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Sntesis de QuinolinasMuchas de las reacciones son anlogas a las de las piridinas, sin embargo la sustitucin electroflica es mucho mas fcil, ocurriendo ,principalmente en loscarbonos 5 y 8,las posiciones activadas para el ataque nucleofilico son la 4 y 2 en la quinoleina y la 1 en la isoquinoleina. Son ms reactivas que la Py en la SEAr. Si las reacciones se dan en soluciones fuertemente cidas, la sustitucin tiene lugar en las posiciones 5 y 8 del anillo bencnico.

Quinolinas e Isoquinolinas La quinolina y la isoquinolina son dos compuestos en los cuales la piridina se encuentra fusionada a un benceno (Figura 3.43). Ambos sistemas anulares se presentan en la naturaleza y han sido aislados del alquitrn de hulla. La quinolina es un lquido incoloro de olor penetrante y desagradable, pf = -15 oC y pe = 238 oC. La isoquinolina es un lquido incoloro de olor desagradable, pf = 27 oC y pf = 242 oC. RESONANCIA QUINOLINA - ISOQUINOLINA

Reactividad qumica SEAr, SNAr

Sntesis de Quinolinas1,3-DINUCLEFILO + 1,3-DIELECTRFILO

1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

Combes Conrad-Limpach-Knorr Skraup FriedlnderSntesis de QuinolinasLa condensacin de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINAconduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en mediocido concentrado a la correspondiente QUINOLINASNTESIS DE COMBES

Arilamina1,3-Dicarbonilo-AminoenonaEl paso de ciclacin es una SE aromtica seguido de una prdida de aguaSntesis de QuinolinasUtiliza un -CETOSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinuclefilouna ARILAMINA y origina QUINOLONASA altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinmico,la amida (ms estable) que por calefaccin conduce a la 2-quinolona: A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico, el -aminoacrilato, por reaccin entre el -NH2 y el carbonilo cetnico (el ms reactivo). Su ciclacin a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:

70%-Aminoacrilato

50%AmidaSNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORRSntesis de QuinolinasPor calefaccin de anilina, glicerina, cido sulfrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):

SNTESIS DE SKRAUPSntesis de Quinolinas Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el cido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:

Sntesis de Quinolinas Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

85% El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin transcurre por el mecanismo anterior (adicin de la anilina al C de la acroleina) y no por adicin al carbonilo:

65% La reaccin de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reaccin preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes. Sntesis de Quinolinas

As2O3**Oxidante suave76% Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessensibles a los medios cidos, pero dejando aparte esta limitacin, es el mejor mtodo para preparar quinolinas no sustituidasen el anillo heteroaromtico Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y en 7-:

Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a laposicin para- dando lugar al ismero sustituido en la posicin 7- y los que sonelectroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.Sntesis de QuinolinasSe utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrfilo-nuclefilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrfilo-nuclefilo En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:

71%H ms cidosENOLATO MENOS IMPEDIDOSNTESIS DE FRIEDLNDERLa orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo dependede las condiciones utilizadas

Sntesis de QuinolinasSntesis de Quinolinas En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms estable:

88%

ENOL MS SUSTITUIDO(ms estable)

Sntesis de QuinolinasSntesis de IsoquinolinasSntesis de Isoquinolinas Pomeranz-Fritsch Bischler-Napieralski Pictet-Gams Pictet-Spengler

d

dd

dd

La sntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientotiene lugar en dos pasos En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo, comercial) para formar una ALDIMINA aislable:Sntesis de IsoquinolinasSNTESIS DE POMERANZ-FRITSHLos rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

Aldimina A continuacin, la aldimina cicla con cido fuerte a una IMINA que por eliminacin de etanol conduce a ISOQUINOLINAUn proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la iminaSntesis de Isoquinolinas

45%Imina Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reaccin vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar deello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores enel anillo carboaromtico:Sntesis de Isoquinolinas

89%30% Los grupos electrodonadores en posicin m- respecto al grupo formilo son los que ms aceleran la reaccin (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al CHO) dirigiendo la ciclacin a la posicin p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas 7-sustituidas:Posicin reactivaPosicinimpedida

R = electrodonadorEste mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinassustituidas en C-1 pues el primer paso implicara formar una cetenimina a partir del dietilacetal del aminoacetaldehdo y una cetona, y este proceso noest favorecido (el C=O cetnico es menos E+ y est ms impedido) Sntesis de IsoquinolinasNi el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinassustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son mtodos tiles parasintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromtico

75%Imina50% Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinuclefiloy el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrfilo:Sntesis de IsoquinolinasEste procedimiento implica la reaccin de una FENETILAMINA(1,5-dinuclefilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE CIDO (electrfilo) para formar una AMIDA cuya ciclacin conprdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAcorrespondiente con paladio, azufre o disulfuro de difeniloSNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI

95%83%93%Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son:P2O5 (pentxido de fsforo)POCl3 (oxicloruro de fsforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo)Sntesis de Isoquinolinas El paso de ciclacin es una SEAr y por tanto se ver favorecido por sustituyenteselectrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclacin ocurre en p- del grupo activante: Posicin msimpedida

88%Es una modificacin de la sntesis de Bischler-Napieralski, se utilizanFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obtenindose as el HETEROCICLOtotalmente AROMTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacin:SNTESIS DE PICTET-GAMS

77%Sntesis de IsoquinolinasSNTESIS DE PICTET-SPENGLERLas FENETILAMINAS tambin pueden reaccionar con ALDEHDOS fcilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que puedenciclar en medio cido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS

80% De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes electrodonadoresSntesis de Isoquinolinas La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, esdecir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (fisiolgicas):

84% El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante