psicopatología y neurodesarrollo en la presentación de las psicosis
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Psicopatologa y neurodesarrollo en la presentacin de las psicosisJ.L. Pedreira MassaPsiquiatra Infancia y Adolescencia Hospital Infantil Universitario Nio Jess Universidad Autnoma de Madrid
De los dilemas actuales
Gabriel Celaya(El ltimo recuerdo)En los malos momentos, no os pongis a llorar, porque os harn callar con la limosnita de un poco de pan. En los malos momentos, decid que no entendis. Y tras escuchar, decid, porque es verdad, que segus sin entender.
Cuando os digan que el problema va a
T. Asperger
Autismo alto nivel
P. esquizoide Wolff
Autismo PSICOSIS DE LA INFANCIA Autismo no especificado MID RapoportFuente: C. Ballesteros, 2005
MDD Cohen y Towin
DISTINCIN ENTRE ESQUIZOFRENIA EN LAINFANCIA Y ESQUIZOFRENIA INFANTIL
Paralelismo con el adulto: Demencia precoz demencia precocisima Diferenciacin: esquizofrenia infantil Esquizofrenia en la infancia Esquizofrenia
CLASIFICACIN DE LA PSICOSIS EN LA INFANCIA.S. Gold; G.F. Vaughan (Lancet 1964)
ESQUIZOFRENIA INFANTILNio Esquizofrnico Nuclear Demencia Precocsima Autismo Infanti Desarrollo Atpico Nio Inusualmente Sensitivo Psicosis Simbitica Protofrenia Funciones del Yo Desviadas
ESTADOS ORGANICOS CON PSICOSISTrastorno de Heller Psicosis Toxica Fenilcetonuria Psicosis Epilptica Esclerosis Tuberosa Lipoidosis Cerebral Retraso Desarrollo del Habla Psicosis Infecciosas Sfilis congnita Encefalitis letrgica
SUBNORMALIDAD MENTAL CON PSICOSISPfropf-esquizofrenia Psicosis Catatnica de la Idiocia Psicosis Larvada de la Idiocia
NEUROSISDeprivacin Emocional Depresin Anacltica Pseudo-Esquizofrenia Psicosis Lmite
DEPRIVACION SENSORIALSordera Ceguera
PSICOSIS MANIACO-DEPRESIVA
dmence prcoce (Morel) catatona (Kahlbaum) hebefrenia (Hecker)
dementia praecox Kraepelindemencia precocsima (Sancte de Santis, 1906) Predisposicin hereditaria, especialmente padre alcohlico. Txicos agudos o crnicos: tosferina, pleuresa, rickettiosis, infecciones intestinales. (Etiologa infecciosa) Factores inherentes al desarrollo del nio. Nios frenastnicos (deficientes)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA DEMENTIA INFANTILIS de Heller (Zapper, 1921)Comienzo 3-4 aos Dficit lenguaje hasta su desaparicin Inquietud, fobias o alucinaciones al inicio Deterioro intelectual progresivo muy rpido hasta la demenciacin. Facies inteligente preservada largo tiempo No signos neurolgicos Desarrollo fsico normal, sin signos de organicidad
Kanner, Tratado de Psiquiatra (1935): la esquizofrenia infantil constituye una reaccin parergstica. Peculiaridades en la conducta no extremadamente patolgicas, pensamiento y afectividad bizarros e incongruentes comparables a estadios arcaicos de la evolucin.
Criterios diagnsticos para esquizofrenia infantil. (Potter, 1933)Retraccin generalizada del inters por el entorno. Pensamiento, afectividad y actividad derestica. Perturbaciones del pensamiento: bloqueo, simbolizacin, condensacin, perseveracin, incoherencia y escasez progresiva hasta el mutismo. Perturbacin de las relaciones emocionales. Afectividad disminuida, rgida o distorsionada. Alteraciones de la conducta: hiperactividad incesante o hipoactividad hasta la inmovilidad, presencia de conductas bizarras tendentes a la perseveracin o estereotipia.
Despert (1941) Esquizofrenia infantiluna enfermedad procesual del ego en la que la prdida de contacto con la realidad es coincidente con o determinada por la aparicin de pensamiento autstico y acompaada por fenmenos especficos de regresin y disociacin.Primer Congreso Internacional de Psiquiatra Infantil (Pars)
Bender (1942)Esquizofrenia infantilversus Psicosis infantiles
ESQUEMA HISTORIOGRFICO DEL CONCEPTO DE ESQUIZOFRENIA INFANTIL
1860 1900 1906 1908 19111929 1939 1932 1938 1942 1943 1949 1949 1952 1965 1957
MOREL KRAEPELIN DE SANCTIS HELLER BLEULERKASANIN Y KAUFMAN BROMBERG Y BERGMAN KRAMER Y POLLNOW DESPERT BENDER KANNER BERGMAN Y ESCALONA RANK Y PUTNAM MAHLER ASPERGER LEONHARD DSM-IV, CIE-10
DMENCE PRCOCE DEMENTIA PRAECOX DEMENTIA PRAECOCISIMA DEMENTIA INFANTILIS ESQUIZOFRENIASPFROPFHEBEPHRENIA PFROPFCHIZOPHRENIA SNDROME HIPERCINTICO ESQUIZOFRENIA EN LA INFANCIAPSEUDODEFICIENTE,PSEUDONEURTICO Y PSEUDOPSICOPTICO
AUTISMO INFANTIL PRECOZ SENSIBILIDAD ANORMAL NIOS CON DESARROLLO ATPICO PSICOSIS SIMBITICA PSICOPATA AUTSTICA DE ASPERGER ESQUIZOFRENIA INFANTIL TEMPRANA ESQUIZOFRENIA
Relacin con la deficiencia mental
Kraepelin.
Nios frenastnicos(de Sanctis)
Distincin entre esquizofrenia en la infancia y esquizofrenia infantil. Relacin con la deficiencia mental. Relacin con el autismo infantil precoz. Continuidad / discontinuidad. Endogeneidad-psicogeneidad.
Posiciones etiopatognicasENDOGENEIDAD: PSICOGENEIDAD: MIXTAS:
Kraepelin Teoras psicodinmicas
Bender plasticidad trastorno psicobiolgico total
CRITERIOS DIAGNSTICOS. CREAK (1963)1.- Alteracin continuada y grave de las relaciones emocionales con las personas. 2.- Aparente falta de conciencia de su propia identidad personal. 3.- Preocupacin patolgica por objetos particulares o algunas de sus caractersticas, sin relacin con su uso convencional. 4.- Marcada resistencia a cambios en el ambiente y esfuerzos para mantener la constancia del mismo. 5.- Experiencias perceptivas anormales (en ausencia de anormalidades orgnicas claras) que implican una respuesta impredecible, disminuida o excesiva a los estmulos sensoriales. 6.- Ansiedad aguda, excesiva y aparentemente ilgica. 7.- El habla puede haberse perdido, o no haberse adquirido nunca, o puede no haberse desarrollado ms all de un nivel propio de las primeras etapas. 8.- Alteracin de la motricidad.
9.- Antecedentes de retraso grave en los que pueden aparecer islotes de funciones intelectuales o habilidades normales, casi normales o excepcionales.
Esquizofrenia reconsiderada Rutter (1965)La esquizofrenia de inicio en la infancia es equivalente a la esquizofrenia en el adulto.
El trmino esquizofrenia es adecuado.
Austictic Disturbance of Afective ContactCOMENTARIO (Kanner, 1943) La combinacin de extremo autismo, obsesividad, estereotipias y ecolalia, sitan el cuadro dentro de algunos de los fenmenos bsicos de la esquizofrenia. Pero a pesar de las remarcables
similitudes, la condicin difiere en algunos aspectos de todos los
casos de esquizofrenia de la infanciaAsumimos que estos nios han llegado al mundo con una innata inhabilidad para formar el usual, biolgicamente proporcionado, contacto afectivo con la gente, de la misma manera que otros llegan al mundo con innatos handicaps fsicos o intelectuales.
La
naturaleza
bsica
de
sus
manifestaciones
est
estrechamente
relacionada con la naturaleza bsica de
la esquizofrenia infantil, que la haceindistinguible de ella, especialmente de los casos con inicio insidiosoKanner, 1949
El nio esquizofrnico, ya comience como
autista o simbitico, psictico en la infanciao en la pubertad, pseudopsicoptico o
pseudoneurtico en la adolescencia sigue uncurso vital hacia la esquizofrenia. Llega a
ser un adulto esquizofrnico a menos que laenfermedad orgnico-cerebral domine el cuadro clnicoL. Bender, 1947
Algunos nios psicticos menores de 5aos, que pueden ser diagnosticados de psicosis atpicas o autistas en el DSM-III, posteriormente desarrollan un cuadro
clnico que rene todos los criterios de
esquizofreniaB. Fish, 1981
Psicopata Autstica en la infancia. Asperger, 1944En lo que sigue, describo un tipo de nio sumamente reconocible y particularmente interesante. Los nios tienen en comn una alteracin fundamental que se manifiesta en su apariencia fsica, funciones expresivas y en toda su conducta. Estas alteraciones tienen por resultado caractersticas y graves dificultades en la integracin social El nombre deriva del concepto de autismo en la esquizofrenia. El autismo en este sentido se refiere a la alteracin fundamental de contacto que se manifiesta en una forma extrema en los pacientes esquizofrnicos. El nombre autismo, acuado por Bleuler, es indudablemente una
de las mayores creaciones lingsticas y conceptuales de la nomenclatura mdica.El concepto de autismo de Bleuler puede ser hallado en el tipo de personalidad que describo aqu. A diferencia de la esquizofrenia nuestros nios no presentan desintegracin de la
personalidad. No son psicticos, en cambio muestran un mayor o menor grado de psicopataConclusiones: La literatura sobre tipos de personalidad incluye ciertamente, los que muestran similitudes con la psicopata autstica. La personalidad esquizotmica de Kretschmer, la personalidad desintegrada de Jaensch y sobre todo la personalidad introvertida de Jung.
PERSONALIDAD ESQUIZOIDE DE LA INFANCIA (Wolff, 1979)
El estudio fue realizado porque estbamos interesados en hallar normas para describir un grupo de nios cuyos diagnsticos
psiquitricos haban sido denominados por los psicoanalistas comoPsicosis Benigna o semejantes a la esquizofrenia (Mahler, 1949) Estados bordeline (Ekstein y Wallerstein, 1956; Geller, 1958, Singer 1960).
Graves desarrollos del YO (Weig 1953) , y a los que Asperger, querealiz la ms detallada descripcin del cuadro clnico, denomin Psicopata autstica de la infancia.
En la vida adulta, el trastorno entra en la categora de Personalidadesquizoide (Kretschmer, 1925; Bleuler, 1941; Essenmoller, 1946; Nannarello,1953; Bellak, 1958)
SNTOMAS DE PERSONALIDAD ESQUIZOIDE EN LA INFANCIA Wolff, 1964-1995
1. Aislamiento. 2. Desligamiento afectivo; falta de empata para los pensamientos y
sentimientos de los otros.3. Rigidez mental; incluyendo intereses restringidos y extravagantes 4. Sensitividad aumentada; a veces ideas paranoides.
5. Inusuales, excntricos o raros estilos de comunicacin, (incluyendomostrarse muy habladores) metafricos y extravagantes. * * *
6. Fantasa exagerada; fabulacin, confusin de fantasa y realidad.Evolucin a T. Personalidad esquizoide-esquizotpico (algunos a esquizofrenia) Familiares en primer grado con sntomas esquizoides/esquizotpicos
EL PRIMER INFORME DESCRITO DEL S. DE ASPERGER.? (S. Wollf, 1996) PSICOPATA ESQUIZOIDE DE LA INFANCIA. Ssucharewa, 1925
Actitud autista: Todos los nios se aslan de sus iguales. Manifiestan una tendencia a la soledad desde la infancia. Evitan juegos comunes y prefieren historias fantsticas. Vida emocional: Aplanamiento afectivo y superficialidad emocional (combinada con lo que Kretschmer denomina nimo psicastnico). Mezcla a veces de insensibilidad e hipersensibilidad. Afectacin motriz: Torpeza, caminar desmaado, movimientos abruptos, sincinesias. Falta de expresividad facial y de gestos (manierismos) disminucin del tono postural; Rarezas y falta de modulacin del lenguaje. Pensamiento excntrico, extravagante, raro: a. Tendencia a la abstraccin y esquematizacin b. A menudo combinado con tendencia a la racionalizacin y rumiacin absurda Otras caractersticas: a. Automatismos, adhesin a las tareas que han comenzado, con inflexibilidad psquica y dificultad para adaptarse a lo nuevo. b. Impulsivos; comportamiento extravagante, raro. c. Neologismos rtmicos y estereotipados. d. Comportamientos compulsivos e. Sugestibilidad aumentada.
PSICOSIS DE LA INFANCIA Y SUS FRONTERAS (Kay y Kolvin, 1987)Autismo y Esquizofrenia son trastornos diferentes (etiologa / clnica / evolucin)
*
*
*
Las fronteras de las psicosis de la infancia :1. Sndrome de Asperger : estado de nadie entre el autismo y la esquizofrenia. Si existe discontinuidad entre autismo y esquizofrenia: El S. de Asperger est relacionado con los trastornos de personalidad, o es una variante leve de cualquiera de los dos trastornos? Cual es la relacin (si existe alguna) entre el S. de Asperger y el concepto -adultode T. de personalidad esquizoide? 2. Personalidad esquizoide de la infancia (Wolff, 1964) 3. Estados bordeline: Personalidad esquizotpica (Esquizofrenia lmite / spectrum gentico esquizofrenia) Personalidad inestable
Sndromes clnicos de la psicosis de infancia y adolescencia/1Sndrome clnico Edad de manifestacin y curso Manifestacin precoz desde el primer ao de vida y curso crnico Relacin con esquizofrenia No tienen relacin con esquizofrenia
Grupo 1Autismo (Kanner, 1943) Psicosis pseudodefectual (Bender,1947, 1959)
Tipo no-iniciado (Despert, 1938) Catatona infantil precoz (Leonhard,1986) Posible manifestacin anterior a los tres aos Posible relacin con esquizofrenia
Fuente: J. Anthony, 1958, 1962; J. Manzano & F. Palacio, 1981; H. Remschmidt, 1988)
Sndromes clnicos de la psicosis de infancia y adolescencia/2Sndrome clnico Edad de manifestacin y curso Manifestacin 3-5 aos de vida con curso agudo y conductas regresivas Relacin con esquizofrenia Relacin cuestionable con esquizofrenia
Grupo 2Demencia infantil (Heller, 1908) Demencia precocsima (DeSanctis,1908)
Esquizofrenia pseudoneurtica(Bender, 1947, 1959)
Tipo de inicio agudo (Despert, 1938) Psicosis simbitica (Mahler, 1949,1952)
Sndrome de Asperger (Asperger,1944, 1968)
Infantil precoz (Leonhard, 1986)
La manifestacin ms frecuente es con anterioridad a los 6 aos de vida
Posible relacin con esquizofrenia
Fuente: J. Anthony, 1958, 1962; J. Manzano & F. Palacio, 1981; H. Remschmidt, 1988)
Sndromes clnicos de la psicosis de infancia y adolescencia/3Sndrome clnico Edad de manifestacin y curso Relacin con esquizofrenia
Grupo 3
Psicosis de inicio tardo (infancia tarda y Relacin con esquizofrenia de la prepubertad) con fluctuaciones y curso subagudo adolescencia y tambin con la de la edad adulta (Anthony, 1958, 1962; Eisenberg, 1964; Rutter, 1967)
Psiosis infantil de inicio tardo(Kolvin, 1971)
Esquizofrenia pseudopsicoptica(Bender, 1959)
Esquizofrenia prepuberal(Stutte, 1969; Eggers, 1973)
Manifestaciones en etapa prepuberal
Clara relacin con esquizofrenia
Grupo 4Esquizofrenia en la adolescencia
Manifestaciones clnicas durante pubertad y adolescencia
Clara relacin con esquizofrenia
Fuente: J. Anthony, 1958, 1962; J. Manzano & F. Palacio, 1981; H. Remschmidt, 1988)
PSICOSIS INFANTILES PRECOCES Fuente: C. Ballesteros, 2005 CUADRO COMPARATIVO SEGN DIVERSOS AUTORES MALHER TUSTIN DUCHE STORK DIATKINE MISES LANG
Autismo infantil atolgico
Autismo primario anormal
Autismo infantil precoz
Autismo de Kanner
Psicosis autistas
Psicosis Autismo Psicosis de simbiticas secundario desarrollo encapsulado
Psicosis precoces
Psicosis de Disarmona manifestacin evolutiva deficitaria
Autismo secundario regresivo
Prepsicosis
Disarmona evolutiva de estructura psictica
Parapsicosis
EVOLUCIN HISTRICO-CONCEPTUALPrecursores (adultomorfas/formas especficas) Kolvin / Rutter(Autismo vs. Esquizofrenia) Clasificaciones Internacionales (CIE / DSM) Estudios actuales: 1. Relacin autismo - esquizofrenia Autismo Esquizofrenia S. autistas precursores de esquizofrenia
2. Otros estados lmites con las psicosis
T. Asperger
Autismo alto nivel
P. esquizoide Wolff
Autismo PSICOSIS DE LA INFANCIA Autismo no especificado MID RapoportFuente: C. Ballesteros, 2005
MDD Cohen y Towin
Qu grandes grupos?
Investigaciones recientes muestran que en nios con esquizofrenia los sntomas positivos aumentan linealmente con la edad y estn asociados a CI mayores de 85 Los sntomas negativos estn asociados a daos cerebrales Las diferencias de desarrollo del lenguaje y el conocimiento pueden afectar el nivel y calidad de la presentacin de los sntomas
Cul es la epidemiologa?
Hay pocos datos respecto a la epidemiologa del trastorno esquizofrnico en la infancia La prevalencia general sera del 1%, en la edad de 14-55 aos y 2/3 de ellos necesitaran hospitalizacin alguna vez No es habitual que este trastorno aparezca en la infancia No se cree que haya aumentado la frecuencia de trastorno en los ltimos aos
Prevalencia
En las clases socioeconmicas no favorecidas la incidencia es ms alta La posibilidad y el riesgo de aparicin de esquizofrenia en un nio es mucho ms alta si tiene parientes esquizofrnicos Si el nio tiene un solo pariente su probabilidad
de aparicin pasa del 1 % al 13% Si tiene dos parientes afectos, la probabilidad aumenta hasta 35/44%
Cmo se distribuye?
La esquizofrenia afecta a ambos sexos por igual En los trastornos de inicio temprano se observa un aumento de afectacin en nios (2:1) Parece ser que la edad de aparicin es de 5 aos antes en nios que en nias y se va igualando con los aos
Cmo cursa el trastorno esquizofrnico?
El inicio es insidioso, observndose un inicio agudo en casi el 25% de los casos Es bastante extrao que el trastorno aparezca antes de los 13 aos Aunque es el trastorno psictico ms frecuente en la
infancia
Normalmente, se inicia en la segunda mitad de la adolescencia o al principio de la edad adulta, siendo la edad cumbre entre los 15 y los 30 aos
Qu rol ejerce la gentica?
La gentica ejerce un rol importante pero no explica por s sola el desarrollo de la enfermedad En la poblacin general el riesgo de padecer la enfermedad es de un 1% Un hijo de un progenitor enfermo tiene un riesgo de un 14% Si los dos padres lo estn el riesgo se convierte en un 25%
Gentica...
Los estudios de gemelos muestran: En hermanos no gemelos el riesgo es de un 8%
En gemelos dizigticos si uno la padece el riesgo
del otro gemelo es de un 10% En gemelos monozigticos el riesgo aumenta a un 40-50%
Gentica...
Los estudios genticos muestran una implicacin de los cromosomas 5, 6, 8, 10, 13 y 15 Pese al rol claro de la gentica en la esquizofrenia, existen otros factores que juegan un papel determinante en el desarrollo de la enfermedad
Locus genticos de esquizofrenias y trastornos bipolares
18q22 21q21 4p16 12q24
18p11.2 13q32 10p14 22q11-13
6p22 6q21 8p22
Fuente: Mller, 2006
Cmo trabajan los genesDNATranscripcin
mRNA
Translacin
Folding
Polipptidos
Proteinas
Impacto de factores de transaccin y cis-acting factors, enhancers y silenciadores (all made up of DNA) Influencias genticas
Influencia de otros genes y clulas del entorno
Influencias del entorno y efectos de esas posibilidades
Expresin del genFuente: M. Rutter, 2006
MODELOS DE VARIACIONES EN LA HERIDABILIDAD SEGUN LAS CIRCUNSTANCIAS DEL ENTORNO I(Fuente Shanahan & Hofer, 2005)1.
2.
Modelo de variacin relativa (Predice que la heredabilidad ir DISMINUYENDO en el contexto de un entorno que media de forma masiva los efectos de los riesgos y, a la inversa, que los efectos del entorno contarn menos en la varianza en el contexto de un mayor riesgo de los factores genticos) Modelo estrs-ditesis que refleja GxE (Predice que la heredabilidad ir INCREMENTANDO en el contexto de riesgos ambientales porque incorporar GxE)Fuente: M. Rutter, 2006
MODELOS DE VARIACIONES EN LA HERIDABILIDAD SEGUN LAS CIRCUNSTANCIAS DEL ENTORNO II(Fuente
Shanahan & Hofer, 2005)
3.
4.
Modelo bio-ecolgico propone que determinadas saituaciones del entorno prximo actualizan influencias genticas (Predice que la heredabilidad ir DISMINUYENDOI en el contexto de entornos constreidos) Modelo de entorno constreido/oportunidades (Predice que la heredabilidad ir AUMENTANDO en el contexto de buenas oportunidades y DISMINUYENDO en el contexto de entornos constreidos)Fuente: M. Rutter, 2006
CONCLUSIONES EN LA VARIACION EN LA HEREDABILIDAD1.2. 3.
4.
5.
Replication needed before there can be any conclusions on the generality of the type of effect found Important reminder that heritability estimates are time and sample specific La dimensin de la variacin en el riesgo del entorno, no est necesariamente mediada por los factores del entorno de forma completa La variacin no implica una interaccin entre una susceptibilidad gentica de un alelo especfico con un riesgo ambiental especfico Hay gran variedad de diferentes mecanismos que pocran ser operativos (incluyendo los efectos de restringir el rango)
Fuente: M. Rutter, 2006
TIPOS DE CORRELACION GEN-ENTORNO (rGE)Pasiva: Los genes parentales influencian las conductas parentales que juegan un papel determinando qu estmulos del entorno recibe el nio Genes del nio influencian la conducta del nio que juega un papel determinando cmo los nios modulan y seleccionan sus propios entornos Genes del nio influencian las conductas infantiles que juegan un papel en evocar diferentes tipos de respuestas en los otrosFuente: M. Rutter, 2006
Activa:
Evocativa:
ESQUIZOFRENIA: USO DE CANNABIS INTERACCIONES CON GENOTIPO (Caspi et al., 2005)%Trastorno esquizofreniforme20 15 10 5 0 Adolescentes no consumen Adolescentes consumenFuente: M. Rutter, 2006
COMT genotypeMet/Met Met/Val Val/Val
IMPLICATIONES DE LA INTERACCION ENTRE UNA SUSCEPTIBILIDAD GENETICA IDENTIFICADA Y EL RIESGO MEDIBLE DEL ENTORNO Sugiere que el mecanismo biolgico postulado puede ser vlido y que el gen y el entorno medible operan de una forma similar en el recorrido causal
Fuente: M. Rutter, 2006
LA ERA DE LA SIMPLE MEDIDA DE LA HEREDABILIDAD ESTA SOBREPASADA Y AHORA HAY LA OPORTUNIDAD PARA ESTUDIAR AL PROCESO CAUSAL
Si el inters es el recorrido causal se deben focalizar ms hacia hiptesis especficas, y las estrategias de gentica molecular deben combinarse con otras metodologas biolgicas. Resulta crucial, la investigacin gentica debe dirigirse hacia la susceptibilidad de los genes para los trastornos mentales, lo que debe incluir estudios de los mecanismos de riesgo del entorno, y debe estudiar de forma prioritaria la interaccin genes-entornoFuente: M. Rutter, 2006
LAS INFLUENCIAS GENETICAS EN EL FUNCIONAMIENTO MENTAL SON SUSTANCIALESPotente heredabilidad Autismo Esquizofrenia Trastorno Bipolar TDAH Inteligencia Aproximado % 90 80 80 70 60Fuente: M. Rutter, 2006
GENETIC INFLUENCES ON MENTAL FUNCTIONING ARE SUBSTANTIALModerado/Modesto Efecto gentico HeredabilidadDepresin mayor
Aproximado %40
Ansiedad generalizadaParentalidad Acontecimientos vitales
3030 20
Fuente: M. Rutter, 2006
PUEDEN ESTAS HEREDABILIDADES ESTAR BASADAS EN FUENTES FIDEDIGNAS?S, hay suficientes pruebas replicadas con estudios de alta calidad PERO 1. La heredabilidad detectada incluye los efectos de las correlaciones e interacciones entre genes y entorno; por lo tanto incorpora la coaccin de genes y entorno 2. Porque son poblaciones estadsticas, su valor cambiar si cada conjunto genes o mezcla de entonos se modifica 3. La medida de los efectos de la heredabilidad gentica en la poblacin vara sus rastros, pero no indica cmo operan los genes y no miden qu genes operan en ese rastro concreto (por lo que slo es una variable intermediaria) 4. La heredabilidad no es informativa acerca de la fortaleza de los efctos genticos en el rastro concreto del nivel individualFuente: M. Rutter, 2006
Modelos de desarrollo gentico y heredabilidadModelo de predeterminacin gentica Programa gentico Fuente: Lewontin (1984 y 2001)
Factor ambiental 1Factor ambiental 2 Factor ambiental 3 Modelo de desarrollo ambiental
Plan APlan B
Organismo A Organismo B
Reglas genticas generales Factor 1 Ambiente A Factor2 Organismo A
Factor3Factor 1 Ambiente B Factor2 Organismo B
Factor3
Modelos de desarrollo gentico y heredabilidadModelo de desarrollo por interaccin Ruido del desarrollo Tipo A Genes Tipo B Fuente: Lewontin (1984, 2001)
Organismo 1Organismo 2 Organismo 3
Organismo 4Organismo 5 Tipo I Ambiente Organismo 8 Tipo II Organismo 9 Organismo 6 Organismo 7
Organismo 10
La gentica de los trastornos mentales/1
Factores de riesgo de origen gentico hacia la esquizofrenia, los trastornos depresivos, trastornos bipolares y los sujetos normales: La diferencia estadstica no llegaba a ser significativa
para ninguno de los grupos Lo que le hace concluir que las diferencias son meramente cuantitativas, pero no de tipo cualitativo.
Multifactorialidad en el desencadenamiento de los trastornos mentales: Interaccin de la gentica con factores ambientales para
que la enfermedad aparezca Se puede estar sano y trasmitir la vulnerabilidad a determinada enfermedad mental de forma gentica.J. Van Oos & cols. (1998)
La gentica de los trastornos mentales/2
Plantea continuum entre la poblacin sana y la poblacin con trastornos mentales: La transmisin gentica: depende de las cargas
genticas La heredabilidad de los procesos: depende de la interaccin del contexto ambiental con esa carga gentica.J. Van Oos & cols. (1998)
FENOTIPOS Cuadros clnicos Factores ambientales
Neurodesarrollo
ENDOFENOTIPOS
F. neuropsicolgicos
F. neurobiolgicos
GENOTIPOS Factores genticos(A. Psicopatolgicos familiares)Fuente: C. Ballesteros, 2005
Multifinalidad
Equifinalidad
Modelo estrs-vulnerabilidad
Fuente: Mller, 2006
Episodio Psictico
Factores precipitantes
+ve
Factores predisponentes
Factores protectores
-ve
P e r p e t u a d o r e s
Modelo estrs-vulnerabilidad
Fuente: Mller, 2006
Episodio Psictico
Factores precipitantes
Factores
Factores protectores
P e r p e predisponentes t u Anomalas dopaminrgicas a Dficit cognitivos (informacin, procesamiento) d o Hiperactividad autnoma hacia los estmulos r e aversivos s -ve Rasgos de personalidad esquizotpca
+ve
Modelo estrs-vulnerabilidadSobreestimulacin social del entorno Acontecimientos vitales estresantes
Fuente: Mller, 2006
Episodio Psictico
Falta de soporte/exceso crtico en entorno familiar
Factores precipitantes
+ve
Factores predisponentes
Factores protectores
-ve
P e r p e t u a d o r e s
Modelo estrs-vulnerabilidad
Fuente: Mller, 2006
Episodio Psictico
Factores precipitantes
+ve
Factores predisponentesElevada capacidad de procesamiento Hiperarausal tnico y autonmico
Factores protectores
Dificultades para procesar los estmulos sociales
-ve Dificultades en el procesamiento de las crisis socialesDisrupcin en las habilidades de interaccin social Conductas disfuncionales que incrementan el estrs del entorno
P e r p e t u a d o r e s
Modelo estrs-vulnerabilidad
Fuente: Mller, 2006
Episodio Psictico
Factores precipitantes
+ve
Factores predisponentes
Factores protectoresFamilia contenedora Intervenciones psicosociales
-ve
P e r p e t u a d o r e s
Habilidades de interaccin (cognitivas y comportamentales)
Problemas generales de las conclusiones retrospectivas sobre el origen en el neurodesarrollo para anormalidades estructurales del MRI en adulto
Los estudios de neuroimagen que pueden definir anomalas, que tienen necesariamente su origen en el neurodesarrollo precoz (p.e. patrn glial alterado), puede aportar una indicacin indirecta que una lesin precoz del neurodesarrollo es etiolgicamente relevante en una relativa proporcin de pacientes con esquizofrenia No obstante, muchas otras alteraciones cerebrales graves MRI observadas en adultos, despus del incio de la enfermedad, pudiera depender de una interaccin entre el tipo de alteracin cerebral y el estado de neurodesarrollo del feto desde etapas precoces de la gestacin al nacimientoFuente: Pantelis et al. 2005; Mller, 2006
Progresiva reduccin del volumen cerebral en pacientes esquizofrnicos adolescentes13 years
18 years
Fuente:Thompson et al. 2001, PNAS; Mller, 2006
Maduracim de la materia gris en nios y adolescentes sanos y esquizofrnicos
Fuente: Rapoport et al. 2005; Mller, 2006
Historia natural de la esquizofreniaProdrmico Premorbido Healthy Inicio/ deterioro Residual/ estable
Severidad de signos y sntomas
La vulnerabilidad hacia la esquizofrenia se debe a una ditesis en el neurodesarrollo pero su morbilidad y deterioro se deben a la progresin patofisiolgica tras su inicioGestacin/nacimiento 10 Pubertad 20 30 40 Aos 50
Fuente: Mller, 2006
Esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo y neuroprogresivo
Prolongacin
Irespuesta teraputica dificultada
Bases del Neurodesarrollo Estresores inespecficos
Fase activa de la esquizofrenia
Cambios neurogenerativos Efectos neutotxicos
Hiptesis de Neurotoxicidad
Factores moduladores (Terapia, sexo...)
Pobreza en cambios
Fuente: Bottlender et al. 2001; Mller, 2006
Influencias genticas en la estructura cerebralEn animales de experimentacin Influencia gentica en n. de neuronas, peso cerebral y volumen Cambios cerebrales en trastonos such como esquizofrenia, qu tiene de gentic loading
La identificacin de la influencia gentica en la morfologa cerebral: Contribuye a la comprensin etiolgica del trastorno esquizofrnico?Fuente: Mller, 2006
IL1 y su papel en la respuesta al estrs en el cerebroinhibicin de secrecin IL1 reduce el dao traumtico en mice inhibicin de IL1 delays onset of Corea Huntington en ratones
Elevadas concentraciones IL1 incrementa la probabilidad de apoptosis en neuronas vulnerables
Fuerte inmunoreactividad IL1 hacia placas -amyloide en E. AlzheimerFuente: Mller, 2006
alteracionse de parmetros inmunolgicos en esquizofrenia
Genes involucrados en el proceso de neurodesarrolloLa susceptibilidad de la esquizofrenia a las anomalas genticas y cromosmicas, particularmente en las poblaciones estudiadas de inicio precoz (i.e. GAD1, 22g11DS), est asociada con anomalas premrbidas del neurodesarrolloGenes candidatos de gravedad para la esquizofrenia (e.g. dysbindin) estn asociados con habilidades cognitivas bajas (lower) tanto en poblaciones esquizofrnicas como en otras poblaciones peditricasFuente: Rapoport et al. 2005; Mller, 2006
Patognesis de la esquizofreniaAgresiones del entorno (estresores, toxinas) Estresores Maturativos Entorno
Trastorno psictico
Genes Susceptibilidad mltiple de cada alelo de efecto dbil
Programacin celular Expresin de la accin de genes y proteinas
Funciones Sistema neural comportamentales Conectividad Trastornos en anormal en Desarrollo celular percepcin, Mltiples subtle circuitos locales y informacin anomalas en en macrocircuitos procesamiento, induccin, regulacin del patterning, humor y cognicin sinaptognesis
Fuente: Mller, 2006
Modelo neurobiolgico de la esquizofrenia Fuente: Mller, 2006Proceso Neurodesarrollo Expresin DNA, Gentica Infeccin prenatal Complicaciones al nacimiento Nutricin
Primer hito
Alteracin Neurodesarrollo
Conexin anatmico-funcional alterada Dficit Cognitivo
Segundo Hito Gentica Metabolismo Estres, Life Events
Proceso Neurodegenerativo
Psicosis agudaTercer Hito Factores Neurotxic os e.g. glutamato, mecanismos
Sndrome Deficitario
Perodos sensibles del desarrollo : Periodos en el curso de la vida del organismo que son extremadamente ptimos para el desarrollo, o muy
vulnerables a la agresin Tienden a coincidir con perodos de rpida organizacin o reorganizacin cerebral. Durante estos perodos las experiencias tienen una influencia mxima.
PERIODOS SENSIBLES DEL DESARROLLODITESIS GENTICA Y FACTORES EXGENOS?
Periodo sensible para la alteracin del neurodesarrollo- 1er Trimestre de gestacin (cierre del tubo neural)(Steg y Rapaport, 1975; Miller, 1991; Bayer et al, 1993; Rodier et al, 1997)
Periodo sensible para la aparicin del Trastorno- Crecimiento del cerebro (3 aos) - Progresivo incremento en espesor cortical (2 - 4 aos) - Cambio acelerado en forma y tamao de clulas piramidales (2 aos) - Mielinizacin progresiva entre los 2 y 3 aos(Rabinovicz, 1986; Brody, 1987; Benes, 1994)
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Cuatro periodos de importantes cambios estructurales en el desarrollo cerebral 1. 18 meses a 4 aos 2. 6 aos a 10 aos Implican cambios cognitivos y emocionales 3. 10 aos a los 12 aos (Ciccetti, 1998) 4. 12 aos a los 16 aos
Aproximacin conceptual / 2Prdromos de la esquizofrenia
Definiciones:
grupo heterogneo de conductas asociadas
cronolgicamente al inicio de las psicosis intrvalo entre la aparicin de conductas inusuales y la de sntomas psicticos periodo de alteraciones prepsicticas que representan una desviacin de la experiencia y conducta previas
Prdromos de la Esquizofrenia: Caractersticas pueden prolongarse en el tiempo (2-5 aos de media!) difcilmente aprehensibles por su sutileza e inespecificidad heterogneo de signos y sntomas de inicio gradual incluyen cambios en la conducta externa, pero originariamente en la experiencia interna y el pensamiento del sujeto existe una gran dificultad del adolescente para percibir, interpretar y expresar estos cambios prepsicticos (incluso retrospectivamente)
GATIAN DE CLERAMBAULT (l872 - 1934)Podemos decir que llegado el momento en el que el delirio aparece, la psicosis es ya antigua
Perfil clnico del paciente de riesgo /1
Riesgo gentico (conocido o no) Edad de riesgo: 15-25 aos Quejas: trastornos del sueo, disforia, menor tolerancia estrs (ha cambiado, no es l mismo) Aislamiento social, prdida de relaciones, desmotivacin (ha dejado a sus amigos, no sale, no hace nada) Distanciamiento de los dems y de la realidad(ensimismado, ausente)
Abandono laboral-acadmico (ha suspendido todas)
Perfil clnico del paciente de riesgo/2
Descuido de higiene y autocuidado (no se ducha, no sequita la misma ropa)
Distraibilidad (como ocupado en otras cosas) Ideas inusuales Ideas bizarras/de referencia (dice cosas raras, pendiente de los vecinos) Desconfianza, hostilidad, hipervigilancia (se encierra,est enfadado siempre.., no se fa de nadie)
Cambios perceptivos Discurso vago, confuso, tangencial, escasas asociaciones (no hay quien entienda lo que dice)Casi psicosis (?)
Fenomenologa / 1
Sntomas bsicos: alteraciones sutiles que experimenta el individuo
relacionados con el afecto, el pensamiento, el habla, la percepcin y el movimiento vivenciados como dficits o alteraciones en distintas reas cognitivas que fluctan en severidad y frecuencia en funcin de las demandas externas y del estrs del pacienteG. Huber, G. Gross. Rec Progr Med 1989; 80: 646-52
De los sntomas bsicos a los sntomas de esquizofrenia: Irritacin basal > Externalizacin > Concretizacindeficiencia inicial Irritacin basalquejas subjetivas de alteraciones de percepcin y comprensindespersonalizacin / desrealizacin alopsquica
fenmeno intermedio Externalizacin
despersonalizacin / desrealizacin alopsquica percepciones delirantes an no concretadas
fenmeno final Concretizacin
percepciones delirantes
G. Huber, G. Gross. Rec Progr Med 1989; 80: 646-52
Fenomenologa / 3
Recorrido hacia la psicosis
Sentimientos de extraeza o familiaridad: alternancia Concernimiento: sbita percepcin que diferencia al sujeto del grupo social Centralidad: sentimiento de constituir el centro de la realidad
GH. Grivois, 1998
Familiaridad y extraeza
Delirio de Capgras (la ilusin de los sosias o de los dobles): una persona familiar ha sido reemplazada por un impostor Delirio de Frgoli: perseguidores o personas familiares pueden asumir el disfraz de extraos
Fenomenologa / 4
Esquizofrenia incipiente: Trema: tensin, sensacin de
vivencia inminente Fase apofnica
Significado especial del entorno Reconocimiento vs extraamiento No transposicin (empata)
Anastrof Todo gira en torno a l Fase apocalptica / consolidacinK. Conrad, 1958
Las doce dimensiones prodrmicas/1
Experiencia prodrmica
Distorsin de la percepcin de uno mismoMe senta perdido, Espectador de mi propia vida
Extrema preocupacin e ideas sobrevaloradasMe interes de repente la religin y la filosofa, Necesitaba nuevos conceptos sobre el mundo
Alteraciones de tipo neurtico Alteraciones formales del pensamientoMe es difcil dirigir mis pensamientos, Tengo demasiadas ideas para poder comunicarlasP. Moller, R. Husby. Schizophr Bull 2000; 26(1): 217-32
Las doce dimensiones prodrmicas / 2
Experiencia prodrmica
Ideas delirantes atenuadasPensaba que poda salvar a mi familia del diablo
Prdida del control internoUn caos interno
Intentos de aliviar el distrsTengo que estar solo, preferiblemente invisible, Calmo la tensin con drogas y alcohol
Alteraciones de la percepcinRuidos en mi cabeza, Cambios en olores, sabores y contornos de las personasP. Moller, R. Husby. Schizophr Bull 2000; 26(1): 217-32
Las doce dimensiones prodrmicas / 3
Conducta prodrmica Abandonar la escuela, universidad, trabajo Marcada prdida de inters en actividades Extrema evitacin y aislamiento social
Cambio en apariencia y conducta general
P. Moller, R. Husby. Schizophr Bull 2000; 26(1): 217-32
Dimensiones nucleares
Cambio en la percepcin de uno mismo y de los demsSentirse irreal, muerto, aislado del resto, cambiado y carente de emocin (Chapman) Prdida del sentimiento de familiaridad (Cameron) Experiencia terrorfica de saber que los elementos humanos pierden todo su significado (Cutting)
Afn por el significadoAtribucin aberrante del entorno, mediada por la dopamina (Kapur) Descubr cosas que desconoca, Mis sentidos parecan vivos, como si hasta entonces hubieran estado dormidos
Del prdromo a la cristalizacin
Invasin progresiva del delirio (Ey)
Evidencias que confirman las intuiciones Esquemas cognitivos delirantes : sistema ideolgico
Racionalismo mrbido (Minkowski)
Sent como si encajaran todas las piezas del rompecabezas
Trastornos premrbidos
Anomalas del desarollo psicomotor : Mirada global e hipotona Retraso adquisicin de la marcha Dispraxas
ms frecuentes que en los sujetos del grupo control, no persistentes: desaparicin similar con sujetos controles (Walker 1999)
Hiperactividad Anomalas cognitivas: Atencin, memoria verbal Trs lenguage oral y escrito Trs socializacin (retrato, pasividad, susceptibilidad)
Formas de Inicio: Fase Prodrmica
Trs de los afectos (enfriamiento afectivo o afectos inapropiados): 71% Retraimiento social: 65% Disminucin de los rendimientos escolares: 65% Bizarra del comportamiento: 59% Ausencia de initiativas: 53% Lenguage vago o pobre: 47% Pensamientos extraos ou mgicos : 35% Experiencia sensorial extraa: 35% Incurie: 29%Alaghband-Rad and al, Am J Psychiatry 154, 64-68, 1997
Etapas genticas y evolutivas iniciales de las esquizofrenias segn McGlashan y JohannenssenFECUNDACIN Y NACIMIENTO I ETAPA PREMORBOSA PRIMEROS SNTOMAS Y SIGNOS II ETAPA PRODRMICA FORMAS de INICIO III ETAPAACTIVA NO TRATADA IV ETAPA ACTIVA TRATADA V ETAPA RESIDUAL
Vulnerabilidad a la esquizofrenia
? Dficit de procesos, primario ? Dficit deprocesos, secundario
PRIMEROS TRATAMIENTOS REMISIN CLNICA PRIMEROS SIGNOS DE RECADA
VI ETAPA PRODRMICA DE RECADA VIIETAPA DE RECADA
SNTOMAS PSICTICOS
Etapa de duracin del estado psictico no tratada Etapa de duracin evolutiva no tratada
Devenir
Estabilidad del diagnstico? En la edad adulta proporcin significativa pero diferente segn estudios reciben diagnstico de bipolares, sobre todo para las EI de inicio agudo. Extremar la prudencia Inicio precoz = pronstico peyorativo: persistencia sobre una forma crnica, respuesta parcial a los neurolpticos clsicos en los sujetos cuyo inicio es anterior a 7 aos, alteracin marcada del funcionamiento (75%) Jacobsen 1998Fuente: Ch. Aussilloux, 2005 y 2006
Diagnsticos diferenciales
Con los TGD Puntos comunes: sntomas negativos (apata, pobreza mmica o
en el contacto social) Diferencias: No hay sntomas positivos (alucinaciones, comportamientos bizarros, tr. del curso del pensamiento) Pero personas con autismo renen tambin los criterios para esquizofrnia (Konstantareas 2001) nios con EI han tenido diagnstico anterior de autismo (Cantor 1982) Dificultades de diagnstico para los autistas de elevado rendimiento o Asperger: riesgo de diagnstico de EI por exceso (Minshen 2001)
Acoger el paradigma de la complejidad (Edgar Morin) frente al paradigma de la simplificacinPensar la esquizofrenia en su complejidad (multidimensional, englobadora, abierta, asumiendo incertidumbre)
Si no esperas lo inesperado, no lo encontrars Herclito
PRECURSORES DE SNTOMAS PSICTICOS EN NIOS ESQUIZOFRNICOS Estudio UCLA (Watkins et al. 1988. Asarnov et al. 1994)Evaluacin: Del nacimiento a 30 meses. De 31 meses a 5 aos 11 meses. De 6 a 8 aos 11 meses. De 9 a 11 aos 11 meses. SRS (DSM-III), CBCL
Se observaron dos patrones diferentes del desarrollo de los sntomas, antes del inicio de los sntomas psicticos en los nios: 1. Los pacientes con problemas de lenguaje ms graves tenan sntomas similares al autismo: falta de inters social, lenguaje peculiar, rutinas, autoagresiones (< 30 meses). Iniciaban ms precozmente los sntomas psicticos (6-8 aos). Los sntomas constituan: alteracin formal del pensamiento, incoherencia, prdida de asociaciones, afecto aplanado y posteriormente delirios y alucinaciones. (9-11 aos) 2. Los nios sin sntomas parecidos al autismo, presentaban tambin alteraciones del desarrollo pero ms leves. El comienzo de la esquizofrenia se produca entre 9 y 11 aos. Previamente: alteracin en la relacin social, ansiedad excesiva, afecto restringido, suspicacia, sntomas depresivos.
ESQUIZOFRENIA EN NIOS Y ADOLESCENTES Secuencia del desarrollo de sntomas en la esquizofrenia de inicio en la infanciaEdad Psicopatologa
0 - 30 meses
Dficits importantes en el desarrollo del lenguajeProblemas del habla Escaso rendimiento escolar Soar despierto Hiperactivo Impulsivo Dificultad de concentracin
Retraso en los hitos motores Mala coordinacin motriz Labilidad emocional extrema Apego y abrazos inapropiados Reacciones de ira injustificadas
31 meses 5 a 11 meses
6 a 8a, 11 meses
T. formal del pensamiento Afecto inadecuado
9a 11a, 11 meses Alucinaciones Delirios
(Watkins, Asarnov y Tanguay, 1988)
Estudio sobre Esquizofrenia de inicio en la infancia del NIMH. Gordon et al. 1994 Diagnsticos de los primeros 98 sujetos evaluados por los entrevistadores de la investigacin
Diagnstico
N
Esquizofrenia Trastorno de afectacin multidimensional (Multidimmensionally Impaired Disorder, MID) Trastorno Bipolar Depresin mayor S. de Asperger /T. generalizado del desarrollo No Esp. T. esquizotpico de personalidad TDAH / T. de conducta / T. negativista desafiante T. disociativo NE T. obsesivo-compulsivo T. esquizoafectivo Psicosis orgnica
28 21 11 8 7 4 7 4 2 2 3
Es correcto Espectro?/1
Etimologa: Spectrum Significados latinos: Figura Imagen Representacin
Imagen coloreada que produce la luz descompuesta por su paso a travs de un prisma
Fuente: Iaki Sarasqueta (Diccionario etimolgico de trminos de uso comn en Neurologa, 2002)
Es correcto Espectro?/2
Fantasma: Imagen de una persona muerta Fsica: Distribucin de la intensidad de una radiacin en funcin de una magnitud caracterstica (longitud de onda, energa, frecuencia, masa) Contnuo: El que no presenta interrupcin alguna en su distribucin Luminoso: Banda matizada de los colores del iris, que resulta de la descomposicin de la luz blanca a travs de un prisma o de otro cuerpo refractor Solar: El producido por la dispersin de la luz del sol Visible: Parte de la radiacin electromagntica comprendida entre 400-700 nm. de longitud de onda Medicina: Conjunto de las especies microbianas frente a las que es activo un antibiticoFuente: Diccionario de la Real Academia de la Lengua Espaola (2001)
Es correcto Espectro?/3
Aparicin, Fantasma, Visin: Figura irreal, generalmente horrible, que alguien ve en su imaginacin, a veces como si fuera real. Aparecido: Difunto que se aparece a los vivos. Persona que ha llegado a un grado extremo de delgadez o decadencia fsica. Fsica: Serie de las frecuencias de una radicacin dispersada, que resultan en orden creciente.
Fuente: Mara Moliner (Diccionario de uso del espaol, 2001)
Es correcto Espectro?/4
Banda matizada de los colores del iris, que resulta de la descomposicin de la luz blanca a travs de un prisma o de otro cuerpo refractor Distribucin de la intensidad de una radiacin en funcin de una magnitud caracterstica (longitud de onda, energa, frecuencia, masa).
Opiniones, emociones, objetivos, etc de rangos diferentes, especialmente cuando uno de los extremos del rango es considerado como opuesto a otro de los extremos. Fuente: Collins Cobuild (English Language Dictionary, 1987)
Casustica estudiada de autismo y psicosis infantil8 7 6 5 4 3 2 1 0 Autismo PsicosisPrevalencia cuadros psicticos/autismo: 6.78%
Autismo Psicosis
Caractersticas generales investigacin: *Prevalencia anual con RACP *Criterios PBP: media *N total = 221 *Nios: 147 (66.5%)
*Nias: 74 (33.5%)*Tasa Prevalencia: 14.8% *Tasa frecuentacin: 78.5%
Fenomenologa estadsticamente significativa presente en psicosis y autismo en relacin con resto demanda psiquitricaFenomenologa Rabietas Inquietud Retraso lenguaje Cleras Reaccin ansiedad diurna Reaccin ansiedad relaciones interpersonales Reaccin ansiedad obsesivo-compulsivo Reaccin ansiedad generalizada y difusa Malos tratos institucionales Retraso psicomotor Retraso madurativo global Reaccin ansiedad tipo fbico Disforia en todos los contextos Estereotipias y ecolalias Bulimia e hiperfagia p < 0.1 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 Probabilidad 0.07(*) 0.03(*) 0.01(*) 0.003(*) 0.002(*) 0.001(*) 0.006(*) 0.004(*) 0.002(*) 1.310 E-90(*) 6.730 E-11(*) 1.475 E-09(*) 1.441 E-09 7.822 E-11 1.398 E-06
(*) Alguna celda con N