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Psicofarmacología – Tema 1.1 (tema 4) Psicosis y esquizofrenia

PSICOFARMACOLOGÍA 1

T1.1 (T4) PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

DIMENSIONES SINTOMÁTICAS EN ESQUIZOFRENIA

Circuitos Cerebrales y Dimensiones Sintomáticas de la Esquizofrenia

Los síntomas positivos se han relacionado habitualmente con el mal funcionamiento de los circuitos mesolímbicos, involucrando especialmente al núcleo accumbens, el cual forma parte del circuito cere-bral de recompensa, lo que enlazaría además con los problemas de recompensa y motivación presen-tes en la esquizofrenia (síntomas negativos).

Es un centro considerado clave también en la esquizofrenia el córtex prefrontal; se relaciona el córtex

prefrontal ventromedial y mesocortical con los síntomas negativos y afectivos, al córtex prefrontral

dorsolateral con los síntomas cognitivos, y al córtex orbitofrontal y sus conexiones con la amígdala, con la agresividad y los síntomas impulsivos.

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN ESQUIZOFRENIA

Un neurotransmisor con un papel prominente en las hipótesis acerca del origen de la esquizofrenia es la dopamina (DA). Las neuronas dopaminérgicas utilizan la DA como neurotransmisor.

└ La DA es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tiro-

sina, el cual es tomado del espacio extracelular y del torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina o un transportador específico. La tirosina es convertida en DOPA primero por la enzima tirosinhidroxilasa (TOH), y después por la enzima dopadecarboxilasa (DDC) en DA. La DA es entonces transportada al interior de las vesículas sinápticas con la ayuda del transportador vesicular de monoaminas VMAT2, y al-macenada allí hasta su uso.



La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) denominado DAT, específico de la DA, y que finaliza la acción en la sinapsis de la DA devolviéndola al terminal ner-vioso presináptico, donde se realmacena en las vesículas sinápticas para ser reutilizada.

Los DATs no se hallan en la misma densidad en todas las terminaciones axonales de todas las neuronas dopaminérgicas; p.e. en el córtex prefrontal, los DATs son relativamente escasos y la DA es inactivada por otros mecanismos (destrucción dentro de la neurona por la enzima monoaminoxidasa A o B, o fuera por la catecol-O-metiltransferasa).

Los receptores de DA además regulan la neurotransmisión dopaminérgica. Los receptores D2 también pueden ser presinápticos (autorreceptores), y su ocupación proporciona un feedback negativo en la liberación de dopamina desde la presinapsis.

Principales Vías Dopaminérgicas en el Cerebro

Existen cinco vías dopaminérgicas: mesolímbica, mesocortical, nigroestriada, tuberoinfudibular y una vía que inerva el tálamo.

a. Vía dopaminérgica nigroestriada. Se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios ba-sales o estriado. Es parte del SN extrapiramidal. Controla funciones motoras.

b. Vía dopaminérgica mesolímbica. Se proyecta desde el ATV del mesencéfalo al núcleo ac-cumbens.

c. Vía dopaminérgica mesocortical. Proyecta desde el ATV del mesencéfalo a áreas del córtex prefrontal. Se relaciona con los síntomas cognitivos y afectivos en la esquizofrenia.

d. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. Desde el hipotálamo a la glándula hipofisaria an-terior. Controla la secreción de prolactina.

e. Quinta vía. Proyecta a numerosos lugares y su función aún no está clara.



Vía dopaminérgica mesolímbica.

Hipótesis dopaminérgico-mesolímbica de los síntomas positivos, recompensa y síntomas negativos

La vía dopaminérgica mesolímbica (‘b’), se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el área tegmental ventral del troncoencéfalo a las terminales axonales de ciertas áreas límbicas del cerebro (como es el núcleo accumbens del estriado ventral).

Se cree que esta vía tiene un importante papel en diversos comportamiento emocionales y en la pro-ducción de algunos síntomas positivos característicos de la psicosis, tales como los delirios y las aluci-naciones. La vía dopaminérgica es importante también para la motivación, el placer y la recompensa.

Las enfermedades y las sustancias que aumentan la DA, producirán/potenciarán síntomas psicóticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la DA los eliminarán/atenuarán. Concretamente, se sabe que es específicamente la hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímibica la que media la producción de los síntomas positivos de la psicosis.

└ La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímibicas puede además desempeñar un papel importante en los síntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia y otras en-fermedades relacionadas.

Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces de tratar los síntomas positivos de la psicosis son bloqueadores del receptor D2 de la DA.

Un fenómeno de asincronía ocurre también en el sistema dopaminérgico mesolímbico, lo que se tra-duce en síntomas positivos cuando se relaciona con hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas, y en ciertos síntomas negativos y un mal funcionamiento de los mecanismos de recompensa en el caso de hipoactividad.

La vía dopaminérgica mesolímbica es considerada el lugar del cerebro donde se localiza el sistema de recompensa o centro del placer. Así, cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivación e interés y padece anhedonia, podría existir un déficit de la función dopaminérgica en esta vía, y no sólo en la vía dopaminérgica mesocortical.

Vías dopaminérgicas mesocorticales.

Hipótesis dopaminérgica-mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos ________

La vía dopaminérgica mesocortical (‘c’) parte de los cuerpos celulares del área tegmental ventral (igual que la vía mesolímbica) y se proyecta al córtex prefrontal.

Los haces de esta vía que conectan con el córtex prefrontal dorsolateral se relacionan con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutiva, mientras que los que llegan a partes ventromediales del córtex prefrontal se vinculan a funciones relacionadas con la regulación de las emociones y el afecto.

└ Muchos investigadores defienden la hipótesis de que es el déficit de actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), el responsable de los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia, mientras que el défi-

cit en la actividad dopaminérgica en las proyecciones al córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), sería el responsable de los síntomas afectivos y otros síntomas negativos.

No obstante, la función dopaminérgica en la esquizofrenia es mucho más compleja que ‘demasiado elevada/baja’ en las áreas mesocorticales; de hecho, la descripción que mejor caracterizaría a estas neuronas dopaminérgicas sería la de una situación de asincronía o funcionamiento caótico.

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Vía dopaminérgica nigroestriada ______________________________________________________

La vía dopaminérgica nigroestriada se proyecta desde los cuerpos de células dopaminérgicas localiza-dos en la sustancia negra del troncoencéfalo, hasta terminales axonales en los ganglios basales o es-triado. Esta vía es parte del SN extrapiramidal y controla movimientos motores.

El déficit de dopamina aquí provoca trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar también acatisia (un tipo de inquie-tud) y distonia (movimientos retorcidos, especialmente en cara y cuello).

└ Estos trastornos pueden ser reproducidos por sustancias que bloquean los receptores D2 en esta vía. El bloqueo crónico de los receptores D2 en esta vía puede provocar un trastorno del movimiento hipercinético conocido como discinesia tardía inducida por neurolépticos.

Se cree además que subyace un estado de hiperactividad en la vía dopaminérgica nigroestriada en varios trastornos hipercinéticos como la corea, las discinesias y los tics.

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular _________________________________________________

La vía dopaminérgica tuberoinfundibular se constituye por las neuronas dopaminérgicas que se pro-yectan desde el hipotálamo a la hipófisis anterior, neuronas que normalmente están activas e inhiben la liberación de prolactina.

└ La actividad de estas neuronas disminuye durante el postparto, favoreciendo así la lactancia. Un malfuncionamiento de las neuronas de esta vía debido a lesiones o a la acción de sustan-cias, también tendrá como consecuencia un aumento de los niveles de prolactina, lo cual se asocia a galactorrea, amenorrea y otros problemas como p.e. disfunción sexual.

Vía dopaminérgica talámica __________________________________________________________

Esta vía, descrita en primates, se origina en múltiples sitios (sustancia gris periacueductal, mesencéfalo ventral, varios núcleos hipotalámicos, el núcleo parabraquial lateral…), y su función aún está bajo in-vestigación, aunque se postula que puede estar relacionada con el sueño y los mecanismos de mante-nimiento de la vigilia.

Hipótesis dopaminérgica integrada de la esquizofrenia

Resumiendo, la hipótesis dopaminérgica integrada de la esquizofrenia trata de explicar la mayoría de los síntomas de este trastorno a través de la disregulación de las vías dopaminérgicas mesolím-

bica y mesocortical, con relativa conservación de las vías dopaminérgicas nigroestriada, tuberinfun-dibular y talámica.

Específicamente, se asocian los síntomas positivos a la hiperactividad de las neuronas dopaminérgi-cas de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, y los síntomas negativos, cognitivos y afectivos con una hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales y sus proyecciones al córtex prefrontal. No obstante, una actividad deficitaria de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas también puede contribuir a los síntomas negativos de la esquizofrenia relacionados con las funcio-nes de recompensa.



Glutamato

El glutamato (o ácido glutámico) es el neurotransmisor excitador más importante del SNC; es capaz de activar/excitar virtualmente todas las neuronas del SNC.

Esta sustancia es un aminoácido y su principal uso no es como neurotransmisor, sino como aminoácido para la biosíntesis de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de más glutamato tras su liberación en la neurotransmisión.

El glutamato primero es liberado desde las vesículas sinápticas que almacenan este neurotransmisor en las neuronas glutamatérgicas, y después es bombeado al interior de las células de la glía vecinas mediante una bomba de recaptación llamada transportador de aminoácidos excitadores (TAAE). A continuación, el glutamato es convertido en glutamina en el interior de la célula de la glía mediante la enzima glutamina sintetasa; esta glutamina es liberada de las células gliales mediante transporte in-verso por el transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN) y bombeada de nuevo por este mismo TSAN al interior de las neuronas glutamatérgicas. Una vez dentro de la neurona, la glutamina es convertida de nuevo en glutamato en las mitocondrias por la enzima glutaminasa, y transportado al interior de las vesículas sinápticas por el transportador vesicular de glutamato (vGluT).

Síntesis de Cotransmisores del Glutamato Glicina y D-Serina

Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiaridad de que uno de los receptores clave para el gluta-mato, el receptor NMDA, requiere para funcionar un cotransmisor: el aminoácido glicina (u otro pare-cido, la d-serina).

La glicina no es sintetizada por las neuronas glutamatérgicas sino por neuronas productoras de glicina y por las células gliales. Serían estas últimas las que aportarían la mayor parte de la glicina disponible en las sinapsis glutamatérgicas.

└ La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sanguíneo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1 o Gly-T1. La glicina puede ser transportada también al inte-rior de la célula glial mediante el TSAN glial. En las células gliales, la glicina queda en el cito-plasma en lugar de almacenarse en vesículas, liberándose mediante transporte inverso del transportador Gly-T1. Este transportador Gly-T1 funciona también como bomba de recaptación de la glicina, siendo el principal mecanismo responsable de la terminación de la acción de la glicina en la sinapsis.

└ La glicina se puede sintetizar también a partir del aminoácido l-serina, obtenido del espacio ex-tracelular, del torrente sanguíneo y de la dieta. Este aminoácido es transportado al interior de la célula glial mediante el transportador SER-T y transformado en glicina por la enzima glial se-

rin hidroximetil transferasa (SHMT).

└ Por otro lado, la l-serina puede ser transformada en d-serina por la acción de la enzima race-masa; ésta puede ser almacenada en algunos tipos de vesículas en la célula glial para ser des-pués liberada mediante transporte inverso por el transportador glial de d-serina (d-SERT) con-tribuyendo en la neurotransmisión glutamatérgica con presencia de receptores NMDA. La d-serina es recaptada al interior de la célula por la d-SER-T. El exceso de d-serina en el interior de la célula puede ser destruido por la enzima d-aminoácido oxidasa (DAO), que la convierte en hidroxipiruvato.



Receptores de Glutamato

La neurotransmisión del glutamato está regulada por diferentes receptores:

� El transportador de aminoácidos excitadores (TAAE), localizado en la presinapsis y responsable de recaptar el exceso de glutamato de la sinapsis.

� El transportador vesicular (v-Glu-T), que introduce glutamato en las vesículas sinápticas.

� Los receptores metabotrópicos de glutamato, acoplados a proteína G, pueden encontrarse tan-to en la pre como la postsinapsis. Existen 8 tipos (mGluR1 a mGluR8) organizados en 3 grupos.

└ Las sustancias que estimulan los receptores de los grupos II y III (autorreceptores pre-sinápticos principalmente) como agonistas, reducen la liberación de glutamato y son potencialmente útiles como anticonvulsivantes y estabilizadores del ánimo; protegen además contra la excitotoxicidad mediada por glutamato.

� Receptores postsinápticos acoplados a canal iónico (3), conocidos como canales ligando-dependientes. Son los receptores NMDA, AMPA y los receptores de kainato. Todos ellos tienen una localización predominantemente postsináptica y median la neurotransmisión postsinápti-ca excitatoria desencadenada por el glutamato.

Principales Vías Glutamatérgicas del Cerebro

Existen varias vías glutamatérgicas, cinco en concreto, que tienen especial relevancia en psicofarmaco-logía y especialmente para la fisiopatogenia de la esquizofrenia; todas ellas se relacionan con las neu-ronas piramidales del córtex prefrontal.

a. Vía glutamatérgica cortico-troncoencefálica. Vía descendente que proyecta desde las neuronas pi-ramidales del CPF a centros neurotransmisores del troncoencéfalo.

b. Vías glutamatérgicas corticoestriada y córtico-accumbens.

c. Vía hipocampal-accumbens. Del hipocampo ventral al núcleo accumbens.

d. Vías talamocorticales. Ascienden desde el tálamo e inervan las neuronas piramidales del CPF.

e. Vía córtico-talámica. Del CPF al tálamo.

f. Vías córtico-corticales. Que comunican las neuronas piramidales intracorticales entre sí

g. Neuronas intracorticales que comunican células glutamatérgicas de la corteza, vía interneuronas GABAérgicas.



Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia

Una de las hipótesis actuales más importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en la formación de las si-napsis de NMDA glutamatérgicas durante el neurodesarrollo.

Vías glutamatérgicas corticotroncoencefálicas

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina _____

De las cinco vías mencionadas, la vía ‘a’ (proyección glutamatérgica corticotroncoencefálica) es clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores. Sobre todo, esta vía descendente actúa como un freno en la vía dopaminérgica mesolímbica, mediando la conexión con las neuronas dopaminérgicas a través de interneuronas inhibitorias gabérgicas en el ATV, con el resultado de una inhibición tónica de la liberación de DA.

Una de las hipótesis más importantes sobre la esquizofrenia implica a los receptores NMDA de esta vía. Cuando los receptores NMDA son hipofuncionantes por la acción del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP), se produce un estado psicótico en individuos normales muy similar a los síntomas positivos de la esquizofrenia, incluyendo delirios y alucinaciones (el antagonista ketamina también puede producir una psicosis similar aunque en menor grado); es más, el PCP también mimeti-za los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.

└ Así, hipotéticamente, las anomalías genéticas que provocan anomalías en las sinapsis de NMDA, también causarían hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis, originan-do la esquizofrenia.

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia:

Sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del córtex prefrontal ______________

Una teoría actual bien asentada propone que la esquizofrenia podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la creación de las sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: en ciertas neu-ronas GABA del córtex cerebral. Estas interneuronas, que contienen parvalbúmina, serían socios post-sinápticos defectuosos de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el córtex prefron-tal, y formarían un receptor NMDA defectuoso hipofuncional con conexiones sinápticas con neuronas piramidales entrantes.

Las interneuronas GABA del córtex prefrontal con parvalbúmina en pacientes esquizofrénicos, presen-tan otros problemas añadidos como consecuencia de su desconectividad, como déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA. Este déficit ocasiona un aumento compensatorio en la

cantidad postsináptica de receptores GABAA, que contienen la subunidad α2.

└ Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuada-mente, no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas. Esta hiperactividad causaría a su vez hiperactividad dopaminérgica, que se asocia a los sínto-

mas positivos de la esquizofrenia.

[Comparar figuras 4-29A y 4-29B – págs. 109-110]



Relación hipótesis hipofunción NMDA – hipótesis dopaminérgica [síntomas positivos]

Las vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la producción de Glu desde el córtex al ATV, tanto para la proyección de dopamina mesolímbica, como para las proyecciones dopaminérgi-cas mesocorticales.

En la vía mesolímbica, las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas que inervan sólo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el ATV al núcleo accumbens, inervan directa-mente esas neuronas de DA en particular. Si esas neuronas glutamatérgicas estuvieran hiperactiva-das, causarían hiperactividad en las neuronas mesolímbicas posteriores, lo que se asocia con los síntomas positivos de esquizofrenia.

También es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatérgicas descritas en el hipo-

campo contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolímbica posterior a través de un circuito de cuatro neuronas: interneurona GABA (con parvalbúmina hipocampal desconectada y defectuosa) en conexión con la neurona glutamatérgica hipocampal, que proyecta al núcleo accumbens y a dos

neuronas GABA espinosas en secuencia (una del núcleo accumbens al globo pálido; y otra del globo pálido al ATV).

Resumiendo, la hiperactividad dopaminérgica estaría causada por una desconectividad de las neu-ronas glutamatérgicas iniciales.

Relación hipótesis hipofunción NMDA – hipótesis dopaminérgica [síntomas negativos]

Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuro-nas dopaminérgicas del ATV, las cuales proyectan únicamente al córtex prefrontal (vía dopaminér-gica mesocortical), son diferentes de las que proyectan al núcleo accumbens. Aquí las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación de las neuronas dopaminérgi-cas mesocorticales en el ATV, no las inervan directamente; en su lugar, inervan una interneurona

GABA inhibitoria que inerva por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorticales.

Si aquellas neuronas glutamatérgicas iniciales fueran demasiado activas, se produciría una hipoacti-vidad de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales, lo que se asocia con los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

Esto ocurre, hipotéticamente, provocado por la misma desconectividad del glutamato con las in-terneuronas GABA que derivan en la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas.

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