Concepte de radioterpia, bases del seu funcionament i efectes sobre els teixits irradiats. Qu aporta la radioterpia i

quines contraindicacions t sobre el cicle i la supervivncia cellular, a ms de com es mesuren i es representen

grficament. Importncia de la dosi administrada segons la radiosensibilitat per a minimitzar lesions tissulars,

consideraci de lefectivitat biolgica relativa. bguix@ub.edu

Introducci

Les radiacions electromagntiques sn un mitj de

transport denergia sense necessitat dun medi

material. Es coneixen com radiacions ionitzants

perqu quan interaccionen amb la matria poden

arrencar-ne un electr i crear un i.

1.1 Lobjectiu de la radioterpia

Lobjectiu de la radioterpia s el de curar sense

lesionar, s a dir, destruir el teixit patolgic conservant

al mxim possible les estructures perifriques sanes.

Aix, grcies al dipsit selectiu denergia en dosi

mxima i uniforme incidint sobre el volum blanc

(target) i la dosi mnima als teixits normal vens,

aconseguim eliminar selectivament les cllules

neoplsiques.

1.2 La radilisi de laigua

El 75% del nostre cos est constitut per aigua. La

radiaci emesa produeix radilisi de laigua en

impactar contra les molcules que la formen i

interaccionar-hi, donant lloc a protons (H+) i hidroxils

(OH-). Conseqentment, aquests ions poden associar-

se entre ells donant hidrogen (H2), aigua de nou (H2O)

o superxid dhidrogen (H2O2), que posteriorment pot

alliberar protons i donar lloc a diferents espcies

reactives, a ms dionitzar molcules funcionals.

El risc de la radiaci excessiva rau presisament en

aquests canvis fsics de laigua present als nostres

teixits biolgics, ja que els diferents radicals i ons

esmentats poden interaccionar amb certes

macromolcules i alterar-ne les seves propietats. Els

efectes biolgics sn ms greus com menys abundants

siguin les cpies de macromolcules afectades. Si li

suneix amb macromolcules amb moltes cpies en

circulaci, no suposa cap problema. Si la uni s amb

protenes poc abundants o DNA, la radiaci pot

provocar efectes biolgics greus.

Caracterstiques del fenomen radiobiolgic

1.3 Cicle i composici cellular

El fenomen radiobiolgic provoca una reacci

probabilstica, ja que la incidncia de la radiaci sobre

les molcules daigua pot donar diversos resultats

qumics com ja hem vist. Sempre sinicia a partir dun

mecanisme desencadenant com, la radilisi de

laigua, que dna conseqncies inespecfiques i no

Unitat. 1 Radiobiologia

Unitat 1 Radiobiologia 2

necessriament inequvoques de la radiaci que

poden afectar a qualsevol part de la cllula. Aquests

efectes no difereixen massa dels que podria patir sota

lefecte daltres agressions qumiques o fsiques.

Els teixits irradiats poden trigar hores o dies a

comenar a notar certs efectes biolgics (perode de

latncia), encara que lorigen daquests tingus lloc

inmmediatament amb la radiaci. Els efectes

comencen de seguida (en microsegons) per poden

tardar fins a anys en manifestar-se (latents). P.e., els

radicals lliures que es formen instantniament poden

quedar en circulaci o anar-se acumulant i no

comenar a ser lesius fins al cap dun temps, el qual

anomenem perode de latncia. Ara b, passat el

perode de latncia els processos de canvis passen a

ser irreversibles.

El canvi funcional ms aparent que es duu a terme en

les cllules irradiades s lalteraci del patr dels seus

cicles vitals. Aix comena a disminuir el percentatge

de cllules en fase M de la mitosi (que generalment

hauria de ser del 7%). Desprs aquest percentatge

torna a augmentar, i aix es va repetint cclicament

durant un temps, fins a tornar a estabilitzar-se a la

situaci inicial.

En resum, cal recordar que les reaccions del fenomen

radiobiolgic es caracteritzen per ser: probabilstiques

i no selectives, inespecfiques i no diferents a les

produdes per altres agents fsics o qumics, i de canvis

latents.

1.4 Tipus de lesions

Les lesions gentiques poden ser :

niques o monocatenries: Si noms es

trenca una cadena del DNA, la cllula pot

regenerar-la fent servir lhomloga com a

motlle, ja que es tracta duna imatge

especular no afectada. En cas que la mutaci

no pugui reparar-se la cellula pot entrar en

apoptosi o sobreviure i passar la mutaci a

generacions futures.

Dobles (molt properes) o bicatenries: Si es

trenquen les dues en canvi, la mutaci no es

pot reparar i la cllula sol acabar en apoptosi.

A nivell patolgic, la gravetat de la situaci depn

especialment de la quantitat de mutacions gniques

patides. Una mutaci puntual de vegades ni es detecta

i passa a les generacions futures sense que ni ens

adonem; per lacumulaci de certes mutacions

provoquen canvis daa en la codificaci proteica

dalguns factors o enzims, i per tant poden provocar

deficincies funcionals ms o menys destacables.

A ms dosi ms probabilitat de que les cllules

quedin afectades i entrin en un programa de mort

cellular. Hi ha una dosi llindar a partir de la qual la

probabilitat de lesions augmenten segons un patr de

corba sigmoide.

1.5 Resposta radiobiolgica

1.5.1 Efectes de la radiaci en funci de la dosi administrada

Quan parlem de radiaci cal tenir en compte la dosi a

la que exposem als teixits. Cada teixit i organisme viu

t una dosi mxima assimilable, i cap pot sobreviure a

una dosi prou alta de radiaci com per a alterar-ne

irreversiblement les propietats estructurals.

Com diem, els efectes que es produeixen a causa de

la radiaci segueixen un patr dafectaci sigmoide,

que cal interpretar:

Unitat 1 Radiobiologia 3

Efectes no deterministes, estocstics: per sota

del punt dinflexi no podem assegurar que la

radiaci sigui la causa directa dels efectes

observats (sn efectes estocstics o no

deterministes; p.e. recordem que algunes

mutacions observades poden ser

espontnies)

Efectes deterministes: a partir de certa dosi

llindar de radiaci, situada en el punt

dinflexi de la corba sigmoide, els efectes

observats no sn atzarosos sin conseqncia

inequvoca de la radiaci.

s a dir que hi ha una dosi a partir de la qual podem

afirmar amb seguretat que el teixit quedar lesionat.

Aix permet calcular la probabilitat de mutacions en

funci de la dosi aplicada. Segons el que hem dit, les

dosis petites de radiaci (per sota del punt dinflexi)

poden incrementar lleugerament la probabilitat

daparici de mutaci espontnies per no les

causen. Serien com factors de risc. P.e. una radiografia

no matar a ning per els radilegs (o qualsevol

professional que treballi amb RX) exposats de manera

molt repetida a la radiaci, shan de protegir della.

1.5.2 ndex mittic i variaci amb la dosi de radiaci

Grficament, podriem representar les alteracions en

lndex mittic (M) a partir de lexposici a la radiaci

de la manera segent:

Lacusada variaci de lndex mittic que sobserva,

depn en gran part de la dosi (D) de radiaci rebuda. A

ms dosi rebuda, major s el retard de recuperaci de

lndex mittic.

1.5.3 Corba de supervivncia

A ms de lndex mittic, lndex de supervincia

cellular tamb es veu afectat per la radiaci. Les

variacions en aquest parmetre sexpressen amb

corbes de supervivncia cellular.

La corba de supervivncia cellular requereix uns

parmetres per a expressar-se. Es comprova quina

probabilitat tenen certes colnies de cultius cellulars

de seguir-se reproduint i creixent de manera normal

sotmeses a dosis creixents de radiaci. Els estudis sn

de tipus cas-control en els que es compara quantes i

quin ndex de creixement tenen els grups de cllules

amb i sense radiaci?? Els resultats sobtenen de

mesurar la supervivncia total i la fracci (%) de

supervivncia del cultiu; i veiem que un cop

expressada, apareix una corba semilogartmica. s una

corba semilogaritmca ja que sutilitza una escala lineal

(la dosis) i una escala exponencial la (fracci de

supervivncia).

Unitat 1 Radiobiologia 4

A dosis petites de radiaci, la fracci de supervivncia

continua essent del 100% (la radiaci prcticament no

t efectes biolgics a banda dels estocstics) i va

disminuint lentament alhora que el seu pendent creix

progressivament a mida que augmentem la dosi. s a

dir que a dosis ms grans hi ha menys cllules que

puguin crixer.

Dq: dosi quasi llindar

D0: pendent de la part exponencial de la

corba

n: constant proporcional al nombre de dianes

per tal que una cllula comenci a tenir

lesions (punt restrictiu a partir del qual la

cllula patir, segur, efectes deterministes.

Aix, a ms pendent (ms dosi) ms perill per a les

cllules exponencialment. Val a dir que normalment

en aquestes corbes tamb es senyalitza el punt de

restricci estocstica, a partir del qual els efectes

adversos de la radiaci emesa apareixeran segur (punt

dinflexi per a laparici dels efectes deterministes).

Cost-benefici biolgics de la radioterpia

1.6 Eficcia biolgica relativa (EBR)

Normalment es tria una dosi que sigui prou alta com

per notar els efectes biolgics sense alterar el cicle

cellular, la seva capacitat de reproducci o matar-la

s a dir que sempre assumim un risc (tot i que petit).

La mesura de la efectivitat en relaci al risc biolgic

sanomena eficcia biolgica relativa (EBR) i com

millor establerta estigui, millor balan cost-benefici

obtindrem. Quan ja shan produit certes alteracions

mnimes i necessries (el risc que sempre assumim),

els cultius encara poden crixer ja que les cllules sn

capaces danar reparant les mutacions per les

agressions rebudes.

Les cllules dels diferents teixits humans presenten

una corba molt semblant entre elles pel que fa a

supervivncia cellular s a dir que tenen un nombre

de radiacions suportables semblants abans de

comenar a patir mutacions.

1.7 Radiosensibilitat

Analitzant i comparant diferents corbes de

supervivncia, veiem que hi ha teixits ms

radiosensibles que daltres, segons aguantin ms

radiaci o menys sense patir mutacions lesives.

Aix, el concepte de radiosensibilitat es defineix com la

susceptibilitat duna cllula a ser lesionades per la

radiaci; essent doncs una caracterstica de la prpia

cllula, no de la radiaci.

A grans trets podem dir que la radiosensibilitat de

cada tipus cellular segueix la llei de Bergonie i

Tribondeau: a ms indiferenciada i ms activitat

mittica, ms radiosensible s la cllula. Lexperiment

que va permetre veure que el grau de diferenciaci

duna cllula i el seu ndex mittic estaven

directament relacionats amb la seva radiosensibilitat

va consistir en irradiar testicles i observar que es

necessita una dosi molt menor per a lesionar les

espermatognies no diferenciades que p.e.

Unitat 1 Radiobiologia 5

espermatcits. Les cllules ms afectades sn les

espermatognies, desprs els espermatcits i

finalment les cllules de Sertoli, les quals sn molt

radioresistents ja que estan molt diferenciades i tenen

una capacitat mittica molt menor.

Lescala de radiosensibilitat segueix lordre segent

(de ms sensible a ms resistent):

cllules intermittiques vegetatitves (VIM)

com cllules del moll de los

cllules intermittiques diferenciades (DIM)

com les epitelials

cllules de teixits conjuntius multipotencials

(MPC)

cllules postmittiques reversibles (RPM)

com les dels parenquimes dels rgans

(nefrones del rony, de Sertoli dels testicles,

penumcits dels pulmons,)

cllules postmittiques fixes (FPM) com les

neurones del SNC, que sn les ms resistents

La comparaci de les corbes de diferents teixits

humans seria:

Les 4R de la radiobiologia

Reparaci, reoxigenaci, redistribuci del cicle cellular

i repoblaci.

1.8 Reparaci

Totes les cllules creixen al voltant de vasos, dels

quals necessiten rebre els nutrients. Si reben molts

nutrients (per irrigaci abundant del territori p.e.), les

cllules tindran major capacitat mittica. Per en una

cllula molt mittica en constant expansi i

creixement, laparici dun tumor tamb s ms

probable, nodrit i maligne. Per tant, caldr anar molt

en compte amb la radiaci en aquests tipus de teixits

perivasculars tant irrigats.

1.9 Reoxigenaci

El tumor es posa al costat dun vas i tamb en crea

ms, de manera que les cells del voltant tamb reben

ms oxigen i nutrients, si eren necrtiques no recauen

o es recuperen i tornen a fer mitosis, de manera que

tornen a ser sensibles al tractament.

En resum, la radioterpia tumoral consisteix en

irradiar per eliminar les cllules ms properes als

vasos i aix oxigenar a les que estaven ms apartades

que estaven hipxiques (no necrtiques).

A la imatge es veu lestructura dun tumor al voltant

dun vas.

1.10 Redistribuci del cicle cellular

Si selectivament retardem la continutat del cicle

celular (per radioterpia), moltes cllules queden

aturades a la fase G2 i sacumulen abans de comenar

la mitosi. Per tant, desprs totes (o moltes ms)

comencen alhora la fase M, de manera que es

sincronitzen. Aix, la homogenetat de fases en que es

troben respectivament les diferents cllules de teixit

s caracterstica dels sotmesos a radioterpia, ja que

sempre hi ha una majoria de cllules en una o una

altra fase del cicle.

1.11 Repoblaci dels teixits

Desprs del tractament de radioterpia, hi ha teixits

amb ms facilitat per a regenerar les seves lesions que

daltres. Per a replenar els espais tissulars buits que

han deixat les cllules apoptosades dun epiteli

lesionat per radioterpia, es posen p.e. fibrcits per a

Unitat 1 Radiobiologia 6

reomplir el teixit. Daquesta manera per, queda una

cicatriu com a seqela mentre que altres teixits, com

el fetge, es regeneren tal qual (si tenen lndex mittic

elevat) a partir de les cllules supervivents, fins i tot

encara que haguessin quedat molt poques cllules

vives. (Recordar la diferncia de capacitat repoblativa

dels epitelis o el parnquina heptic).

Els tractaments de radioterpia es donen en diferents

sessions perqu aix sevita la fibrosi dels teixits ms

radiosensibles.

Desprs del tractament de radioterpia, hi ha teixits

amb ms facilitat per a regenerar les seves lesions que

daltres. Per a replenar els espais tissulars buits que

han deixat les cllules apoptosades dun epiteli

lesionat per radioterpia, es posen p.e. fibrcits per a

reomplir el teixit. Daquesta manera per, queda una

cicatriu com a seqela mentre que altres teixits, com

el fetge, es regeneren tal qual (si tenen lndex mittic

elevat) a partir de les cllules supervivents, fins i tot

encara que haguessin quedat molt poques cllules

vives.

(Recordar la diferncia de capacitat repoblativa p.e.

entre els epitelis o el parnquina heptic).

Tipus de radiacions usades en oncologia

radioterpica

En els tractaments de radioterpia sutilitzen fotons,

electrons, neutrons i protons. Shan de fraccionar en

dosis adequades, les quals es calculen en Grays (GY,

unitats de mesura), i tenir en compte lEBR per a cada

teixit. Les dosis normalment administrades per a les

diferents fraccions sn:

40Gy per a tumors hematolgics

50-80Gy per a malalties subclniques i per a

tumors en les cllules del SNC

80-85Gy per a tumors de parnquima noble

(rony, pulm i melsa), cosa que gaireb

suposa lesions tissulars.

A ms, hi ha molts estudis per a calcular les dosis

adequades dels tractaments per a cada pacient i

patologia.

Rendiment en profunditat (fotons i electrons):

ACTIVITATS TIPUS TEST

1. El perode entre la dosis de radiaci i la

possible aparici de dany tard en el teixit sa,

sanomena:

a. Perode de latncia

b. Interval lliure

c. Temps de recidiva

d. Perode de remissi

e. Perode en blanc

2. Per disminuitr la mortalitat dun tipus de

cncer podem actuar:

a. Incrementant lagressivitat dels

tractaments.

b. Disminuint lexposici a carcingents

coneguts.

c. Modificant els hbits poblacional

d. Augmentant les campanyes

publicitries

e. Variant la ingesta calrica, disminuitn

laportament de protenes i

augmentant la fibra vegetal.

3. Lobjectiu primordial de la radioterpia s:

a. Evitar laplicaci daltres tractaments

b. Reduir el cost del tractament del

cncer

c. Evitar practicar cirugia

d. Curar sense lesionar

e. Evitar les metstasi a distncia

4. Per aconseguir lobjectiu de la radioterpia la

dosi en el volum tumoral o target ha de ser:

Unitat 1 Radiobiologia 7

a. La menor possible

b. Menor que en els teixits normals

c. Semblant a la dosi mxima de

tolerncia dels teixits sans vens

d. El ms uniforme possible

e. La ms alta possible

5. El fraccionar els tractaments de radioterapia

permet:

a. Augmentar la producci de radicals

lliures.

b. Disminuir els efectes secundris

tardans.

c. Millorar la regeneraci tumoral

d. Incrementar les seqeles

e. Millorar la distribuci de dosis.

6. Defineix en aquest grfic: n

SOLUCIONS

1A, 2A, 3D, 4E, 5B

6: Constant proporcional al nombre de dianes per tal

que una cllula comenci a tenir lesions (punt restrictiu

a partir del qual la cllula patir, segur, efectes

deterministes.