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Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 1 / 31
NITROCOMPUESTOS
Tabla de contenido
1. Reglas para representar mecanismos de reacción “razonables”
2. Introducción a los nitrocompuestos
3. Nitrocompuestos en sustitución electrofílica aromática
4. Nitrocompuestos asistiendo la sustitución nucleofílica aromática
5. Preparación de nitrocompuestos alifáticos
6. Adición conjugada de nitroalcanos
7. Reacción de Nef
8. Nitroalquenos – Reacción de Henry
1. Reglas para representar mecanismos de reacción “razonables”
• Dibuje siempre todos los enlaces y todos los átomos de hidrógeno cerca de los centros
reactivos. No olvide dibujar una geometría razonable.
• Las propiedades como electropositividad, deficiencia electrónica, electrofilicidad y carga
formal positiva son independientes unas de otras y no deben confundirse.
• La doble flecha ( ) se usa solamente para mostrar estructuras resonantes. No debe
confundirse con el símbolo de equilibrio químico ( ) entre dos o más especies
diferentes.
• Numere los átomos de no-hidrógeno en los productos de partida de manera secuencial,
para identificar los mismos átomos en los productos. Esto permite identificar los enlaces
que se rompen / forman.
• Nucleofilicidad es una propiedad cinética, mientras la acidez (basicidad) es una propiedad
termodinámica.
• No confunda una carga formal positiva con electrofilicidad. Recuerde H3O(+)
• H(+) libre y carbocationes R3C(+) no pueden ser considerados en un mecanismo bajo
condiciones básicas.
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Nitrocompuestos 2 / 31
• Si una reacción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, bases fuertes no pueden estar
presentes. Las especies deben ser negativamente cargadas / bases débiles.
• Si una reacción se realiza en condiciones básicas, un ácido fuerte no puede estar presente.
Cualquier especie positivamente cargada debe ser un ácido débil.
2. Introducción Los nitrocompuestos son derivados orgánicos que contienen en su estructura el grupo nitro
(NO2). Recuerde que el nitrógeno NO puede tener cinco enlaces.
Entonces (Regla para recordar) el grupo nitro en un compuesto como R-NO2 se representa como:
RN
+
O-
O
cargas formales
RN
O
O
con enlaces dativosestructura incorrecta
del grupo nitro
RN
O
O
Nota: varios grupos nitro en una molécula pueden hacerla inestable e incluso explosiva. ¿Por
qué?
Ejemplo: TNT (TriNitroTolueno)
se forma primero por menor entalpía
de activación
CH3
HNO3
H2SO4
∆
CH3
NO2
CH3
NO2
NO2O2N
Sin embargo también hace parte de moléculas en el mercado
como Nitrazepam (conocido como Mogadon, una píldora
para dormir).
¿Cuáles grupos funcionales se encuentran presentes en esta
molécula?
N
N
CH3O
NO2
Nitrazepam(Una píldora para dormir)
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¿Cuál es su nombre IUPAC?
Recuerde los grupos funcionales y nombres de los mismos más comunes en química orgánica:
S OH
O
O
Ácido Sulfónico S
O
Sulfóxido
S
O
O
Sulfona SHR Sulfhidrilo
(tiol)
R S
S R Disulfuro
R
N C O
Isocianato
R C N Nitrilo
Carga Formal:
Nº Grupo - Nº e(-)
compartidos - Nº e(-) sin compartir
Carga formal
CH4 4 4 0 0 (+)CH3 4 3 0 +1 (:)NH3 5 3 2 0 (+)NH4 5 4 0 +1
Grupo nitro es isoelectrónico con grupo carboxilato (tiene el mismo número de electrones de
valencia).
Recordar que el átomo de nitrógeno NO puede tener cinco enlaces. No hay equivalencia de los
dos enlaces N-O cuando se representa. Hay N=O y N-O, por lo que la carga se deslocaliza sobre
los átomos de oxígeno � carga deslocalizada sobre sistema π.
RN
+
O-
O
RN
+
O
O-
RN
O
O
+
-
RN
O
O
+
1/2 -
1/2 -
El grupo nitro en IR aparece en la región de dobles enlaces C=C y C=O.
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Nitrocompuestos 4 / 31
RN
+
O-
O
RN
O
O
+existe como entonces
hayy
RN
O
O
+
estiramiento simétrico NO2 asimétrico NO2
aprox. 1350 cm-1 1550 cm-1
RN
O
O
+
En un espectro de IR se tiene principalmente:
3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.0
0.5
1.0
Abs
orba
nce
Fingerprints
57463
4
714
([3,
5-9]
)
1022
1078
1182
1282
([1
,4])
1346
1450
1770
([1
-2])
3078
([5
], [
6],
[7],
[8]
, [9
])
3582
([4
])
1
Posición (depende de la masa reducida de los átomos que forman el enlace)
Intensidad (cambio en el momento dipolar. A mayor dipolo, mayor absorción)
Ancho de la señal (depende de los enlaces de hidrógeno. A un enlace fuerte hay un pico agudo.
Por ejemplo, la diferencia R-OH vs. R-CH3)
3. Nitrocompuestos - Sustitución Nucleofílica Aromática (SNAr) El grupo nitro es importante para la sustitución nucleofílica aromática (ayuda a activar el anillo
para SNAr)
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tiene dos grupos activantes para la SNAr. Hace del cloruro de arilo muy electrofílico
ClSEAr
HNO3
H2SO4
∆
Cl
NO2
NO2
N
NO2
NO2
NH2HSNAr
H2N-NH2
(Hidrazina) Tóxico(Carcinogénico)
ClSNAr
H2N-NH2
(Hidrazina)No reacciona
2,4-dinitrofenilhidrazina – en “tiempos remotos” (antes del RMN) se utilizaba para identificar
aldehídos y cetonas.
Las hidrazonas derivadas de compuestos carbonílicos son usualmente compuestos estables y
cristalinos, usados para confirmar la identidad de aldehídos y cetonas.
Ejemplo: antes de la era RMN era muy difícil de distinguir
p.eb. = 102ºC
CH3
O
CH3
p.eb. = 102ºC
O
CH3 CH3
p.eb. = 106ºC
CH3
O
CH3
CH3
Entonces para distinguir se formaban las 2,4-dinitrofenilhidrazonas correspondientes:
p.f. = 143ºC
CH3
N
CH3 NO2
NO2
N
H
p.f. = 156ºC
N
CH3
CH3
NO2
NO2
N
H
p.f. = 125ºC
CH3
N
CH3
CH3
NO2
NO2
N
H
Orientación de la reacción de nitración:
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director o-, p-
R
CN
director meta-(desactivante)
HNO3
H2SO4
R
CN
1
2
Retrosíntesis:
CH3
CN
NO2
CH3
Br
NO2
CH3
Br
Entonces:
CH3
CN
NO2
CH3
Br
NO2
CH3
BrSEAr
HNO3
H2SO4
SNAr(-) CN
el grupo nitro es muy importante para SNAr
El mecanismo involucra una adición – eliminación cuyo intermedio está estabilizado por el grupo
nitro:
CH3
CN
N+
O-
O
CH3
Br
N+
O-
O
C-
N
CH3
Br
N+
O-
O-
C
N
Estabilización del intermediario es preferencial en posición orto:
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Br
S
NO2Cl
Br
HS
Cl
Cl
NO2
base
tiol como nucleófilo
+
nucleófugo
Esquema del mecanismo: el átomo de cloro en posición meta no se elimina, ya que no existe la
misma estabilización.
Br
S-
Cl
Cl
N+ O
-
O
adición
- Cl(-) como
nucleófugo
S
Br
Cl
Cl
N+ O
-
O-
eliminaciónS
Br
Cl N+ O
-
O
(Ejercicio – proponga el mismo esquema mecanístico para el segundo átomo de cloro)
La misma reacción con otros halo-nitrobencenos es menos eficiente. (Ejercicio – escriba el
esquema mecanístico para las siguientes reacciones que aparecen a continuación)
OMe
NO2F
NO2MeO(-)
MeOH
base
2-Fluor-1-nitrobencenoNH N
NO2
La formación de nitrofenoles también se hace a partir de cloronitrobenceno:
Cl
N+
O-
O
NaOH adición
Cl
N+
O-
O
OH
N+
O--
O
ClOH
N+
O-
O
OH-
eliminación
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¿Por qué en este caso no hay reacción?
N+
O-
O
Cl
NaOH
NOTA: ¿Cómo se puede preparar fluorobenceno?
El fluorobenceno se prepara por medio de la Reacción de Schiemann:
ArN2(+) X(-) HBF4
H3BO3 HF
ArN2(+) BF4
(-) ArF N2 BF3
+
+ + +∆
Una vez preparado en Fluorobenceno, la reacción se sustitución electrofílica de nitración genera
el isómero para- preferencialmente.
PhF orto- + +HNO3
H2SO413% 0.6% 86%
meta- para-
F
N+
O-
O N3
N+
O-
O
+ F-
NaN3
MeOH
NaN3 = azida de sodio = Na+
N-
N+
N-
Grupo nitro estabiliza vía π.
F
N+
O-
ON
-N
+N
-
adición
(lento)
N F
N+
O-
O-
N-
N+
eliminación
(rápido)
N
N+
O-
O
N-
N+
El flúor es buen nucleófugo por gran efecto inductivo via σ.
4. Nitrocompuestos - Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr) Clave: desplazamiento electrónico por conjugación en el grupo –NO2.
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La nitración del núcleo aromático es importante porque es un método fácil y conveniente de
añadir un grupo amino (potencial).
La reacción se detiene después de que el grupo nitro se añade.
N+
O-
O
N+
O-
O
N+
O-
OHNO3
H2SO4
HNO3 fumante /H2SO4 conc.
reflujo 30 min100 °C
La segunda nitración es posible pero cuando condiciones más fuertes se emplean. El segundo
grupo nitro se introduce en posición meta-.
� Grupo nitro es desactivante � Orienta meta-
El grupo nitro conjuga con el sistema π del anillo aromático, tomando electrones de posiciones o-
y p- (por ello orienta meta-).
N+
O-
O
+ N+
O-
O-
H
+
N+
O-
O-
H
NO
-
O-
+
δ(+)
δ(+)
δ(+)
Grupo nitro toma electrones � desactiva electrófilo
Entonces no es bueno en reacciones de ataque electrofílico
Generación del electrófilo:
+
+
HNO3 H2SO4
N+
O
O-
OH
+
O S O
O
O
H
H
N+
O
O-
O+H
H
NO
O-
N+
OO
OH
H
ion nitronio
ácido más fuerte
protona HNO3
El ion nitronio presenta hibridación sp en átomo de N
y es isoelectrónico con CO2
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Nitrocompuestos 10 / 31
EET
intermedio de Wheland = complejo σ
Postulado de Hammond:
"intermedio se asemeja al estado de transición"
también llamado de transferencia de carga.
Avance de reacción
complejo π
ArH + NO2(+)
H(+) + ArNO2
H NO2
(+)
(∆H)
Nitración de tolueno: síntesis de benzocaína O
O
NH2
Et
Benzocaína es un anestésico local con un amplio rango de aplicación:
- supresor del apetito
- astringente
- analgésico
- dolor de dientes
- dolor de garganta
- remedio contra quemaduras producidas por el sol
Preparado a partir del tolueno en pocos pasos y química sencilla.
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O2N
MeMe HNO3
H2SO4
Tolueno+
isómero orto-(aprox. 50%)
H2
Pd/C
Hidrogenacióncatalítica
NH2
Me KMnO4
oxidación
(oxidante fuerte) empleado para oxidar grupos metilos aromáticos a ácido carboxílico
NH2
COOH
Esterificación en exceso de
alcohol
NH2
COOEt
EtOH / H+
BENZOCAINA
Nitración de benzoato de metilo:
COOEtO2N
O
O
Et
(84% rend.)
Orientador meta-
(desactivante)
HNO3
H2SO4
1h, 10 °C
1. NaOH, H2O, reflujo2. HCl conc.
COOHO2N
(96% rend.)ácido
m-nitrobenzoico
Nitración del p-xileno:
Me
Me
(dietil oxalato)
Me
Me NO2
COOEt
COOEt
Me NO2
COOEt
O
H2 / Pt
AcOH
Me N
COOEt
Hethyl 6-methyl-1H-indole -2-carboxylate
Un indol preparado por la síntesis de Reissert
EtO(-)
HNO3
H2SO4
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Nitrocompuestos 12 / 31
El grupo nitro asiste en la formación de halocompuestos aromáticos:
R
HNO3
H2SO4
NO2
R
NH2
R
H2
Pd / C
NaONO, HCl
H2O, 5 °C
N
R
N
Cl-
+ CuX
X = Cl, Br, CN
X
R
Reacción de Sandmeyer
Nitración de haluros de arilo (efectos contrarios - inversos)
Halógenos orientan orto- y para- son desactivantes
conjugan via π(tienen 3 pares e(-) libres)
Depende tamaño del orbitalI > Br > Cl > F
inducen via σ
Depende electronegatividadF > Cl > Br > I
XHNO3 conc. + 67.5% H2SO4
25 °C
X
NO2
X
NO2
X
NO2
+ +
posición orto- desactivada por efecto inductivo
13% 0.6% 86%
35% 0.9% 64%
43% 0.9% 56%
45% 1.3% 54%
F
Cl
Br
I
No hay efecto estérico
Reactividad (respecto al benceno) F > I > Cl > Br
En preparación a gran escala � mejor purificación
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Nitrocompuestos 13 / 31
BrBr
NO2
hasta 70% después de recristalizar en EtOH
HNO3
H2SO4
Nitración de trifluorometilbenceno y feniltrimetilamonio � grupos atractores de electrones
F3C F3C NO2
96% rend.
HNO3
H2SO4
Sn
HCl conc.
F3C NH2
95% rend.
F
F
F
orientan electrófilos a posición meta-
(reducen reactividad )
desactivante
F3C- es desactivante = meta- director
F
F
F(+)NO2
Me3N NO2
90% meta-
HNO3
H2SO4
Me3N
NO2
10% para-
CH3N
CH3
CH3
+ +
+
+
Nitración del fenol – síntesis de paracetamol
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Nitrocompuestos 14 / 31
NO2
OH
36% orto-
NO2
OH
25% para-
OH
+
O
O
HNO3 dil.HNO3 conc.
H2SO4
Grupo activante
actúan como oxidantes
Separación por arrastre de vapor:
N+
O O-
O
H
reduce disponibilidad de enlace (puente) de hidrógeno intermolecular
enlace (puente) de hidrógeno fuerte intramolecular
Tiene entonces un punto de ebullición más bajo
Isómero para- se emplea entonces en la síntesis de para-acetylaminophenol (paracetamol)
OH
NH
O
CH3
OH
NH2
OH
NO2
H2 / Pd
AcOH
Ac2O
Paracetamol
Nitración de quinolina: (ver mecanismo… ataque en posición α tiene menor ∆H≠ porque el
intermedio es un catión alilo con un anillo bencénico intacto) � más estable que ataque en β.
50% rend.
α''
N1
2
3
45
6
7
8α
β α'
β'
β
α
HNO3
H2SO4 N+
H
N
NO2
N
NO2
42% rend.
+HNO3
H2SO4
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Nitrocompuestos 15 / 31
Nitración de isoquinolina:
72% rend.
N N
NO2
1
2
3
45
6
7
8
HNO3
H2SO4
0 °C
Nitración de N-óxido de quinolina:
N N
O
N
NO2
CH3 OOH
O
HNO3 PCl3
N
O
NO2
Reacción de N-óxido de piridina: para que la reacción ocurra el anillo aromático debe ser
activado
N N
O
CH3 OOH
O
Deslocalización via π
Aumenta el HOMO de la molécula. Reacciones favorecidas en posición 4 (electrófilo aparte del átomo de nitrógeno cargado)
N+
O-
N
NO2
PCl3
N+
O
H NO2
HNO3
H2SO4 N+
O-
(+)NO
N+
O-
NO2
+ POCl3
Nitración de N-óxido de acridina:
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Nitrocompuestos 16 / 31
N N+
O-
CH3 OOH
O
HNO3
N+
O-
NO2
N-óxido de 9-nitroacridina
(9-nitroacridine 10-oxide)
Nitración de imidazol:
NNH
N NH dos tautómeros idénticos de imidazol
(a temperatura ambiente en solución)
Ejemplo particular: imidazol con sustituyente entre los 2 átomos de nitrógeno (posición 2).
NNH
R
O2N
N NH
R
O2N
NNH
RHNO3
H2SO4
Mecanismo:
H(+)
N NH
R
O2N(+)
NO2
NNH
R
NN+H
R
H NO2
NNH
R
O2N
H(+)
Síntesis de metronidazol (un antiparasitario) – clave: en presencia de una base, alquilación en
nitrógeno junto al nitro.
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Nitrocompuestos 17 / 31
N NH
R
O2N
(+)E
NNH
R
O2N
N N-
R
O2N
NN-
R
O2N
NN
Me
O2N
OH
Metronidazol
O NaOH
(-)OHNN
-
R
N+O
-
O
NN
R
N+
O-
O-
Nitración de pirazol sustituído – síntesis de Viagra
O
Pr
O
EtO
O
H2N-NH2
H2O
N
Pr
NH
EtO
O
Un pirazol
62% rend.
N
Pr
NOH
O
Me
Un ácido pirazólico
71% rend.
1. (MeO)2SO2
2. NaOH / H2O
N
Pr
NOH
ONO2
Me
42% rend.desde ácido
pirazólico
HNO3
H2SO4
1. SOCl2
2. NH4OH
N
Pr
NNH2
ONO2
Me
N
Pr
NNH2
ONH2
Me
H2 / Pd-C
Entonces:
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Nitrocompuestos 18 / 31
81% rend.
N
Pr
NO
NH2 NH2
Me
+OEt
O
Cl
NaOH
N
Pr
NO
NHNH2
Me
OEt
O
N
Pr
N
O
NH
Me
OEt
N
88% rend.
1. ClSO2OH
2. NH
N
Me
VIAGRA
NPr
N
ONH
MeOEt N
SO N N
O
Me
88% rend.
Py
Nitración del furano: posición para adición electrofílica es C-2 / C-5
HNO3
H2SO4O
O
CH3
O
O
CH3
O2N
Falta: - Nitrobenceno en la síntesis de quinolina de Skraup (p. 1210)
- Nitrobenceno como solvente en acilación de Friedel-Crafts (p. 574)
5. Preparación de nitrocompuestos alifáticos A diferencia de la nitración de hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos saturados alifáticos
son inertes a los agentes nitrantes convencionales en condiciones normales. En condiciones
forzadas hay ruptura de enlace C-C y se generan múltiples nitrocompuestos de bajo peso
molecular.
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Nitrocompuestos 19 / 31
La nitración en fase gaseosa se usa inicialmente desde 1940’s en la preparación de
mononitroalcanos. Este método no es práctico para el laboratorio.
1. Reacción con alquilnitritos – formación de arilnitrometanos (vía carbanión)
CH3
CNCN
NO2
1. KNH2, NH3 (l)
2. C3H7ONO2
47% rend.
Formación “fácil” de carbanión:
MeO
CH2COOH
MeO
CH2NO2
72% rend.
1. LDA
2. C3H7ONO2
2. Adición regioselectiva de yoduro de nitroilo (nitryl iodide) a alquenos, seguida de eliminación
inducida por base. (Referencia: Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1193; Tetrahedron Lett. 1996, 37,
7889).
Aplicación sintética desde 1960’s.
Ag(+) NO2 (-) + I2 Ag(+) I(-) + I(+) NO2
(-)
I(-) NO2(+)
formado in situ
yoduro de nitroilo
MeO
OMe
OMe
Me
80% rend.
Mecanismo por un ataque syn- + (E2)
MeO
OMe
OMe
Me
NO21. AgNO2, I2
2. Et3N
H
φ
I
H
NO2
Me
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Nitrocompuestos 20 / 31
3. Síntesis de α-nitrocetonas (existen otros métodos)
OAc
R
cis-75 - 92% rend.
depende tamaño de R
O
NO2
R
HNO3 - Ac2O
15 - 22 °C
forma acetilnitrato
Nitración directa de cetonas genera gran variedad de sub-productos de oxidación.
Entonces se usan enolatos, enolacetatos o enoléteres. Como agente nitrante, principalmente un
acilnitrato. (Ejercicio: cómo se prepara acetilnitrato a partir de anhídrido acético y ácido nítrico –
mecanismo)
4. Ruptura de anillo de 2-nitrocetonas por un nucleófilo para generar nitrocompuestos
funcionalizados.
Ejemplo: apertura de anillo con ROH – KF
70 - 98% rend.
O
NO2O
O2N
OR
ROH
KF
5. Nitración de haluros de alquilo usando nitritos
AgNO2 (nitrito de plata) � Reacción de Victor Meyer
NaNO2 (nitrito de sodio) � Reacción de Kornblum
KNO2 (nitrito de potasio)
Genera mezcla de nitroalcano + alquilnitrito que se separan por destilación.
R-X + NO2(-) RNO2 + R-ONO
Ejemplos:
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Nitrocompuestos 21 / 31
73% rend.
n-Bu Br n-Bu NO2
AgNO2 / Et2O
alcaloide piridínico aislado de esponjas japonesas (Okinawa)
Callyspongia sp.
N
(CH2)10-Br
N
(CH2)10-NO2AgNO2 / Et2O
2 días
Con un tosilato como grupo saliente:
67% rend.
CH3 OTs
CH3 CH3
CH3 NO2
CH3 CH3
NaI / DMF
NaNO2 / DMF
6. Síntesis por oxidación de aminas primarias:
Usando O3 en SiO2. Sílica gel evita la formación de otros productos de reacción � 0.1% w/w de
amina / SiO2.
60 - 70% rend.
R NH2 R NO2
O3
Silica gel-78 °C
También con dimetildioxirano (DMD), el cual se prepara a partir de Oxona (Oxone ®)
[2KHSO5.KHSO4.K2SO4 + acetona / agua]
80 - 90% rend.
n-Bu NH2 n-Bu NO2
OO
CH3CH3
acetonat. a.
no luz, 30 min
Usando otros oxidantes:
Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 22 / 31
70% rend.
O
HNH2
HH
H
H
OAcAcOAcO
OAc
O
HNO2
HH
H
H
OAcAcOAcO
OAcun derivado de
2-Nitro-β-acetilglucopiranosam-CPBA
CHCl3
anómeros - diastereómeros hemiacetálicos (α y β
piranósidos)
Con oxidantes fuertes (solo aminas sobre carbono terciario)
83% rend.
NH2
CH3
CH3
CH3 NO2
CH3
CH3
CH3
KMnO4
Usando peróxidos mediados por zirconio:
70% rend.
NH2OEt
OEt
O2NOEt
OEtt-BuOOH
Zr(Ot-Bu)4
t-butil hidroperóxido
7. Por oxidación de oximas:
65% rend.
NOH
MeO
NO2
MeO
(urea.H2O2).(CF3CO)2O
MeCN0 °C5 h
pKa y desprotonación de nitroalcanos
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Nitrocompuestos 23 / 31
pKa = 13.5
H
O
HH
HH
O- H
H
pKa = 5
H
O O
H
HH
pKa = 10NO2
H
H
H
pKa = 4
pKa = 0
H
O O
H
Hδ(-) δ(-)
Comparable a un ácido carboxílico
N+
H
H
O-
O-
Comparable a un fenol
NO2
NO2
H
H
C- NO2
NO2
H
NO2
NO2
H
H
C-
NO2
O2N
O2N
ácido disociado
Acidez de los nitrocompuestos:
Era usado en la industria de colorantes. No es usado porque también es un poderoso explosivo (como TNT)
OH OH
O2N
NO2
NO2
CH3
O2N
NO2
NO2
pKa = 10fenolácido
carbólico
Efecto atractor de electrones
pKa = 0.72,4,6-trinitrofenol
ácido pícrico
Formación del anión nitrometano en base
N+
O-
OH
H
H
NitrometanopKa = 10
N+
O-
OH
H
H
N+
O-
O-
H
H
C-
N+
O-
OH
H
Et3N:
un oxianión un carbanión
Recordar:
Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 24 / 31
CH3
Me NO2 Me NO2
COOEt
O
COOEt
COOEt
EtO-
H más ácidos
Entonces el anión nitro estabilizado puede adicionarse a haluros de alquilo para generar
nitroalquilderivados.
N+
O-
O-
R1
N+
O-
O
R2
R1
R2
X
Alquilación de nitroalcanos:
Me NO2
1. BuLi, THF, HMPA
2. 12
34
5
CH36
I
12
34
5
CH36
O2N
Hexametilfosforamida PMe2N
NMe2
O
NMe2
oxígeno muy básico - coordina el Li
1. BuLi, THF, HMPA
2. PhCH2Br
12
34
5
CH36
O2NPh
O2NCH3
1. BuLi, THF, HMPA
2. 12
3
CH34
I
12
3CH34
O2NCH3
Usando hidróxidos como base � necesario en condiciones de transferencia de fase, de lo
contrario el (-)OH y el electrófilo formarían alcohol.
(La concentración de hidroxilo es baja – regulada por no solvatación en fase orgánica)
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Nitrocompuestos 25 / 31
O2N
Cl
+CH3CH3
NO2
O2NO2N
CH3
CH3
Bu4NOH
H2O, Benceno
catalizador de transferencia de fase
(Ejercicio – cómo funciona una reacción por transferencia de fase?)
Preparación de nitroalcanos cíclicos (3 – 7 miembros) por alquilación intramolecular.
Base y electrófilo cohabitan en la reacción. Se usa una base débil.
Aminas dan sustitución con el haluro.Br NO2
NO2K2CO3
Benceno
6. Adición conjugada de nitroalcanos * La clave está en el pKa del protón acídico � formación del anión enolato.
O-
N+
H
O
:B
O-
N+
O-
+R
O
O-
N+
O
R
O-
12
3
O-
N+
-
O
3 es más básico que 2: entonces puede remover un protón del nitroderivado.
O-
N+
H
O
+O
-
N+
O
R
O-
PRODUCTO
O-
N+
O
R
O
+O
-
N+
O-
O-
N+
-
O
Bases “suaves” pueden catalizar la reacción, incluso un soporte sólido como alúmina básica.
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Nitrocompuestos 26 / 31
+Ph
O2N
OO
Ph
Ph
92% rend.
Al2O3 (basic)
0 - 25 °C, neat
* Adición a mono- y di-ésteres α y β insaturados: formación fácil de un centro cuaternario.
NO2
CH3 CH3
86% rend.
O2N
CH3
CH3
OMe
O
O
OMe
2-Nitropropano
Metilacrilato
BnMe3OH un hidróxido de amonio
1,4-dioxano
100 °C, 10 min
MeOOCCOOMe
COOH
COOH
Ácido maléico
dimetil fumarato
1. K2CO3
2. HCl (aq)
O2N
CH3
CH3
OMe
OCOOMe
Formación de centros cuaternarios – bases débiles � la reacción se controla para que no existan
condensaciones de Claisen.
Con exceso de éster, existen adiciones conjugadas múltiples:
NO2CH3
85% rend.
NO2
EtOOC O
COOEt
EtOOCO
OEt
+R4NOH, H2O
78 °C, 70 min
(en exceso)
Adiciones conjugadas de nitroalcanos combinada con otras reacciones � formación de múltiples
enlaces � reacciones tipo “one-pot”
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Nitrocompuestos 27 / 31
NO2
CH3
65% rend.
ICOOMe
ICOOMe
NO2
Cs2CO3, DMF
20 °C
COOMe
NO2
El Cs2CO3 genera CO3= que es un ión muy básico y el ión Cs(+2) que es muy electropositivo (de
hecho es el ión con mayor electropositividad fácilmente disponible).
7. Reacción de Nef – Hidrólisis del grupo nitro (como anión) para formar cetonas. Sirve para preparar 1,4-dicetonas.
� Originalmente usando ácido fuerte (H2SO4) � formación de múltiples productos.
Usando métodos “suaves”: O3 (ozonizando) el nitroenolato a baja temperatura.
N+
R1
O
O-
O
R2
R4
R3
+ O
R1
R2
OR4
R3
1. base2. NaOMe
3. O3 / MeOH-78 °C
Ejemplo:
N+
CH3
O
O-
O
CH3
+
Metilvinilcetona(MVK)
i-Pr2NH
CHCl38 h, 60 °C
N+
CH3
O
O-
CH3
O
61% rend.
NaOMe
N+
C-
CH3
O
O-
CH3
O
N+
CH3
O-
O-
CH3
O
O3
-78 °CMeOH
O
CH3
CH3
O
73% rend.
Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 28 / 31
Ejemplo:
NO2
+
NO2 O
nitroalqueno como dienófilo
endo- se favorece
TiCl3
H2O
1. KH
2. HCl
Existen muchos reactivos (principalmente bases) para hacer la conversión (ver libro de Ono,
p159 y siguientes).
8. Nitroalquenos
Nitro-aldol (Reacción de Henry)
Descubierta en 1895. Formación de β-nitroalcoholes.
NO2
R+ R
1
CHO
baseR
R1
OH
NO2
Genera mezclas de enantiómeros y diastereómeros.
(La reacción es reversible / epimerización del átomo de carbono nitro-sustituído)
Shibasaki � estereocontrol = alta diastereo / enantioselectividad.
Utilidad sintética:
RR
1
OH
NO2
RR
1
NO2
RR
1
O
RR
1
OH
NH2
RR
1
OH
RR
1
O
NO2
adición de Michael
Diels-Alder
a. b.
c. d.
e.
a. Reducción con H2
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Nitrocompuestos 29 / 31
b. Deshidratación con DCC
c. oxidación con PCC PiridiniumCloroCromato
N
HCl.CrO3(-)
(+)
PyH(+)(CrO3Cl)(-)
d. desnitración con Bu3SnH / AIBN (AzaIsoButiroNitrilo)
NC
N
CH3
CH3N
CH3
CH3CN
CCH3
CN
CH3+ N N
e. Reacción de Nef con TiCl3
Por qué el producto de condensación aldólica no se forma?
pKa cetona = 20
pKa nitrometano = 10
N+
O-
O-
70% rend.
OO
-
N+
O-
O
OHN
+O
-
O
electrófilo
CH3NO2
NaOH, MeOH
O
NaOH / MeOH
condensación aldólica-crotónica
Ejemplo:
Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 30 / 31
H
ONO2
85% rend.
CH3NO2
NaOH, MeOH
Nitroalquenos como compuestos de defensa de termitas 8
76
54
32
1910
1112
1314
CH315
NO2
(1E)-1-nitropentadec-1-eneE-1-nitropentadec-1-ene
En termitas Prorhinotermes simplex, los soldados usan este nitroalqueno para defensa.
Este compuesto no afecta a otros miembros de la colonia de termitas.
Preparación:
OTsR R
14
C NNa+ (-)
14
C N RH
O
14
(i-Bu2AlH)DIBAL
(Ejercicio – mecanismo para conversión del nitrilo a aldehído)
Formación del nitroaldol:
RH
O
14
CH3NO2
NaOMeR
OH
NO214
Ac2O
Py (piridina)R NO2
14
Cuando este compuesto sintetizado se aplicaba sobre las termitas obreras, se determinó que
existía una reducción enzimática:
R NO214
R NO214
reducción enzimática
Otra reacción potencialmente útil por su versatilidad sintética es la adición conjugada a
nitroalquenos (adición tipo Michael):
El grupo nitro es el más electro-atractor � dirige la adición conjugada
Notas de clase –2do semestre 2015 Química Orgánica II – Escuela de Química – UIS Profesor – Juan Manuel Urbina G.
Nitrocompuestos 31 / 31
O
+O
NH
N
OEtOOC
12
NO2
O
1
COOEt
2
NO2
una enamina
Otro ejemplo:
N+
O-
O
S-
N+
O-
O-
S
H X
N+
O
O-
S
TEMAS DE INTERÉS:
Otras reacciones:
Reacción de Friedel-Crafts con nitroalquenos (Tetrahedron Asymm. 2008, 19, 11, 1339-1346)
N
H
+NO2 Zn(OTf)2
PhMe, ta, 24h4A MS
N
H
1*NO2
Adición a nitroalqueno (Tetrahedron Asymm. 2008, 19, 11, 1352-1355)
+ RNO2
OO
R
O2N
H
( )n( )n
10% mol 1
t.a.
N
H N
N N
N
2
1sílica soportada