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REACTIVACIONES DEL VHB

Dra. Ángeles Castro Iglesias

Unidad de Infecciosas. Servicio de Medicina Interna

Grupo de Investigación de Virología Clínica. Inibic A Coruña.

Hospital Universitario de A Coruña.

En Cáceres, a 28 de septiembre del 2019

Reactivación del VHB

Espontánea Resistencia al trat. antiviral

Retirada brusca del trat.

Espontánea Infección por el VIH

Tx de órganos sólidos QT enfermedades onco-hematol. IMS enfermedades autoinmunes

Replicación del VHB Respuesta immune

Yeo et al. Hepatology 2006. Hoofnagle JH, Hepatology 2009.

Patogenia de la infección por el VHB

VHB

RNApg 3RNAm

DNA polimerasa

RE

Golgi

Nuevas células

HBsAg

HBeAg

VHB

HLA-I HBcAg

VHB

Adaptado de: Ghany et al.Gastroenterology 2007;132:1574-85

cccDNA

Reactivación de la hepatitis B Definición

Pérdida del control inmune frente al VHB en pacientes que reciben terapia inmunosupresora ó quimioterapia

HBsAg positivo Anti-HBc positivo

HBsAg negativo Anti-HBc positivo

Un incremento ≥ 2 logs del DNA-VHB comparado con el nivel basal ó niveles > 1000 UI/ml en en pacientes con DNA previo indetectable

Seroreversión del HBsAg negativo a HBsAg positivo

DNA-VHB detectable si previamente el nivel era indetectable

Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220 Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598

HBsAg +/Anti-HBc +/ DNA-VHB +

Tipos serológicos de reactivación del VHB

Aumento de los niveles de DNA-VHB

Seroreversión: HBsAg positivo

DNA-VHB + en ausencia de HBsAg

Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2004; 11: 209-219

ESTADO PREVIO A LA INMUNOSUPRESIÓN REACTIVACIÓN

HBsAg +/Anti-HBc +/ DNA-VHB - Detección de los niveles de DNA-VHB

HBsAg -/Anti-HBc +/

Fases de la reactivación del VHB

QT DNA-VHB 1- 4 mes 2-3 semanas

(1- 36 mes ó hasta 1 año post Qt)

(1-11 semanas)

ALT asintomático. Hepatitis

Hepatitis fulminante

DNA-VHB ALT

QT ciclos

pre 0 2 3 4 6 12 18 meses

REPLICACIÓN HEPATITIS RECUPERACIÓN

ICTERICIA

Consecuencias clinicas de la Reactivación

Pérdida del control inmune frente al VHB en pacientes que reciben terapia inmunosupresora ó quimioterapia

Relacionadas con el VHB

Hepatitis: 33% Insuficiencia Hepática: 13% Muerte: 7%

Relacionadas con la enfermedad tumoral

Impacto sobre el pronóstico de la enfermedad de base debido a la modificación de la pauta quimioterápica

Yeo W et al. J med Virol 2003; 70: 553-561 Mallet V et al. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 6076-617 Loomba R. et al. Ann Intern med. 2008;148: 519-528

Riesgo de reactivación de la hepatitis B

Estado serológico de la infección VHB

Tipo de tratamiento Inmunosupresor ó quimioterapia

Riesgo de reactivación del VHB



41-53% con quimioterapia (1)

12.3% con terapias antirreumáticas (2)

8-18% con quimioterapia (3)

1.7% con terapias antirreumáticas (4)

(1) Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 1742-1749 (2) Lee WH et al. Int Rheum Dis 2013; 16: 527-531 (3) Huang YJ et al. J Clin Oncol 2013; 31: 2765-2772 (4) Mori S et al. World j gastroenterol 2015; 21: 10274-10289


Riesgo de reactivación de la hepatitis B -estado serológico VHB-


+

-

Niveles de DNA-VHB

HBeAg positivo

Sexo masculino

Edad avanzada

DNA-VHB detectable

Anti-HBs negativo < 10 UI/ml

Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220 Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388 Perrillo RP, et al. Gastroenterology. 2015;148:221-244 Bessone F, et al. World J Hepatol. 2016;8:385-394.

Papel protector de los anti-HBs en pacientes HBsAg negativos/Anti-HBc positivos

Meta-análisis de 20 estudios que engloban a 1672 pacientes HBsAg negativos/anti-HBc positivos que recibieron quimioterapia por tumores hematológicos, sin profilaxis antiviral

La presencia de anti-HBs redujo el riesgo de reactivación en 0.21 (95% IC 0.14-0.32)

Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388

Riesgo de reactivación de la hepatitis B -Terapia inmunosupresora-

Perrillo L et al. Gastroenterol 2015; 148: 221-244

RIESGO ALTO (>10%)

HBsAg positivo HBsAg negativo/Anti-HBc positivo

Anti-CD20: Rituximab, Inhibidores TNF alfa: Infliximab

Inhibidores Antraciclinas: doxorubicina Corticoides ≥ 10 mg/día*

Anti-CD20: Rituximab,

RIESGO MODERADO (1-10%)


Inhibidores Citoquinas e Integrinas Inhibidores TNF alfa: etanercept Inhibidores de Tirosinkinasa Corticoides < 10 mg/día* Inhibidores Antraciclinas: doxorubicina Inhibidores de Tirosinkinasa Corticoides ≥ 10 mg/día*

RIESGO BAJO (<1%)


Azatrioprina, metrotexate Corticoides < 10 mg/día*

*Si duración > 4 semanas

Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388

• Depende del tipo de tratamiento y el estado serológico del VHB

• La reactivación es mas tardía en pacientes HBsAg negativo/Anti-HBc positivo

– Quimioterapia: ocurre tipicamente entre el 2º y 3º ciclo, pero puede

ocurrir en cualquier momento durante o después de recibir este tratamiento

– Rituximab: ocurre como media, tras 6 dosis y hasta 12 meses después de la última dosis

– Otras terapias inmunosupresoras: en cualquier momento

Cronología de la reactivación de la hepatitis B

Mallet V et al. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 6076-617 Evens A et al. Ann Oncol 2011; 22: 1170-1180

¿Qué necesitamos saber para prevenir la reactivación?

Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó inmunosupresor

¿Quién necesita profilaxis?

¿Qué tipo de profilaxis debemos realizar?

¿Durante cuánto tiempo?

Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó

inmunosupresor

• Debe realizarse a todos los pacientes que vayan a recibir quimioterapia, inmunosupresores y/o tratamientos biológicos.

• A todos los pacientes que se sometan a trasplante de médula ósea, células madre, órganos sólidos.

*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398

Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó

inmunosupresor

HBsAg , Anti-HBc , anti-HBs

Si positivo: DNA-VHB

HBsAg , Anti-HBc ,

Si positivo: DNA-VHB



HBsAg positivo, Anti-HBc positivo

Infección crónica HBeAg positivo

Hepatitis crónica HBeAg positivo

Infección crónica HBeAg negativo

Hepatitis crónica HBeAg negativo

TODOS los pacientes HBsAg positivos/anti-HBc positivos que inicien quimioterapia o inmunosupresores deben recibir profilaxis,

independientemente de la fase de la infección del VHB y de los niveles de DNA-VHB



HBsAg negativo, Anti-HBc positivo

DNA-VHB

INDETECTABLE DETECTABLE

Profilaxis Pacientes de alto riesgo (>10%)

Profilaxis Pacientes de moderado y bajo riesgo (<10%)

Monitorización cada 1-3 meses


¿Qué tipo de profilaxis debemos realizar?

Se iniciará profilaxis con Entecavir (ETV), Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF)

Lamivudina (LAM) podría ser considerada solo en pacientes con niveles

bajos de DNA-VHB < 2000 UI/ml y corta exposición a tratamiento inmunosupresor.


Randomized, Controlled Trials of HBV Prophylaxis

P = .001

70

60

40

20

0

50

30

10

HB

V R

eacti

vati

on

(%

)

Lymphoma,

HBsAg+

(N = 30)[1]

HCC,

HBV DNA+

(N = 76)[2]

Lymphoma,

HBsAg+

(N = 52)[3]

Breast

Cancer,

HBsAg+

(N = 42)[4]

Lymphoma,

HBsAg-

Anti-HBc+

(N = 80)[5]

Lymphoma,

HBsAg-

Anti-HBc+

(N = 30)[6]

Lymphoma,

HBsAg+

(N = 121)[7]

Control

Lamivudine

Control

Entecavir

Control

Tenofovir

Lamivudine

Entecavir

53

P = .002

0 0 0

P < .001 P = .001

P = .02

P = .03 P = .09

41

3

12

56

29

18

2

17

30

7

1. Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.

2. Jang JW, et al. Hepatology. 2006;43:233-240.

3. Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:844-853.

4. Long M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2011;127:705-712.

5. Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2765-2772.

6. Buti M, et al. J Hepatology. 2014;60:S421-S422.

7. Huang H, et al. JAMA. 2014;312:2521-2530.

Se iniciará al menos, 7 días antes del tratamiento inmunosupresor ó quimioterapia

¿Durante cuánto tiempo realizaremos la profilaxis?

Se mantendrá entre 6 a 12 meses ( si tto.con Rituximab) de finalizado el tratamiento inmunosupresor ó quimioterapia

La monitorización con marcadores serológicos del VHB y transaminasas se realizará cada 3-6 meses hasta al menos 12 meses desde que se finalice el tratamiento


Manejo del paciente con reactivación del VHB ya establecida

Suspender tratamiento quimioterápico ó inmunosupresor

Iniciar tratamiento con análogos nucleósidos de alta barrera genética (ETV, FDF, TAF)

Tratamiento de soporte si se precisa

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398 Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220

Manejo del paciente con reactivación del VHB ya establecida

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398

Indicaciones para seleccionar ETV ó TAF sobre TDF

Indicaciones para seleccionar TAF ó TDF sobre ETV

Edad superior a 60 años Enfermedad ósea:

Uso crónico de corticoides Osteopenia/osteoporosis

Alteración renal: FGE: < 60 min/ml Albuminuria >30 mg Baja fosfatemia Hemodialisis

TAF ó TDF es recomendable en lugar de ETV, en pacientes con exposición previa a los análogos de los nucleósidos

Mensajes para recordar……….

La incidencia de la reactivación del VHB es elevada, en pacientes que deben someterse a terapia inmunosupresora y/o quimioterapia, presentando una alta morbilidad.

En todos estos pacientes se realizará despistaje serológico del VHB. El despistaje debe incluir, al menos: HBsAg, anti-HBc. Si algún marcador es positivo, debe realizarse el DNA-VHB. La profilaxis se debe realizar con análogos de los nucleósidos de alta barrera genética (ETV, TDF, TAF) en todos los HBsAg positivos; y en los HBsAg negativos/anti-HBc positivos que tienen riesgo alto de reactivación.

REACTIVACIÓN DEL VHB en pacientes que reciben DAAs

para tratar el VHC

• Los primeros casos comunicados fueron en pacientes en tratamiento con SMV + SOF ± RBV,[1,2] DCV + ASV,[3,4] and LDV/SOF[5]

• No evidencia de reactivación del VHB en pacientes HBsAg -/anti-HBc + que recibieron LDV/SOF (n=103)

– Sulkowski MS, et al. Clin Infect Dis. 2016; 63: 1202-1204

REACTIVACIÓN DEL VHB en pacientes que reciben DAAs

References 1. Collins JM, et al. Clin Infect Dis. 2015;61:1304-1306. 2. Ende AR, et al. J Med Case Rep. 2015;9:164. 3. Hayashi K, et al. Clin J Gastroenterol. 2016;9:252-256. 4. Takayama H, et al. Hepatol Res. 2016;46:489-491. 5. De Monte A, et al. J Clin Virol. 2016;78:27-30.

24 casos de reactivación del VHB en pacientes en tratamiento con DAAs, con 2 fallecimientos y 1 paciente que requirió transplante hepático. Recomienda realizar despistaje del VHB, a todos los pacientes con VHC antes de iniciar tratamiento con DAAs

• A TODOS los pacientes que inicien terapia con DAAs, se les debe realizar despistaje de infección por VHB (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs): – Si es HBsAg + y DNA-VHB +con criterios de

tratamiento: iniciar terapia frente al VHB antes ó durante el tratamiento del VHC

– Si es HBsAg + y DNA-VHB indetectable ó niveles bajos: tratamiento profiláctico hasta 12 semanas tras finalizar los DAAs ó monitorizar

– Si HBsAg – y anti-HBc +, no hay datos suficientes para hacer recomendaciones.

Jerzy Jaroszewicz, et al. EASL 2019 ,THU-217. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e259

• N= 6228 pacientes

• 70(1.1%) pacientes tenían HBsAg +

• En los HBsAg+: 3/70 (4.3%) reactivaciones VHB.

• En los HBsAg-/anti-HBc +: 0/742 (0%).

• En los 3 pacientes con reactivación del VHB:

– 1 desarrolló una hepatitis aguda

– 3/3 alcanzaron RVS

Kim Seng Liem, et al. EASL 2019 ,THU-154. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e229-e230

Pacientes HBsAg -/AntiHBc +


184 UI/ml

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