,38,39

1. Por el contenido de Ca++ del depsito, ya que lasensibilidad del receptor aumenta conforme eldepsito se llena con iones de Ca++.

2. Por la concentracin citoslica de Ca++, ya queen ausencia de iones de Ca++, el IP3 tiene pocoefecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa lapresencia de Ca++, hasta 300 nM, aumenta tam-bin la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca++parecen, en consecuencia funcionar como agonistajunto con IP3 para activar al receptor (Figura 7).

34

Inhibicin de la formacinde AMPc por los receptores M2 y M4

Ciertos neurotransmisores u hormonas puedenreducir la produccin de AMPc, ya sea disminuyen-do la sntesis basal o bien inhibiendo selectivamentela formacin inducida por complejos ligando-recep-tor, acoplados con Gs.

Generalmente, la inhibicin se obtiene al acti-var receptores acoplados con protenas Gi, comoes el caso de las subunidades del receptor aacetilcolina de tipo muscarnico M2 y M4.40

Sin embargo, un caso interesante es la inhibi-cin de la formacin de AMPc, dada por los com-

Figura 7. Sealizacin por IP3/diacilglicerol (DAG). El complejoagonista-receptor activa a prote-nas Gq o Go, cuyas subunidades-GTP (Gq) y bg (Go) estimulanal menos dos isoformas de lafosfolipasa C (OLC 1, 2). La PLCcataliza la hidrlisis del 4, 5-difosfato de fosfatidil inositol(PIP2), generando IP3 (1, 4, 5-trifosfato de inositol) y diacilglicerol(DAG). El IP3 se difunde en el espa-cio citoplasmtico y al unirse a re-ceptores especficos localizados endepsitos intracelulares de Ca++,promueven la liberacin de estosiones. El DAG permanece en lamembrana celular donde activa ala cinasa de protena de tipo C(PKC) ya sea por s mismo o en con-juncin con iones Ca++.


plejos y cuya unin se debe a a la adenilciclasadel tipo I, o bien, a subunidades s libres, terminan-do as el efecto de stas.21,41,42

Los receptores a acetilcolina de tipo nicotnicosfueron los primeros receptores inotrpicos en serpurificados y clonados. Estos receptores, tambinconocidos como canales operados por ligando, seabren al unirse el neurotransmisor. Estos canalesoperados por ligando hacen entrar gran cantidadde iones y cambian el potencial de la membranarpidamente, llevando a una inmediata respuestacelular; son los que se denomina neurotransmisoresrpidos, para contraponerlos con los que actan atravs de protenas G, tambin denominadosmetabotrpicos o lentos.

En la unin neuromuscular, los receptoresnicotnicos estn constituidos por cincosubunidades: dos 1, una 1, una y una (2a1, 1,, ). Cada una de estas subunidades son de hechofamilias compuestas por varias protenas con altonivel de homologa, as de las se han clonadonueve tipos diferentes (1- 9), de las cuatro (1-4), y una respectivamente de las , y .

Cada una de estas subunidades tiene una estruc-tura con cuatro dominios transmembranares. Lossitios de unin a la acetilcolina se encuentran en lassubunidades , que tienen dos residuos de cisterna,prximos entre s y necesarios para el reconocimien-to del agonista (Figura 5). El resto de las subunidadescarece de estos elementos y no puede unir laacetilcolina. La funcin de cada uno de losaminocidos en las distintas subunidades ha sidoestudiada mediante mutagnesis dirigida.43,44

La combinacin de subunidades puede originarmltiples receptores con propiedades diferentes,pero la cuestin aqu es conocer cules de estas com-binaciones son ms frecuentes en el sistema nervio-sos central y cul es su localizacin precisa, ya queesto permitir conocer el alcance de sus disfuncionesy sus posibilidades teraputicas.

Los receptores ionotrpicos de la acetilcolinapresentes en cerebro, son ms sencillos que los dela unin neuromuscular, y estn constituidos sola-mente por subunidades y . Esta sencillez es sloaparente pues hay hasta siete subunidades y tres diferente, que pueden formar mltiples combi-naciones.45

Existen dos grandes grupos o tipos de recepto-res neurales, que se definen con base en la capaci-dad inhibitoria del veneno de la cobra (Bulgarusmulticinthus), la bungarotoxina, y la capacidadagonista de la epibatidina, poderoso neurotxicoaislado de la piel de la rana ecuatorianaEpidedobates tricolor. La epibatidina mantiene cier-ta semejanza estructural con la nicotina, adems,es notorio destacar que es uno de los pocos produc-

tos naturales que contiene un tomo de cloro en suestructura.

El primer gran grupo de los receptores neuralesest constituido exclusivamente por subunidades7 y 8, que son los nicos que pueden serhomopentmeros (57 y 58) y se reconocen porser inhibidos por la -bulgarotoxina y no ser sus-ceptibles de activacin por epibatidina.

Los receptores del tipo 57, son los ms abun-dantes y su presencia ha sido descrita en sistemanervioso perifrico en ganglios simpticos yparasimpticos, y lmina X de la mdula espinal.

En el sistema nervioso central este tipo de recep-tores tiene una amplia distribucin, encontrndoseen todos medio/tlamo/estriado/ncleo accumbens,ncleo geniculado lateral, etc. Recientemente se hadescrito su presencia en el lbulo temporal ehipocampo, corteza prefrontal, etc.

En muchos de estos modelos se ha conseguidodemostrar que tienen una localizacin presinptica.Esta localizacin, junto con el dato de que su per-meabilidad a Ca++ es la mayor de todos los recep-tores nicotnicos, puede explicar su funcin, facili-tando o induciendo la propia secrecin o la secrecinde diferentes transmisores.

Algunos ejemplos son el incremento de la li-beracin de acetilcolina en los ganglios simpti-cos y parasimpticos, y algunas reas de la corte-za cerebral y del cerebro. El incremento en laliberacin de glutamato tambin ha sido demos-trado en una serie de ncleos, como el de lahabnula, tlamo, ncleo geniculado lateral, bul-bo olfativo, etc. Los receptores 7 presinpticospueden igualmente controlar a nivel presinpticola liberacin de noradrenalina en muchas reasdel cerebro medio.46-48

El segundo gran grupo de receptores neurales esinsensible a la inhibicin por -bulgarotoxina y ac-tivado por epibatidina. Es, de hecho, un grupo muyheterogneo de receptores, donde pueden interve-nir las subunidades 2, 3, 4, 5 y 6, y lassubunidades 2, 3 y 4.

Entre las combinaciones ms abundantes se en-cuentran 3 y 52. La subunidad 4 est amplia-mente distribuida por el estriado, donde ejerce unpoderoso control de la secrecin de dopamina. Unaposible explicacin del poder adictivo de la nico-tina, reside en su capacidad para liberar dopaminaen el ncleo accumbens y otras zonas de la va derecompensa cerebral. El incremento de la libera-cin de GABA de las interneuronas del estriado yde otras del tlamo y cerebro medio, as como laliberacin de noradrenalina del locus coeruleus,estn bajo el control de los receptores presinpticosnicotnicos, fundamentalmente conteniendo lassubunidades 42.46,48-50


La capacidad de la nicotina de inducir la secrecingeneralizada de casi todos los neurotransmisores, hallevado a su utilizacin en pacientes con Alzheimer,observndose que incrementa su capacidad de aten-cin y comportamiento inmediato, pero no tieneefecto sobre la memoria perdida. Aproximaciones simi-lares y bsqueda de agonistas nicotnicos apropia-dos, se estn realizando en los distintos tipos deenfermedad de Parkinson y en la demencia con pre-sencia de cuerpos de Lewy3,51

Las tcnicas de biologa molecular han permiti-do generar ratones mutantes en donde faltan unao dos de las subunidades de los receptoresnicotnicos. Estos ratones son viables, se reprodu-cen y suplen unas subunidades por otras con granfacilidad y plasticidad. Los ratones con bloqueo delgen que codifica la subunidad 4, muestran unareducida capacidad de unin de epibatidina a cor-tes de cerebro y la capacidad antinociceptiva de lanicotina y de la epibatidina muy reducida. Esto con-firma la potencialidad de los receptores nicotnicosque contienen esta subunidad como posibles dia-nas farmacolgicas en el tratamiento del dolor y labsqueda de agonistas especficos y poco txicos.52

Otro aspecto poco destacado del receptornicotnico 42, es su sensibilidad a los anestsicosgenerales voltiles, que interaccionan con este re-ceptor con mucha ms afinidad que con el receptorde GABA, el cual era considerado como la principaldiana farmacolgica de estos compuestos. Estrecha-mente relacionados con el sitio de unin de losanestsicos voltiles, estn los sitios de unin delos neuroesteroides, poderosos tranquilizantes na-turales y cuya farmacologa est por desarrollarse.3

RELEVANCIA CLNICAExisten diversas funciones cerebrales en las que

la acetilcolina y sus receptores tienen una funcinreguladora. Esta funcin se ve ejemplificada demanera significativa por algunos procesos patol-gicos, relacionados con alteraciones en la transmi-sin colinrgica, principalmente en enfermedadesneurodegenerativas como son la enfermedad deAlzheimer y Parkinson.

Enfermedad de AlzheimerEn 1976 se hizo pblica la primera anomala

bioqumica clara asociada con la enfermedad deAlzheimer (EA). Se encontr en el hipocampo y enla corteza cerebral de los enfermos que la enzimacolina acetiltransferasa (CAT) presentaba niveleshasta 90% inferiores a lo normal. Esta enzimacataliza la sntesis de acetilcolina a partir de sus pre-cursores colina y acetilcoenzima A.

La prdida de la actividad de la CAT refleja laprdida de las terminales nerviosas colinrgicas que

liberan acetilcolina en esas regiones, dos regionescerebrales con alta inervacin colinrgica. Este d-ficit es inicial en la EA y se correlaciona con eldecremento intelectivo en esta enfermedad.

El ncleo basal de Meynert y los lbulos tempo-rales son las regiones de mayor dficit. Tambin lacolinesterasa (enzima que degrada a la acetilcolina)y los receptores colinrgicos se encuentran dismi-nuidos.

El receptor muscarnico M2 y los receptoresnicotnicos estn muy alterados, mientras que el re-ceptor muscarnico M1 (presente en el hipocampo)est relativamente preservado. Otros neurotrans-misores, como la serotonina, somatostatina,norepinefrina, GABA, glutamato y varios de sus re-ceptores, estn invlucrados en la EA.53

Para muchos investigadores, esta grave anoma-la bioqumica constituye la pista que con mayorprobabilidad apunta hacia la causa de la EA. Tam-bin sugiere una explicacin para el sntoma cardi-nal de la enfermedad: la prdida de la memoria. Silos niveles de CAT en el hipocampo son bajos, elnivel de la acetilcolina, con toda probabilidad, debeser inferior al normal en esa zona.

Abundantes datos sugieren que las terminalescolinrgicas del hipocampo son de importancia cr-tica para la formacin de la memoria, por lo tanto,es plausible emitir la hiptesis de que algunos delos defectos cognitivos de la EA son resultados di-rectos de la reduccin de la neurotransmisin de-pendiente de la acetilcolina.53

Enfermedad de ParkinsonEl Parkinson es una enfermedad que afecta, so-

bre todo, al movimiento. Se caracteriza por tres sn-tomas principales: temblor, rigidez (falta de flexi-bilidad de los msculos) y bradicinesia (dificultadpara iniciar el movimiento, con lentitud y torpezade los movimientos voluntarios). Cada uno de estossntomas pueden aparecer solos o en combinacio-nes con los otros en las primeras etapas de la enfer-medad, y tambin pueden presentarse otros snto-mas, como salivacin excesiva, trastornos en laescritura, trastornos en el equilibrio al ponerse depie y al caminar, presencia de grasa excesiva en lapiel, etc.

A pesar de lo mucho que se ha estudiado estaenfermedad, no se sabe su causa. Se cree que esmultifactorial, involucrando factores ambientales ygenticos. Se ha encontrado que hay un desequili-brio qumico en la produccin de dopamina, y lasneuronas que la producen en los ganglios basalesse van degenerando, especialmente las que se en-cuentran en la sustancia negra. La dopamina esimportante para regular el movimiento del cuerpo.Adems de las clulas que producen dopamina, se


afectan otras que producen serotonina,norepinefrina y acetilcolina.54

Tambin se ha encontrado que las clulasdopaminrgicas en el rea ventral tegmental adya-cente a la zona compacta de la sustancia negra, es-tn involucradas en la patofisiologa de la EP.54 Estarea da origen a la va mesolimbicocortical, queproyecta reas corticales (rea frontal medial) y reaslmbicas (ncleo accumbens, amgdala, cortezacingulada, hipocampo, circunvolucin paraolfatoriay sptum).

Esta prdida celular resulta en una reduccin de19% de la dopamina dentro de la convexidad late-ral de la regin prefrontal.54 En primates, esta pr-dida dopaminrgica produce trastornos en la inhi-bicin y en programas de alternancia espacial.55

A pesar que la patologa primaria de la EP es ladegeneracin de la proyeccin dopaminrgica al es-triado, no todos los sntomas de estos pacientes seatribuyen a la prdida de dopamina nigroestriatal.Existen otros sistemas neuroqumicos que se encuen-tran afectados como son clulas noradrenrgicas enel locus ceruleus, neuronas serotoninrgicas en elncleo del raf, acetilcolina por lesiones en el siste-ma septohipocmpico y de la sustancia innominada.

A nivel cortical, se ha reportado una reduccinde somatostatina.54 La reduccin de acetilcolina y desus enzimas en el ncleo basal de Meynert ha sidoasociada con los trastornos demenciales.55 En rela-cin con los otros neurotransmisores, hasta la fechano se ha establecido una relacin clara entre estoscambios bioqumicos y la sintomatologa clnica. Sinembargo, con base en datos que se han obtenidoen la investigacin con animales, se ha sugerido quela alteracin selectiva de los sistemas colinrgicospodra causar trastornos en la atencin, depresiny un deterioro intelectual.55,56

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receptores ach

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