quinolonas
TRANSCRIPT
QUINOLONAS
Dr. Gonzalo Navarro
UCEMFacultad de Medicina
Farmacología III
Farmacología III
Cita histórica
Finales de los 60
“Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la
victoria sobre la pestilencia”
General William H. Stewart
Desarrollo de antibacterianos
Desarrollo de antibacterianos
Acciones globales
Desarrollo
Acído nalidíxico
CiprofloxacinaNorfloxacina Ofloxacina
Desarrollo
8 – metoxi - fluoroquinolonas
Moxifloxacino
Generation Generic name Brand name (manufacturer)
Year of FDA approval
First Nalidixic acid NegGram (Sanofi)
Second NorfloxacinCiprofloxacinOfloxacinEnoxacinLomefloxacin
Zoroxin (MSD)Ciproxina (Bayer)Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis)Maxaquin (Searle)
19861987199019911992
Third LevofloxacinSparfloxacinGatifloxacin
Elequine (Janssen)Zagam (Aventis) Tequin (BMS)
199619961999
Fourth TrovafloxacinMoxifloxacin
Trovan (Pfizer)Avelox (Bayer)
19971999
FQ disponibles
Quinolonas en estudio
AbortadoDisponible
Quinolonas en estudio
Sitafloxacina: sin nueva investigación. Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero
nunca ha sido sometida a aprobación
DNA Girasa
Topoisomerasa IV
Mecanismo de acción
Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV
Efecto bactericida Mecanismo dual
Mecanismo de acción
DNA Girasas
Girasa Topoisomerasa IV
* Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity
Drug
Gram-positive
Gram-negative
Anaerobic* Pseudomona species
Atypical STD organisms
Ofloxacin +
+++ 0 ++ +++ +++
Ciprofloxacin +
++++ 0 ++++ ++ ++
Levofloxacin ++
+++ + ++ +++ +++
Pathogen
Gatifloxacin ++
+++ + ++ +++ +++
Moxifloxacin ++
+++ ++ ++ +++ +++
Trovafloxacin ++ +++ +++ ++ +++ +++
Espectro de actividad FQ
Drugs Half-Life (h) Oral Bioavailability Peak Serum Concentration
Oral Dose (mg)
Ciprofloxacin
3-4.5 85 3 500
Enoxacin
3-6 90 4 400
Levofloxacin
5-7 95 8 400/750
Lomefloxacin
8 95 3 400
Norfloxacin
3.5-5 80 1.5 400
Ofloxacin
5-7 95 8 400
Pefloxacin
10 90 6 400
Sparfloxacin
Moxifloxacin
16-22 --1 0.7-1.5 400
16 89 4.1 400
Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma
Riñón = orinaPulmónTejido prostáticoBilisMacrófagosNeutrófilos
Farmacocinética
La mitad de la concentración plasmáticaLCRHuesoÚteroMúsculoFluido prostático
Volumen de distribución
Aminoglucósidos 0.18 L/kg
-lactámicos 0.25 L/kg
Macrólidos 1-2 L/kg
Fluoroquinolonas ~ 2-3 L/kg
Eliminación
RenalNorfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Ajuste de dosis en IR
Eliminación
Extra renal = hepáticaTrovafloxacinoSparfloxacinoGrepafloxacinoAjuste de dosis en IH
Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso
Efectos sobre el SNC
Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio,
despersonalización.
Cardiotoxicidad
Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes
Asociado a:CisaprideTerfenadinaQuinidinaMacrólidosInhibidores de PDE-5
Cardiotoxicidad
Asociado a radical en posición 5 Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina
Cardiotoxicidad
Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente
Provoca un aumento del intervalo QT
Recomendaciones
Precaución en aquellos paciente que:Tengan aumento del intervalo QT congénitoSufran bradicardia = mujeresPresenten hipokalemia o hipomagnesemiaEn tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o
Clase IIIEn tx con otros fármacos que aumenten el intervalo
QT
Fototoxicidad
Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de
un grupo halogenado
Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas
NH
H H3C
O
N
O
O
OHF
NH
*HCINH
H H3C
O
N
O
O
OHF
NH
*HCI
Sustituyente en el carbono 8
Fototoxicidad
Condrotoxicidad
Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y
embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para
paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa
Profilaxis de antrax
EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN “BLACK BOX WARNING” PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES
Hepatotoxicidad
Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante
Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas
Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad
Hipoglicemias
Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino
Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero
glucosado
En piel y tejidos blandos
Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo
nuevos estudios de seguridad.
Nueva aprobación en Europa
Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)
Precauciones
Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinitis.
Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados
con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o
administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías
tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en
hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.
Indicaciones
Prostatitis (4 sem) Cistitis
Simple: 3 díasComplicada: 7-14
días Pielonefritis
7-14 días
Agentes causalesEscherichia coliStaphylococcus
saprophyticusKlebsiella sp.Proteus sp.
Infecciones de VU simples o complicadas
Indicaciones
EABC NAC Neumonía
nosocomial Sinusitis OMA
Agentes causalesH. influenzaeM. catarrhalisSt. pneumonie
Patologías Respiratorias
Indicaciones
Infecciones del TGIDiarreaDiarrea del viajeroFiebre tifoideaCólera: CIP 1g
Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae
Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica
Indicaciones
Infecciones osteoarticularesOsteomielitis crónica por Gram (-)Mínimo un mes de tratamiento
Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI
Indicaciones
Infecciones de piel y tejidos blandos
Infecciones no complicadas
Infecciones complicadasInfecciones intra abdominales
Moxifloxacino como monoterapia
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis
YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections
YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea
YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease
YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea
YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis
YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis
YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections
YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea
YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease
YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea
YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis
YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
Yes
YesYes
Yes
Yes
Yes
FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint
YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint
YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
Yes
Yes
Yes
Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae
Dosis CMAX AUC MIC90 CMAX/MIC90 AUICmg mg/L mg.h/L mg/L
Moxifloxacino 400 4.5 48 0.12-0.25 18-37.5 192-400
Gatifloxacina 400 3.8 33.5 0.5 8 67
Trovafloxacina 200 3.1 34.4 0.12-0.25 12.4-26 138-287
Levofloxacina 500 5.7 47-5 1-2 3-6 24-48
Grepafloxacina 400 1.4 11 0.25 5.6 44
debería debería
ser >8 ser >125
MUCHAS GRACIAS!