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Vol. 58 ◊ Número 2 ◊ Abril - Junio 2011

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2011

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REVISTA

MEXICOÓrgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC

y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

www.cmica.org.mx

ISSN-0002-5151

EditorialEl factor de impacto y la Revista Alergia México 77

Artículo originalReacciones sistémicas relacionadas a la inmunoterapia

con alergenos en Monterrey, México 79Prevalencia de sensibilización a alergenos inhalables

y alimentarios en un grupo de niños con acidosistubular renal primaria 87

El factor de crecimiento tumoral beta y las plaquetasen la rinitis alérgica y sinusitis 93

Evaluación del estado nutricional en niños condermatitis atópica 99

Artículo de revisionParticipación del factor de transcripción NF-kB

en el asma 107Fisiopatología y avances en el tratamiento del

Angioedema Hereditario 112Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica;

pacientes y portadoras 120

Caso clínicoMastocitoma cutáneo: Breve revisión bibliográfica e

informe de dos casos 126

Editor en Jefe: Dr. Martín Becerril-ÁngelesCoeditores: Dr. Juan José Luis Sienra-Monge, Dr. Ricardo Lascurain-Ledesma

Editor Emérito: Dr. Jesús Pérez-MartínComité Editorial: Dr. Alfredo Arias-Cruz, Dr. Alejandro Escobar-Gutiérrez,

Dr. Francisco Espinosa-Rosales, Dr. Jorge Guillén-Toledo, Dr. Arnulfo Nava-Zavala, Dr. Carlos Torres-Lozano,

Dr. Mario H. Vargas-Becerra, Dr. Francisco Vázquez-NavaAsesor en Estadística: Dr. Ulises Ángeles-Garay

Asesor en Idioma Inglés: Dr. José Agustín Ramírez y BarretoAsesor Editorial: Dr. Francisco Espinosa Larrañaga

Asesor en Bibliotecología: Lic. Francisco García Gomez

REVISTA ALERGIA MÉXICO Volumen 58, Núm. 2, Abril-Junio 2011, es una publicación trimestral editada por Elsevier Masson Doyma. Insurgentes Sur

1388 Piso 8 Col. Actipan, Delegación Benito Juárez, C.P. 03230, Tel. 5224 4920, www.elsevier.es. Editor responsable: Dr. Martín Becerril Ángeles. Número

de Reserva de Titulo en Derechos de Autor: 04-2008-011713154800-102, ISSN: ISSN-0002-5151. Numero de Certificado de Licitud de Titulo: 12350 y de

Contenido: 9913, Autorizada como publicación periódica por Sepomex, No. de Registro: PP09-1500. Publicación indizada en Periódica (http://dgb.unam.

mx/periodica.html), en el Directorio de Revistas Latindex (http://wwwlatindex.org) y en la Base de Datos Internacional de EBSCO (MedicLatina). Órgano

Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Se editan cuatro

números al año. Los artículos publicados serán propiedad literaria de la Revista y su producción. El contenido de los artículos es responsabilidad directa

de los autores y no necesariamente refleja el punto de vista de los patrocinadores. Los derechos autorales de los trabajos científicos son propiedad

exclusiva del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia AC, por lo que para cualquier tipo de reproducción, total o parcial por cualquier medio,

impreso o electrónico, se requerirá la autorización escrita del editor. Calle Antonio M. Anza No. 27 Colonia Roma Delegación Cuauhtémoc.

Impresa por Editorial de Impresos y Revistas S. A. de C. V. Emilio Carranza No. 100 Col. Zacahuizco C.P. 03550. Delegación Benito Juárez, México D.F.

Tiraje de 500 ejemplares.

Editado por:Masson Doyma México, S.A.Av. Insurgentes Sur 1388 Piso 8, Col. Actipan, C.P. 03230, Del. Benito Juárez, México D.F.Tels. 55 24 10 69, 55 24 49 20

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Contenido Vol. 58 ◊ Número 2 ◊ Abril - Junio 2011

EditorialEl factor de impacto y la Revista Alergia México 77

Martín Becerril-Ángeles

Artículos originalesReacciones sistémicas relacionadas a la inmunoterapia con alergenos en Monterrey, México 79

Sandra Nora González-Díaz, Jorge Humberto de la Rosa-López, Alfredo Arias-Cruz, Alejan-dra Macías-Weinmann, Dayanara Herrera-Castro, Pablo Rodríguez-Ortíz, Alejandro Rojas-Lozano, Diego De Jesús García-Calderín

Prevalencia de sensibilización a alergenos inhalables y alimentarios en un grupo de niños con acidosis tubular renal primaria 87

Aurora Bojórquez-Ochoa, Blanca María Morfín-Maciel, Rodolfo García-Caballero, Trinidad Hernández, Catalina Barbosa, Samuel Zaltzman-Girsevich

El factor de crecimiento tumoral beta y las plaquetas en la rinitis alérgica y sinusitis 93Alejandro Rosas, Martha P Valencia, Manuel Sánchez, Maura Bautista, Guadalupe Rico, Gloria B Vega

Evaluación del estado nutricional en niños con dermatitis atópica 99Xiomara López-Campos, Raúl Lázaro Castro-Almarales, Juliette Massip Nicot

Artículos de revisiónParticipación del factor de transcripción NF-kB en el asma 107

Guadalupe Rico-Rosillo, Gloria Bertha Vega-RobledoFisiopatología y avances en el tratamiento del Angioedema Hereditario 112

Andrea Aída Velasco-Medina, Guillermina Cortés-Morales, Adriana Barreto-Sosa, Guillermo Velázquez-Sámano

Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras 120Nadia Gisela Ramírez-Vargas, Laura R Berrón-Ruiz, Renato Berrón-Pérez, Lizbeth Blancas-Galicia

Casos clínicosMastocitoma cutáneo: Breve revisión bibliográfica e informe de dos casos 126

Antonio David Pérez-Elizondo, Norma Deyanira López-Lara, Gladys Teresa del Pino-Rojas

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Contents Vol. 58 ◊ Issue 2 ◊ April - June 2011

EditorialImpact factor and the Allergy Mexico Journal 77

Martín Becerril-Ángeles

Original articlesRelated systemic reactions to allergen immunotherapy in Monterrey, Mexico 79

Sandra Nora González-Díaz, Jorge Humberto de la Rosa-López, Alfredo Arias-Cruz, Alejan-dra Macías-Weinmann, Dayanara Herrera-Castro, Pablo Rodríguez-Ortíz, Alejandro Rojas-Lozano, Diego De Jesús García-Calderín

Prevalence of sensitization to inhaled and food allergens in a group of children with primary renal tubular acidosis 87

Aurora Bojórquez-Ochoa, Blanca María Morfín-Maciel, Rodolfo García-Caballero, Trinidad Hernández, Catalina Barbosa, Samuel Zaltzman-Girsevich

Transforming growth factor beta and platelets in allergic rhinitis and sinusitis 93Alejandro Rosas, Martha P Valencia, Manuel Sánchez, Maura Bautista, Guadalupe Rico, Gloria B Vega

Assessment of nutritional status in children with atopic dermatitis 99Xiomara López-Campos, Raúl Lázaro Castro-Almarales, Juliette Massip Nicot

Review articlesThe involvement of NF-κB Transcription factor in asthma 107

Guadalupe Rico-Rosillo, Gloria Bertha Vega-RobledoPathophysiology and advances in the treatment of Hereditary Angioedema 112

Andrea Aída Velasco-Medina, Guillermina Cortés-Morales, Adriana Barreto-Sosa, Guillermo Velázquez-Sámano

Chronic granulomatous disease diagnosis: Patients and carriers 120Nadia Gisela Ramírez-Vargas, Laura R Berrón-Ruiz, Renato Berrón-Pérez, Lizbeth Blancas-Galicia

Clinical casesCutaneous mastocytoma: A brief literature review and report of two cases 126

Antonio David Pérez-Elizondo, Norma Deyanira López-Lara, Gladys Teresa del Pino-Rojas

Rev Alergia Mex 2011;58(2):77-78

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MÉXICO

◊Editorial

El factor de impacto y la Revista Alergia México

Impact factor and the Allergy Mexico Journal

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México. Todos los derechos reservados.

Un propósito primario del ciclo de la ciencia es la publicación de los traba-jos de investigación, sin la cual todo el

proceso, incluyendo el esfuerzo y los costos, carecería de valor. Además, para los investi-gadores, siempre ha sido necesario asegurarse que sus trabajos publicados alcancen la mayor difusión posible, y que aparezcan citados en otras publicaciones, como una contribución al conocimiento científico, con fines curriculares de productividad y para obtener compensacio-nes y reconocimiento personal.

Desde los años veinte del siglo XX, ha habido intentos para conocer objetivamente cuáles son los patrones de citación de los artículos y la influencia de las revistas científicas. Con ese propósito, hace casi 40 años se creó el término Factor de Impacto (FI). Los análisis estadísticos computarizados del Science Citation Index® hicieron posible en 1975 la publicación de los Reportes de Citación de Revis-tas (Journal Citation Reports®, JCR), que es actual-mente el único indicador reconocido del FI de las revistas científicas.1 El FI de una revista se calcula en base a un periodo de tres años, y es el resultado del promedio de veces que los artículos son citados en revistas indizadas, hasta dos años después de su publicación.

Para que una revista biomédica obtenga su FI debe someterse a una evaluación por la empresa dueña de los derechos, Thomson Reuters ISI, que analiza la temática, investigación original aplicada a la clínica, el lugar donde se publica y su cobertura.

Además la revista debe contar con: revisión por pares, un comité editorial con diversidad en afi-liaciones institucionales y lugares de residencia, publicación puntual y regular, resúmenes en in-glés, indización en PubMed®/MEDLINE®, autoría internacional y apego a normas editoriales inter-nacionales. Para obtener el FI hay preferencia por las revistas que se publican en inglés. Cada año se concede el FI a 10% de dos mil revistas que son evaluadas. Con el fin de mantener altos estándares de calidad el proceso de evaluación es constante y cada dos semanas se aceptan y eliminan varias revistas.

Algunos autores sugieren que para evaluar el impacto científico de una publicación es insuficien-te considerar sólo el número de citaciones que ob-tiene, y han propuesto a lo largo de más de treinta años sistemas métricos de impacto que permitan ponderar, en redes heterogéneas y complejas de ci-taciones, la importancia e influencia de los artícu-los y las revistas que los publican. Con ese enfoque, se ha propuesto el indicador SJR (SCImago Journal Rank), que asigna un valor a las citas bibliográ-ficas de acuerdo a la importancia científica de la revista que las publica.2 El indicador SJR utiliza la base de datos bibliográfica más grande y com-pleta (Scopus), un periodo de ventana suficiente de tres años y limita las autocitas a 33%. Cuando las principales revistas biomédicas se han evalua-do con el indicador SJR vs FI ISI, se observa que con SJR se modifica el orden de las posiciones que tenían con el FI ISI.2

El factor de impacto y la Revista Alergia México

78 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 2, 2011

Algunos científicos consideran que el FI subes-tima la calidad de las revistas científicas europeas y han propuesto el Euro-Factor como otro indica-dor bibliométrico de calidad para calificar y dar otro valor a los artículos y revistas europeas.3

La Revista Alergia México, que se publica con-tinuamente desde 1953, está indizada desde 1982 y es una de las pocas revistas médicas mexicanas que aparece en PubMed®/MEDLINE®, además de otras bases de datos internacionales como Sco-pus, Ulrich s, Artemisa, EBSCO, MedicLatina y Medigraphic. Pero como sucede con otras revistas mexicanas, no ha sido evaluada para determinar su FI ISI.

Cuando se aplica el indicador SJR a las publi-caciones nacionales, la Revista Alergia México tie-ne un valor de 0.035, cercano al de la Revista de Investigación Clínica, que tiene un FI ISI de 0.443 (Tabla 1).

Debido a que el FI ISI es el único indicador actualmente reconocido para calificar las revistas médicas y, consecuentemente para atraer las pu-blicaciones de autores internacionales que a su vez favorecen el FI, próximamente someteremos la Re-vista Alergia México a evaluación para gestionar el FI ISI, toda vez que la revista reúne las condiciones de evaluación.

El trabajo comprometido del Comité Editorial de la revista, la diversificación de colaboradores de otros países, las políticas editoriales de mejora continua y la mayor presencia internacional con nuestra nueva compañía editorial, nos permiten considerar que en un futuro próximo la Revista Alergia México pueda contar con el factor de im-pacto ISI y elevar su calidad y posición editorial.

Referencias

1. SCI® Journal Citation Reports ®: a bibliometric analysis of science journals in the ISI® database. Philadelphia: Institute for Scientific Information, Inc. ®, 1993.

2. Falagas ME, Kournaos VD, Arencibia-Jorge R, Karageorpoulos DE. Compa-rison of SCImago journal Rank indicator with journal impact factor. FASEB J. 2008;22:2623-2628.

3. Hofbauer R, Kuon E, Frass M. The New Euro-Factor: The First European Jo-urnal Quality Factor, The New European “scientific currency”. In: Hofbauer R, Frass M, Gmeiner B, Kaye AD, editors. Euro-Factor (EF) The European Jo-urnal Quality Factor. 1rst ed. Viena: VICER Publishing; 2002:5-7.

Martín Becerril-ÁngelesEditor

Colegio Mexicano de Inmunología Clínicay Alergia. Antonio M. Anza 27, Col. Roma.Del. Cuauhtémoc, C.P. 06700, México D.F.

Tel. (55) 5574 2435.Correo electrónico: [email protected],

[email protected]

◊◊ Tabla◊1. Valores de FI ISI e Indicador SJR de revistas mexicanas y extran-jeras.

RevistaFactor◊de◊

Impacto◊ISIIndicador◊

SJR

Archivos de Cardiología de México S/FI 0.042

Cirugía y Cirujanos S/FI 0.042

Gaceta Médica de México S/FI 0.037

Ginecología y Obstetricia de México S/FI 0.035

Revista Alergia México S/FI 0.035

Revista de Investigación Clínica 0.443 0.035

Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social

S/FI 0.037

Salud Pública de México 0.937 0.057

Archives of Medical Research 1.884 0.168

Annals of Internal Medicine 17.457 1.266

British Medical Journal 12.827 0.555

Diabetes Care 7.349 0.793

JAMA 31.718 2.036

Lancet 28.409 1.384

New England Journal of Medicine 50.017 3.337

S/FI: sin factor de impacto.


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MÉXICO

◊Artículooriginal

Reacciones sistémicas relacionadas a la inmunoterapia con alergenos en Monterrey, MéxicoSandra Nora González-Díaz,1 Jorge Humberto de la Rosa-López,2 Alfredo Arias-Cruz,1 Alejandra Macías-Weinmann,1 Dayanara Herrera-Castro,1 Pablo Rodríguez-Ortíz,1 Alejandro Rojas-Lozano,1 Diego De Jesús García-Calderín1

1 Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Universitario Dr. José E. González, Universidad Autónoma de Nuevo León. 2 Práctica privada de alergia. Centro Médico Integral, Reynosa, Tamaulipas.

PALABRAS CLAVE:

Reacciones

alérgicas,

inmunoterapia,

alergenos,

anafilaxia, México.

ResumenAntecedentes: Los pacientes que reciben inmunoterapia (IT) con alergenos tienen un riesgo potencial de presentar reacciones sistémicas; sin embargo, dichas reac-ciones son raras cuando se administra adecuadamente. La frecuencia de reaccio-nes sistémicas (RS) debidas a IT convencional es menor de 1%. Objetivo: Conocer la frecuencia de presentación de RS secundarias a IT con aler-genos, e identificar los posibles factores implicados en el desarrollo de las mismas. Métodos: Estudio retrospectivo descriptivo mediante la revisión de registros de administración de inmunoterapia que incluyó 2319 pacientes que recibieron 14 600 inyecciones subcutáneas de IT con alergenos durante el periodo comprendido entre el 1 de mayo de 2001 al 30 de abril de 2002. Resultados: Doce pacientes presentaron RS (edad siete a 40 años), todas ellas ocu-rrieron dentro de los primeros 30 minutos posteriores a la aplicación de la IT. Éstas fueron más frecuentes durante la fase de incremento (58%). La frecuencia de RS en relación al número de inyecciones fue de 1:1216 y con respecto al número de pacientes fue de 1:193. Las manifestaciones clínicas incluyeron broncoespasmo (83%), urticaria (67%), síntomas gastrointestinales e hipotensión arterial (8.3%). Presentó anafilaxia 58% y solamente síntomas pulmonares o dermatológicos 33% y 8.3%, respectivamente. Los factores posiblemente implicados en la aparición de RS fueron: sensibilidad identificada por reacciones grandes en pruebas cutáneas (PC) (83%), asma no controlada (50%), aplicación de alergenos en época de alta polinización (42%), y seguimiento inadecuado del esquema de IT (17%).Conclusiones: La frecuencia de las RS en este grupo de pacientes fue baja al igual que lo que se reporta en otras publicaciones.

Correspondencia: Sandra Nora González-Díaz. Edificio anexo a Barragán (Geriatría) 4º Piso. Av. Francisco I. Madero y Gonzalitos S/N, Col. Mitras Centro, Monterrey, Nuevo León. 64460. Teléfono: (81) 8346 2515, fax: (81) 8347 6798. Correo electrónico: [email protected]


Reacciones sistémicas relacionadas a la inmunoterapia con alergenos en Monterrey, México


KEYWORDS:

Allergic reactions,

immunotherapy,

allergen,

anaphylaxis,

Mexico.

Related systemic reactions to allergen immunotherapy in Monterrey, Mexico

AbstractBackground: Patients who receive allergen immunotherapy (IT) have a potential risk of systemic reactions, however such reactions are rare when IT administered properly. The frequency of systemic reactions (SR) due to conventional IT is less than 1%. Objective: To determine the frequency of secondary SR to allergen IT, and to identify the possible factors involved in developing them. Methods: A retrospective descriptive study that included 2.319 patients who received 14.600 allergen immunotherapy injections during the period from May 1, 2001 to April 30, 2002. Results: Twelve patients had a SR (age 7 - 40 years), all of which occurred within the first 30 minutes after the IT. These were more frequent during the dose - increase phase (58%). The frequency of (RS) in relation to the number of injections was 1:1216, and regarding to the number of patients, 1:193. The clinical manifestations included bronchospasm 83%, urticaria 67%, gastrointestinal symptoms and hypotension 8.3%. The 58% had anaphylaxis and pulmonary or dermatological symptoms only in 33% and 8.3% respectively. The possible factors involved in the onset of SR were: sensitivity identified by large skin reactions in skin test (PC) 83%, uncontrolled asthma 50%, application of allergens IT during high pollination season 42%, inadequate immuno-therapy scheme monitoring 17%. Conclusions: The frequency of SR in this group of patients was low as that reported in other publications.

Introducción

La inmunoterapia con alergenos administrada por vía subcutánea demostró ser eficaz en el trata-miento de rinitis alérgica, asma alérgica y alergia a picadura de insectos,1 su administración conlleva también el riesgo de presentación de efectos ad-versos tanto locales (en el sitio de la aplicación de la inyección), además de sistémicas, como anafi-laxia.2-4 Una reacción local consiste en la aparición de enrojecimiento, edema o prurito situados en los alrededores del sitio de la aplicación de la inyec-ción con alergenos.5 Se reportó que la frecuencia de reacciones locales en pacientes que se aplican inmunoterapia con alergenos varía entre 26% y 82%, de 0.7% a 4.0% de reacciones locales por cada 100 inyecciones.6-8 Una reacción sistémica se caracteriza por la aparición de signos generaliza-dos con o sin síntomas de anafilaxia.9 Los síntomas y signos que se presentan solos o en combinación en una reacción sistémica son: los cutáneos (pru-rito, urticaria, angioedema), los de vías respirato-rias superiores e inferiores (disfonía, sibilancias), los gastrointestinales (náuseas, vómito, diarrea) y los cardiovasculares (síncope e hipotensión).10,11 Ambas reacciones pueden a su vez clasificarse

de acuerdo al tiempo de inicio de los síntomas y signos en: Inmediatas, si los mismos aparecen durante los primeros 30 minutos de la aplicación; Tardías, si los mismos ocurren posterior a los 30 minutos.12 La frecuencia de las reacciones sistémi-cas debidas a la inmunoterapia con alergenos va-ría desde menos de 1% en pacientes que reciben inmunoterapia convencional, hasta más de 36% en pacientes que reciben inmunoterapia rápida.9,13 En cuanto a esto, en 1995 Tinkelman señaló una relación de una reacción sistémica por cada 1600 inyecciones o una reacción sistémica por cada 46 pacientes.14 En México, el único estudio que eva-luó esta relación se publicó en 2002 por Rodríguez y colaboradores, quienes informaron sobre una relación de una reacción sistémica por cada 2615 aplicaciones, o una reacción sistémica por cada 57 pacientes.15

Diversos factores de riesgo pueden participar en el inicio de una reacción sistémica en pacientes tra-tados con inmunoterapia con alergenos, por ejem-plo: el tipo de alergeno seleccionado al preparar una vacuna, la potencia y la formulación del extracto alergénico, el tratamiento farmacológico concomi-tante, el esquema de la inmunoterapia, la severidad y el tipo de enfermedad antes del tratamiento,

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm

. 2, 2011González-Díaz SN. et al.

81

la premedicación utilizada, el antecedente de re-acciones sistémicas y la exquisita sensibilización a un alérgeno específico, la exposición al alérgeno durante una estación de polen relevante, el aumen-to de la dosis del extracto durante el periodo de incremento de la inmunoterapia en especial pa-cientes con asma o asma inestable y el uso de dosis altas de alergenos estandarizados, el uso de beta-bloqueadores y el uso de inmunoterapia rápida.9,16

Debido al riesgo de fatalidad y al número es-caso de estudios nacionales relacionados a reac-ciones sistémicas por inmunoterapia con alerge-nos, nos propusimos llevar a cabo un estudio para conocer la frecuencia de las reacciones sistémicas asociadas al uso de inmunoterapia con alergenos, así como también conocer las características clíni-cas y los factores de riesgo probablemente involu-crados en este tipo de reacciones en la población atendida en el Centro de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario en Monterrey, Nuevo León.

Métodos

Realizamos un estudio retrospectivo y descriptivo mediante la revisión de los registros diarios de apli-cación de inmunoterapia de los pacientes que acu-dieron a la administración de inmunoterapia con alergenos en el Centro Regional de Alergia e Inmu-nología Clínica del Hospital Universitario de Monte-rrey, Nuevo León durante el periodo comprendido entre el 1 de mayo de 2001 al 30 de abril de 2002.

Se utilizaron los alergenos de los proveedores Allerstand (Dermatophagoides farinae, Derma-tophagoides pteronysinus, Phleum pratense, Holcus lanatus, Ligustrum vulgare, Cynodon dactylon), y Nelco (Bromus spp, Lolium perenne, Sorghum ha-lepense, Amaranthus palmeri, Ambrosia elatior, Artemisa ludoviciana, Atriplex canescens, Cheno-podium ambrosioides, Helianthus annus, Salsola Kali, Fraxinus americana, Junglans regia, Junipe-rus sabinoides, Populus alba, Prosopis spp, Quercus spp, Periplaneta americana, Blatella germanica, Felis domesticus, Canis familiaries).

La fase de incremento consistió en la aplicación semanal de los viales en un periodo de un año y varió de acuerdo a la tolerancia del paciente, con au-mento de 0.1 mL de la solución peso/volumen por cada antígeno hasta alcanzar la dosis proyectada de mantenimiento. La dosis proyectada de manteni-miento fue de 1:500 para cada uno de los antígenos.

Se identificaron las reacciones relacionadas con la inmunoterapia en los pacientes estudiados. Se consideraron como reacciones locales norma-les todas aquellas que midieron menos de 5 cm, mientras que aquellas con un diámetro mayor de 5 cm presentes a los 30 minutos de la inyección se clasificaron como reacciones locales grandes. Se consideró como reacción sistémica a las manifes-taciones clínicas distantes al sitio de la inyección.

De los expedientes de los pacientes que pre-sentaron reacciones sistémicas, se tomaron los resultados de sus PC, los cuales se reportaron en cruces de acuerdo al diámetro en milímetros de la roncha y del eritema (Tabla 1). Adicionalmente, se registró el grado de sensibilidad (determinado por el tamaño de la roncha), el apego al esquema de inmunoterapia y el antecedente de reacciones sistémicas previas. En caso de asma se documentó el nivel de control.

Se consideraron reacciones locales grandes aquellas con un diámetro mayor de 5 cm presente a los 30 minutos de aplicación de inmunoterapia.

El análisis de los datos se calculó mediante la estadística descriptiva, que incluyó la distribución de las frecuencias por porcentajes y los resultados se presentaron por medio de cuadros y figuras.

Resultados

Durante el periodo de tiempo estudiado, un total de 14 600 dosis de inmunoterapia específica con alergenos se administraron en 2319 pacientes. Las vacunas de alergenos de estos pacientes se for-mularon a base de extractos acuosos de pólenes, hongos, ácaros de polvo casero o cucarachas en diferentes combinaciones.

De este grupo, hombres 1213 (52%) el rango de edad se encontró entre uno y 82 años, con una media de 20 años.

Presentaron reacciones sistémicas 12 pacien-tes, seis mujeres y seis hombres. Las edades de es-tos pacientes oscilaron entre siete y 40 años, con una media de 21 años, 100% con diagnóstico de rinitis alérgica y seis de ellos (50%), además con asma bronquial. Las características demográficas, el diagnóstico y las manifestaciones clínicas, así como los posibles factores implicados en el desa-rrollo de las reacciones sistémicas se presentan en la Tabla 2. El contenido de la inmunoterapia por paciente se encuentra descrito en la Tabla 3, así como la concentración al momento de la reacción.



En la Tabla 4 se muestran los alergenos más co-múnmente encontrados en los pacientes con reac-ciones sistémicas.

En relación con el número de inyecciones apli-cadas, se presentó una reacción sistémica por cada 1216 inyecciones. Con respecto al número de pa-cientes que presentaron reacción sistémica, se pre-sentó una reacción por cada 193 pacientes.

Los síntomas y signos que presentaron los pacientes con reacciones sistémicas incluyeron broncoespasmo en 10/12 (83%), urticaria en 8/12 (67%), síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos) en 1/12 (8.3%) e hipotensión arterial en 1/12 (8.3%). Siete de los doce pacientes (58%) presentaron anafilaxia; 4/12 pacientes (33%) pre-sentaron solamente síntomas pulmonares y sólo síntomas dermatológicos en 1/12 pacientes (8.3%).

El inicio de las manifestaciones clínicas ocu-rridas por la administración de la inyección con el extracto alergénico se dio dentro de los primeros 30 minutos de la aplicación en 100% de los pa-cientes. En cuatro de ellos (33%), la reacción ocu-rrió fuera de la institución, después de 20 minutos, tiempo establecido por el centro como norma para valoración clínica luego de la aplicación del extrac-to alergénico y requirieron reevaluación en nues-tro centro de atención.

Siete de doce pacientes (58%) presentaron la reacción sistémica durante la fase de incremento de la inmunoterapia y cinco de 12 (42%), duran-te la fase de mantenimiento. En nueve pacientes (75%) la reacción sistémica ocurrió con la prime-ra inyección de un frasco nuevo de inmunotera-pia y en los tres restantes (25%) con la segunda inyección.

Los factores identificados como los posible-mente implicados en la aparición de las reacciones

sistémicas y que estuvieron presentes de manera aislada o combinada en los pacientes afectados fueron los siguientes: sensibilidad identificada por reacciones grandes en las pruebas cutáneas, pacientes con asma bronquial parcialmente o no controlada, aplicación de extractos alergénicos de polen durante una época de polinización alta, un seguimiento inadecuado del esquema de inmuno-terapia por parte del paciente, antecedentes de una reacción sistémica previa y cambio en el proveedor del extracto alergénico utilizado en la elabora-ción de la inmunoterapia (Figura 1).

En relación con los meses de presentación de las reacciones sistémicas, se observaron dos picos de aparición. De las reacciones, 50% ocurrió du-rante los meses de septiembre y octubre, y 17% se presentó durante el mes de marzo. Entre los meses de abril y julio, así como en diciembre, no hubo casos informados.

Discusión

La inmunoterapia con alergenos demostró ser efi-caz para reducir los síntomas alérgicos; sin embar-go, se sabe que puede conllevar el riesgo de presen-tar efectos adversos tanto locales como sistémicos. Estos últimos pueden manifestarse con diferentes grados de severidad y pueden llevar al paciente a un evento fatal. A pesar de esto, la frecuencia de RS debidas a IT convencional es limitada y se pre-sentan en menos de 1%.3,4,9

Este estudio examinó una población de niños y adultos que presentaron reacciones sistémicas secundarias a la aplicación de inmunoterapia con-vencional y se encontró una frecuencia de 1:1216 inyecciones o 1:193 pacientes.

La frecuencia de RS se puede afectar por diver-sos factores, como el número de sujetos incluidos en un estudio, el número de inyecciones aplicadas, la concentración de la dosis, la fase de la inmuno-terapia, el número de alergenos incluidos en ésta, lo que hace difícil la comparación de nuestros re-sultados con las observaciones obtenidas por otros autores.

Tinkelman encontró en población pediátrica y adulta norteamericana una frecuencia de re-acciones sistémicas de 1:1600 inyecciones o 1:46 pacientes; en tanto que en población igualmente pediátrica y adulta en México, Rodríguez informó una frecuencia de RS de 1:2615 inyecciones o 1:57 pacientes. En Turquía, Dursun señaló una tasa

◊◊ Tabla◊1. Equivalencia de cruces con centímetros en la interpretación de pruebas cutáneas con alergenos.

Grado Habón Eritema

0 < 0.5 < 0.5

± 0.5 - 1.0 0.5 - 1.0

1+ 0.5 - 1.0 1.1 - 2.0

2+ 0.5 - 1.0 2.1 - 3.0

3+ 1.0 - 1.5; pseudopódos 3.1 - 4.0

4+ >1.5; pseudópodos > 4.0

Adelman, Casale y Coren. Manual de alergia e inmunología. 4a edición 2005.



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de reacciones sistémicas por inyección de 0.9% y Greenberg de 0.25%.17,18

Es importante mencionar que un grupo de pa-cientes atendidos en nuestro centro, recibe la apli-cación de su inmunoterapia en otros servicios de salud, por lo que no se incluyeron las reacciones sistémicas u otros eventos que pudieron ocurrir en algunos de estos pacientes.

Las RS pueden presentarse a cualquiera edad; en nuestro estudio se presentaron entre los siete y 40 años de edad y fueron más frecuentes en la se-gunda y cuarta década de la vida, que en conjunto correspondieron a 74.9% de los casos. Rodríguez, en México, encontró RS entre los 0 y 49 años de edad y fueron más frecuentes entre los 15 y 24 años (44%); mientras que Tinkelman, en población norteamericana, evidenció estas reacciones entre los ocho y 55 años de edad, predominantemente

entre la tercera y quinta década de la vida (69%). Es importante mencionar que 17% de las RS repor-tadas en nuestros pacientes se presentaron en la primera década de la vida, comparable con el 10% encontrado por Tinkelman, por lo que es impor-tante considerar la posibilidad de este tipo de reac-ciones en niños que reciben IT alergeno específica.

A diferencia de los hallazgos de Rodriguez y Tinkelman, en los que hay una mayor incidencia en las mujeres sobre los hombres en rango de 1.4:1 hasta 3:1; en nuestro grupo de estudio no hubo diferencias por sexo.

La frecuencia de RS por diagnóstico fue de 50% para los pacientes con rinitis alérgica y asma, el 50% restante se presentó en los pacientes con diagnóstico de rinitis alérgica. Tinkelman señaló 66% de RS en pacientes con rinitis alérgica, en tanto que Rodríguez, 55% en pacientes con rinitis

◊◊ Tabla◊2. Características demográficas y clínicas de los pacientes con reacciones sistémicas y los posibles factores implicados.

Caso Sexo Edad Diagnóstico Posibles factores implicados Identificados Manifestaciones clínicas

1 M 27 Rinitis y AsmaAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época de alta polinización; seguimiento inadecuado del esquema de

inmunoterapia por el paciente. Broncoconstricción y urticaria

2 F 40 RinitisAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época de alta polinización; seguimiento inadecuado del esquema de

inmunoterapia por el paciente.Broncoconstricción

3 F 40 Rinitis Alta sensibilidad en * P.C, reacción sistémica en dosis previa.Broncoconstricción, urticaria,

hipotensión arterial

4 M 14 RinitisAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónBroncoconstricción y urticaria

5 F 31 RinitisAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónUrticaria, náusea y vómito

6 F 16 RinitisAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinización, reacción local tardía en dosis previaBroncoconstricción urticaria

7 F 37 Rinitis y AsmaAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónBroncoconstricción

8 M 7 Rinitis y AsmaAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónBroncoconstricción

9 F 12 Rinitis y AsmaAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónBroncoconstricción y urticaria

10 M 18 Rinitis y AsmaAlta sensibilidad en * P.C, ** aplicación de extractos en época

de alta polinizaciónUrticaria

11 M 12 RinitisAplicación de extractos de un proveedor diferente, **aplicación

de extracto en época de alta polinización.Broncoconstricción

12 M 7 Rinitis y AsmaReacción sistémica en dosis previa** aplicación de extracto en

época de alta polinización.Broncoconstricción y urticaria

*P.C.: Pruebas cutáneas; ** Época de alta polinización: Pólenes de pastos, malezas, árboles, hongos e inhalantes diversos clínicamente relevantes para el paciente.



alérgica más asma. Para ambos autores, la menor frecuencia de reacciones sistémicas se presentó en los grupos de pacientes con asma exclusivamente, de 9% y 10% respectivamente.

El inicio de presentación de nuestras RS con-cuerda con lo publicado en estudios previos, en los que éstas se presentan con mayor frecuencia den-tro de los primeros 30 minutos de la aplicación del extracto alergénico; sin embargo, algunos au-tores reportaron que pueden aparecer hasta seis horas después.9,14,15 Los Parámetros Prácticos para la Alergia de la Joint Task Force, recomiendan un

periodo de 20 a 30 minutos de evaluación clínica posterior a la aplicación de la inmunoterapia con alergenos, mientras que la Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica recomienda un pe-riodo de 60 minutos.19 La Academia Americana de Alergia Asma e Inmunología (AAAAI) recomienda un periodo de evaluación de mayor tiempo para los pacientes de riesgo alto.20

El mayor porcentaje de las RS (58%) se presen-tó durante la fase de incremento de dosis de la IT con alergenos, hecho que coincide con los hallaz-gos de otros autores, que reportan una frecuencia

◊◊ ◊Tabla◊3.◊Resumen de los extractos alergénicos contenidos en inmunoterapia, con la sensibilidad reportada en las pruebas cutáneas por escarificación y la dosis a la que ocurrió la reacción sistémica.

CasoExtractos contenidos en la vacuna

y sensibilidad en las pruebas cutáneasDosis a la que

ocurrió la reacción

1Cynodon dactylon 4+, Holcus lanatus 3+, Amaranthus palmeri 3+, Fraxinus americana 4+, DFG pteronyssinus 4+, Periplaneta americana 2+

Dosis de mantenimiento1: 1000

2Amaranthus palmeri 3+, Chenopodium ambrosioides 3+,Helianthus annus 3+, DFG pteronyssinus 4+,Aspergillus fumigatus 2+

Dosis de incremento1: 8000

3Amaranthus palmeri 4+, Chenopodium ambrosioides 4+, DFG pteronyssinus 2+, Atriplex canescens 4+, Helianthus annus 4+,Rhizopus nigricans 1+, Helmintosporium sativum 1+

Dosis de incremento1:3000 en los primeros 3 y 1: 9000 en el resto

4Atriplex canescens 1+, Fraxinus americana 1+, Aspergillus Fumigatus 2+, Estreptomyces 1+, Helmintosporium sativum 1+,DFG pteronyssinus 4+

Dosis de incremento1:5000

5Cynodon dactylon 3+, Ambrosía elatior 4+, Helianthus annus 3+,Fraxinus americana 3+, Populus alba 3+, DFG pteronyssinus 2+,Hormodendrum cladosporioides 2+


6 Amaranthus palmeri 1+, DFG pteronyssinus 4+, Estreptomyces 3+, Helmintosporium sativum 3+, Blatella germánica 2+Dosis de mantenimiento1:6000

7Fraxinus 2+, DFG pteronyssinus 4+, Aspergillus fumigatus 3+, Estreptomyces 2+, Helmintosporium 2+, Periplaneta americana 1+

Dosis de mantenimiento1:1000

8 DFG pteronyssinus 3+, Rhizopus nigricans 2+, Aspergillus fumigatus 1+, Estreptomyces 1+Dosis de incremento1:9000

9Cynodon dactylon 1+, Helianthus annus 1+, DFG pteronyssinus 4+, Aspergillus fumigatus 2+, Helmintosporium 1+, Periplaneta americana 1+


10Helianthus annus 1+, Fraxinus americana 1+, Juniperus sabinoides 1+, DFG pteronyssinus 4+, Periplaneta americana 2+, Estreptomyces 2+, Aspergillus 2+


11DFG pteronyssinus 4+, Periplaneta americana 1+, Estreptomyces 2+,Helmintosporium 1+, Aspergillus fumigatus 4+


12 DFG pteronyssinus 1+, Periplaneta americana 1+, Blatella germánica 1+, Estreptomyces 1+, Aspergillus fumigatus 2+Dosis de incremento1:5000



85

entre 70% y 88% de aparición de estas reacciones durante esta fase.2,14,21-23 Lo anterior es de esperarse debido a que el paciente se somete a dosis progre-sivamente mayores de alergenos; sin embargo, las dosis altas durante la fase de mantenimiento tam-bién pueden aumentar el riesgo de RS.10

Los factores que detectamos como posiblemen-te implicados en la aparición de las reacciones sis-témicas que se presentaron con mayor frecuencia fueron la sensibilidad identificada por reacciones grandes en las pruebas cutáneas, el asma bronquial y la aplicación de extractos alergénicos de polen durante una época de alta polinización. Al igual que lo señalado en la bibliografía, la presencia de asma bronquial, y en especial asma no controlada, en nuestro estudio fue uno de los principales fac-tores que posiblemente influyó en la aparición de una RS; por lo que se recomienda realizar evalua-ciones de pico flujo o espirometría en este grupo de pacientes de alto riesgo antes de la administra-ción de las inyecciones con alergenos.9,14,23,24 De igual forma la aplicación de extractos alergénicos de polen durante una época de alta polinización,

fue otro de los factores que posiblemente influyó en la presentación de estas reacciones y que se presentó con una frecuencia relativamente alta. Lo anterior se hizo evidente debido a que la mayor frecuencia de reacciones se presentó durante los meses de marzo, septiembre y octubre; meses en los cuales Rocha y cols. demostraron mayor poli-nización en el área metropolitana de Monterrey.25

Para lograr una oportuna identificación de es-tos factores de riesgo, es importante realizar una adecuada historia clínica enfocada en la búsque-da de los mismos con el fin de prevenir compli-caciones que podrían incluso hasta llegar a ser mortales.

Conclusiones

La frecuencia de las reacciones sistémicas aso-ciadas a inmunoterapia en nuestra población fue similar a lo informado en otros estudios y la anafi-laxia fue la de mayor incidencia (1:331 pacientes). El involucro respiratorio fue la característica clí-nica mas prevalente. Todas las reacciones se pre-sentaron en los primeros 30 minutos, la mayoría durante la fase de incremento y durante la primera aplicación de un nuevo vial. Los pacientes de ries-go alto para presentar reacciones sistémicas se re-lacionaron con el grado de sensibilidad, la estación del año, el mal apego a la aplicación de inmunote-rapia, el cambio de proveedor de los extractos para inmunoterapia y el antecedente de una reacción sistémica.

Deben identificarse los factores de riesgo y se recomienda a todo paciente que recibe extractos

◊ Tabla 4. Alergenos más comúnmente encontrados en los pacientes con reacciones sistémicas.

Extracto◊alergénicoFrecuencia◊

(Número◊de◊pacientes)

Dermatophagoides pteronyssinus 12 (100%)

Aspergillus fumigatus 8 (66%)

Estreptomyces 7 (58.3%)

Periplaneta americana 6 (50%)

Helminthosporium sativum 6 (50%)

Helianthus annus 5 (41.6%)

Fraxinus americana 5 (41.6%)

Amaranthus palmeri 4 (33%)

Cynodon dactylon 3 (25%)

Atriplex canescens 2 (16.6%)

Chenopodium ambrosioides 2 (16.6%)

Rhizopus nigricans 2 (16.6%)

Blatella germanica 2 (16.6%)

Holcus lanatus 1 (8.3%)

Ambrosia elatior 1 (8.3%)

Juniperus sabinoides 1 (8.3%)

Populus alba 1 (8.3%)

Hormodendrum cladosporioides 1 (8.3%)

Porc

enta

je

0

20

40

60

80

100

Altasensibilidad

Asma Aplicaciónen alta

polinización

Esquemainadecuado

Reacciónsistémica

previa

Cambioen el

proveedor

83%

50%42%

17% 17%

8%

◊ Figura 1. Posibles factores relacionados con la aparición de las reaccio-nes sistémicas.



alergénicos, aplicárselos en instalaciones debi-damente equipadas y con personal altamente ca-pacitado para tratar cualquier RS, en especial el choque anafiláctico, para poder así disminuir la frecuencia y severidad de las mismas.

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www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Originalarticle

Prevalence of sensitization to inhaled and food allergens in a group of children with primary renal tubular acidosis Aurora Bojórquez-Ochoa,1 Blanca María Morfín-Maciel,2 Rodolfo García-Caballero,2 Trinidad Hernández,2 Catalina Barbosa,3 Samuel Zaltzman-Girsevich1

1 NefrólogoPediatra.2 AlergólogoPediatra.3 LaboratorioInmunoalergia. InstitutoNacionaldePediatría,SSA.México,D.F.

KEYWORDS:

Renal tubular

acidosis, atopy,

milk precipitins,

sensitization,

IgE, Mexico.

Abstract Objective: Some reports associate certain illnesses of the urinary system withallergies.Thus,wedecidedtoexaminetheprevalenceofsensitizationtoallergensinagroupofchildrenwithprimaryrenaltubularacidosis(RTA).Methods:ChildrenwithprimaryRTAwhoattendedthenephrologydepartmentatathirdlevelpediatrichospitalduringafour-monthperiod,wereincluded.Withinformedparentalconsent,aquestionnaireandskinpricktest,totalIgE,specificIgEandmilkprecipitinswereperformed.Results:Forty-threechildrenwereincluded,aged5monthsto9years(mean,3.4±1.8years),andamale/femaleratioof1.7:1.TheageofonsetofATRrangedfrom2to18months.Themostcommonsymptomsat thebeginningofdiseasewere: failuretothriveandlackofappetite.Twenty-oneparents(48.8%)noticedanassociationbetweentheintroductionofcow smilkandthebeginningofsymptoms.Skintestswerepositivein27.9%.TotalIgElevelswereelevatedin34.9%,rangedfrom5.9to324IU/mL.Allergen-specificIgEwaspositivein25.6%,mainlyformilk,wheatandeggwhite.Themilkprecipitinstestwaspositivein9patients(21%).Conclusions:Althoughthisstudydemonstratedtheexistenceofallergensensiti-zationinagroupofchildrenwithRTA,itisnecessarytolookforthisassociationin studies with larger sample size and to use tests with higher specificity andsensitivity.

Correspondence author: BlancaMaríaMorfínMaciel.COMPEDIA.ColegioMexicanodePediatrasespecialistasenInmunologíaClínicayAlergia.Fax:5255552712740,IgnacioEsteva107-206,Col.SanMiguelChapultepec,11850.México,D.F.E mail:[email protected]

00025151/$-seefrontmatter©2011ColegioMexicanodeInmunologíaClínicayAlergia,ACydelaSociedadLatinoamericanadeAlergia,AsmaeInmunología.PublicadoporElsevierMéxico.Todoslosderechosreservados.

Prevalence of sensitization to inhaled and food allergens in a group of children with primary renal tubular acidosis


PALABRAS CLAVE:

Acidosis tubular

renal, atopia,

precipitinas para

leche,

sensibilización,

IgE, México.

Prevalencia de sensibilización a alergenos inhalables y alimentarios en un grupo de niños con acidosis tubular renal primaria

ResumenObjetivo: Debido a que existen en la bibliografía reportes que asocian algunas en-fermedades del sistema urinario con alergia, se decidió investigar la prevalencia de sensibilización a alergenos en un grupo de niños con acidosis tubular renal primaria (ATR). Método: Se incluyeron los niños con ATR primaria que acudieron al servicio de nefro-logía de un hospital pediátrico de tercer nivel en un periodo de cuatro meses. Previa firma de consentimiento informado se aplicó un cuestionario y se realizaron pruebas cutáneas por punción, IgE total, IgE específica y precipitinas para leche. Resultados: Se incluyeron 43 niños, con un rango de edad entre cinco meses y nueve años (media 3.4 años ± 1.8) y una relación masculino/femenino 1.7:1. La edad de ini-cio de la enfermedad osciló entre dos y 18 meses. Los síntomas más frecuente al inicio de la enfermedad fueron: bajo peso, detención del crecimiento y falta de apetito. De los padres 48.8% asociaron el inicio de la leche con el comienzo de los síntomas. Las prue-bas cutáneas resultaron positivas en 27.9%. La IgE total se encontró elevada en 34.9%. La IgE específica resultó positiva en 25.6%, principalmente a leche, trigo y huevo. La prueba para precipitinas a la leche de vaca fue positiva en nueve pacientes (21%). Conclusiones: Aunque éste estudio demostró la existencia de sensibilización a aler-genos en un grupo de pacientes con ATR es necesario buscar ésta asociación en estu-dios con un mayor tamaño de muestra y utilizando pruebas de mayor sensibilidad y especificidad.

Introduction

Atopy is the genetic propensity to develop IgEantibodies in response to allergens exposure.1There are some reports, which associate uri-narysystemdiseaseswithallergicsensitization,however,acause-effectrelationshiphasnotbeendemonstrated.2Oehlingproposedthatiftheuri-narysystemremoveswasteproducts,toxinsandexcesswaterfromthebody,throughafiltration,collectionandexcretionsystem,thenasensitiza-tionin situtomacromoleculescontainedintheglomerularfiltrate,couldoccurinpatientswithatopy.3 Thus, inflammation at any level of theurinarytractcouldhaveanimmunologicorigininresponsetoallergenicproteins,causingtypeI,II,IIIorIVhypersensitivity,oracombinationofsomeofthem;sothat,cellularand/orhumoralresponsewould trigger immediate or late reac-tions leading to an acute event, or a sustainedproinflammatory response.3,4 In support of thistheory,ithasbeendemonstratedanallergicin-flammatoryresponseintheurinarybladderandthe ureters through passive sensitization withallergenic proteins, inducing histamine releasein situandsmoothmusclecontraction.5

Amongtheurinarysystemdiseases,withhighprevalenceofallergicsensitization,are:nephroticsyndrome,6 cystitis,7 enuresis and urinary tractinfection,8Henoch-SchönleinpurpuraandIgAne-phropathy.9 In tubulopathies -suchas renal tubu-laracidosis-theprevalenceofallergicsensitizationhas not been determined, which motivated thisstudy. The RTA is a syndrome, characterized byhyperchloremicmetabolicacidosisduetoatubulardysfunctionoftheregulatorymechanismsofacid-base balance. It is an underdiagnosed illness. AttheInstituto Nacional de Pediatría,thereareabout35casesper10,000medicalfiles.10InHolland,itiscalculated a probability of 0.6 cases per 100,000newborns.11TherearemanycausesforRTA,butinchildrenmostofthecasesareidiopathic.10

Methods

ChildrenwithanestablisheddiagnosisofprimaryRTA were recruited during a four-month periodfrom the outpatient clinic of the department ofNephrology, at a third level pediatric hospital.UponapprovalbytheEthicsCommitteeandwithinformed parental consent, a questionnaire wasappliedtoinvestigatefamilyhistoryofatopy,age


. 2, 2011Bojórquez-Ochoa A. et al.

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ofonsetofRTAandsymptomsatthetimeofdiag-nosis.Skinpricktestswereconductedwithaller-genic extracts (Allerquim® 1:20 w/v), with themost common allergens present in the environ-ment(house-dustmites,catanddogdander,po-llens,molds,wholemilk,yolk,white,wheat,corn,andsoy).Skintestswerereadafter20minutes,andtheresultswereconsideredpositiveifawhealwasatleast2mmlargerthanthecontrolone(hista-mine 1mg/ml). Total IgE, specific IgE and milkprecipitinswereperformed.Allchildrenregularlyconsumedwholemilk.Bloodwasdrawnafter6to8hoursfasting.

Total IgE antibodies were determined usingtheEnzygnost-IgEmicrotest.ThedetectedvaluewasshownasInternationalUnitspermililiter(IU/mL).Thereferencevalueswere:0to2yearsoldchildren:30IU/mL,2to5yearsoldchildren:60IU/mL, 6 to 9 years old: 90 IU/mL.Anygreatervaluewasconsideredasincreased.

Specific IgE for milk antigens, egg white,yolk,wheat,oats, soy,andrice,wasdeterminedby the Pharmacia CAP system. The lower limitof allergen-specific IgEdetectionwas0.35kU/L.Food sensitization was defined according to theNHANES(NationalHealthandNutritionalExami-nationSurvey)criteria,aspositiveiftheallergen-specificIgEwas≥0.35kU/Lforanyofthetestedfoods.12Milkprecipitinsweredeterminedby themodifiedOuchterlonytechnique,13usingcentrifu-gedcow’swholemilkasanantigen.Onanagarslabwithonemmthickness,theantigenandtheserumwereapplied to thewells.After twodaysofincubation,theslabswerewashedandthepre-cipitationlinesweredyedwiththiazideredtobereadoff.Eachsamplewasmadeonduplicateandcompared with controls. Antigen-antibody com-plexprecipitationwasmeasuredbycomparingthenumber and density of the precipitation lines.Theresultswerereportedaspositiveornegativebyanexpertinthefield.

Theoperationaldefinitionsinthepresentstu-dywere:Non-specific rhinitis, if thepatienthadobstruction andhyaline rhinorrheawithoutpru-ritus. If the children had obstruction and hya-line rhinorrhea, along with pruritus, sneezing,and positive cutaneous tests, then the diagnosisof allergic rhinitis was made.14The diagnosis ofasthma was established with cough, wheezing,respiratorydistress,positive skinprick testsandpulmonaryfunctiontests.15Thediagnosisofatopic

dermatitiswasmadebasedonmajorcriteria:pru-ritus, eczema (facial and extensor involvement),chronic or relapsing dermatitis and/or personalorfamilyhistoryofatopy;16andthediagnosisofallergicconjunctivitiswasmadeiftherewaspru-ritusandredeye,alongwithpositiveskinpricktests.17 Quantitative variables were analyzed intermsofmeanandstandarddeviation.Qualitativevariableswereanalyzedintermsofthefrequencyandpercentages.ThecorrelationcoefficientswerereviewedwiththeKendall,Pearson,andSpearmantests,withSPSS10.

Results

Forty-three children with the diagnosis of RTA,aged 5 months to 9 years old (mean, 3.4 ± 1.8years),andamale/femaleratioof1.7:1,wereinclu-ded.Twenty-eightofthemhaddistalRTA(65.2%)and15proximalRTA(34.8%).

Familyhistoryofatopyinfirstdegreewaspo-sitivein13.9%.Theageofonsetofdiseaserangedbetween2and18months(mean8.6±4.8mon-ths).ThefrequencyofsymptomsasareasonforconsultationismentionedinTable 1.

Nearly a half of parents (48.8%) associatedtheintroductionofwholemilkinthechild’sdiet,with the beginning of the symptoms; and closeto a quarter (23.3%) noticed that withdrawal ofsomefoods-suspectedofbeingimplicatedintrig-geringATR-,renderedimprovementofsymptoms(mainlyinlackofappetite,nausea,vomiting,dia-rrhea,andgrowthdeceleration),whichallowedtoreducethedoseofthealkalinizingtherapy(citrateand/orsodiumbicarbonate).

Blood eosinophils were > 450 cells/mL in30.2% of the included children. In 12 cases(27.9%),skinpricktestswerepositive,mainlytomitesin16.3%,wholemilkin14%,eggwhitein11.6%;wheat,cynodon,oakandcatin9.3%;soyandmoldsin7%,andcaseinin5%.Withtheseresultsthediagnosisofallergicrhinitiswasesta-blishedin20.9%ofthechildren,asthmain11.6%,atopicdermatitisin7%,andallergicconjunctivitisin7%.TotalIgEwasincreasedin34.9%rangingbetween5.9and324IU/mL(mean118±30.6UI/mL).SpecificIgEwaspositivetosensitizationin11children(25.6%),beingtowholemilkin6,lac-toglobulinin6,wheatin6,eggwhitein4,soyin4,lactalbuminin3,oatsin3,ricein3,andcaseinin2.Thecow’smilkprecipitinstestwasreported



positivein9patients(21%).IncreasedtotalIgEle-velshowedasignificantcorrelationwithpositiveskinpricktests(p<0.01).Therewasnocorrela-tionbetweenthesensitizationtowholemilk,lac-toglobulin,lactalbumin,orcasein,andthepositi-vityformilkprecipitins.

Discussion

RTAisalowprevalencedisease.10,11Inthisstudy,primary RTA was demonstrated through serumelectrolytes,gasometryandurinary studies.TheproportionofRTAsubtypes(distal/proximal),wassimilartopreviousdescriptions.18

Familyhistoryofatopyisthemostimportantrisk factor for thedevelopmentofsensitization inchildren.19AmongchildrenwithRTA,thefrequen-cyof familyhistoryof atopy in siblingswas low(13.9%),comparedwithageneticriskstudyinanopenpopulation,whereatopyinsiblingswasfoundin40%oftheirsample.20Thefrequencyofsymp-tomsenlistedinTable 1matcheswiththosetypi-callydescribedforthisillness.21Themostcommonreasonsforconsultationwerefailuretothriveandlackofappetite.Wefoundahighprevalenceofnon-specificrhinitis(32.5%),-rhinitiswithoutpruritus,sneezingandanegativeskinpricktest-comparedwiththatfoundintheAmericanpopulation,whichis about 5.4%.14,22 Children with recurrent upperairway infections (RUAI) -more than 6 episodesperyear-haveahighriskforatopy.23WefoundahighprevalenceofRUAI(30.2%)inchildrenwithRTA, comparedwitha cohort of 693 individuals,inwhomtheprevalencewas23%.24Regardingpa-pularurticariawefoundahighprevalenceaswell(11.6%),comparedwithanopenstudyinchildreninatropicalclimate(8.5%).25

Basedonthefindingofparentswhoassocia-ted the onset of symptoms with milk ingestion(48.8%), we suspected food intolerance or foodallergy. At that moment, lactose intolerance hadnotbeeninvestigatedinRTA.ThesearchinPub-Med for “lactase deficiency” or “disaccharidasedeficiency” in primaryRTA,wasunsuccessful.26Becausearetrospectivequestionnairewasappliedinthisstudy,itwasnotpossibletoknowifmilkingestioncausedsymptomsandsignswhichcouldsuggestlactasedeficiency,likeexplosiveacidde-positionsorreductingsugarsinthefeces.

While alkalinizing therapy favors the in-crease in height and weight in RTA,27 currently

there are no published reports, which associatefoodsuppressiondietswithclinicalimprovementofRTA.Nearlyaquarterofparents (23.3%)no-ticedaclinicalimprovement,asaresultofwith-drawalofsomefoods,whichalloweddosereduc-tionofalkalinizingtherapy.

Eosinophilia –bloodeosinophils>450 cels/mL-foundin30.2%ofchildren,isfrequentlyas-sociatedwithallergicdisorders,however,theme-chanism of eosinophilia is neither IgE-mediatednorasyetclearlydefined.28Adiversityofdiseasescanincreaseeosinophilcount.Onerecentstudyofkidneydiseasepatients,showedthattherewasnoacorrelationbetweeneosinophiliaandallergy.29

Sensitization to foodorairborneallergens isa risk factor for the development of allergic di-seases.19 We found a high prevalence of positiveskinpricktest(27.9%)amongchildrenwithRTA,comparedwith19.6%ofskinreactivityinanopenpopulation study of 1,456 children.30 The sensi-tization rates found in childrenwithRTA (mite:16.3%;wholemilk:14%;eggwhite:11.6%;wheat,cynodon,oakandcat:9.3%;moldsandsoy:7%;andcasein:5%)werehigherthanthosedescribedintheformerlymentionedstudy(mite:11.9%,po-llen:7.8%,cat:5.8%,andfood:3.5%),whichde-monstratedthattestingofonlyfourallergens(mite,

◊◊ Table◊1. Symptoms at the moment of diagnosis in 43 children with RTA.

Low weight 93%

Growth deceleration 86%

Lack of appetite 88.3%

Adynamia 44.2%

Nausea or vomiting 37.2%

Non-specific rhinitis (hyaline rhinorrhea and obstruction) 32.5%

Recurrent upper respiratory infections 30.2%

Gastroesophageal reflux (frequent acid regurgitations) 27.9%

Cough 25.6%

Nasal itching, sneezing 20.9%

Abdominal pain 18.6%

Diarrhea 16.2%

Dyspnea and periodic wheezing 13.9%

Papular urticaria 11.6%

Eczema and pruritus (facial and extensor involvement) 7%

Ocular pruritus and red eye 7%


. 2, 2011Bojórquez-Ochoa A. et al.

91

pollenmix,catandfood)isenoughtoestablishthediagnosisofallergyin94%ofatopicchildren.30ThesensitizationfoundinRTA,alongwithsomedirectquestionsfromtheinitialquestionnairehelpedusto integrate thediagnosisofallergicdiseases.Wefoundahighprevalenceofallergicrhinitis(20.9%),asthma(11.6%),andatopicdermatitis(7%),com-paredwithpreviouspublicationsusingtheISAACmethodologyinMexicanchildren,inwhichthere-portedprevalenceofasthma,rhinitisandeczema,were:5.8%,4.9%and4.1%,respectively.31Inaller-gicconjunctivitiswefoundalowerprevalencethanthepreviouslydescribedinMexico(7%vs15%).32TotalIgEwashighin34.9%oftheincluded.EventhoughtheincreaseinthetotalIgEvalueisconsi-deredusefulasascreening test for thediagnosisof allergic diseases, numerous pathologic condi-tions could increase its levels.33 Food specific IgEwaspositiveforsensitizationin25.6%ofchildrenfor:wholemilk: 14%, lactoglobulin: 14%,wheat:14%,eggwhite:9.3%,soy:9.3%,lactalbumin:7%,oats:7%,rice:7%,andcasein:4.7%.ThereliabilityofspecificIgEfordiagnosisoffoodallergyispoor,duetoits lowcorrelationwithpositiveskinpricktestsandclinicalsymptoms,34butweonlysearchforsensitization.

Lowtitersofmilkprecipitinsmaybepresentintheserumofabout2%ofnormalindividualswhoingestmilk.35Immaturityofgastrointestinalbarrierin infants allows the passage of macromolecules(foodallergens), likecow’smilk, into thebloods-tream,36favoringtheproductionofprecipitatingan-tibodies,whichgenerallydisappearwithage.Thisantibodiespersistwithhightitersin:chronicdiarr-hea,coeliacdisease,Downsyndrome,cysticfibro-sis,IgAdeficiency,Wisckott-Aldrichsyndrome,fa-milialdysautonomia,andHurlersyndrome.37Someindividualswithageneticpredisposition toatopyhave a dysfunction in the intestinal barrier andimmunologictolerance,whichallowssensitizationtofoodproteins,withtheconsequentdevelopmentofallergicinflammatoryresponse.38Inthepresentstudywefoundahighprevalence(30.2%)ofcow’smilk precipitins, however, we cannot assure thatthisfactholdsaclinicalsignificance,duetothelowsensitivityandspecificityoftheprocedure.35

Conclusions

Even though the patients with RTA displayed ahigh prevalence of sensitization to inhaled and

foodallergens,andpositivitytomilkprecipitins,itisnecessarytoinvestigatetheprevalenceofsen-sitizationtoallergensinchildrenwithRTAinco-hortswithlargersamplesize,andusingdiagnos-tictestswithgreatersensitivityandspecificitytodeterminethepresenceoftypeI,II,IIIand/orIVhypersensitivity.

Acknowledgment

WethankGladysFabaBealmountforherassis-tance.

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www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Originalarticle

Transforming growth factor beta and platelets in allergic rhinitis and sinusitisAlejandro Rosas,1 Martha P Valencia,1 Manuel Sánchez,1 Maura Bautista,1 Guadalupe Rico,2 Gloria B Vega3

1 ServiciodeInmunologíayAlergia,HospitalGeneraldeMéxico.2 DivisióndeInvestigación,FacultaddeMedicinadelaUniversidadNacionalAutónomadeMéxico.3 DepartamentodeMedicinaExperimental.FacultaddeMedicinadelaUniversidadNacionalAutónomadeMéxico.

KEYWORDS:

Transforming

growth factor

(TGF-β), platelets,

type I hypersen-

sitivity, sinusitis,

allergic rhinitis,

Mexico.

AbstractObjective: Todetermine theTGF-β concentration inplasmaandplatelets inpa-tientswithallergicrhinitisorrhinosinusitis.Methods: Thestudygroupincluded36adultfemales,6withclinicalandlabora-torydiagnosesofallergicrhinitis,18withallergicrhinitisandsinusitis(rhino-sin-usitis)and12clinicallyhealthycontrols.Thesampleswereobtainedfromvenousblood.TGF-βwasmeasuredinplasmaandinthesupernatantfluidofplateletsbyasolidphaseEnzymo-immunassay,andIL-11wasquantifiedusingacommercialenzyme-linkedimmunosorbentassaykit.Results: Inbothpatient groupsplateletnumbers (106/mL)were greater than incontrols.Plasmaconcentration(pg/ml)ofTGF-βintheallergicrhinitisgroup(276±16)waslowerthanincontrolgroup(932±99)(p<0.005),whereasinpatientswithrhino-sinusitiswashigher(2606±612)(p<0.005).Inbothpatientsgroups,theintra-plateletTGF-βconcentrationwassmallerthanincontrol,butonlysigni-ficant(p<0.005),inallergicrhinitispatients.However,inallgroups,aninversecorrelation(p<0.0001)wasfoundbetweentheplateletnumberandintraplateletTGF-βlevels.Conclusions: Theinversecorrelationbetweenintra-plateletTGF-βandcirculatingplateletsnumber found in all individuals studied suggests thatplateletsdonotaltertheregulatingmechanismofTGF-βproductioninallergyorinfection.

Correspondencia: GloriaBerthaVegaRobledo.TorredeInvestigación5°piso,FacultaddeMedicinaUNAM.Av.Universidad3000circuitoescolars/n,Col.Copilco,CP04510,México,D.F.México.TelephoneandFax:+525556232332.E-mail:[email protected]


Transforming growth factor beta and platelets in allergic rhinitis and sinusitis


PALABRAS CLAVE:

Transformador

de factor de

crecimiento

(TGF- β), plaquetas,

hipersensibilidad

tipo I, rinitis

alérgica, México.

El factor de crecimiento tumoral beta y las plaquetas en la rinitis alérgica y sinusitis

Resumen Objetivo: El objetivo del presente estudio fue determinar la concentración de TGF-β en plasma y plaquetas de pacientes con rinitis alérgica o rinosinusitis. Métodos: El grupo estudiado incluyó 36 adultos femeninos, seis con diagnóstico clínico de rinitis alérgica, 18 con rinitis alérgica más sinusitis (rino-sinusitis) y 12 controles clí-nicamente sanos. Las muestras se obtuvieron de sangre venosa. El TGF-β se midió en el plasma y en el sobrenadante de las plaquetas por el método inmunoenzimático de fase sólida, la IL-11 se cuantificó por el método de ELISA. Resultados: En ambos grupos de pacientes, el número de plaquetas (106/ml) fue mayor que en los controles. La concentración en el plasma (pg/ml) del TGF-β en el grupo de rinitis alérgica (276 ± 16) fue más bajo que en el grupo control (932 ± 99) (p <0.005), mientras que en los pacientes con rinosinusitis fue más alto (2606 ± 612) (p <0.005). En ambos grupos de pacientes, la concentración de TGF-β intraplaquetario fue menor que en el control, y sólo fue significativo en los pacientes con rinitis alérgica (p <0.005). En todos los grupos se encontró una correlación inversa (p <0.0001) entre el número de plaquetas y los niveles de TGF-β intraplaquetario. Conclusiones: La correlación inversa entre el TGF-β intraplaquetario y el número de plaquetas circulantes encontrada en todos los individuos estudiados sugiere que las plaquetas no alteran el mecanismo de regulación de la producción de TGF-β en alergia o infección.

Introduction

Allergic rhinitis is a hypersensitivity reactionwhosetargetorganistheupperrespiratorytract.Itaffectsapproximately15%oftheworldpopula-tion,and it ismostcommon indevelopedcoun-tries.1

Inachronicstate,mucosalalteredbypersis-tentinflammatoryreactionsiseasilyinfected;sothe frequencyofallergic rhinitisassociatedwithsinusitisincreasesto40%-80%inadultpatients.2

Tokeeptheallergicreactionfromcausingda-mage,theimmunesystemproducesinhibitoryandanti-inflammatorycytokines,includingTGF-β.

TheTGF-βfamilyincludesmorethan30pro-teins,whichregulateawidevarietyofbiologicalprocesses, suchas inhibitionof proliferation, in-duction of apoptosis or cellular differentiation,3haematopoiesis, extracellular matrix productionandboneformationandhealing.4,5ThismoleculeregulatesTandBcellproliferation,aswellasma-crophagematurationandactivation.

TGF-β has specific cellular receptors6and isproduced many cells types. The main source ofplasmaTGF-β is theplatelet, thesecellscansto-re this protein.7 TGF-β is a regulatory cytokineof the immune response that increases inactive

processesofinflammation,suchasthoseinvolvedintypeIhypersensitivity.

Over expression of this cytokine may causefibrosis insomediseases,suchasasthma.Someauthors have found high levels of plasma TGF-βin asthmatic patients8 moreover, after challengewith an allergen, the expression of TGF-β wasfoundtobeincreasedinbronchiallavagefluid.9

InadditiontoTGF-β,mastcellsreleaseotherfactors, includingplatelet activating factor (PAF)and interleukins (IL) 4 and5.Thus, there is anincreaseinTGF-βatsiteswithallergicinflamma-tionwhere itmay inhibitproliferation,mastcelldegranulationandIgEsynthesis.9,10Further,TGF-βstimulatesendothelialandfibroblastcellstopro-duce IL-5 andeotaxin. If cytokineproduction issustainedover a longperiodof time, theremaybe increased susceptibility to infections due tolymphocyteinhibition.ThismayoccurinallergicindividualsandcanaltercirculatingandcellularconcentrationsofTGF-βandthecellsthatproduceite.g.,platelets.IL-11isapotentinducerofplate-letformationandbesidesbeingreleasedbyothercells,suchasfibroblasts, thiscytokine isprodu-ced by platelets, and its expression is increasedbyTGF-β. In addition topromoting coagulation,platelets are associated with other fundamental


. 2, 2011Rosas A. et al.

95

functions, including bactericidal functions11 andimmune responses.12 Depending on the type ofstimulusinvolved;plateletmaybecomeactivatedbyprothromboticmediatorsorpro-inflammatorymediators.Thetypeofstimulusinturnthereforedictatestheultimatefunctiononthiscell.Plateletresponses to normal aggregator stimuli are thusdifferentfromplateletresponsetoallergen.Inthismanner,plateletsmaymodulate immune-inflam-matory reactions, including early and late-phaseallergicresponses,suchasanaphylaxis.12

Objective

StudyingthebehaviorofTGF-βinatypeIhyper-sensitivityreaction,eitheraloneorassociatedwithinfection,andthecapacityofplateletstorespondtoincreasingdemandsforTGF-β,wastodetermi-nethenumberofcirculatingplateletsandthecon-centration of plasma and intra-platelet TGF-β inpatientswithallergicrhinitisandallergicrhinitisplussinusitis(rhino-sinusitis).

Methods

This study was assessed and approved by theEthicsCommitteeoftheGeneralHospital,inMexi-co City and all subjects gave informed consent.PatientswereadmittedtotheAllergyandImmu-nologyServiceattheGeneralHospitalofMéxico,with a clinical diagnosis of allergic rhinitis andsinusitissupportedbylaboratoryandRxstudies.Allindividualsincludedinthisworkwerefemale,withameanageof42years.Thestudyincludedtwogroupsofpatients,onewithseasonalallergicrhinitis (nasal congestion, clear watery dischar-ge, paroxysmal sneezing, nasal itching, positiveskinpricktesttoallergens);n=6andtheotherwith rhino-sinusitis (allergic rhinitis plus sinusi-tis [purulentnasal discharge,malaise, headacheor localizedpain and tenderness over the invol-ved sinus, bacterial positive cultures]; n = 18),thesamplesweredrawnbeforeinitialtreatment.Patientswithendocrinopathy,pregnantorunderantibiotic, steroid therapy or desensitization im-munotherapywereexcludedfromthestudy.Twel-ve clinically healthy women with the same me-dianage(42years)participatedascontrols.

Plasma:Tenmilliliters(ml)ofperipheralve-nousbloodwasobtainedfromhealthyvolunteersandpatients,withoutapplyingatourniquettothe

arm,inVacutainerDiatubeH(BecktonDickinson)tubescontaining109mMsodiumcitrate,15mMteophiline,3.7mMadenosine,and0.198mMdipi-ridamol(CTAD).Thesampleswereprocessedtoobtainplasma.

Platelets: Thebloodwascentrifugedat190xgfor10min,andtheupperlayer[platelet-richplas-ma (PRP)] was isolated. The lower layer, whichalsocontainedplatelets,wasresuspendedinwas-hingsolution(15mMTris,2mMEDTA,0.1%glu-cose,0.05%serumbovinealbumin,145mMNaCl,pH6.5)at37°Candcentrifugedat190xgfor10min; theupper layerwasaddedto thePRP.ThePRP was centrifuged again at 190 x g for 5 mi-nutestoremovecontaminatingnon-plateletcells,and the supernatantwas centrifuged at 900 x gfor 10 min to precipitate platelets. The plateletswerewashedtwicewithwashingsolutionbyre-centrifugationandfinallyresuspendedinstabili-zingsolution(135mMNaCl,4mMglucose,2mMEDTA,13mMsodiumacetate)at37°Ctopreventspontaneousaggregation.Plateletswerecounted.Cell-freeplasmawascollectedin0.5mLsamplesandstoredat-70°Cuntilmeasurement.

Plasma TGF-β-1: TGF-βwasmeasuredwithaspecificimmunoenzymaticassayinthesolidpha-se(EASIAkit,BiosourceEurope,S.A.Belgium),followingthemanufacturer’sinstructions,inplas-masamplesderivedfromCTADblood.

Intra-platelet TGF-β-1: To quantify activeTGF-β, theplateletsweredisruptedbymeansofthree cycles of freezing and thawing, followedbythreecyclesofsonication.Afterwerethencen-trifugedat500xgfor15minutestoeliminatetheremaining platelets. TGF-β was measured inthesupernatantusingtheEASIAkit.

IL-11: IL-11wasmeasured inplasmausingacommercialenzyme-linkedimmunosorbentassaykit(ELISA;QuantikineHumanIL-11,R&DSys-tems, Inc.) according to the manufacturer’s ins-tructions.

Statistical analysis: Statistical analysis wasperformed by non-parametric Mann Whitney orKruskal-Wallisanalysisofvariancetests.Differen-ceswereconsideredsignificantwhenp valueswere<0.05.TheSpearmancorrelationwasusedtoeva-luateassociationsbetweenthestudiedparameters.

Results

Plasma TGF-β-1:Inpatientswithallergicrhinitis,theconcentration(pg/mL±SE)ofTGF-β-1(276±16.1)wassignificantlysmaller(p<0.005)than



in thecontrol group (932±99.5). In the rhino-sinusitisgroup,thecytokineconcentration(2606±612.2)wasgreater (p <0.05) than inhealthyindividuals(Table 1).

Platelet Number:Thenumberofplateletsob-tained(106/ml±SE)were129±18.6forallergicrhinitis,158±14.3forrhino-sinusitis,and93±11.1 for controls. Thenumber of platelets in pa-tientswithrhino-sinusitiswassignificantlygrea-terthaninhealthyindividuals(p <0.05).

Intraplatelet TGF-β-1: In patients with rhino-sinusitis, the TGF-β concentration (pg/106 plate-lets±SE)waslower(157±20.9)thaninnormalsubjects, but the difference was not significant.In patients with allergic rhinitis, the value (124±24.7)wassignificantlyless(p <0.05)thaninhealthyindividuals(213±26.8)(Table 1).Therewasasignificantnegativecorrelation(α=0.05)between platelet number and the intraplateletTGF-β-1concentration(p <0.0001)(Figure 1) inthethreestudiedgroups.

Plasma IL-11: Inpatientswithallergicrhinitis,theIL-11concentration(pg/ml±SE)was2.3±0.5thisvaluewasnotsignificantlydifferentfromthoseobtainedintherhino-sinusitis(2.8±0.2)orcontrolgroups(1.9±0.3).Therewasnocorrela-tionbetweentheamountofcirculatingIL-11andplateletnumberinanyofthestudiedgroups.

Discussion

TGF-βisacytokinethatexertsdualactionsonse-veral mechanisms, including cellular regulation,cancerandinflammation.Ininflammation,TGF-βis pro-inflammatory in the early stages of theprocessandanti-inflammatoryinthelatersteps.TGF-β is themostpowerfulphysiological immu-nosuppressor,with strong anti-inflammatory tis-sue regenerative andhealingproperties.13Thefi-nalsignalingoutcomesdependonwhichpartnerproteins interact with the Smad complex in thenucleusandwhetherthesearetranscriptional,co-stimulatoryorco-inhibitory factors.14Theavaila-blepartnerproteinsarespecific,dependingoncelltypeandparticularconditions.

In patients with allergic rhinitis, a decreasewasobserved inplasmaand intra-plateletTGF-βlevels,andthenumberofplateletswasgreaterthaninhealthy individuals.However, someauthors15,16have reported a reduction in these cells duringanaphylacticshockinmice.

ThedecreaseinplasmaTGF-βinpatientswithallergicrhinitis,suggeststhattherequirementsforthis cytokine at the affected sitewere increasedbytypeIhypersensitivityprocesses.Thispromo-tescirculatingcytokinescomingintothedamagedtissues.Regardinglocalcellularproduction,someauthors observed significantly greater epithelialimmunoreactivitiestoTGFβ-1,2and3receptorsinpatients with allergic rhinitis.17,18 High local de-mandmayreduceTGF-βrecirculation,moreoverTGF-β can binds to some intercellular proteins(e.g., decorin) leading to sequestration19,20 anddecreasedavailabilityintissuesduringthealler-gicresponse.Thiscouldalsofurtherenhancethecytokinerequirements.

Inallergicprocesses,TGF-βinhibitstherelea-seofinflammatorymediatorsfrommastcellsandtheir exaggerated proliferation.21 Nevertheless, ifincreasedTGF-βlevelsaremaintained,theymayinducefibrosis22andaninfluxofeosinophils(cellsthatmodulatetheallergicreactionbutcanbecomeaggressive) into the affected site.23Amongotherfactors and cytokines, eosinophils releaseTGF-β andsomeharmfulproteins,8,24whichcontributetotissuedamageandfibrosis.FinallyTGF-βinduceseosinophilapoptosis.25,26Thus,injurytothetissueandinhibitionoflymphocytefunction(T,naturalkiller)byTGF-βwouldfavortheestablishmentofinfection,furthercomplicatingthecondition.27Inpatients with rhino-sinusitis in our study, plas-maTGF-βandthenumberofcirculatingplateletsweresignificantlyhigherthaninhealthycontrols.However,intra-plateletcytokinelevelswerelower.Regarding increased plasma TGF-β levels, rapidproductionofTGF-βoccursfollowinganinfection.Cells participating in this process activate andproduce others cytokines besides TGF-β, which

◊◊ Table◊1. TGF-β levels in patients with rhinitis and rhinosinusitis and in con-trols.

Plasma◊TGF-β

(pg/mL◊±◊SE)Intraplatelet◊TGF-β

(pg/106◊platelets◊±◊SE)

Rhinitisa 276 ± 16d 124 ± 24

Rhinosinusitisb 2606 ± 612 157 ± 20

Healthyc 932 ± 99 213 ± 26

dStandar error

Stastical analysis: Plasma TGF-β: a vs b, p <0.05; a vs c, p <0.05; b vs c, p <0.05.

Intraplatelet TGF-β : a vs b NS ; a vs c p <0.05 ; b vs c NS.


. 2, 2011Rosas A. et al.

97

recruitandactivemonocytesatthebeginningofthe inflammation process. The function of mo-nocytes quickly changes due to the suppressorfunctionsofTGF-β.Circulatingmonocytesexpo-sed to bacterial components generate cytokinesandfactorsthatactivateplateletstophagocyteanddeliverantibacterialfactorsbesidestofree-radicaloxygen species and cytokines (TGF-β). In addi-tion to monocytes and neutrophils recruitmenttotheinfectionsite,diapedesisandactivationofplatelets7,28 occurs; all of these activated compo-nentsthenparticipateintheantibacterialimmunefunction.ManycellsincirculationandintissuesarestimulatedthroughToll-likereceptors,29whichcanbeactivatedbyLPSandreleaseaconsiderableamount of inflammatory and antibacterial subs-tancesandcytokines.

Inthisstudy,IL-11concentrationwasgreaterinpatientsthaninhealthyindividuals;however,thedifferencewasnotsignificant,andtherewasnocorrelationbetweenplasmaconcentrationsofIL-11 and the number of circulating platelets. Itcouldbeexplainedby thepresenceof theotherfactors like thrombopoietin, IL-13, IL-6 thatbesi-des to IL-11 promote platelet number too. Thesecellsparticipateinhypersensitivityprocessesandcontain high and low-affinity IgE receptors. IgEstimulation of platelets represents a non-throm-boticpathwaybywhich theycanbespecificallyactivatedbyallergenandthusdirectlycontributetoinflammatoryresponsesobservedinallergy.11,30Platelet recruitment and degranulation into thelungs following antigen challenge in sensitizedmice occurs beforehistamine release frommast

cells, and therefore platelets may participate inanaphylaxisdirectlyinresponsetoIgE.31Someau-thorshaveobservedanabsenceofanaphylaxisinanimalsdeprivedofthesecells.32

AnalyzingplateletnumbersandTGF-β intra-platelet concentrations, we observed an inverseandsignificantcorrelationinhealthyindividualsandinallergicpatients,withorwithoutinfection.Thissuggeststheinvolvementofaregulatoryme-chanismdifferentfromthosepreviouslydescribedwhereplateletsmaintainaconstantgenerationofTGF-β.Tosupportthishomeostasis,plateletpro-bablyadjuststheintracellularcytokineconcentra-tiontocompensateforchangesinthenumberofcirculatingplatelets.

Our results suggest thepossible involvementofotherplateletmechanismsthatarenotwell-es-tablished.Thus,wemustcontinuetoincreaseourunderstanding of participating platelet processesor pathways that could impact the regulation oftheimmuneresponse.

It isnecessary toperform further studiesoncytokinefunctionsthatparticipateintheregula-tionofinflammationandfibrosisproduction.

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450

400

350

300

250

200

150

100

50

00 50 100 150 200 250 300 350

Platelets 106 / mL

pg T

GF /

106 p

late

lets

r=-0.7254 (P<0.0001) ***

RhinitisRhinosinusitisHealthy ctls.

◊◊ Figure◊1. Negative correlation between intra-platelets TGF-β and circula-ting platelets number in the groups: a) rhinitis, b) rhino-sinusitis, c) controls.



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Rev Alergia Mex 2011;58(2):99-106

www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Artículooriginal

Evaluación del estado nutricional en niños con dermatitis atópicaXiomara López-Campos,1 Raúl Lázaro Castro-Almarales,2 Juliette Massip Nicot3

1 MaestraenCienciasenInfectología.MaestraenCienciasenNutricióndeSaludPública.EspecialistadePrimergradoenMedicinaGeneralIntegral.Especia-listadePrimergradoenAlergología.

2 MaestroenCienciasenInfectología.EspecialistadeSegundogradoenMedicinaGeneralIntegral.EspecialistadeSegundogradoenAlergología.3 EspecialistadePrimergradoenBioestadística.

PALABRAS CLAVE:

Malnutrición,

dermatitis atópica,

anemia, Cuba.

ResumenIntroducción:Existenvariosfactoresexacerbantesdeladermatitisatópica,entreellosseencuentranlosalimentos.Sehandesarrolladoinvestigacionesacercadelainfluenciadelosalimentosenladermatitisatópica,conresultadoscontroversia-les.Seconocepocoacercadelestadonutricionaldelospacientescondermatitisatópica(DA).Objetivo:Conocerelestadonutricionaldeungrupodeniñoscondermatitisatópi-cadelaHabanaVieja,Cuba.Métodos:Serealizóunestudiodescriptivo,transversal,en60niñosconedadesentredosy14añoscondermatitisatópica,delDepartamentodeAlergologíadelmunicipioHabana,de eneroa abril de2008.Para cada individuo se evaluaronindicadoresantropométricos,bioquímicoseinmunológicosyseidentificólafre-cuenciadeconsumodealimentosylosgruposdealimentosingeridos.Resultados:Delospacientes83.3%eranmenoresdeseisaños,conpredominiodelsexofemenino(53.3%).En97.7%observamostallanormalparasuedady48.3%teníanpesonormalparasutalla,sólo20%seencontrarondesnutridos.Detecta-mosanemia ligeraymoderadaen63.3%.La frecuenciadiariadeldesayunoserealizaen55%,ladealmuerzo100%yladecenaen95%.Losproductosdehabi-tualconsumosonlosazúcares,dulcesyrefrescosen76.6%,ylospocohabitualespescadosymariscosen16.6%.Conclusiones:Enlaevaluacióndelestadonutricionaldelospacientesestudiadoshubopredominiodemalnutriciónasociadaamaloshábitosalimentarios.Losni-ños con dermatitis atópica estudiados que tuvieron lactancia materna tuvieronmenorafectacióndelestadonutricional.

Correspondencia:Dra.XiomaraLópezCampos.CalleAmistadnúmero410,entreDragonesyBarcelona.CentroHabana.Cuba.Correo electrónico:[email protected]


Evaluación del estado nutricional en niños con dermatitis atópica


KEYWORDS:

Malnutrition, atopic

dermatitis, anemia,

Cuba.

Assessment of nutritional status in children with atopic dermatitis

AbstractIntroduction: There has been described some exacerbating factors for atopic derma-titis, including foods. Several investigations have reported controversial results about the influence of foods on atopic dermatitis. But there is scarce information about the nutritional status of patients with atopic dermatitis. Objective: To characterize the nutritional condition in a sample of children with atopic dermatitis in Old Havana, Cuba. Methods: In this descriptive study, were included 60 children, aged between 2 and 14 years, with the diagnosis of atopic dermatitis from the Allergy Department in the municipality Havana, from January to April of 2008. For every patient we evaluated anthropometrics, biochemical and immunologic measure-ments, as well the frequency of meals ingestion and the types of foods. Results: We found that 83.3% of the patients were younger than 6 years, with a slight prevalence of females (53.3%). Ninety-seven percent of the children had a normal height for its age and 48.3% had a normal weight for their height, and 20% of the patients had malnutrition. It was detected mild and moderate anemia in 63.3%. The daily frequency of taking breakfast was carried out in 55%, the lunch in 100% and dinner in 95%. The products of regular consumption are carbohydrates, candies and sodas in 76.6%. Fish and shellfish are consumed only for 16% of the patients. Conclusions: In the studied sample of children with atopic dermatitis we found a high prevalence of malnutrition associated with poor dietary habits. Breast milk feeding was related to a less malnutrition percentage in children with atopic dermatitis.

Introducción

Ladermatitisatópica(DA)enniñosesunodelosprincipalesmotivosdeconsultadealergólogosydermatólogos, y es una enfermedad difícil demanejar.

EnlosúltimosañoslaDAhamostradounatendenciacrecienteylosestudiosepidemiológi-cosindicanquesuprevalencia,comoladeotrasenfermedadesalérgicas,esmayoren lasciuda-desyzonasindustrializadasqueenlasrurales.En las poblaciones demigrantes la prevalenciaseigualaconladelpaísdeadopción,loquesu-gierequelosfactoresambientalestienenunaim-portanciabásicaensudesarrollo.1-5LaDAestáestrechamenteasociadaafactoresalérgicos;sinembargo,notodoslosmédicoseinvestigadoresestándeacuerdoenclasificarlacomounaverda-deraenfermedadalérgica.Lacontroversiaesaúnmayor cuando se considera su posible relaciónconalergiaaalimentos.

Avecesesdifícil sabersi losalimentosexa-cerban el cuadro clínico. Las pruebas cutáneasconalimentosylosanticuerposIgEespecíficosdealimentos (RAST) son positivos hasta en 40%delosniñosconDA,peronosiempretienenuna

correlaciónconlaevoluciónclínica.RevisionesdeMedicinaBasadaenEvidencianohanconfirmadolaefectividaddeladietadeexclusióndealimen-tos,niladelaprolongacióndelalactanciamater-nao ladieta restringidade lamadredurante lamisma.1,5 Lo cierto es que la alergia alimentariaafectasóloaungrupomuyreducidodepacientesconDAyfundamentalmentealosquepresentanformasgraves.

La lactancia materna es importante, cuandosesuspendeenlosprimerosseismesesesposiblequealincorporarnuevosalimentossedesarrollelaDA, que con frecuencia se maneja con dietasde exclusión de los alimentos que la provocan,peropuedeafectarelpesoylahemoglobinayfa-vorecerelconsumodealimentospoconutritivos.EstosdatosseconocendesdelaprimeraconsultadeAlergiaylaelaboracióndelahistoriaclínica.

Lavaloraciónnutricionalen la infancia, tienecomoobjetivosidentificarlosproblemasnutricio-nales,detectarlassituacionesderiesgoycomprobarlos cambios de composición corporal evolutiva-mente y detectar una posible disminución de lavelocidad de crecimiento. En la práctica clínica,hayquetenerencuentatodoslosaspectosclínicosytécnicasquepermitanhacerintegralmenteuna


. 2, 2011López-Campos X. et al.

101

valoraciónadecuada.Lamismadebeformarparteintegraldelcuidadoenunindividuoenfermo,so-bretododurantelaedadpediátrica.6

PocoseconoceacercadelarelaciónentreelestadonutricionalylaDA.

Elpresenteestudiopretendeevaluaralgunascaracterísticasnutricionalesdeniñoscondermati-tisatópicadelaHabanaVieja,Cuba.

Métodos

Serealizóunestudiodescriptivo,transversal,en60niñoscondiagnósticodedermatitisatópica,delaconsultadeAlergologíadelmunicipioHabanaViejaenelpoliclínicoTomásRomay,entreeneroyabrilde2008.Laevaluaciónserealizóenlacon-sulta,unasolavezparacadapaciente.Eldiagnós-ticodelaDAfueclínico,segúnloscriteriosmayo-resymenoresdeHanifin.7,8

Seexcluyerondelestudiolospacientesprevia-mentetratadosporDAoconDAaguda,quienesseencontrabantomandovitaminasosuplementosvi-tamínicos,pacientescontratamientoqueafectaraelsistemainmunológicoolanutricióndelpaciente(dietasdeeliminación),yaquellosconenferme-dades crónicas sistémicas, neoplasias, trastornospsiquiátricosoconotrasenfermedadesalérgicasasociadas.

Al total de los niños, previo consentimientode lospadres, se le elaboróunahistoria clínica,unamediciónantropométrica,unhemogramaconcuentadiferencialde leucocitosypruebasdehi-persensibilidad cutánea tardía. Se aplicaron dosencuestasdefrecuenciaalimentaria:frecuenciadecomidasygruposdealimentosingeridos.

Evaluación del estado nutricional.

Indicador antropométrico: Semidióelpesoylata-llautilizandotécnicasantropométricas.SeempleóelSistemaInternacionaldeUnidades,teniendoencuentalasrecomendacionesgeneralesdelastécni-casylosrequisitos.Enlasmedicionesparticiparondospersonas:unmedidoryunanotador,adiestradoseneltrabajoantropométrico.

Paraobtenerelpesoseusólabalanzaperso-nalmarcaSecaconpesosdecorrederayescalade-cimal,deltipodedobleromana.EnlaobtencióndelatallaseutilizóunacintamétricamarcaSeca.

Laevaluaciónantropométricaseefectuósegúnlosparámetrosparalapoblacióninfantilcubana,

detallasegúnlaedadypesosegúnlatalla.9,10Lasmedidasdecadapacienteseevaluarondeacuerdoalíndicededistribuciónenlatabladepercentilas.

Indicador bioquímico: Ladeterminacióndelahemoglobinaserealizóporelmétododelaciano-metahemoglobina,queeslatécnicadereferenciaparaesteindicador.11 Seconsiderólagravedaddelaanemiaylospuntosdecortedeacuerdoconelgrupodeedadysexo,segúnlaOrganizaciónMun-dialdeLaSalud,2001(Tabla 1).12Nosecuantificólaalbuminemiapormotivoseconómicos.

Evaluación Inmunológica: Serealizóunhemo-gramacondiferencialdeleucocitos.Laevaluacióndelarespuestainmunitariacelularserealizóconlapruebacutáneadehipersensibilidadtardía.13Me-dianteunajeringadesechablede1mL,seinyec-tó0.01mla0.05mldeextractosantigénicosenlosantebrazosdelospacientes,parainducirunapápulade3mma5mm,respectivamente.Lalec-turasehizoalas48horas,conlamedicióndelainduración.Losantígenosutilizados fueron can-didina, tricofitina, tuberculina, toxoide tetánicoy bacterias respiratorios. La interpretación de lapruebaresultadelasumatoriadeloscincovaloresdividida entre cinco, analizada como promedio:ausente:0mm;disminuida:1mma4mm;nor-mal:5mma9mm;aumentada:mayorde9mm.

Seconsideróuna respuesta inmunológicaenelpacientequelapruebaseanormaloaumenta-da,sinrespuestainmunológicaalosquepresentanunapruebaausenteodisminuida.13

Encuestas de alimentación: Alospadresotu-toresdecadapacienteselespreguntósobrelafre-cuenciadesushábitosdeconsumodealimentos.

Seaplicaronlasencuestasdealimentosparadefinirloshábitosdeconsumodelascomidasdeldía y de los grupos de alimentos en la dieta delospacientescondermatitisatópica.Seconsideróhabitualunafrecuenciadealimentaciónsuperioracincovecesporsemana,ypocohabitualcuandoelconsumoerainferioracuatrovecessemanales.

LasencuestasutilizadasfueronvalidadasporHerrera14yRodríguez15paradefinirhábitosdecon-sumodelascomidasdeldíaydelosgruposdeali-mentosqueconsumelapoblacióncubanamayordedosañosdeedad.

Losdatossobrelalactanciamaterna,artificialylaablactaciónparacadapaciente,seobtuvierondelahistoriaclínica.



Análisis estadístico: Se calculó lamedia y lamodapara las variables cuantitativas y para lasvariablescualitativasladistribuciónporcentualdefrecuencias.Enlascomparacionesdevariablesseusó lapruebade independenciaJicuadrada conlacorrecciónporcontinuidad(correccióndeYates)cuando fue necesario. Para todas las pruebasaplicadas,losresultadosfueronconsideradoses-tadísticamentesignificativoscuandop≤0.05.16

Ética:A los padres de los pacientes y a lostécnicosquecolaboraronenelestudioselesso-licitóconsentimientoinformado,previaexplica-cióndelosobjetivosyprocedimientosdelain-vestigación,asícomosuderechoaabandonarloencualquiermomento,sinqueellodisminuyesela calidad en la atención médica que recibían.Debidoaquenoestuvoenriesgolavidadelospacientesnisuestadodesalud,consideramosquenoseviolaronlasnormaséticasnilosderechosindividualeshumanos,deacuerdoconlaDecla-racióndeHelsinki,17actualizadaenTokio,Japón,en1975yrevisadaen2008.

Resultados

Los60niñoscompletaronelestudio.Entodosloscasos se obtuvieron los exámenes auxiliares re-queridos.

Elmayorporcentajedeniños(83.4%)fuedemenoresdeseisaños.Laedadmedia fuede4.7años,conunamodadetresañosen14niños(Fi-gura 1).Seobservóunligeropredominiodelsexofemenino (53.3%), con una edad media de 4.13años. La edadmediadel sexomasculino fuede5.36años.

Enlosresultadosdetalladeacuerdoalaedad,seencontróque96.7%depacientestienetallanor-mal.Lamayorpartedeloscasostienenuncom-portamientofavorable,sóloendosniñosdelsexomasculinolatallaesalta,loquenoesrelevante.Estoreflejaquesemantieneunavelocidaddecre-cimientoadecuada.

LadistribuciónporcentualdelospacientesconDAsegúnpesoparalatallaseobservaenlaFigura 2.Cercadelamitaddelosniñosdelestudio(48%)tieneunpesonormalparalatalla.Delosniños,45%seclasificanpordebajodelpercentil10,deloscuales20%sondesnutridos.

Casidosterciosdelosniños(63%)tienenva-loresdehemoglobinapordebajodel límite infe-riornormal,loquelosclasificaconalgúngradodeanemia.Prevalecelaanemialeveen40%delospacientesyanemiamoderadaen23%,sindiferen-ciassignificativasentrelosdossexos(p=0.14).

◊◊ Tabla◊1.◊Clasificación de la anemia por grupo de edad y sexo.

CONCENTRACIÓN◊DE◊HEMOGLOBINA◊(Hb◊g/dL)

Grupo◊por◊edad◊y◊sexo Anemia Anemia◊leve Anemia◊moderada Anemia◊grave

Niños de 6 meses a 5 años <11 10.0 - 10.9 7.0 - 9.9 <7.0

Niños de 5 a 11 años <11.5 10.0 - 11.4 7.0 - 9.9 <7.0

Niños de 12 a 14 años <12.0 10.0 - 11.9 7.0 - 9.9 <7.0

Mujer a partir de 15 años (no embarazadas) <12.0 10.0 - 11.9 7.0 - 9.9 <7.0

Varón a partir de los 15 años <13.0 12.0 - 12.9 9.0 - 11.9 <9.0

Fuente: Organización Mundial de la Salud (2001)

0 %

5 %

10 %

15 %

20 %

25 %

30 %

0-3 años 4-6 años 7 o más

Grupos etáreos

15.0%

26.6%

20.0%21.6%

10.6%

5.0%

Masculino Femenino

Porc

enta

je

◊◊ Figura◊1. Distribución de pacientes con Dermatitis Atópica por grupo etáreo y sexo.



103

En la prueba de hipersensibilidad cutáneatardía la respuesta inmunológica encontrada fuenormal.13Lacuentadeleucocitosylinfocitosestádentrodelascifrasnormalesentodoslospacien-tesdelestudio,11porloquenoobservamosaltera-cionesinmunitariascelulares.

Lamayoríadelosniñosestudiadosrealizalasprincipalescomidasdeldíadeformahabitual(de-sayuno,almuerzoycena),aunqueexisteunpor-centajeelevadodemenores(45%),queingiereneldesayunosóloentretresycuatrodíassemanales.No se encontró ningún caso que realizara esteeventoconunafrecuenciamenordetresdías. Lameriendade lanoche la realizasólo15%de losniños(Figura 3).

Lamayoríade lospacientes consumenhabi-tualmenteazúcares,dulcesyrefrescos,seguidodelas carnes industrializadas, huevos, lácteos, gra-nosyviandas.Loscerealesylascarnesrojassonalimentosquepredominanenladietademásdelamitaddelosindividuosestudiados.Losalimentosdemenorconsumoenelgrupoestudiadofueronlos pescados y mariscos, aves, frutas, vegetales,mantequillaylosaceites(Figura 4).

Llama la atención el bajo consumode vege-tales(GrupoII),observadoen25%deloscasos.Más de la mitad de los pacientes estudiados noconsumenvegetales,loquehablademaloshábi-tosalimentarios,yaqueestegrupodealimentosestáfueradesualimentaciónhabitual.Otrogru-poalimentarioconpococonsumo(18.3%),eseldelasfrutas,cuyaimportanciaresideenelaportedevitaminas,fibradietéticayfitoquímicos.

Encontramosque43.3%de lospacientes tu-vieronlactanciamaterna.Laduraciónmediadelalactanciamaternafuede5.4meses.Laedadme-diade comienzode la lactancia artificial fuede1.1mesesyelcomienzode laalimentacióncom-plementariaenlosniñosquerecibieronlactanciaartificialfuealos4.2meses.

Observamosvaloresnormalesdepesoparala talla en la mayoría de los niños con lactan-cia materna (73.1%, n = 19), mientras queentrelosquenolactaronhubounmayornúmerodeniñosdebajopesoydesnutridos(67.7%,n=23).Encontramosdiferenciassignificativas(p=0.001)entreelindicadorantropométricodelpesosegúnlatallaylalactanciamaterna(Figura 5).

Sinembargo,elotroindicadorantropométricoestudiado,tallasegúnlaedad,notuvodiferenciassignificativas(p=0.847)entrelosniñosconysinlactanciamaterna.

Sobrepeso7% Desnutrido

20%

Delgado25%

Normal48%

◊◊ Figura◊2. Distribución de pacientes con dermatitis atópica según los puntos de corte de peso para la talla.

Merienda noche

Comida

Merienda tarde

Almuerzo

Merienda mañana

Desayuno

0 20 40 60 80 100

15%

95%

70%

100%

86.7%

55% 45%

13.3%

30%

5%

85%

Porcentaje

Habitual Poco habitual

◊◊ Figura◊3. Frecuencia de ingesta de alimentos en niños con dermatitis atópica.

VII. Azúcares, dulces y refrescos

VI. Grasa animal

VI. Grasa vegetal

V. Lácteos

IV. Granos

IV. Huevos

IV. Pescados y mariscos

IV. Carnes procesadas

IV. Carnes blancas

IV. Carnes rojas

III. Frutas

II. Vegetales

I. Viandas

I. Cereales

0% 20% 40% 60% 80% 100%

76.7 23.3

35.0 65.0

40.0 60.0

63.3 36.7

63.3 36.7

65.0 35.0

16.7 83.3

71.7 28.3

40.0 60.0

55.0 45.0

18.3 81.7

25.0 75.0

63.3 36.7

58.3 41.7

Porcentaje

Consumo habitual Consumo poco habitual

◊◊ Figura◊4. Frecuencia de consumo de grupos de alimentos en niños con dermatitis atópica.



Discusión

LaincidenciayprevalenciadelaDAenCubaesdesconocida,yaquenosedisponedeestudiosalrespecto.Algunasinvestigaciones,porejemplo,enEspaña,mencionanque60%deloscasosdeDAsepresentanenelprimerañodevida,principal-mente a los seismeses, y en losprimeros cincoañosocurre85%ysólo10%inicianlaenfermedaddespuésdelossieteaños.3,18

OtroestudiomuestraquelaDAafectaatresdecada10niñosmenoresdecincoaños.Estemismoinformeestimaque50%deloscasoscomenzóan-tesdelosseismesesdeedad,mientrasquealañodevidasehabíanpresentado90%deloscasos.19

EnEstadosUnidos,algunosestudiossugierenquelaDAsepresentaprincipalmenteenlaedadpediátrica,aligualquesucedeenAméricaLatina,loqueocurretambiénennuestroestudio.20

Encuantoalsexo,nuestrosresultadossepare-cenalosdeEstadosUnidosdondehayunpredo-minioenelsexofemenino.21EnelcasodeMéxi-co,seobservaporigualenambossexos,mientrasqueenlabibliografíaeuropea,enespecialEspa-ña,sehabladeunaligeratendenciahaciaelsexomasculino.3,22-25

Elusoadecuadodelaanamnesis,exploraciónfísica, antropométrica y algunas pruebas com-plementarias constituye la forma más eficaz deidentificaruntrastornonutricionalparainstauraroportunamente medidas terapéuticas y determi-naraquelloscasosquedebenser remitidosparaunaevaluaciónmáscompleta.

Faltan estudios que evalúen el estado nutri-cionalenniñosconDA,porlocualhemoshechoelanálisisdecadaindicadortomandocomorefe-rencia niños aparentemente sanos. La talla parala edad refleja el crecimiento lineal aleatorizadoeindicadeficienciasacumulativasdelasaludolanutriciónalargoplazo.24

Estudiosen293escolarescubanos,mostraronunaafectaciónde2%delatallaparalaedad(<3percentildetallaparalaedad).25

Cuandosehaestudiadoelestadonutricionalen pacientes cubanos con asma grave, no se haobservadodisminucióndelatallaconrespectoalaedad.28

DeacuerdoalosdatosdereferenciadeCuba,nosehademostradoafectacióndelatallasegúnla edad, lo que puede deberse a que el sistemade salud cubano tiene un programamaterno-in-fantil,conseguimientoduranteelembarazoyel

crecimientoydesarrollodelosniñosdurantelosprimerosañosdevida.La lactanciamaternaex-clusivahasta los seismeses y la ablactación co-rrecta,permitenunadecuadocrecimientoydesa-rrollodesdeedadestempranas.

Noshallamadolaatenciónelelevadoporcen-tajedeniñosconbajopesoydesnutriciónennues-tramuestradeestudio;sólocuatrodelosniñosseconsideraronconsobrepesoynoencontramosobe-sos.Enungrupodeniñoscubanosasmáticosseobservóquecasitodoslospacientesseencontra-banentrelospercentiles10y90depesoparalatalla,consideradoscomolímitesnormales,aunquealgunodelosvaronestuvounatendenciaalaobe-sidad,locualnofuesignificativo.27

Otroestudioenescolarescubanos,mostróquemásdelamitaddeloscasosteníanunestadonu-tricionaladecuadosegúnelpesoparalatalla,sólo16.7%estabandesnutridosy4.4%eranobesos.25

Comosehacomentado,losestudiosenCubamuestranquehaypocadesnutriciónentrelospa-cientes,másbienexisteunaligeratendenciaalso-brepesoylaobesidad;sinembargo,losresultadosobtenidosennuestroestudionoloconfirman,loquepuededeberseaunadeficienciadeladietaoalamismaenfermedadcomoloseñalalaOrganiza-ciónMundialdelaSalud.28

SegúnlaOPS yla OMSlaanemiapordeficien-ciadehierroesunodelosproblemasnutriciona-lesdemayormagnitudenelmundo.Alrededorde10%deniñosmenoresdeunañoenpaísesdesa-rrolladosyde30%a80%enlospaísesendesarro-llosonanémicos.28,29

Porc

enta

je

0

10

20

30

40

50

60

70

80

32.4%

3.8%

35.3%

11.5%

29.4%

73.1%

2.9%

11.5%

Desnutrido Delgado Normal Sobrepeso

Puntos de corte de peso/talla

No lactaron Lactaron

◊◊ Figura◊5. Relación entre lactancia materna y peso según la talla en niños con dermatitis atópica.



105

Algunos estudios realizados en Cuba mues-tran que la anemia afecta principalmente a loslactantesentreseisyoncemesesdeedadyniñosenedad preescolar.27,30-32 Al comparar la prevalen-cia de anemia entre otros estudios y el nuestro,encontramosmáscasosen losniños conDA, locualpuedeestarrelacionadoconlaenfermedaddebase.

Ladesnutriciónprotéicaalteralarespuestain-mune,porloquelaspruebascutáneasylacuentadiferencialdeleucocitossondeutilidadclínica.Apartirdeestosresultadossepuedeconfirmarqueseestáenpresenciadeunaenfermedadqueafectaal sistema inmune, que es la dermatitis atópica,peronoprovoca inmunodeficiencia.33Laomisióndeldesayunopuedeprovocarunestadofisiológi-coqueafectanegativamentelafuncióncognitivayel aprendizaje,yaqueel cerebroes sensibleacortoplazoalafaltadenutrientes,especialmen-te,laglucosa.Elprimeralimentodeldíahasidoseñaladoenlasúltimasdécadascomolamaneramássaludabledecomenzarlajornada.Lastrans-formacionesproducidasenlasociedad,losnuevosestilosdeviday,endefinitiva,lafaltadetiempo,handadolugaraunatendenciaprogresivamentemayorarealizardesayunoscadavezmásligeros,eincluso,aomitirlos.Esteproblemaseagravasisetieneencuentalatambiénprogresivatendenciaaaligerar lascenas,dando lugaraunadistribu-ciónhorariadelascomidasavecesirracionalconrepercusionesnegativasenelestadonutricionaly,portanto,enlasalud.Además,incluso,entrelaspersonasquedesayunanhabitualmente,eldesa-yunoes,muchasveces,pocosatisfactoriodesdeelpuntodevistanutricional.34

Losazúcaressonalimentosque,porreglage-neral, no aportanotrosnutrimentos importantesparaelorganismo,anoserqueseutilicehuevo,lecheycerealesensuspreparaciones,quenoeselcaso.Elcriteriomásunánimeesqueellosapor-tan calorías y ocupan espacios en la dieta quepudiesendestinarseaotrosnutrientesquerepor-ten mayores beneficios para la salud.34 Además,aunqueenlospacientesdenuestroestudionoseencuentranobesos,loscarbohidratoscontribuyenalaobesidad,favorecenlaincidenciadelascariesdentales, y pueden contribuir al empeoramientoclínicodelaDA,esdecirdelasintomatologíaenlapiel.

EnlasguíasalimentariasdeCuba,seseñalaelexcesivoconsumodeazúcarenlapoblación,entre

20%y25%delosrequerimientosenergéticosto-tales,loqueserelacionacondiversasenfermeda-des.34Otroestudioenescolarescubanosmuestraquelaingestadeenergíaynutrientesesdeficienteengeneral.25

Segúnlasguíasalimentariascubanassehaen-contradounabajaingestadefrutasyvegetalesentre la población, además de poca variedad ensuconsumo34ylosresultadosdelpresenteestudiosonsimilares.

Laingestióndefrutasyvegetalesproporcionaantioxidantes naturales (vitaminaC, E y carote-nos), fibra dietética y compuestos fitoquímicos,entreotros,quetienenunefectoprotectorenen-fermedadescardiovasculares,ciertostiposdecán-cer,yladiabetes.34

Deacuerdo connuestros resultados, sedebeimplementarunprogramaeducativoalimentario,desde laablactaciónparaprevenir los trastornosnutricionalesyconellolasposiblescomplicacio-nesdelasaludquepuedanpresentarse.

Hayqueseñalarquemásde lamitadde lospacientesestudiadosnotuvieronlactanciamater-na,peroladuraciónmediadelalactanciamaternaexclusiva en los casosque lactaron se aproximaaladuraciónóptimadelalactanciamaternaex-clusiva.Laspolíticassanitariasmundialesenlospaíses desarrollados y aquellos en vías de desa-rrollo,recomiendanlalactanciamaternaexclusivaduranteseismeses,seguidadeunacombinacióndelactanciamaternacontinuayunaalimentaciónapropiadayadecuadaconotrosalimentos.

Enelaño2009,elFondodelasNacionesUni-dasparalaInfanciahapublicadoqueCubaman-tiene una lactancia materna exclusiva hasta losseismesesde25%entreelaño2005y2007.35Losíndices de lactancia materna han ido elevándo-sepaulatinamente,debidoentreotrasrazones,alapromociónefectuadaporelpersonalde saludcomoporotrosfactoresenlacomunidadcubana.

Se ha demostrado que los lactantes alimen-tados con lechematerna tienendiferentespatro-nes de crecimiento con respecto a los lactantesalimentados con leche de vaca.36Se sugiere quela lactancia materna tiene beneficios positivos alargoplazo, incluidaunaposibleproteccióncon-tralaobesidadfuturayelcáncerdemamaenlamadre.37,38

Algunosmétodostradicionalesdeevaluacióndel estado nutricional fueron utilizados en esteestudio,perocomoessabido,nohayunaprueba



únicaquevalorede forma integralelestadonu-tricional, sino que deben utilizarse de maneracombinadalosdiferentesparámetrosdenutrición.EsteesunestudiopreliminardelaasociacióndelaDAyelestadonutricionalenniños,querequiereestudios futurosconunamejorevaluaciónde larespuestainmunitariaenlaDAyunamuestradepacientesdemayortamaño.

Conclusiones

Másdelamitaddelospacientestienendesnutri-ciónproteica-calóricasegúnelpesoparalatalla.En los indicadores bioquímicos se encontró pre-dominio de anemia, mientras que en los inmu-nológicos no se hallaron alteraciones. Los hábi-tos alimentarios de los pacientes estudiados soninadecuados, insuficientes y poco variados. Losniñosquenolactarontuvieronmayortendenciaabajopesoydesnutriciónpordefecto.

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www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Reviewarticle

The involvement of NF-κB Transcription factor in asthmaGuadalupe Rico-Rosillo,1 Gloria Bertha Vega-Robledo2

1 DivisióndeInvestigación.2 DepartamentodeMedicinaExperimental,FacultaddeMedicinadelaUniversidadNacionalAutónomadeMéxico.

KEYWORDS:

NF-κB, nuclear

factors, NF-κB and

asthma, NF-κB

signaling, NF-κB

inhibitors, Mexico.

AbstractPubMed search was performed using the key words: NF-κB, nuclear factors, asth-ma. Articles were selected based on their relevance to this review. Objective: To review the literature regarding the involvement of the nuclear factor kappa-B (NF-κB) transcription factor in asthma. Results: NF-κB is a critical transcription factor for the production of many infla-mmatory cytokines. NF-κB is associated with several diseases, including asthma, where there is an inflammation of the airways with cell infiltration. It is activated in bronchial asthmatic patient biopsies and active in the epithelium of the airways in mice after stimulation. It also participates in the maintenance of the chronic infla-mmatory response. NF-κB also acts synergistically with other transcription factors, to induce the maximal expression of genes involved with asthma. Activation of NF-κB by several stimuli induces the release and degradation of the inhibitory protein I-κB from the dimeric complex followed by translocation of NF-κB to the nucleus. Conclusions: The NF-κB pathway is central to the pathogenesis of asthma. NFκB is an important therapeutic target for the treatment of asthma, including interme-diate products on the signaling pathway and protein related to Rel. Alterations in the NF-κB signaling pathway are associated with the disease.

Corresponding author: MaríaGuadalupeRicoRosillo.Av.Universidad3000CircuitoEscolars/n,Col.Copilco,DelegaciónCoyoacán,04510,México,D.F.México.Phoneandfax:5623-2332.E-mail:[email protected]


Participación del factor de transcripción NF-kB en el asma

ResumenSe investigaronenPubMed laspalabras clave:NF-κB, factoresnucleares,NF-κByasma,señalizacióndeNF-κB,inhibidoresdeNF-κB.Losartículosseseleccionaronporsurele-vanciaparaestarevisión.Objetivo:Revisarlabibliografíaexistenteacercadelapartici-pacióndelfactordetranscripciónnuclearkappa-B(NF-κB)enelasma.Resultados:NF-κBesunfactordetranscripcióncríticoparalaproduccióndemuchascitocinas.ElNF-κBestáasociadoavariasenfermedades,entreellaselasma,endondeencontramosuna inflamaciónde las vías aéreas con infiltraciónde células. ElNF-κB se encuentra

PALABRAS CLAVE:

Factor nuclear NF-

kB, NF-kB y asma,

señalización de

NF-kB, inhibidores

NF-kB, México.

The involvement of NF-κB Transcription factor in asthma


activadoenbiopsiasbronquialesdepacientesasmáticosyseactivaenelepiteliodelasvíasaéreasenratonesdespuésdeunaestimulación.Participaademásenelmanteni-mientodelarespuestainflamatoriacrónica.NF-κBactúaenformasinérgicaconotrosfactoresdetranscripciónparainducirlamáximaexpresióndegenesinvolucradosconelasma.LaactivacióndeNF-κBporvariosestímulosinducelaliberaciónyladegrada-cióndelaproteínainhibidoraI-κBdelcomplejodiméricoseguidodelatranslocacióndeNK-κBalnúcleo.Conclusiones:LavíadeNF-κBescentralparalapatogénesisdelasma.ElNF-κBesunimportanteblancoterapeúticoparaeltratamientodelasma,incluyendoproductosintermediosenlavíadeseñalizaciónyproteínasrelacionadasaRel.AlteracionesenlavíadeseñalizacióndelNF-κBestánasociadasconlaenfermedad.

Introduction

Thesignalingpathwaysactivatedby thenuclearfactor kappa-B (NF-κB) transcription factor areevolutionarily conserved andhave an importantrole in activating and coordinating both innateandadaptiveimmuneresponses.NF-κBactsasacentral pro-inflammatory factor in the inductionofpro-inflammatorygenes.Itsactivationleadstochanges ingeneexpression, suchas the synthe-sisofcytokines.1,2NF-κBwasfirstidentifiedasaDNA-binding protein at theκB site, localized intheenhancerregionoftheimmunoglobulinκlightchainBlymphocytegene.Itisaheterodimericp65-p50proteinthatbelongstoafamilyoftranscrip-tionfactor,3theseproteinshavebeenfoundinallmammaliancellsstudied.4

The NF-0B family has five members: Rel A(p65), c-Rel, Rel-B, NF-κB1 (p50) and NF-κB2(p52).Allhaveaconservedregionof300aminoacids,where thedimerizationdomain,DNA-bin-dingregion,andnuclearlocalizationsignalareallfound.Inaddition,RelA,RelBandc-Rel(knownastheRelfamily)allhavecarboxy-terminaltran-sactivation domains that strongly activate trans-criptionattheNF-κB-bindingsitesintargetgenes.Thep50andp52proteinsaregeneratedbyproteo-lysisfromtheirprecursors,p105andp100respecti-vely.AllmembersofNF-κBfamilycanformhomo-dimers(exceptRelB)andheterodimers.Inrestingcells,theNF-κBdimersbindtoproteinsknownasNF-κBinhibitors(IκBs),whichretainthedimersin thecytoplasm.Thebindingofan IκBproteinwith a NF-κB protein masks the nuclear locali-zation signal, thus inhibiting nuclear transport.The IκB gene family includes IκBα, IκBβ, IκBε,IκBγ,Bcl3;theprecursorsarep100andp105.IκBproteins are characterized by the presence of

multiple ankyrin domains, which mediate theirprotein-proteininteractionswithNF-κB.Bothp100andp105proteinshaverepeatedunitsofankyrinthat’s allow them to act as inhibitors. Whencleaved, the ankyrin units are liberated as p50andp52, (which can traslocate to the nucleus).5Inorder tobecomeactive, IκBproteinsmustbephosphorylatedbyIκBkinases(IKKs).IKKsforma complex of three subunits; the subunits IKKα(IKK1) and IKKβ (IKK2) are catalytic,while thethird subunit, IKKγ (also known as NEMO forNF-κBessentialmodifier),playaregulatoryrole.6DegradationoftheIκBproteinboundtoanNFκBdimerexposesthenuclearlocalizationsignalandallows the dimer to translocate to the nucleus.Onceinthenucleus,NF-κBdimersbindtoDNAwiththegeneralconsensussequence5’-GGGRN-NYYCC-3’(R=purine,Y=pyrimidine,N=anynucleotide)totranscriptionallyregulatenumerousgenes.5,7

Mechanisms that regulate NF-κB-mediatedresponses include nuclear localization and nu-clearexportsignals,proteolyticprocessing,phos-phorylation,acetylases,methylases, thediversityof dimer combinations, and thepresenceof p50and p52 homodimers. As p50 and p52 homodi-mersdonotpossess carboxy-terminal transcrip-tionalactivationdomains,theycompetewithNF-κBdimersonDNAtomodulatetranscription.4,8-10

Involvement of NF-κB in asthma

AlterationsinNF-κBsignalingareassociatedwithvariousmetabolicandinflammatorydiseasesanddiversetypesofcancer.Amongthesediseasesareasthma,diabetes,gastritisHelicobacter pylori-asso-ciated,atherosclerosis,rheumatoidarthritis,syste-micsclerosisandinflammatoryboweldisease.


. 2, 2011Rico-Rosillo G. et al.

109

Asthmaisofparticularinterestasthedisea-se is characterized by airway inflammation andinfiltration into the lungs by eosinophils,mono-cytes/macrophages,lymphocytes,andmastcells.Itisalsoassociatedwiththeincreasedexpressionof several important inflammatory proteins, in-cluding cytokines and adhesionmolecules, suchascyclooxygenase-2(COX-2)andinduciblenitricoxide synthase (iNOS). In particular, expressionoftheseproteinspositivelycorrelateswithNF-κBactivation in bronchial biopsies from asthmaticpatients.11Theincreaseinalltheaforementionedprocessesinvolvesincreasedtranscriptionofinfla-mmatorygenesthatareknowntoberegulatedbytranscriptionfactors.12NF-κBregulatestheexpres-sion of a large number of genes involved in theimmuneandinflammatoryresponses.13NF-κBcanbeactivatedbyvariousstimuli,includingcytoki-nes,reactiveoxygenspeciesandmicroorganismsthat induce the degradation and release of I-κBfromp50andp65complex.14VariouslinesofdatasuggestthatNF-κBplaysanimportantroleinthemaintenanceofthechronicinflammatoryrespon-seinasthma.Amongtheseistheobservedincrea-seofcytokinesintheairwayepithelium,suchastumornecrosis factorα (TNF-α), interleukin1-β(IL-1β), IL-4 and IL-5; chemokines such as IL-8,monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), RAN-TES, eotaxin, macrophage inflammatory protein1α(MIP-1α),granulocytemacrophagecolonysti-mulatingfactor(GM-CSF);enzymessuchasiNOSandCOX-2,adhesionmoleculesincludingVCAM-1,ICAM,E-selectinandanti-apoptoticproteins.1,2,15The genes of all these proteins are regulatedbyNF-κB.Additionally,themosteffectivetreatmentfor asthma is glucocorticoids (GCs),which inhi-bitNF-κB.16GCshavebeenshowntopreventin-teractionbetweenNF-κBandDNAandthedirectinteractionbetweenNF-κBandtheglucocorticoidreceptor(GR).

Inthisregard,severalstudieshaveshownthatGC therapy reduces the activityofNF-κB in tis-sues ex vivo.Bronchialbiopsiesfrompatientswithstableasthmashowthat treatmentwithbudeso-nide increasesGR-DNAbindingand reduces thebindingbetweenNF-κBandDNA.17ThebindingofGCwithβ2agonistsinhibitsNF-κBmoreeffecti-vely.18,19Further,administrationoffluticasoneandsalmeteroldiminishesphospho-IκBinTcellsfromasthmapatients,whichsuggeststhatthismolecu-lecanbeatargetfortheactionofGCs.19

InducibleandtranscriptionallyactiveformsofNF-κBhavebeendemonstrated in samples fromasthmatic patients, which reflect an increase intheexpressionofcertaincytokinesandenzymesobservedinthesepatients.11Inasthma,NFκBnotonly induces gene expression on its own, but italso acts synergisticallywithother transcriptionfactors, including GR, activator protein-1 (AP-1)andnuclearfactorofactivatedTcells(NF-AT)toinducethemaximalexpressionofgenesinvolvedinasthmapathogenesis.20NF-κBandAP-1areincrea-sedinthemajorityofchronicinflammatorycondi-tions(e.g.,asthma,arthritis).

Inflammationinasthmaisbothacentralpa-thologicalcharacteristicandtheprimaryclinicalmanifestation.Itisresponsibleforairwayobstruc-tionandhyper-reactivity.21ThehistamineinvolvedinthisprocesspromoteinflammationbyinducingNF-κB activation, which activates genes whoseproteinspromoteinflammationandthematurationofTcells inasthmapatientsandanimalmodels.StudieswithtransgenicmiceshowthatinhibitingNF-κBintheairwayepitheliumdiminishesinfla-mmation, theexpressionofNF-κB-dependent in-flammatorymediators22andtheproductionoftheTh2-associatedcytokinesIL-4,IL-10andIL-13;inaddition,NF-κBinhibitionalsodecreasesthecir-culatinglevelsofIgE.

MutationsthatinactivateNF-κBaregenerallylethal due to the essential role thatNF-κBplaysinprotectingcellsfromapoptosis.23TheimproperfunctioningofNF-κBinapoptosishasanimpor-tantroleinthechronicityofmanyinflammatorydiseases, including asthma,24 where recruitmentofimmunecellscanhaveadverseeffects.25NF-κBiscrucialintheperpetuationoftheinflammatoryreaction in asthma and its levels of expressionincreasewiththeseverityof thedisease. Increa-sedexpressionoftheanti-apoptoticBcl-2proteincoupled with decreased expression of the pro-apoptoticBaxproteinhasbeenobservedinperi-pheralbloodlymphocytestakenfrompatientsdu-ringasthmaticepisodes.26-29

SomestudiesshowthatNF-κBstimulatestheexpressionandactivityofBcl-2,while inhibitingBax.30-32Abdulamir and cols. found a significantincrease in NF-κB in patients with severe asth-ma.33 The increased levels of NF-κB expressioninthesepatientsmayexplaintheincreaseintheBcl-2/Bax ratio. This suggests a progressive de-creaseinapoptosisandanincreaseinthesurvival

The involvement of NF-κB Transcription factor in asthma


oflymphocytesthatinfiltratethelungofpatientswithsevereasthma,34theseobservationsindicateanimportantroleoftheseproteinsinthepatho-physiologyofasthma.Inadditiontothephysicalinjuryobservedintheairwayepitheliumofasth-maticpatients,therearealsosignsofstresswiththeexpressionofheatshockproteins,andtheacti-vationoftranscriptionfactorssuchasNF-κB.

A better understanding of the mechanismsofNF-κBactivationwillprovideanexcellentpla-tform for the development of new therapies tocombatinflammatorydiseases.

NF-κB represents an attractive and impor-tant therapeutic target for the treatmentof infla-mmatorydiseases, includingasthma. In the lastdecade, several compounds that interfere withthis pathway have been studied. Plant-derivedcompounds including, lignans polyphenols, re-servatrol, epigallochatecins and quercitins havebeen evaluated as possible NF-κB inhibitors.35Oneexampleisandrographolide,theprincipalac-tive compound from themedicinal plantAndro-graphis paniculata. It hasbeen shown to reduceairway inflammationanddecrease cellular infil-tration into the lung;36 further, andrographolidehas been shown to inhibit ovalbumin-inducedairwayinflammationinadose-dependentmanner.Treatment with andrographolide resulted in de-creasedtotalnumbersoflymphocytes,macropha-ges,neutrophilsandeosinophilsandreducedcon-centrationsof thecytokines IL-4, IL-5,and IL-13inbroncho-alveolarlavagefluid.Italsoblocksthenucleartranslocationofp65andDNAbindingac-tivityinnuclearextractsfromlungtissuesofmicetreated with ovalbumin (OVA).37 These studiesillustrateatherapeuticvalueforandrographolidein the treatmentof asthma, as it inhibitsNF-κBsignalingbyblockingκBkinase-betaactivation.37Otherauthorshavesuggestedthat theanti-infla-mmatorymechanismsofandrographolideareas-sociatedwiththeexpressionofNF-κBinthelungand the suppression of the translocation of NF-κB from thecytoplasm to thenucleus inairwayepithelialcells,where inflammationandcellularinfiltration is reduced.36Theabovementioned isfounded in theobservation that inflammation inasthma,independentofstimulus,ismediated,atleastinpart,byNF-κBinvariouscelltypes.38

Regulation of gene transcription.

PernisandRothmansuggestthepossiblepartici-pationoftheJAKandSTATpathwayinasthma.39TNF-αandIL-4,cytokinesrelevanttoasthma,sti-mulatetheexpressionoftheeotaxingenebyacti-vationofNF-κBandSTAT6.40IL-4-inducedSTAT6signalingisessentialfortheincreaseinthepro-ductionofIgEinasthma,andapolymorphisminthisgenecouldexplainthegeneticpredispositionofhighlevelsofIgEinasthmapatients.41

Inbronchialasthma,STATs5and6arerespon-sibleforcellularresponsestoIL-4andIL-5.TheseSTATsmigrateintothenucleusanddimerize,atta-chingthemselvestoregulatorysequencesandnu-cleartranscriptionfactors.InTlymphocytes,STATdimmersinteractwithNF-κBandNF-AT,whileinTh2lymphocytes,STATdimmersinteractionwiththetranscriptionfactorsc-maf,GATA3andSTAT6.InTh1lymphocytes,thetranscriptionfactorsT-betandSTAT4interactwithSTATdimers.Allareunderthecontrolofpositiveandnegativeregula-torysequences.InSTAT6-/-mousemodels,asig-nificantlydiminishedresponseofairwayshasbeenobserved,alongwithalowernumberofinfiltratingeosinophilsandachangeofcytokinesfromTh1toTh2.42

A detailed characterization of the moleculesinvolvedinNF-κBactivationisrequiredinordertodevelop specificpharmacological inhibitorsofthisprotein,whichcouldhavepotentanti-inflam-matoryeffects.

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. 2, 2011Rico-Rosillo G. et al.

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Rev Alergia Mex 2011;58(2):112-119

www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Artículoderevisión

Fisiopatología y avances en el tratamiento del Angioedema HereditarioAndrea Aída Velasco-Medina, Guillermina Cortés-Morales, Adriana Barreto-Sosa, Guillermo Velázquez-Sámano

Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital General de México. O.D.

PALABRAS CLAVE:

Angioedema

hereditario, sistema

del complemento,

inhibidor de C1,

serpina,

bradicinina, México.

ResumenEl angioedema hereditario es una enfermedad transmitida con un patrón autosó-mico dominante, caracterizada por la presencia de angioedema recurrente y oca-sionada por un defecto de la enzima conocida como inhibidor de C1. El mediador principal involucrado en el desarrollo del angioedema es la bradicinina. Se han descrito tres tipos de la enfermedad; el primero atribuido a una disminución en la cantidad de la enzima, el segundo por un defecto en la función de la misma y el tercero, en el que el defecto se localiza a nivel del gen del Factor XII de la coa-gulación. Es común la presencia de angioedema recurrente de localización peri-férica, intestinal o laríngea; esta última representa un riesgo para la vida. Para el tratamiento de esta enfermedad existen diversos fármacos, incluidos andrógenos atenuados, plasma fresco congelado, ácido tranexámico o la sustitución de la en-zima por medio del concentrado del inhibidor de C1, ya sea purificado del plasma, nanofiltrado o recombinante. Recientemente el enfoque terapéutico se dirige hacia evitar la producción de bradicinina o inhibir su función al bloquear la función de su receptor B2.

Correspondencia: Dra. Andrea Aída Velasco Medina. Dr. Balmis 148, colonia Doctores. México, D.F. 06720. Correo electrónico: [email protected]


Pathophysiology and advances in the treatment of Hereditary Angioedema

AbstractHereditary angioedema is an autosomic dominant disease, caracterized by recurrent an-gioedema and caused by a defective enzime known as C1 inhibitor. The main mediator involved in the development of angioedema is bradikynin. There are three types of the disease, the first one related to a decrease in the production of the enzime, the second one caracterized by an altered function of the enzime and the third one due to an altered factor XII gene. The recurrent angioedema may be localized in the periphery, in the gastrointesti-nal system or laryngeal, the last one being life threatening. For its treatment there are a lot of drugs available, such as attenuated androgens, fresh frozen plasma, tranexamic acid or the enzime substitution by a C1 inhibitor concentrate purified from plasma, nanofiltered or recombinant. Recently, treatment has been directed toward the avoidance of baradykinin production or its action through its B2 receptor.

KEYWORDS:

Hereditary

angioedema,

complement system,

C1 inhibitor, serpin,

bradykinin, Mexico.


. 2, 2011Velasco-Medina AA. et al.

113

Introducción

El angioedema hereditario (AH) es una enferme-dad poco frecuente, pero de gran impacto sobre la calidad de vida del paciente, tanto por la recurren-cia de los síntomas, como por el riesgo para la vida en ciertas circunstancias.

Es una enfermedad de origen genético, trans-mitida con un patrón autosómico dominante. Se caracteriza por la presencia de episodios recu-rrentes de angioedema no pruriginoso que puede afectar cualquier parte del cuerpo; típicamente involucra las extremidades inferiores y superiores, el aparato digestivo, la cara y la vía respiratoria.1,2

Antecedentes históricos

La primera descripción de la enfermedad se ubi-ca en 1586 cuando Donati describió pacientes con angioedema, sin asociación con urticaria. En 1883 Quincke informó casos de la enfermedad, llamán-dola edema angioneurótico.1-3 Correspondió a Sir William Osler, en 1888, el comentar el carácter he-reditario de la enfermedad y su patrón autosómico dominante.1 La mejoría en las técnicas de labora-torio permitió a Virginia Donaldson identificar el defecto molecular del Inhibidor de C1 en 1963.3

Epidemiología

La prevalencia de esta enfermedad, con base en la bibliografía, se ha determinado en 1:10 000 y hasta 1:50 000, sin encontrar diferencias de géne-ro ni predominio de raza.1 No existen datos con respecto a la población mexicana. En el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Ge-neral de México, en los últimos cinco años se ha manejado un paciente. En la bibliografía nacional se describen siete casos, publicados en la Revista de Alergia.4,5 La enfermedad inicia en la infancia, alrededor de los dos a tres años de edad.1 Más de la mitad de los casos presenta síntomas a los 10 años. Se ha observado que la enfermedad empeora durante la adolescencia y persiste a lo largo de la vida, con un curso impredecible.

Genética

El AH es resultado de mutaciones en el gen del Inhibidor de C1 localizado en el cromosoma 11 (p11.2-q13).6 Los estudios de genética han iden-tificado más de 150 diferentes mutaciones sin

encontrar hasta el momento una correlación cla-ra entre el defecto genético y la severidad de la en-fermedad.1 Si bien se han relacionado mutaciones que producen proteínas truncadas o alteración en el procesamiento de la proteína y que se relacio-nan con el tipo I. Las mutaciones en el sitio activo, generalmente en el exón 8, se relacionan con una proteína defectuosa que se produce en cantidad normal o aumentada, lo cual se encuentra en el tipo II.6

Debe considerarse que a pesar de identificar-se un patrón de herencia autosómico dominante, en una cuarta parte de los pacientes no se tendrá el antecedente familiar de la enfermedad por tra-tarse de mutaciones espontáneas.1

Clasificación

El AH se ha dividido en tres tipos, dos de los cua-les son atribuibles a mutaciones en el inhibidor de C1 (IC1) y son indistinguibles clínicamente.2

• El Tipo I se presenta en 85% de los casos. Se caracteriza por niveles disminuidos de IC1 con alteración de su función.6

• El Tipo II representa 25% de los casos. Los niveles del IC1 pueden ser normales o in-cluso encontrarse elevado, pero su función es anormal.5

• El tipo III representa 1% de los casos. Los pacientes tienen niveles normales del IC1, la mayoría son del género femenino, con pocas excepciones. La administración de estrógenos se relaciona con el inicio o exa-cerbación de los síntomas y pueden relacio-narse con el ciclo menstrual. El defecto ge-nético se ha identificado en el gen del Factor XII de la coagulación.6

Fisiopatología

Inhibidor de C1: El inhibidor de C1 es un miembro de la familia de serpinas o inhibidores de serin proteasa, también conocido como SERPING1.7 Es una proteína sintetizada en el hígado y represen-ta el principal inhibidor de las proteasas del com-plemento (C1r, C1s, MASP-1 y MASP-2) y de las proteasas del sistema de contacto. También es un inhibidor menor de las proteasas del sistema fibri-nolítico, y de la coagulación.6-8

Los pacientes con angioedema hereditario son heterocigotos para el gen del inhibidor, es decir,

Fisiopatología y avances en el tratamiento del Angioedema Hereditario


sólo esta afectado uno de los alelos. Por tanto, se es-perarían niveles del inhibidor de por lo menos 50% de su valor normal. Los niveles encontrados en es-tos pacientes son menores, entre 30% y 50%.

Esto se atribuye al mecanismo de acción de las serpinas, las cuales forman un complejo serpina-proteasa en la que ambas se inactivan y son degra-dadas. Al consumirse el IC1 en las distintas vías en las que participa, se consume, presentándose niveles inferiores a lo esperado.7

En pacientes con el tipo II de la enfermedad, los niveles son normales o elevados ya que por el defec-to en la función de la proteína, se prolonga su vida media al no poder formar complejos enzimáticos.7

En la Figura 1 se muestra la cascada de la coagulación, la del complemento y el sistema de contacto, así como los sitios en los que inter-viene el IC1. Sus principales objetivos son el factor XIIa y XIa de la coagulación, C1r, C1s, MASP-1 y 2 de la vía clásica y de las lectinas respectivamente y la calicreína, importante mediador responsable de la generación de bradicinina a partir del cini-nógeno de alto peso molecular.1,8 Como veremos más adelante, el principal mediador responsable de la generación del angioedema es la bradicinina. Es importante recordar que debido a la ausencia del inhibidor, se activa la cascada del complemen-to, consumiéndose C2 y C4. En la vía fibrinolíti-ca también interviene al impedir la conversión de plasminógeno en plasmina. Sin embargo, su papel en esta vía es de menor relevancia al intervenir otros mediadores en su regulación.1,7,8

Bradicinina: Las cininas son péptidos que es-timulan la relajación del músculo liso vascular y aumenta la permeabilidad vascular. De interés en esta patología es la bradicinina, producto de la ac-tivación del sistema de contacto.7 Se ha identifica-do como el principal mediador responsable del an-gioedema hereditario. Esta cinina ejerce su acción biológica principalmente a través de su receptor B2. Éste se expresa de manera constitutiva en las células del endotelio vascular y en las células del músculo liso.6-8,10

En los humanos existe otro receptor, el B1, ex-presado en los tejidos posteriores a la lesión o al contacto con endotoxinas bacterianas. Este recep-tor podría participar en la generación de angioede-ma y explicar la relación del cuadro clínico con factores como el trauma físico o las infecciones. Esto todavía se encuentra en estudio.7

La degradación de la bradicinina se lleva a cabo por medio se cininasa I y II, conocidas como car-boxipeptidasa N y ECA. Esto explica por el que el uso de antihipertensivos de tipo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) exa-cerban los síntomas en estos pacientes.6-8

Cuadro clínico

Se caracteriza por síntomas prodrómicos hasta en un tercio de los casos e incluyen parestesias y eri-tema marginado, un rash serpinginoso no pruri-ginoso.2

Típicamente, el edema se desarrolla durante 24 horas y cede durante las 48 a 72 horas siguientes. Las zonas más afectadas son cara, brazos, piernas, manos, pies y abdomen,1 como se muestra en la Fi-gura 2. Puede presentarse en una región corporal, para luego migrar a otra antes de resolverse o in-cluso, afectar múltiples sitios al mismo tiempo. Es importante mencionar que la ausencia de urticaria es una característica de esta enfermedad.

Más de 90% de los pacientes presenta un episodio abdominal en alguna ocasión.10 El dolor abdominal es intenso, acompañado de diarrea (41%), náusea y vómito (71%). Los ruidos peris-tálticos pueden estar disminuidos o ausentes y te-ner datos de irritación peritoneal, es decir, simular un abdomen agudo. Durante los episodios abdo-minales existe un paso de líquido intersticial ha-cia la cavidad peritoneal, lo que puede ocasionar hipotensión. Si afecta el aparato digestivo repre-senta un reto diagnóstico ya que un tercio de los

Cascada de lacoagulación

Cascada delcomplemento

XII XIIa

IC1

XI XIa

IC1

IX IXa (VIIa)

X Xa

Protrombina Trombina

Fibrógeno Fibrina

Sistema de contacto

Precalicreína Calicreína

IC1

CAPM Bradicinina

C1r y C1s

MASP-1 y 2

C4b2a

C4

IC1 IC1

C2

C3a, C5a y MAC

Receptor B2 de

Bradicinina

Activación de células

endoteliales

◊ Figura 1. Cascada de la coagulación, del complemento y sistema de con-tacto y los sitios de acción del inhibidor de C1.

Tomado de Zuraw BL. Hereditary Angioedema. New Eng J Med 2008;359:1027-1036.



115

pacientes pueden ser sometidos a procedimientos quirúrgicos innecesarios, sobre todo en quienes no se ha realizado el diagnóstico de la enfermedad.

El edema laríngeo representa un riesgo para la vida del paciente. Es menos común; sin embar-go, 50% de los pacientes presentan un episodio de este tipo alguna vez en su vida. Se reporta que 30% de las muertes en pacientes con AH se deben a edema laríngeo y asfixia.1,9

Factores desencadenantes

Entre los factores que se han identificados como desencadenantes de los síntomas se incluyen: el trauma físico, procedimientos quirúrgicos, médi-cos y dentales, bipedestación prolongada, infeccio-nes, estrés emocional y algunos fármacos.1,2,8 Estas situaciones deben evitarse o hacer ajustes en el tra-tamiento como se describirá más adelante.

Diagnóstico

El retraso en el diagnóstico de la enfermedad es común debido a la falta de sospecha del padeci-miento. Hace 33 años, el tiempo promedio entre el inicio del cuadro clínico y el diagnóstico era de 22 años, mientras que hace cinco años tardaba 10 años.1 Hoy la medicina ayuda al diagnóstico tem-prano y oportuno. Se cuenta con criterios clínicos y de laboratorio para hacer el diagnóstico de AH,

los cuales se presentan en la Tabla 1. Es necesa-rio que se cuente con un criterio clínico y uno de laboratorio.

Además de los criterios mencionados previa-mente, se deben determinar los niveles plasmáticos de C4, ya que por la deficiencia del IC1, se con-sumen otros factores del complemento. Concen-traciones menores a 30% aparecen en 90% de los pacientes, causando duda en cuanto al diagnósti-co si los niveles son normales durante un episodio agudo.19,11

Diagnóstico diferencial

Deben considerase otras causas de angioedema como las de etiología alérgica; enfermedades au-toinmunes con presencia de edema facial como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, derma-tomiositis; enfermedades tiroideas; síndrome de vena cava; queilitis granulomatosa y enfermedad de Melkersson-Rosenthal; y triquinosis.12

En la Figura 3 se muestra el algoritmo diag-nóstico para confirmar diagnóstico de los diversos tipos AE, los estudios de laboratorio que se sugie-ren y el diagnóstico diferencial con otros tipos de angioedema.

◊ Figura 2. Paciente de la consulta externa con Angioedema Hereditario del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica. Hospital General de México.

◊ Tabla 1. Criterios diagnósticos propuestos.

Criterios clínicos

Mayores

1. Angioedema subcutáneo no inflamatorio autolimitado, sin urticaria, recurrente y por más de 12 horas de duración.

2. Dolor abdominal con remisión espontánea, sin etiología clara, recurrente con duración superior de seis horas.

3. Edema laríngeo recurrente

Menores

Historia familiar de angioedema y/o dolor abdominal y/o edema laríngeo recurrentes

Criterios de laboratorio

1. Niveles de C1 inhibidor menor de 50% del normal en dos determinaciones separadas por un mes, con el paciente en su estado basal y después del primer año de vida.

2. Función del C1 inhibidor menor de 50% de lo normal en dos determinacio-nes separadas por un mes de diferencia con el paciente en su estado basal y después del primer año de vida.

3. Identificar la mutación del gen del inhibidor de C1.

Son necesarios un criterio clínico y uno de laboratorio

Tomado de: Mayo Clin Proc 2006;81:958-972.



Tratamiento

En los pacientes con angioedema hereditario con-siste en:

1. Medidas generales: Dentro de las medidas generales es esencial determinar el factor desencadenante y evitarlo. En pacientes con riesgo de edema laríngeo es importante vi-gilar la permeabilidad de la vía aérea. No se recomienda la laringoscopia con el propósi-to de determinar la presencia de edema la-ríngeo ya que este procedimiento puede ini-ciarlo. El uso de analgésicos de tipo opioide puede ser necesario dada la intensidad del dolor abdominal, se indican también antie-méticos. La reposición de volumen será ne-cesaria en el caso de hipotensión.13

2. Profilaxis a corto plazo (PCP): Se considera este tipo de profilaxis ante circunstancias en las que existe riesgo de desarrollar el cuadro clínico e incluyen procedimientos dentales, estudios invasivos, cirugías, sobre todo aquellas en las que se tenga previsto realizar una intubación.1,14,15

3. Profilaxis a largo plazo (PLP): Se deben con-siderar aquellos pacientes en quienes la fre-cuencia o intensidad de los síntomas, afec-tan su calidad de vida. También los casos

con más de un episodio agudo por mes. El edema laríngeo también es una indicación, así como la dependencia de analgésicos opioides debido a la intensidad y frecuencia del dolor abdominal. Pacientes con acceso limitado a los servicios de salud, pueden beneficiarse de la profilaxis a largo plazo sobre todo si presentan edema laríngeo.1

Tratamiento farmacológico

Existen diversas opciones terapéuticas para el tra-tamiento del AH. A continuación se comentará la evidencia con la que se cuenta para el uso de cada una de ellas. En la Tabla 2 se muestran las dosis pediátricas y del adulto para cada uno de los fár-macos o biológicos recomendados.

Plasma fresco congelado (PFC): Con experien-cia anecdótica se ha utilizado en los episodios agu-dos al reemplazar al C1-INH. La evidencia consis-te únicamente en reportes de casos por lo que su uso es controversial. Existe el riesgo de que el PFC pueda empeorar el angioedema al reponer protea-sas plasmáticas y los sustratos involucrados en la generación de péptidos relacionados con el angio-edema. En los informes de casos se ha encontra-do mejoría en 96% de los pacientes, utilizándose tanto en el episodio agudo como en la profilaxis a corto plazo.16

Andrógenos atenuados: Los andrógenos 17-α-alquilados, como el danazol, stanozolol y oxandrolona, se utilizan ampliamente en el tra-tamiento de esta enfermedad. Su utilidad en el tratamiento del AH se debe a que aumenta la pro-ducción del C1-INH a nivel hepático y de enzimas implicadas en la degradación de la bradicinina.16 Se indican en la profilaxis a corto y largo plazo y no en el episodio agudo por requerir varios días para ejercer su efecto.1,17

Los efectos adversos consisten en virilización y hepatotoxicidad. Se recomienda la monitoriza-ción de enzimas hepáticas cada seis meses y un ultrasonido hepático una vez al año mientras se estén utilizando.16,17

La valoración de la eficacia del tratamien-to debe valorarse con la mejoría clínica, no con el aumento de los niveles del inhibidor o del complemento.

Debe utilizarse la dosis más baja que propor-cione beneficios clínicos con el propósito de dismi-nuir los efectos adversos.17 Se ha demostrado que

Angioedema crónico(manos, pies, cara, laringe, abdomen)

Medir C4, IC1, y C1q

C4 N, IC1 NC1q N

C4 , IC1 N o C1q N

C4 , IC1 C1q N

C4 , IC1N o C1q

FunciónC4 durante episodio

agudo

Función del IC1 Dx: AE IConfirmar con C4 y

Función del IC1

Función del IC1

Normal, inclusoen episodio agudo

Función del C1 N FunciónFunción

Otros tipos deAngioedema: -Medicamento -Estrógeno -Otros

AE IIConfirmar con C4

y cantidad y funcióndel IC1

Otros tipos deangioedema

AngioedemaAdquirido

Determinar Acs contraIC1

◊ Figura 3. Algoritmo diagnóstico del angioedema hereditario. : aumento; : disminución, N: normal, IC1: inhibidor de C1, Acs: anticuerpos.

Tomado de: Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:S30-S40.



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los andrógenos atenuados proporcionan un bene-ficio al evitar los episodios agudos en 80% de los casos, independientemente de su localización, ya sea periférica o incluso edema laríngeo, disminu-yendo éste último hasta en 95%.17

Antifibrinolíticos: Inhiben la activación del plasminógeno, evitando el consumo de C1-INH. Disminuyen el número y la severidad de los ata-ques, con menor efectividad que los andrógenos atenuados. Por tanto, se reservan para casos en los que no está indicado el uso de andrógenos ate-nuados. Su indicación es en la PCP y PLP.19 Sus efectos secundarios son dependientes de la do-sis, entre los que se incluye un aumento en el ries-go de neoplasias en retina con el uso a largo plazo, indicándose una valoración oftalmológica.19,20

Concentrado del inhibidor de C1: La eficacia del uso de concentrado de inhibidor derivado del plas-ma se ha confirmado desde hace más de 25 años. Múltiples estudios han convertido al concentrado del inhibidor en el tratamiento de elección para los episodios agudos en los países en los que se en-cuentra disponible.

La infusión del concentrado del inhibidor lleva a un aumento en los niveles plasmáticos del mis-mo en 30 a 60 minutos y un aumento tardío en los niveles de C4. La efectividad del concentrado se ha demostrado para cualquier localización del angio-edema incluyendo el edema laríngeo en cuyo caso puede salvar la vida del paciente. 21-23-25

Además de su utilidad en los episodios agu-dos, el concentrado del inhibidor se ha utilizado en la profilaxis a corto y largo plazo en aquellos pacientes con falla en la respuesta a los andróge-nos atenuados o antifibrinolíticos.21

Existen tres tipos de concentrado del inhibi-dor, mencionados a continuación.

1. Purificado del plasma: Berinet es un liofili-zado pasteurizado del inhibidor plasmático para su uso IV el cual ha demostrado su uti-lidad y a pesar de utilizarse durante más de 20 años en Europa, se aprobó por la FDA en el 2009. Su vida media es de 32 a 46 horas, no se informan recurrencias del angioede-ma debido a su vida media prolongada.21

Entre los efectos adversos que se reportan

◊ Tabla 2. Dosis de medicamentos y productos biológicos en niños y adultos para el tratamiento del angioedema hereditario.

Fármaco Dosis adultos Dosis pediátrica

Emergencia

Concentrado de inhibidor de C1 500-1500 U <10 años: 500 U; >10 años: 1000 U

Ácido tranexámico 1-2 g/día c/6h 1 g/día c/6 h

Ácido ε-amino caproico 10 g/día (dividido en 2-3 dosis) 0.025-0.1 g/kg c/12 h

Plasma fresco congelado 2U (1U = 200 m) 10 ml (0.05 U)/kg

Profilaxis a corto plazo

Concentrado del inhibidor de C1 500-1500 U <10 años: 500 U; >10 años: 1000 U

Andrógenos atenuados Danazol 100-600 mg/día, stanozolol 1-5 mg/día Danazol 2.5-10 mg/kg/día (máx 300 mg)

Ácido tranexámico 1 g/día c/6h 20-50 mg/kg (dividido en 2-3 dosis)

Ácido ε-amino caproico 6-10 g/día (dividido en 2 -3 dosis) 0.025-0.1 g/kg c/12 h

Plasma fresco congelado 2U 10 ml (0.05 U)/kg

Mantenimiento

Andrógenos atenuadosDanazol 50-200 mg c/8-12h, stanozolol 1-5 mg c/8-12 h,

oxandrolona 2.5-5 mg/día

Danazol 25-200 mg/día (usar dosis más baja efectiva, en día alternos)

Oxandrolona 0.1-0.25 mg/kg/día

Ácido tranexámico Inicio: 1-2 g c/8-12 h. Disminuir a 0.5 mg c/8-12 h 20-50 mg/kg (dividido en 2-3 dosis)

Ácido ε-amino caproico 6-8 g/día (dividido en 2-3 dosis) 0.025-0.1 g/kg c/12 h

Concentrado del inhibidor de C1 500-1500 U <10 años: 500 U; >10 años: 1000 U

Tomado de: Pediatrics Drugs 2010;12:257-268.



con su uso se encuentran: cefalea, fiebre, dolor abdominal, diarrea y vómito. En los estudios realizados se ha concluido que es efectivo a una dosis de 20 U/kg para el tra-tamiento de angioedema facial y abdominal comparado con placebo. A pesar de que no hay estudios doble ciego en los que se eva-lúe su efectividad en el tratamiento del ede-ma laríngeo, en IMPACT-2 (estudio abierto) sugiere que es efectivo para el control del edema en esta localización.24

2. Nanofiltrado: Cinryze es un concentrado nanofiltrado pasteurizado para uso IV. Su producción es similar al concentrado deri-vado del plasma, pero se somete a un pro-ceso de nanofiltración con el propósito de eliminar las partículas virales con o sin envoltura y posiblemente, los priones. Se aprobó en el 2008 por la FDA para su uso en adolescentes y adultos en la profilaxis de esta enfermedad. No se ha aprobado en epi-sodios agudos.21 Se han realizado estudios en los cuales se demuestra su seguridad y eficacia en el tratamiento de ataques mode-rados a severos en los que involucra la cara, el abdomen y el aparato genitourinario. Su eficacia es independiente de la localización del angioedema.24

3. Recombinante: Rhucin es un C1-INH re-combinante para su aplicación IV en episo-dios agudos producido en conejos transgé-nicos. Es idéntica a la proteína derivada del plasma y tiene la misma capacidad inhibi-dora. Tiene diferencias en su glucosilación postranscripcional lo que disminuye su vida media. Posee un buen perfil de segu-ridad, informándose un caso de anafilaxia en una paciente con alergia al conejo.22,23 En los estudios realizados se ha demostrado su efectividad en el control de los síntomas del angioedema. Incluso el primer estudio tuvo que detenerse por demostrar ventaja signi-ficativa en el tiempo de inicio de la mejoría con su uso comparado con placebo.22,24

Nuevos tratamientos

Ecallantide: La comprensión del mecanismo por el que se desarrolla el angioedema ha sido central para el desarrollo de tratamientos más efectivos. Al identificarse a la bradicinina como principal

mediador involucrado en la génesis del angioede-ma se han desarrollado estrategias para evitar su acción. Ecallantide es un inhibidor específico de la calicreína plasmática producida en la levadura Pi-chia pastoris.26,27 Se ha aprobado su uso en el 2009 para el episodio agudo en pacientes mayores de 16 años. Se aplica de manera SC a una dosis de 30 mg, alcanzando niveles máximos a las dos o tres horas después de su aplicación SC, con una vida media de dos horas.26,28

Se presentan efectos adversos entre los que destaca la anafilaxia en 4% de los pacientes por lo que se recomienda su uso hospitalario estricto. Dos estudios ADCCP han evaluado su seguridad y eficacia en el tratamiento de los episodios agudos, encontrando mejoría de los síntomas en menor tiempo comparado con el placebo y manteniéndo-se a las 24 horas. No hubo diferencias con respecto a la localización del angioedema.26

Icatibant: Otro abordaje en el tratamiento del AE esta enfocado a inhibir la capacidad de la bra-dicinina para unirse con su receptor B2.26 Icatibant es un antagonista competitivo del receptor B2 de la bradicinina de utilidad en los episodios agudos. Se administra SC como una dosis única de 30 mg, obteniéndose una concentración máxima a los 30 minutos con una vida media de una a dos horas. Los efectos adversos son principalmente locales, en el sitio de aplicación del medicamento.25

Tratamiento no recomendado

No se cuenta con evidencia para recomendar el uso de antihistamínicos, corticosteroides o epi-nefrina para el tratamiento de este padecimiento.1

Situaciones especiales

Embarazo: Como se comentaba previamente, los niveles hormonales tienen efecto sobre el curso de la enfermedad, observándose exacerbaciones du-rante la pubertad, menstruación, embarazo y uso de agentes hormonales.

Se presentan exacerbaciones en la pubertad en 62%, 35% en la menstruación y en el embarazo 38%.2

Durante el embarazo están contraindicados los andrógenos atenuados. Se recomienda el uso de antifibrinolíticos, dado que no se ha demos-trado algún efecto teratogénico. También se reco-mienda el uso de analgesia regional, a diferencia



119

de la general en la que el se requiere de intubación. Se ha utilizado el concentrado del inhibidor sin re-lacionarse con efectos adversos.1,2

Anticoncepción: Con respecto al uso de anti-conceptivos, se prefieren los que contienen úni-camente progestágenos ya que los que contienen estrógenos aumentan los episodios agudos en 60% de los casos. Con respecto al uso de DIU se con-sidera una buena alternativa, generalmente bien tolerado.29

Pediatría: En la infancia se ha identificado que el trauma mecánico y las infecciones son los principales factores desencadenantes, aunque el edema laríngeo se presenta con menor frecuencia, reportándose en 0.9% de los episodios agudos. De presentarse significa un riesgo importante ya que por el menor calibre de la vía aérea en los pacien-tes pediátricos, el riesgo de asfixia es mayor. Con respecto al diagnóstico, se debe considerar que en pacientes menores de un año se debe confirmar el diagnóstico posterior al año de edad por encontrar niveles menores de INH y del complemento com-parado con el adulto.30-32

Conclusiones

El AE es una enfermedad hereditaria poco común, pero de importancia por el riesgo que represen-ta para la vida del paciente. Afecta la calidad de vida por la recurrencia de los síntomas. Actual-mente se cuentan con diversas opciones terapéuti-cas para su tratamiento. Si bien, existen aspectos poco estudiados con respecto al AE entre los que se incluyen la determinación de los factores que determinan la severidad de la enfermedad en cada paciente, el papel del receptor B1 de la bradi-cinina y su uso como posible blanco terapéutico y la posibilidad de nuevos fármacos administrados en el domicilio del paciente.

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ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Artículoderevisión

Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadorasNadia Gisela Ramírez-Vargas, Laura R Berrón-Ruiz, Renato Berrón-Pérez, Lizbeth Blancas-Galicia

Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias. Instituto Nacional de Pediatría. México, D. F.

PALABRAS CLAVE:

Enfermedad

granulomatosa

crónica,

dihidrorodamina,

portadoras, México.

ResumenLa Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria, que se caracteriza por un defecto de fagocitosis, con una incidencia estimada de uno en 250 000 recién nacidos vivos. Las infecciones y lesiones granulomatosas son las manifestaciones clínicas más frecuentes. La EGC se origina por una alte-ración funcional en una de las subunidades de la NADPH oxidasa, debida a una mutación en cualquiera de los genes que las codifican. Los tipos de herencia que se han identificado son recesiva ligada al X (RLX) y autosómica recesiva (AR). Para el diagnóstico de EGC existen diversos métodos para la medición de producción de superóxido, como la reducción de citocromo C, quimioluminiscencia, reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT), o la oxidación de 1, 2, 3-dihidrorodamina (1, 2, 3 DHR). Una vez establecido el diagnostico de EGC es de gran importancia identificar el tipo de herencia que se presenta en cada caso, para poder brindar asesoramiento genético a la familia del paciente, además de informarles a las portadoras de EGC RLX el mayor riesgo que tienen de presentar enfermedades autoinmunes. Dentro de los métodos diagnósticos que pueden auxiliarnos en la identificación del patrón de herencia y portadoras de EGC RLX se encuentra la 1, 2, 3 DHR, que está considerada como un método de tamizaje rápido, sensible y poco costoso.

Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes Sur 3700-C col. Insurgentes-Cuicuilco CP. 04530 Coyoacán, México Distrito, Federal. Teléfono: 1084 0900, ext. 1866 Correo electrónico: [email protected].


Chronic granulomatous disease diagnosis: Patients and carriers

AbstractChronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency, it has a defect in phagocytosis and its estimated incidence is 1 in 250,000 live births. Recurrent in-fections and granulomas are the most common clinical manifestations. CGD is caused by a functional defect in one of the subunits of the NADPH oxidase, the patients have mutations in NADPH genes. There are two patterns of transmission described in CGD,

KEYWORDS:

Chronic

granulomatous

disease, dihydror-

hodamine, carriers,

Mexico.


. 2, 2011Ramírez-Vargas NG. et al.

121

Introducción

La capacidad de los fagocitos para generar radicales libres de oxígeno es parte esencial de los mecanis-mos de defensa contra infecciones en humanos. La producción de radicales libres en el estallido respi-ratorio es mediado por la enzima NADPH oxida-sa.1 La importancia de la funcionalidad intacta del complejo de la NADPH oxidasa es demostrado clínicamente en los pacientes con Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC).2,3

La EGC es una inmunodeficiencia primaria se caracteriza por un defecto de fagocitosis, especí-ficamente en el complejo enzimático de la NADPH oxidasa; tiene una incidencia estimada de uno en 250 000 recién nacidos vivos.4 Las infecciones y lesiones granulomatosas son las manifestaciones más frecuentes. El pulmón, piel, ganglios lin-fáticos e hígado son los sitios más frecuentes de localización de infecciones.5,6 La EGC confiere pre-disposición a infecciones por bacterias y hongos como Staphylococcus aureus y Aspergillus; además de otras causadas por micobacterias como el Baci-lo Calmette-Guérin (Tabla 1).7

La NADPH oxidasa está constituida por seis subunidades: una cadena β glucosilada de 91 kDa (gp91phox [Phagocyte oxidase]), una cadena no glucosilada de 22 kDa (p22phox), y las proteínas p47phox, p67phox, p40phox y la enzima pequeña GTPasa p21rac (Rac1 en neutrófilos y Rac2 en macrófagos). Estas proteí-nas se encuentran, en sus formas inactivas, agru-padas en el complejo citocromo b558 (gp91phox + p22phox), asociadas con la membrana citoplásmica de los gránulos de los fagocitos y como proteínas citosólicas (p47phox, p67phox, p40phox y p21rac).8,9

Durante el proceso de la fagocitosis se inicia la señalización intracelular río abajo, los compo-nentes citosólicos p47phox y p67phox se fosforilan y sufren cambios conformacionales que favorecen

su unión a p40phox y a citocromo b558, activándose la NADPH oxidasa para así transferir electrones a moléculas de oxígeno y formar radicales libres de oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno e hipoclorito), fenómeno conocido como “estallido respiratorio”. Los radicales libres de oxígeno, son capaces de interactuar con el ion potasio y las en-zimas lisosomales, que en conjunto destruyen pro-teínas, polisacáridos, lípidos, ADN y ARN de los microorganismos fagocitados.6,8,10

La EGC se origina por una alteración funcional en una de las subunidades de la NADPH oxidasa, debida a una mutación en cualquiera de los genes que las codifican. Hasta el momento se ha identifi-cado en el patrón de herencia ligado al X, que hay una mutación en el gen CYBB este codifica para la proteína gp91phox con una frecuencia de 65% a 70% de los casos; y dentro de las autosómicas re-cesivas las mutaciones en los genes CYBA que co-difica para la proteína p22phox (frecuencia de 5%); NCF1 que codifica para la proteína p47phox (fre-cuencia 25%); el NCF2 que codifica para la proteí-na p67phox (alrededor de 5%) y NCF4 que codifica para p40phox (menos de 1%).10-13

Es importante considerar que en 10% de los casos con EGC RLX existen mutaciones de novo, es decir que el paciente es el primer afectado en un pedigree, en estos casos el defecto genético no se trasmite de los progenitores, sino se genera en la célula germinal durante la embriogénesis.14

Patrones de transmisión hereditaria en EGC

La EGC es una enfermedad hereditaria con dos pa-trones de herencia. En el patrón autosómico rece-sivo ambos padres son portadores de la mutación en uno de sus dos alelos; la posibilidad teórica de que sus hijos sean portadores, como los padres es de 50%, mientras hay un riesgo de 25% para hijos

X-linked and autosomal recessive. The diagnosis of CGD is made by direct measurement of superoxide production, ferricytochrome c reduction, chemiluminescence, reduction of nitroblue tetrazolium or 1, 2, 3 dihydrorhodamine oxidation.After the diagnosis of CGD is important to identify the pattern of transmission in each case in order to provide genetic counseling to the patient’s family, as well as inform X-linked CGD carriers that have a major risk to develop autoimmune diseases.The 1, 2, 3, DHR help to identify the pattern of transmission and carriers of CGD X-linked, it is considered as a screening method because of its easiness, sensitive and inexpensive cost.

Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras


afectados por la enfermedad, y otro 25% ni afecta-dos ni portadores, totalmente sanos y libres.15

En el patrón de herencia recesiva ligada al cro-mosoma X los individuos afectados son del sexo masculino; esto se explica porque al tener la mu-jer dos cromosomas X, uno con un gen mutado y otro con un gen normal, el último va a librar de enfermedad; como los hombres sólo tienen un cromosoma X, este contendrá un gen mutado que causará la enfermedad. La probabilidad de descen-dencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación. Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas por-tadoras y 50% de hijos varones enfermos.15

Las portadoras en la EGC, importancia de su detección

La lionización es un fenómeno que tiene lugar du-rante la embriogénesis temprana y es irreversible, a través de éste, las células de un organismo con dos cromosomas X, (X1, X2), uno de ellos es inac-tivado y aparece en los llamados Corpúsculos de Barr. Forma parte de los mecanismos de compen-sación de dosis génica, evitándose que las mujeres expresen el doble de producto génico por disponer de dos cromosomas X (frente a un X y otro Y en los hombres). El cromosoma inactivado es diferente en cada célula, es decir que en unas células el que se inactiva es el X1 y en otras el X2, lo cual explica el mosaicismo en un individuo.16 El fenómeno de lionización en las mujeres portadoras de EGC RLX, explica que un porcentaje de los neutrófilos ex-presen el gen mutado (no produzcan radicales li-bres), y otro porcentaje de los neutrófilos expresen el gen normal (produzcan radiales libres). Como el fenómeno de lionización es aleatorio, el porcentaje de una población de neutrófilos con producción de radicales libres normal y de otra con producción de radicales libres anormal va variar de portadora a portadora de EGC.17 La mayoría de ellas tiene una población normal de neutrófilos de 10%, di-cho porcentaje es suficiente para estar sin infeccio-nes graves y recurrentes.18,19

Sin embargo, algunas de ellas presentan esto-matitis aftosa recurrente y las lesiones cutáneas que clínica e histológicamente son parecidas a las del lupus discoide. Se han reportado casos raros de mujeres portadoras de EGC recesiva liga-da al X que en edad adulta presentan infecciones

bacterianas recurrentes o graves similares a la de los pacientes con EGC.20

Una vez que se confirma un nuevo caso de EGC se debe proceder a detectar que tipo de patrón de herencia se presenta en la familia, esto debido a que el asesoramiento genético que se ofrezca a la paciente y su familia será diferente para los casos con herencia AR que aquellos con herencia rece-siva RLX. Como ya describimos previamente las portadoras de EGC RLX tienen un espectro clíni-co que va de ser asintomáticas, presentar algunas manifestaciones leves o presentar un fenotipo clí-nico similar a los pacientes con EGC.21

Métodos diagnósticos para pacientes y porta-doras de EGC

Existen diversas técnicas de tamizaje para el diag-nóstico de EGC, todas tienen en común la medición de los radicales libres producidos por los neutrófi-los. Las técnicas más utilizadas en el laboratorio son la reducción de citocromo C, quimioluminis-cencia, reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT) y la oxidación de 1, 2, 3 dihidrorodamina (1, 2, 3 DHR).21,22 Cada una de estas técnicas apoya fuer-temente el diagnóstico de EGC ante un cuadro clí-nico sugestivo. Algunas de ellas pueden ser útiles para la detección de portadoras de EGC RLX. Sin embargo, el estándar de oro para el diagnóstico de pacientes con EGC, tanto AR como RLX, lo mismo

◊ Tabla 1. Datos clínicos sugestivos de enfermedad granulomatosa crónica.

Inicio de los síntomas

Reacción localizada de la vacuna de BCG al aplicarse al nacimiento

Infecciones severas y recurrentes

Localización: piel, hígado, ganglios, pulmónTipo de infecciones: sepsis, adenitis, abscesosTipo e agentes: Staphylococcus aureus, , Burkholderia cepacia, Serratia mar-cescens, nocardia, aspergillus, salmonella, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y tuberculosis

Granulomas

Localización: tracto gastrointestinal (TGI) y genitourinario (TGU)Manifestaciones en TGI: Obstrucción de tracto gastrointestinal y cuadro que semeja enfermedad de CrohnManifestaciones en TGU: obstrucción vías urinarias

Antecedentes heredo-familiares

ConsanguinidadMuertes en primer año de vida en varones



123

que para los portadores de EGC AR o portadoras de EGC RLX es la secuenciación directa de los ge-nes candidatos.14,23

La reducción de NBT es la técnica que se utiliza con mayor frecuencia como tamizaje, es una téc-nica sencilla; consiste en colocar una gota de san-gre del candidato en estudio en un portaobjetos, posteriormente se agrega PMA (forbol miristato acetato) con el fin de estimular a los neutrófilos; con esto hay una producción de radicales libres (superóxido), estos al reaccionar con el colorante NBT son reducidos a formazán; dicha reacción se hace evidente con un viraje de color amarillo páli-do a azul pardusco en los neutrófilos sobre el por-ta objetos. Los neutrófilos de pacientes con EGC no producen radicales libres, por tanto muestran incapacidad para reducir NBT, observándose au-sencia de cambio de color sobre el portaobjetos.24 Una de las desventajas de esta técnica es que a pesar de que es una prueba cuantitativa, el valor dado estará basado en el análisis subjetivo del observador. Es por esto que puede haber falsos negativos, principalmente en aquellos casos con afección en moléculas de la NADPH oxidasa como p22phox, p47phox, y p67phox, en los que existe una producción parcial de radicales libres. Además la detección de portadoras por está técnica tiene un margen amplio de error.25

Otros métodos útiles en la medición cuantitativa del estallido respiratorio son a través de la quimio-luminiscencia y la reducción de citocromo c, debido a que requieren la separación de los neutrófilos de sangre periférica, los lleva a ser complicados y poco prácticos como métodos de tamizaje diagnósticos. La reducción de citocromo c consiste en incubar los neutrófilos con PMA, posteriormente medir la producción de superóxido a través de un cambio colorimétrico, el cual no se observa en ausencia del sistema de NADPH oxidasa funcional; este método no es útil para la detección de portadoras.26

Otras técnicas son aquellas basadas en mé-todos en la fluorescencia, en éstas se utilizan compuestos químicos que se hacen fluorescentes al tener contacto con los radicales libres produci-dos por los neutrófilos. La fluorescencia emitida es cuantificada por a través del citómetro de flujo. Los dos fluorocromos más utilizados son la diclo-rofluoresceina (DCF) y la 1, 2, 3 DHR.27,28

Dentro de las ventajas de la técnica de la re-ducción de 1, 2, 3, DHR están que se realiza en sangre total, sólo se requieren 0.1 mL (ideal para

neonatos y lactantes) y es rápida; además de que es posible detectar la presencia de portadoras de EGC RLX a través del patrón de histograma y por tanto el patrón de transmisión hereditario. El fun-damento teórico de a técnica de reducción de 1, 2, 3, DHR se basa en que la dihidrorodamina (no fluorescente) atraviesa la membrana plasmática de los neutrófilos, una vez dentro reacciona con el peroxido de hidrógeno para formar 1, 2, 3 roda-mina (fluorescente). La conversión de la molécula no fluorescente a fluorescente depende completa-mente de la producción de los radicales libres (Fi-gura 1). Dentro de los resultados obtenidos por la reducción de 1, 2, 3, DHR por citometría de flujo podemos tener tres posibilidades, sujetos sanos (en los que la población total de neutrófilos emite fluorescencia) (Figura 2a), pacientes con EGC (en los que la población total de neutrófilos no emi-te fluorescencia) (Figura 2b), portadoras de EGC RLX (en las que existen dos poblaciones de neu-trófilos, una que emite fluorescencia y otra que no emite fluorescencia) (Figura 2c).29,30-33

A pesar de que la mayoría de las diferentes téc-nicas de tamizaje para la EGC se realizan desde los años noventa, no existen estudios sistemáticos que describan la sensibilidad y especificidad de cada una de ellas. Richardson y colaboradores compa-raron a la reducción de DHR contra la prueba de reducción de NBT cuantitativa; describieron que ambas técnicas son equiparables en cuanto sensi-bilidad en la medición de radicales libres. La ven-taja de la primera es que es más rápida y requiere menos cantidad de sangre.26

◊ Figura 1. Producción de radicales libres en polimorfonucleares (PMNs), con y sin estímulo, en un control sano y en un paciente con EGC, medición por oxidación de DHR.

Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras


Conclusiones

La EGC es una inmunodeficiencia primaria que puede heredarse de dos formas autosómica re-cesiva y recesiva ligada al X, hasta el momento existen varios métodos diagnósticos para identifi-car la EGC. Sin embargo, es de vital importancia no sólo diagnosticar a los pacientes con EGC, sino también poder identificar su patrón de herencia, para brindar asesoramiento genético y además para orientar a las portadoras con respecto a las posible

manifestaciones clínicas que pueden presentar a lo largo de su vida, como es el desarrollo de enferme-dades autoinmunes. La conversión de 1, 2, 3 DHR a 1, 2, 3 rodamina mediante citometría de flujo es un ensayo rápido y sensible para el diagnóstico de EGC y puede ser una herramienta útil para identi-ficar los patrones de herencia. Actualmente en la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias del Instituto Nacional de Pediatría, se realiza la deter-minación de 1, 2, 3 DHR para diagnóstico de pa-cientes con EGC y detección de portadoras.

◊ Figura 2. Oxidación de DHR en polimorfonucleares (PMN), con y sin estimulo, en un control sano, en un paciente con EGC y en la mamá del paciente. Observe como el paciente muestra nula fluorescencia (b) y la madre presenta dos curvas debido a sus dos poblaciones de neutrófilos, una sana y otra con nula fluorescencia (c).



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ALERGIAREVISTA

MÉXICO

◊Casoclínico

Mastocitoma cutáneo: Breve revisión bibliográfica e informe de dos casosAntonio David Pérez-Elizondo,1 Norma Deyanira López-Lara,2 Gladys Teresa del Pino-Rojas3

1 Dermatooncólogo.JefedelServiciodeConsultaExterna.JefedelDepartamentodeDermatologíaPediátrica.PresidentedelaAcademiaMexiquensedeDermatología.HospitalparaelNiño,TolucadeLerdo,EstadodeMéxico.ProfesordePre-yPostgradodeDermatología.UniversidadAutónomadelEstadodeMéxico.

2 AlergólogaPediatra.JefadeEnseñanzaeInvestigación.HospitalparaelNiño,TolucadeLerdo,EstadodeMéxico.3 Dermato-oncóloga.Prácticaprivada.

PALABRAS CLAVE:

Mastocitosis,

mastocitoma, signo

de Darier, México.

ResumenEl mastocitoma solitario es una lesión tumoral benigna del grupo de las mas-tocitosiscutáneas,de iniciocasi siempreen laniñez tempranaymuchasvecescongénito.Eltumorpuedeserúnicoocondistribuciónescasaeneltroncoolasextremidades,acompañadoonodesíntomasgenerales.Elmastocitomatieneuncursobenignoyautolimitadoqueconeltiempotiendeadesaparecer.Actualmenteno existeun tratamientomédico eficaz.En este artículohacemosuna revisiónclínicadelmastocitomacutáneoypresentamosdoscasosdepacientesmenoresdeunañodeedad,enquieneslaslesionesdesaparecieroncercadeloscuatroaños.

Correspondencia:AntonioDavidPérez-Elizondo.Leibnitz1,Despacho802,Col.Anzures,México,D.F.11590.Correo electrónico:[email protected]


Cutaneous mastocytoma: A brief literature review and report of two cases

AbstractSolitary mastocytoma is an infrecuent benign tumor from a group of cutaneous masto-cytosis. Common onset in childhood, sometimes congenital. It might be one or few lesions on trunk or limbs, with or whithout general symptoms. Its is self-limited and tends to disappear with time, there is not an effective treatment available.

KEYWORDS:

Mastocytosis,

mastocytoma,

Darier sign, Mexico.


. 2, 2011Pérez-Elizondo AD. et al.

127

Introducción

Lasmastocitosisconstituyenunraroyheterogé-neogrupodeenfermedadescaracterizadoporlaproliferaciónhiperplásicademastocitos,invo-lucrandopricipalmentealapielydemaneraex-cepcionalotrosórganosysistemascorporales.Laspresentacionescutáneassonpropiasde la infan-cia,algunasvecesasociadasasíntomasconstitu-cionalessinmanifestarinvasióninterna.Laformaclínico-morfológicamás frecuente es la urticariapigmentosa,seguidadelmastocitomasolitarioqueconstituyeentre10%y15%detodosloscasos.Sehandescrito tresvariedades en lapiel: urticariapigmentosa, mastocitosis cutánea diseminada ymastocitomacutáneo.1-3

Secalculaque1decada1000a8000pacientesqueasistea consultadermatológica,padeceunadelaspresentacionesclínicasdemastocitosis.4Elmastocitomacutáneosolitario,comúnmentecon-génitoodeapariciónenlasprimerassemanasdevida,generalmentesediagnosticaantesdelosdosañosdeedadenmásdelamitaddeloscasos.Exis-teninformesdeiniciodeunmastocitomacutáneodurantelajuventudyadultez.5

Elmastocitoma cutáneo solitario suele locali-zarseeneltroncooenalgunaextremidad,sinafec-tarlacabeza,cuello,palmasyplantas.Elmastocito-macutáneosolitarioesunalesiónmáculo-papular,hemi-esférica, eritemato-marronácea, edematosa,biendelimitadayfirmealtacto,desuperficielisaolevementeanfractuosa,dedosamásde4cmdeta-mañoymuypruriginosa.6Estádescritouncasodeunlactanteconunalesiónrojizo-tumefactaampo-llosa,enlapalmadeunamano.7Tambiénseconoceelcasodeunmastocitomalocalizadoenlamuñecaizquierdadeunareciénnacida,juntoalbrazaletedeidentificación.8Asuvez,Kohdescribióunatu-mefacciónvesicularpersistenteenelsitiodeapli-cacióndelavacunacontralahepatitisB.9Recien-tementesehapropuestola intervenciónactivadefactoresestimulantesdecoloniasydecrecimientoneural,ylaIL-3enlapatogénesisdelmastocitoma,enparticulardespuésdeuntraumatismodesenca-denante.Loqueseexplicaríaporunaestimulaciónexageradadelascélulascebadas,yenmenorgradodefibroblastosymelanocitosduranteelprocesodereparacióndeunaheridaenáreassometidasafric-ciónorocescontinuosensujetospredispuestos.10

Enunestudioretrospectivode173niñosconmastocitosis cutánea, seobservóque31%de89

pacientesconmastocitomacursabaconampollasintralesionales recurrentesy29% teníaurticariaocasional.Enesteestudionoseobservóasocia-cióndelmastocitomaconenfermedadesatópicasodermografismodiseminadocomosehado-cumentado.11

El análisis histopatológico confirma el diag-nósticopresuntivo.Cuandosetomelabiopsiacu-táneaesrecomendableaplicarunanestésicolocalsinepinefrinaenlaproximidaddelalesión,paraevitarladegranulacióncelular,yaquepodríamo-dificarlaestructuratisularysuinterpretaciónenlalecturamicroscópica.12Unhallazgocaracterís-tico del mastocitoma es una banda inflamatoriauniformeenladermissuperficial,conextensiónvariableasuporciónprofunda,quepuedealcan-zareltejidograsosubcutáneo.13Puedeobservarseunacentuadoagrupamientomastocitariopróximoalosvasossanguíneosyfibrasnerviosastermina-les.Lapresenciadeedema intersticialyescasoseosinófilosescomúnen las lesiones traumatiza-das. Los gránulos citoplasmáticos muestran me-tacromasia seccional con tinciones de Giemsa oazuldetoluidina.SilatumoracióncutáneaaisladacaracterísticaseacompañadesignodeDarierpo-sitivonodeberíarepresentardificultaddiagnósti-ca;sinembargo,seconsideranalgunaspatologíasdiferencialestalcomoseseñalaenlaTabla 1.12

Presentación de los casos

Se trata de dos pacientes lactantes atendidos enel Servicio deDermatología delHospital para elNiñodelInstitutoMaternoInfantildelEstadodeMéxico.

Debidoasu importanciaclínica,porsubajaprevalenciayporelhechodequepuederepresentarun retoparaeldiagnósticooportunoy su trata-mientoenlapoblaciónpediátrica,seinforman:

Caso 1

Lactante masculino de seis meses de edad,atendidoenconsultaporpresentardesdeelnaci-miento una dermatosis pruriginosa localizada enla cara posterior del miembro torácico izquierdocaracterizada por dos lesiones café-eritematosas,sobre-elevadasdesuperficielisabrillanteyformaovaldedospor4cmdediámetro(Figura 1).Laslesionesevolucionaronconlentocrecimiento,conronchas ocasionales adyacentes tras el roce o la

Mastocitoma cutáneo: Breve revisión bibliográfica y reporte de dos casos


presiónincidental.Noserefierenantecedentesfa-miliaresnipersonalesdeimportancia,nisíntomassistémicos.Alaexploraciónfísica,elsignodeDa-rierfuepositivo.Labiometríahemática,tiemposdecoagulaciónyquímicasanguíneaestuvieronden-trodeparámetrosnormales.Eldiagnósticoclíni-copresuncionalfuemastocitomascongénitos.Setomóunabiopsia incisional deunade las lesio-nesparasuestudiohistopatológico.Eldiagnósticofueconfirmadoconelinformehistopatológicoquemostróuninfiltradoinflamatoriodensodemasto-citosmaduros,condistribuciónliquenoide,situa-doenladermispapilarymedia,sinlocalizaciónepidérmica(Figuras 2y3).

Fue tratadoconcremadedesonide,aplicadaenlaslesionescada12horasdurantecincomesesy jarabede loratadina cada 24horaspor lama-ñana.Enlasconsultassubsecuentesobservamosdisminución del volumen y la tonalidad superfi-cial de manera temporal durante el tratamiento.Enunaconsultadeseguimiento,cuandoteníatresañosdeedadobservamosladesaparicióntotaldelaslesiones.

Caso 2

Lactantefemeninade11mesesdeedadllevadaaconsultaporpresentarunadermatosispruriginosaenlacarainternadelapiernaizquierdadesdeelsegundomesdevida.Lalesióneradeformaovala-da,cupuliforme,deaspectorojizo-tumefacta,biendelimitada,desuperficielisa,edematosaaltacto,medíadospor4.5cm(Figura 4).Contratamientoprevio,noespecificado, sinmejoríade la lesión.Sedesconocenantecedentesfamiliaresopersonalesdeimportancia.Antesdeacudiranuestraconsultapresentabademanerarecurrentevesículasintrale-sionalesypruritolocalizadomuymolesto,traselrascado.Lospadresdelapacientenoautorizaron

queselehicieraunabiopsiadepiel.Debidoalascaracterísticasdelaedaddeaparicióndelalesión,lapresenciadepruritoysuevoluciónestacionariasospechamosquesetratabadeunmastocitomaso-litario.Lapacientefuetratadaconmometasonaenungüentodosvecesaldíadurantecuatromeses,con oclusión nocturna. En las consultas subse-cuentesobervamosunaplanamientopaulatinodelalesiónyunareduccióndelaintensidaddelcolor,hastasudesaparicióncompletaaloscuatroañosdeedad.

◊ Tabla 1. Diagnóstico diferencial del mastocitoma cutáneo.

Diagnóstico Características

Urticaria Lesiones habonosas múltiples transitorias

Xantogranuloma juvenilLesión rosado-amarillenta de aparición más tardía.

Picadura de insectoRoncha o pápula cupuliforme temporal y estacional

Hamartoma congénitoNeoformación de elementos ectomesodér-micos.

◊ Figura 1. Neoformaciones cupuliformes de mastocitoma cutáneo del caso 1.


. 2, 2011Pérez-Elizondo AD. et al.

129

Discusión

Elmastocitomacutáneosolitarioes lasegundavariedadclínico-morfológicamáscomúnde lasmastocitosis de la infancia, sólo después de laurticaria pigmentosa. En esta enfermedad hayuninfiltradoaberrantedemastocitosenlapiel,sin evidenciade involucro interno.Usualmenteapareceantesdelprimerañodeedad.Engranparte de los casos es congénito o se desarrollaenlasprimerassemanasdevidacomounalesióntumoraltegumentariaaislada;excepcionalmentepuedenaparecertresacincolesionesneoformati-vasseparadasenunmismosujeto.Laliberaciónde histamina, heparina, hidrolasas ácidas, leu-cotrienos,prostaglandinasyfactoractivadordeplaquetas, entre otros mediadores proinflama-torios,esresponsabledelpruritoylasronchas,vesículas intralesionales, hiperpigmentación,enrojecimiento corporal, síntomas digestivos,hipotensiónarteriale insuficiencia respiratoria.Sedesconoceelmecanismopatogénicoqueex-pliquelaproliferaciónyacumulaciónlocalizadademastocitos.Sehapropuestoqueelmecanis-mo causal puede ser un proceso reactivo ines-pecíficoiniciadoporlaliberacióndefactoresdecrecimientoeIL-3enindividuossusceptibles.Adiferenciadeloqueaconteceenlaurticariapig-mentosaolamastocitosiscutáneadifusa,lainte-racciónentreelfactordecrecimientomastocitario

◊ Figura 2. Caso 1. Imagen histopatológica con infiltrado mastocitario en la dermis y eosinófilos dispersos. Giemsa (100 aumentos).

◊ Figura 3. Imagen histopatológica, de biopsia de piel, se observa meta-cromasia de pequeños gránulos intracitoplásmicos. Giemsa (400 aumentos).

◊ Figura 4. Lesión única de mastocitoma en la pierna izquierda, en la primera consulta. Caso 2.

Mastocitoma cutáneo: Breve revisión bibliográfica y reporte de dos casos


ymutacionesdelproto-oncogenequecodificare-ceptores de la tirosin-cinasa (c-kit) no parecenintervenirdirectamenteensudesarrollo.13-16

Lasopcionesdetratamientodelmastocitomacutáneosonconservadorasdebidoa lanaturale-zabenignayautolimitada,alosprimerosmesesoaños,delaenfermedad.Enlafaseagudaysintomá-ticadelmastocitomasepuedenutilizarantihista-mínicosorales,estabilizadoresdelamembranademastocitos y corticosteroides locales.Con el usodecorticosteroideslocalesdealtapotenciaencuraoclusivaseobtienenresultadosvariables.Laslesio-nesprofundasquealcanzanplanossubcutáneosdificultanlaefectividaddelosfármacostópicos.Sehanutilizadoinyeccionesintralesionalesdeacetó-nidodetriamcinolona,20mg/mLmensuales,enunniñodedosmesesdeedad,conladisminucióndeltamañodelalesiónygradualdesaparicióndelsignodeDarier.Suefectosedebealainhibicióndelaestimulaciónyproliferaciónhiperplásicadelosmastocitos condepleción celularprolongada.La extirpaciónquirúrgicapuede considerarse encasosmuysintomáticos,aisladosyaccesibles,sinolvidarquerepresentaunriesgopotencial.Elpro-pósitodeestetrabajoresideenorientaraldiagnós-ticooportunodeunaenfermedadpococomúnenlaprácticamédica,tratarloseventossintomáticos

yexplicaralospadressueventualdesapariciónes-pontáneasincompromisointernoolaaparicióndemanifestaciones generales que comprometan lavidadelpaciente.17

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• Resumen en inglés. Es responsabilidad de los autores es-cribir el título en Inglés y que el texto haya sido revisado por un experto en ese idioma. Debe incluir los siguientes apartados: “Background”, “Objectives”, “Methods”, “Results” y “Conclusion”, con un máximo de 250 palabras y cinco pa-labras clave (“Keywords”). Su contenido deber ser el mismo que el resumen en Español.

3. Texto• Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo

del estudio).• Métodos (al final de este apartado deberá incluir en análisis

estadístico).• Resultados • Discusión (al final de este apartado, incluir las conclusiones

de estudio).

4. Agradecimientos y declaraciones• Agradecimientos a todas aquellas personas que contribu-

yeron a elaborar el artículo, pero cuya contribución no fue suficiente para ser considerados como coautores.

• Anotar las fuentes de financiamiento, si existen. • Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.

5. Referencias (consultar la guía para la preparación de las re-ferencias)

6. Tablas

7. Figuras• Pies de figura (descripción detallada de cada figura). Con

una lista de abreviaturas, si se requiere.

Preparación del manuscrito para Informe de CasosEl manuscrito comprenderá los siguientes apartados:

1. Página del título del manuscritoNombre de todos los autores, grados académicos, filiacio-

nes (nombre de los servicios, departamentos e instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) así como la dirección del autor responsable de la correspondencia rela-cionada al manuscrito (nombre, dirección, teléfono, número de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que no indiquen el correo electrónico del autor responsable.

2. Resúmenes• Resumen en español. Describirá brevemente la importancia

y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados para los artículos originales. Se requiere de cinco palabras clave.

• Resumen en inglés. Describirá brevemente la importancia y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados


Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 2, 2011

para los artículos originales. Su contenido debe ser el mis-mo que el resumen en español. Se requiere de cinco pala-bras clave (Keywords).

3. TextoDeberá incluir: introducción, informe del caso y discu-

sión. Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo de tres figuras.

4. ReferenciasDeberá incluir de seis a 10 citas bibliográficas (consultar

la guía para la preparación de las referencias).

Preparación de Imágenes clínicas en Alergia

Esta sección pretende incluir imágenes de interés clínico o de enseñanza. Se aceptarán como máximo cinco fotografías en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF de la mejor resolución posible (300 dpi). El texto no debe exceder de 15 líneas a ren-glón seguido, las cuales se utilizarán como pie de fotografía(s) o imagen(es). Se aceptarán imágenes con un máximo de tres autores. No se requiere agregar referencias bibliográficas. No se aceptarán imágenes impresas en papel de cualquier tipo. Los editores se reservan el derecho de rechazar toda aquella imagen cuya calidad o resolución no sea adecuada.

Preparación de Cartas a los Editores

1. La Revista Alergia México acepta Cartas a los Editores, en relación con artículos publicados en la misma Revista en los dos últimos números.

2. La Carta debe tener un título relacionado con el artículo comentado y es responsabilidad de sus autores proveer el título en español y en inglés.

3. La Carta debe iniciar con la frase “A los Editores:...”. 4. La extensión no debe exceder de 500 palabras. Se acepta

incluir datos propios si estos contribuyen a fortalecer el co-mentario del artículo en mención. En este caso se aceptan un máximo de una tabla, figura o ilustración.

5. Debe incluirse un máximo de cinco referencias, incluyendo la referencia obligatoria del artículo comentado (publica-do previamente en la Revista Alergia México). Consultar la guía para la preparación de las referencias.

6. Una vez recibida la Carta a los Editores, éstos la remitirán a los autores del artículo comentado para darles la opor-tunidad de elaborar una Carta de Respuesta y las dos se publicarán en el mismo número. En caso de recibir más de una Carta, todas serán remitidas a los autores del artículo para su respuesta.

Preparación de las Comunicaciones breves

1. Son informes breves de datos preliminares o limitados, co-rrespondientes a investigaciones originales que se encuen-tran en proceso, observaciones o series de casos con datos de la fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pro-nóstico de enfermedades alérgicas o inmunológicas.

2. Los autores son responsables de proveer el título en español y su traducción al inglés.

3. Debe incluir un resumen no mayor de 150 palabras y resu-men en inglés de la misma extensión.

4. El cuerpo del artículo debe tener una extensión no mayor de 1200 palabras y una tabla, figura o ilustración.

5. Además, un número máximo de 10 referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias).

Preparación de Artículos de revisión (por invitación)

Son artículos que investigan, describen y analizan el estado actual del conocimiento de un tema de interés en la Alergia, Inmunología clínica o en disciplinas afines. Pueden ser elaborados por uno o más autores en colaboración, bajo petición expresa del Comité Editorial. Puede abarcar aspectos de la fisiopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, trata-mientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasifi-caciones de una entidad nosológica.

1. Página del título del manuscrito.Debe contener nombre de todos los autores, grados aca-

démicos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) y dirección del autor responsable de la correspondencia relacionada con el manuscrito (nombre, dirección, teléfono, nú-mero de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que no indiquen el correo electrónico del autor responsable. Para identificación de los autores y los departamentos o institucio-nes a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en superíndice.

2. Resúmenes• Resumen en Español. Deben incluir los siguientes apartados:

antecedentes, objetivos, métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, pa-labras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no, de métodos no convencionales como búsque-da manual, comunicaciones personales, etc.), resultados, conclusiones, cinco palabras clave y el número de palabras, no debe exceder de 250.

• Resumen en Inglés. Es responsabilidad de los autores proveer el título en inglés, así como que el texto del resumen haya sido revisado por un experto en el idioma. Para todas aque-llos artículos originales debe incluir los siguientes apartados: “Background”, “Objectives”, “Methods” (las fuentes em-pleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.), “Results”, “Con-clusion”, y no debe exceder de 250 palabras. Al final se agre-garán un máximo de cinco palabras clave (“Keywords”). Su contenido deber ser el mismo que el resumen en español.

3. Texto– Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo de

la revisión).– Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda biblio-

gráfica como bases de datos, palabras clave, periodos y lí-mites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.).

El autor designará los apartados que considere conveniente para el desarrollo de su tema.

– Conclusiones


. 2, 2011Normas para los Autores

4. Agradecimientos y declaraciones– Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuye-

ron a la elaboración del artículo, pero cuya contribución no fue suficiente para ser considerados coautores.

– Anotar las fuentes de financiamiento, si existen.– Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.

5. Extensión y referenciasCada revisión tendrá una extensión mínima de 5000 y

máxima de 7500 palabras con apoyo de un mínimo de 75 refe-rencias y un máximo de 150 referencias (estructuradas como se indica en la guía de referencias, consultar la guía para la preparación de las mismas).

6. Tablas y figuras– Se contempla la inclusión de no más de seis tablas o figuras. – Pies de figura (descripción detallada de cada figura). – Lista de abreviaturas (si se requiere).

Preparación para los Resúmenes comentados (por invita-ción)

1. Son resúmenes de artículos destacados y de reciente publi-cación en las diversas áreas afines a la Alergia e Inmunolo-gía que se considere que aportan información relevante o trascendente en su campo.

2. El resumen debe tener el título completo del artículo en el idioma original y será responsabilidad del autor proveer el título traducido al español.

3. Luego de los títulos se proporcionará la referencia completa tal y como se indica en la “guía de preparación de referen-cias” (ver abajo).

4. El resumen debe tener una extensión máxima de 250 pa-labras, no ser una copia fiel del resumen publicado en el artículo original y debe apegarse a la siguiente estructura sin excepción:

Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o dos enunciados. Diseño: en una sola frase describir el tipo de estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico con-trolado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).

Sitio: describir el lugar donde se realizó el trabajo, v gr. hos-pital de 3er nivel de atención, clínica comunitaria de primer contacto, etc. Pacientes o materiales: con especial énfasis en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.

Métodos: técnicas empleadas para evaluar a los pacientes y los métodos novedosos deben describirse de la mejor forma posible. Resultados: con los datos referentes a los pacien-tes en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, distribución por edad y duración del seguimiento. Los re-sultados principales o claves deben enunciarse en cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo deberán mencionarse cuando sean de gran relevancia.

Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodo-logía de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación con méto-dos objetivos, etcétera.

Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación direc-ta con los objetivos, a manera de contestación.

5. El comentario debe tener una extensión máxima de 250 pa-labras en las que debe incluir la aportación de artículo al conocimiento médico actual, los defectos metodológicos, la

similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesi-dad de estudios complementarios y su aplicación en nuestro medio. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente estructura:

¿Qué sabemos sobre el tema? Donde el autor discute el es-tado del conocimiento actual del tema de investigación, los aspectos controversiales y destacará el punto central del estudio o hipótesis en breves enunciados.

¿Qué aporta al conocimiento? Donde el autor describe los alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones futuras.

6. El comentario debe estar apoyado de un número máximo de cinco referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias).

7. Debe colocarse al pie del resumen el nombre completo y fi-liación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico.

8. No se contempla la aceptación de figuras o tablas en esta sección.

Guía para la preparación de Referencias

Los editores de la Revista Alergia México se reservan el derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus referencias correctamente estructuradas. Es responsabilidad del autor verificar que las referencias estén correctamente es-tructuradas y sean localizables para todos los lectores.

Las referencias deben enumerarse por orden progresivo de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas y figuras, y deben estar escritas en números arábigos sin pa-réntesis en superíndice y luego de la puntuación.

Artículos de revistas

La redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Co-mité Internacional de Editores de Revistas Médicas al estilo utilizado en el Index Medicus. La lista de las abreviaturas co-rrectas de las revistas indizadas aparece en el número de ene-ro del Index Medicus y también puede consultarse en PubMed.

Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin pun-tos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este núme-ro se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et al.” en referencias en inglés. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del artículo por un “punto y seguido”. Se respetará el título del tra-bajo en forma íntegra en el idioma original. NO se aceptarán los títulos de la revistas completos; deben abreviarse conforme al catálogo de Index Medicus y PubMed. El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntua-ción de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y segui-do” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos: • Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma N Engl J

Med 1995;332:868-875. • Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización

a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex 2010;57:50-56.


Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 2, 2011

Capítulo en libro

Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et al”. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del capítulo por un “punto y seguido”. Se respetará el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se colocará un “punto y seguido” al final del título. A continua-ción se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos puntos y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el mismo formato indicado para los autores. Luego del último nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro seguido de un punto y seguido (.). Luego se es-cribirá el número de la edición separado por “punto y seguido” de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y se-guido (:) para separar el número de página inicial y final del capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es ne-cesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Am-bas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos: • Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen im-

munotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.

No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Se permite en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y debe especificarse el nombre de la misma.

Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, publicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos, artículos periodísticos, páginas en internet o material electró-nico, pueden consultarse directamente en www.nlm.nih.gov/citingmedicine/

Tablas

Escriba cada tabla en una hoja por separado y enumére-las progresivamente con números arábigos. Incluya un título breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la definición de los símbolo(s) que utilice. Para pie de cuadro se deben utilizar números arábigos en superíndice. Es necesario, para todos los casos, que las tablas estén en formato editable de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares, no serán admitidas.

Figuras

Las figuras deben diseñarse profesionalmente. Las fo-tografías clínicas, radiografías, piezas quirúrgicas deben presentarse sólo en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF y con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300 dpi. No se aceptarán dibujos originales, fotografías impre-sas de cualquier tipo ni radiografías. Si se mandan fotogra-fías de personas, éstas deberán preservar su anonimato o en caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar donde quiera que aparezca la figura. Las gráficas están in-cluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D para la representación de dos variables y 3D para la repre-sentación de tres variables.

Pies de figuras

En una hoja por separado escriba los pies de figura a doble espacio, iniciando cada una con número arábigo. Este apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo decir que se trata de una placa de abdomen o de tórax. Si en la figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráfi-cas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.

Consideraciones legales y éticas

La Revista Alergia México sugiere no someter varios ar-tículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser conside-rado como una publicación redundante. Lo más apropiado es que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo. Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma in-dividual.

Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y sancionar si el estudio de investigación y posible publicación contiene problemas serios como:1) Información errónea de manera intencional. 2) El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por un

autor diferente (plagio). 3) El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo

autor (publicación duplicada). 4) El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos

revistas al mismo tiempo (revisión simultánea). 5) Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo

autor, sin el permiso de la Revista Alergia México.Todos los manuscritos sometidos a publicación a la Revis-

ta Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar que el estudio de investigación fue aprobado por el Comité de investigación para estudios en humanos o si se trata de un estudio experimental, si fue aprobado por el Comité para estudios de animales de experimentación.

Envío de manuscritos

• Sólo se acepta el envío electrónico de los trabajos.


. 2, 2011Normas para los Autores

• La Revista Alergia México acepta aquellos trabajos que sean sometidos a revisión única y exclusivamente por vía electrónica.

• Los trabajos pueden registrarse en la página: www.revistaalergiamexico.org o a través del acceso directo a la Revista ubicado en la página del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A. C. o a los correos [email protected], [email protected]

• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Co-mité Editorial.

• NO SE ACEPTARÁ MATERIAL ENVIADO POR MENSAJE-RÍA O CORREO CONVENCIONAL

Aceptación de manuscritos

• Todos los trabajos son sometidos a revisión por pares. Aque-llos trabajos en los que se genera una opinión discordante son enviados a un tercer revisor.

• En caso de que el trabajo sea aceptado para publicación se notificará al autor principal, anexando las modificaciones que se consideren pertinentes. Los autores aceptan que la única forma oficial de comunicación entre ellos y el Co-mité Editorial es el correo electrónico. Es responsabilidad exclusiva de los autores mantener una dirección de correo electrónico vigente y funcional.

• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de la notificación para realizar dichos cambios y enviar nue-vamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será rechazada.

• La Revista obsequiará al autor principal dos números com-pletos por cada autor. No se contempla el obsequio de sobre-tiros. La distribución de sobretiros, por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escri-to del autor y editor.

• Todo material aceptado para la publicación en la Revista Alergia México, será propiedad de la revista, por lo que la reproducción total o parcial, deberá ser autorizada por las autoridades de la misma.

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