Iñaki Lete LasaProfesor de Ginecología y Obstetricia de la UPVJefe de Servicio.Unidad de Gestión Clínica de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Araba. Vitoria

Razones para iniciar o reiniciar la anticoncepción oral con estradiol: De la efectividad a la seguridad pasando por la calidad de vida.

Conflicto de intereses

• Esta es una ponencia por la que percibo honorarios de Teva

• También percibo o he percibido honorarios por ponencias en simposios de Bayer y MSD

• Pertenezco a Advisory Board de Teva, MSD, Vifor Pharma, Actavis, Consilient, HRA Pharma y Nordik

• En mi servicio recibimos fondos para ensayos clínicos de VIVEVE (USA) Obseva (Suiza) y Gedeon Ritcher (Hungría).

Caso clínico

• Acude a la consulta una mujer de 21 años, sana, en demanda de anticoncepción de urgencia (AU) por rotura de preservativo hace 24 horas.

• Probablemente nadie de los presentes le prescribiría el método de Yuzpe

Caso clínico

• ¿Por qué no le prescribiríamos el método de Yuzpe?– A. Porque es menos eficaz que LNG y AUP– B. Porque no tiene indicación para AU– C. Porque tiene más efectos secundarios que LNG

y AUP

Cuando la evidencia puede con la experiencia…

• En anticoncepción de urgencia hemos cambiado de paradigma en base a:– Eficacia– Perfil de seguridad: efectos secundarios

• Sin barreras relacionadas con el coste económico

Precio de la anticoncepción de urgencia

2,53 €

18 €

32 €

Cuando la evidencia puede con la experiencia…

• En Obstetricia hemos cambiado el ritodrine por el atosiban en base a:– Eficacia– Perfil de seguridad

• Sin barreras relacionadas con el coste económico

¿Podemos hablar de un cambio de paradigma en anticoncepción

hormonal oral en base a la eficacia y la seguridad?

Cambio de paradigma basado en la efectividad

Eficacia de un ACHO

Depende del fármaco:

determinada por la actividad

antigonadotropa del gestágeno

-10 -5

30

25

20

15

10

5

0

0 +5 +10

LH (

IU/l)

Efectos del acetato de nomegestrol sobre LH y FSH en 13 mujeres sanas durante 25 días. Se probaron tres dosis: 1,25 mg/día (n = 3); 5 mg/día (n = 5); 2,5 mg/día (n = 5)

Bazin B et al. Br J Obstet Gynaecol 1987;94(12):1199-204

Ciclo de control

Ciclo de tratamiento

EfectividadDepende del usuario:

Condicionada por el cumplimiento

Lete I, et al. Self-Described impact of noncompliance among users of a combined hormonal contraceptive method. Contraception 2008; 77: 276-282.

Sí51%

No49%

¿Olvidó alguna de la píldora?

Frecuentemente

Ocasionalmente

6.8%

42.3%

Olvidos de la píldora

Estrategias utilizadas para mejorar el cumplimiento

– A. Diario de cumplimiento menstrual– B. Uso de herramientas de recuerdo: aviso sms,

por teléfono– C. Uso de folletos

De hecho, 55 años después del lanzamiento de Enovid, seguimos teniendo similares problemas de cumplimiento y efectividad

Estrategias para minimizar el impacto del mal cumplimiento

– A. Utilizar gestágenos de vida media larga– B. Acortar los periodos libres de hormonas– C. Utilizar pautas monofásicas

Gestágenos de vida media larga

Vida media de los diferentes gestágenos

0

25

50

75

100

( tiempo)

CMT

CME

Tmax

Cmax

Conc

entr

ació

n pl

asm

ática

24 h 48h

Concepto de vida media

Fármaco 2T1/2=46h

Fármaco 1T1/2=24h

0

25

50

75

100

( tiempo)

CMT

CME

Tmax

Cmax

Conc

entr

ació

n pl

asm

ática

24 h 48h

No hay periodo sin cubrir

Periodo sin cubrir

Olvido de 1 comprimido

Fármaco1T1/2=24h

Fármaco2T1/2=46h

Concepto de vida media

Acortar el periodo libre de hormonas

•Gran estudio de cohortes, prospectivo, controlado, no intervencionista a largo plazo con vigilancia activa de las participantes en el estudio

•Duración del seguimiento: 3 años

•Número de sujetos: 52.218 mujeres

Complejidad de las pautas no monofásicas: Indicaciones si olvidó un comprimido más de 12 horas

Del 1 a 17:

Tomar inmediatamente la tableta olvidada y la siguiente correspondiente

Continuar tomando de la manera habitual

Añadir contracepción 9 días

Del 18 a la 24: •Descartar el blister actual e iniciar inmediatamente un nuevo blister

•Continuar tomando de la manera habitual

•Añadir contracepción 9 días

Comprimidos 25 y 26

•Tomar inmediatamente la tableta olvidada y la siguiente correspondiente

•No es necesaria contracepción asociada

Comprimidos 27 y 28

•Descartar la tableta olvidada y continuar tomando de la manera habitual

•No es necesaria contracepción asociada

Métodos más efectivos

Los regímenes anticonceptivos orales monofásicos de 24 días que contienen un progestágeno con semivida larga muestran una mayor efectividad anticonceptiva en condiciones médicas normales en comparación con los regímenes convencionales de 21 días

Dinger et al. 2007

Métodos más efectivos

Los regímenes anticonceptivos orales de 24 días que contienen un progestágeno con semivida larga muestran una mayor efectividad anticonceptiva en condiciones médicas normales en comparación con los regímenes convencionales de 21 días

Dinger et al. 2007

Primer cambio de paradigma

Cambio de paradigma basado en la seguridad

Seguridad de la AHCO

• ¿Mejoría en aspectos de seguridad?

Martínez F et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010.

La mayoría de los casos de TEV aparecen en los 3, 6 meses del inicio, reinicio del tto

Dinger J. J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (Special Issue 1). Winkler U. AJOG 1998

Con todos los anticonceptivos, los cambios en la hemostasia son detectables en el primer ciclo de tratamiento, son más pronunciados en los ciclos 3 y 6 y se atenúan en los ciclos 9 y 122

La ETV se produce como consecuencia de cambios en el sistema de la coagulación

Factores procoagulantes:Prothrombin F 1+2APCr

Factores anticoagulantes:AntitrombinaProteína STFPI

Marcadores de la fibrinolisis:D-dimerTAFI

Estos cambios están producidos por el componente estrogénico de los AHC cuya actividad está modulada por el componente gestagénico

Las formulaciones que provocan menos cambios en el sistema de la coagulación son las que tienen menor potencial trombogénico

Impacto en la hemostasia de diferentes AHO

Segunda generación Tercera generación

Factores coagulantes Protrombina Fibrinógeno F VII F VIII F X

↑↑↑↑↓↑

↑*↑↑*↑↑

Factores anticoagulantes Antitrombina Proteína C Proteína S PCA

↑↓↑↓↑↓

↓↑↓*↓*

Sistema fibrinolítico TAFI ↑ ↑*

Tchaikovski SN et al. Thromb Research 2010.

* p<0,05Hay más modificaciones con el uso de gestágenos de 3ª generación y la epidemiología demuestra que hay más eventos trombóticos. ES PLAUSIBLE la relación entre alteración de la coagulación y trombosis.

Factores procoagulantes: Protombina F1+2, APCr

Changes from baseline (Day 2, cycle 1) to end of treatment (Day 19, cycle 3) in activated protein C resistance – normalised ratio

Gaussem P et al. Thromb Haemost 2011

A diferencia de LNG/EE, Zoely no incrementó el fragmento 1+2 de la protombina (variable primaria de evaluación). En cuanto a la resistencia a la Prot C activada, el incremento con Zoely fue menor que con levonogestrel (tras 6 meses de tratamiento)

Factores anticoagulantes: Antitrombina

Gaussem P et al. Thromb Haemost 2011

A diferencia de LNG/EE, Zoely no disminuye la cantidad de antitrombina, un parámetro que evalúa el grado de anticoagulación.

Impacto en la hemostasia de diferentes AHO

Tchaikovski SN et al. Thromb Research 2010 (modificada en base a Gaussen et al. Thromb Haemost 2011)

* Estadísticamente significativo respecto a 2ª Generación

2ª Generación 3ª y 4ª Generación

ZoelyE2/NOMAC

Factores coagulantes Protrombina Fibrinógeno F VII F VIII F X Resistencia PCA

↑↑↑=↑↑

↑*↑↑*↑↑↑*

=*=* --↑↓ --=*

Factores anticoagulantes Antitrombina Proteína C Proteína S

=↑↓

↓↑↓*

=* --=*

Sistema fibrinolítico TAFI ↑ ↑*

SHBG = ↑* =

Zoely fue más conservador sobre los párametros de hemostasia, si se comparan con Levonorgestrel/EE

Impacto en la hemostasia de diferentes AHO

Tchaikovski SN et al. Thromb Research 2010 (modificada en base a Gaussen et al. Thromb Haemost 2011)

* Estadísticamente significativo respecto a 2ª Generación

2ª Generación 3ª y 4ª Generación

E2/NOMAC

Factores coagulantes Protrombina Fibrinógeno F VII F VIII F X Resistencia PCA

↑↑↑=↑↑

↑*↑↑*↑↑↑*

=*=* --↑↓ --=*

Factores anticoagulantes Antitrombina Proteína C Proteína S

=↑↓

↓↑↓*

=* --=*

Sistema fibrinolítico TAFI ↑ ↑*

SHBG = ↑* =

Zoely fue más conservador sobre los párametros de hemostasia, si se comparan con Levonorgestrel/EE

Segundo cambio de

paradigma

Mejoría en la calidad de vida

Barrera-E2 EE-E20

10

20

30

40

50

60

70

Basal

6 ciclos

Cambio en la CVRS

Basal 6 ciclos

Estudio ZOCAL

1B 1F 2B 2F 3B 3F

5.7

7.2

4.9

7.8

5.4

7.3

1,5 2,9 1,9

Satisfacción general con el método

Estudio ZOCAL

Conclusiones

• Al igual que con la AU ha llegado el momento de cambiar de paradigma en AHO

• Para una mayor efectividad debemos utilizar pautas monofásicas de 24/4 con gestágeno de vida media larga

• Para una mayor seguridad debemos utilizar estradiol en lugar de etinilestradiol

Conclusiones

• La primera opción para mujeres SIN FACTORES DE RIESGO que desean iniciar o reiniciar el uso de un anticonceptivo oral combinado debería de ser una basada en estradiol debido a:• Presentan un menor impacto sobre los factores de la coagulación que

el anticonceptivo con levonorgestrel

• La píldora con estradiol y NOMAC debería de ser prescrita en primera opción debido a:

• Es más efectiva que las pautas 21/7• Su régimen monofásico lo hace de más fácil manejo en caso de

mal uso u olvido de alguna píldora• Mejora la calidad de vida de sus usuarias