producciÓn industrial de antibiÓticos bioquímica y microbiología industrial universidad de...
TRANSCRIPT
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
Antibióticos
• Sustancias químicas, producidas por microorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros organismos.
• Son productos del metabolismo secundario y su rendimiento es relativamente bajo.
• La síntesis química no puede competir• Producidos por hongos filamentosos y bacterias de
grupo de los actinomicetos.• Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas, la
mayoría producidas por unos pocos géneros:– Streptomyces, Penicillium y Bacillus.
BacitracinaCefalosporinaChloranfenicol
CicloheximidaCicloserinaEritromicinaGriseofulvinaKanamicinaLincomicinaNeomicinaNistatinaPenicilinaPolimixina BEstreptomicinaTetraciclina
Bacillus licheniformisCephalosporium sp.Streptomyces venezuelae(hoy síntesis química)Streptomyces griseusStreptomyces orchidaceusStreptomyces erytreusPenicillium griseofulvinStreptomyces KanamyceticusStreptomyces LincolnesisStreptomyces fradiaeStreptomyces nourseiPenicillum chrysogenumBacillus polymyxaStreptomyces griseusStreptomyces rimosus
Antibiótico Microorganismo productor
Algunos antibióticos producidos comercialmente
Tipo de microorganismo
Bacteria esporuladaHongoActinomiceto
ActinomicetoActinomicetoActinomicetoHongoActinomicetoActinomicetoActinomicetoActinomicetoHongoBacteria esporuladaActinomicetoActinomiceto
Tipos de acción de agentes
antimicrobianos
“Los antibióticos matan o inhiben el crecimiento de otros organismos”
Espectro de acción de algunos agentes terapéuticos
Vancomicina
Clasificación de los antibióticos
según su estructura química
Clasificación de los antibióticos según su modo de acción
RNA polimerasaRifampicinaEstreptovaricinas
Elongación del RNAActinomicina
Ejemplos de Antibióticos
PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS
Cada año se manofacturan más de 500 toneladas de agentes quimioterapeúticos
37%
11%14%
17%
3%
3%
15%
CefalosporinasMacrólidosQuinolonasPenicilinasAminoglicósidosTetraciclinasOtros
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS
ß-lactámicos
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
•Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto históricamente como clínicamente.
•Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas
Estructura de algunas penicilinas
importantes
Modo de acción de la penicilina
Tipos de ß-lactámicos
Penicilinas Biosintéticas y Semisintéticas
•Fermentación sumergida•Tanques de 40.000 a 200.000
litros•Producida como metabolito secundario•Medio:
–Licor de maceración de maíz–Lactosa–Fenilacético
Fermentación de la penicilina
Purificación de la Penicilina
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS
AMINOGLICÓSIDOS•Contienen aminoazúcares unidos por enlaces
glucosídicos.•Para combatir bacterias gram negativas.•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la únidad 30S del ribosoma.•Causan graves efectos secundarios y se desarrolla
facilmente la resistiencia de los microorganismos a los mismos.
•Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas.
•Clínicamente útiles:1.Estreptomicina (tuberculosis)2.Kanamicina3.Gentamicina4.Neomicina
•Se consideran hoy antibióticos de segunda elección cuando otros antibióticos son ineficaces.
Kanamicina
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
Síntesis de la Estreptomicina
•Streptomyces griseus•Tres rutas bioquímicas•Típico metabolito secundario
Factor A de S. griseus
1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de estreptomicina
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
•Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte glucídica.
•Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica.•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la unidad 50S del ribosoma.•El macrólido más conocido es la eritromicina.•Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a
esta y a otros -lactámicos.•Otros macrólidos:
1.Oleandomicina2.Espiramicina3.Tylosina
•La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma de la Legionella pneumophila.
Eritromicina
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
•Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos componentes
•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la función de la subunidad 30S del ribosoma.
•Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro. Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas.
•La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son producidos por microorganismos, pero existen también tetraciclinas semisintéticas
•Las tetraciclinas son junto a los -lactámicos los antibióticos más importantes de aplicación médica.
•La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina veterinaria, y, en algunos países, como suplemento alimentario para la aves y los cerdos.
Fermentación de tetraciclinas
•La biosíntesis implica un gran número de pasos enzimáticos y su regulación es muy compleja.
•En la clorotetraciclina hasta 72 productos intermedios implicando mas de 300 genes en Streptomyces aureofaciens.
•La glucosa y el fosfato producen represión de la síntesis de clorotetraciclina.
•En su producción se utiliza sacarosa en lugar de glucosa, para evitar la represión.
Antivíricos
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
“Dado que el hospedador y el virus utilizan la maquinaria metabólica y de reproduccion, y las estructuras del hospedador, los esfuerzos por controlar los virus con fármacos frecuentemente son tóxicos para el hospedador”
Compuesto quimioterapéuticos antivíricos
Quimoterápicos antivíricos
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
•Análogos de nucleósidos:–Zidovudina (AZT)
•Inhibidores no-nucleósido:–Nevirapina–Ácido fosfonofórmico–Rifamicina
•Inhibidores de la proteasa:–Saquinavir–Ritonavir
Interferón•Sustancias antivíricas producidas por muchas
células animales en respuesta a la infección por ciertos virus:
–IFN-: leucocitos–IFN-: fibroblastos–IFN-: linfocitos
•Los interferones de las células infectadas por virus interaccionan con los receptores de las células no infectadas y promueven la síntesis de las proteínas antivíricas que impide la posterior infección del virus.
•Son específicos de especie•Uso como agentes terapéuticos•La producción endógena es estimulable
Resistencia a antibióticos
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
“Capacidad adquirida de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico al cual es normalmente susceptible”
¿De donde y por qué surgen genes de resistencia?
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
•Probablemente se adquieren de los propios productores de antibióticos, a través de un proceso de intercambio genético.
•Estos los desarrollaron para protegerse de los antibióticos que ellos producen.
•La existencia de estos génes implica que, en condiciones adecuadas, es posible trasferir la resistencia a otros microorganismos.
Mecanismos de resistencia
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
1. Se carece de la estructura diana:• Los micoplasmas no poseen una pared celular típica.
2.Impermeable al antibiótico: •Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina
G.
3. El organismo es capaz de alterar el antibiótico inactivándolo:
•-lactamasas.
4. El organismo modifica la diana del antibiótico.•Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones
en el RNA ribosómico
5.Alteración de la vía metabólica bloqueada por el antibiótico.
6.Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior (eflujo)
Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Plasmídica
Cromosómica
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eflujo
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
CromosómicaSulfonamidasDesarrollo de una vía bioquímica resistente
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Bacterias entéricas
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
CromosómicaEritromicina
Rifampicina
Estreptomicina
Norfloxacina
Alteraciones de la diana
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Neisseria gonorrhoeae
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Plasmídica
Cromosómica
Plasmídica
Cromosómica
Plasmídica
Penicilinas
Cloranfenicol
Aminoglicósidos
Inactivación del antibiótico
(por ejemplo la penicilinasa; enzimas modificadoras como metilasas, acetilasas y fosforilasas)
Pseudomonas areuginosa
Bacterias entéricas
CromosómicaPenicilinasPermeabilidad reducida
Mecanismo presente enBase genética de la resistenciaEjemplo de antibióticoMecanismo de resistencia
“La resistencia a los antibióticos puede estar codificada genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R
Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos mediados por plásmidos R
La resistencia a antibióticos: un problema sanitario
La resistencia a antibióticos:El caso de Neisseria gonorrhoeae
•La penicilina ha dejado de ser un antibiótico útil.
•Un número cada vez mayor de cépas productores de -lactamasas
•Las cepas resistentes se han desarrollado a partir de 1980.
•Aunque los patógenos sigan siendo sensibles, se necesita mas dosis de antibiótico: Staphylococcus pyrogenes.
•Agente causante de la escarlatina y la fiebre reumática
La resistencia a antibióticos: un problema sanitario
Otros usos peligrosos de los antibióticos
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
• Como estimulador del crecimiento en piensos animales.
•50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra 106 kg de pienso por año porque el aumento de peso es más rápido y la eficiencia de la alimentación mayor.
•Razones:Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación
del epitelio intestinal.Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción.
COMBATIR LA RESISTENCIA
Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza
1. Uso racional controlado2. Desarrollo de nuevos agentes
a) Análogos a los existentes• Ensayos informáticos• Química combinatoria• Genética combinatoria
3.Nuevas clases de antibióticos:a) Nuevos aislamientos.b) Oxizolidionas
• Interfieren en la interacción del aminoacil-tRNA y el ribosoma
• Inhibidores de aminoacilación
CAUSAS PRINCIPALES DE MUERTE
Africa
Enfermedades infecciosas
61%Enfermedades perinatales, de la
madre y nutriconales10%
Cancer5%
Enfermedades cardiovasculares
8%
Enfermedades respiratorias
2%
Accidentes y heridas7%
Otras7%
Enfermedades infecciosas
11%
Enfermedades perinatales, de la
madre y nutriconales
4%
Cancer18%
Enfermedades cardiovasculares
34%
Enfermedades respiratorias
5%
Accidentes y heridas10%
Otras18%
América
Búsqueda de antibióticos: Rastreo