PRODUCCIÓN TERAPIAS AVANZADAS

NORMAS DE CORRECTA

FABRICACIÓNSilvia Berisa Prado

Grupo de FarmacotecniaInstituto Universitario Fernández-Vega

• Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada

• Ley 29/2006, de 26 de julio de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios

• Real Decreto 477/2014, de 13 de junio

MARCO REGULATORIO

TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA GÉNICA

TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA GÉNICA

INGENIERIA TISULAR

TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA GÉNICA

INGENIERIA TISULAR

TERAPIA CELULAR

TERAPIAS AVANZADASTERAPIA GÉNICA

INGENIERIA TISULAR

TERAPIA CELULAR

MEDICAMENTO COMBINADO DE TERAPIA AVANZADA

EXCLUSIÓN

• Contienen o están formados exclusivamente por células y/o tejidos humanos o animales no viables

• Que no contengan células o tejidos viables

• Que no ejerzan principalmente una acción farmacológica, inmunológica o metabólica

«Manipulados por ingeniería»

manipulación sustancial

las células o tejidos no están destinados a emplearse para la misma función o funciones esenciales en el receptor y en

el donante

MANIPULACION NO SUSTANCIAL• Corte.• Trituración.• Moldeo.• Centrifugación.• Imbibición en disoluciones

antibióticas o antimicrobianas.• Esterilización.• Irradiación.• Separación, concentración o

purificación celular.• Filtrado.• Liofilización.• Congelación.• Criopreservación.• Vitrificación.

cultivo celular

«Manipulados por ingeniería»

manipulación sustancial

las células o tejidos no están destinados a emplearse para la misma función o funciones esenciales en el receptor y en

el donante

AUTORIZACIÓN MTA

• EMEA: Comité de Terapias Avanzadas (CAT)

– Exclusión medicamentos de ese procedimiento centralizado

Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada

Procedimiento de autorización de comercialización de TA

• EMEA: Comité de Terapias Avanzadas (CAT)

– Exclusión medicamentos de ese procedimiento centralizado

• AEMPS: autorización de uso (no de comercialización) en el marco de una institución hospitalaria de fabricación no industrial. Real Decreto 477/2014, de 13 de junio

Fabricación

CALIDAD SEGURIDAD

Espacio de producción

Almacen. de

materias primas

Producto terminado

NCF

PRODUCCIÓN

• Industria farmacéutica

• Farmacia Hospitalaria: ideal para producción de Medicamentos de Terapia Avanzada que se acojan al criterio de exclusión Producción Industrial y que se produzca para un solo USO.

Minimizar el riesgo de contaminación de

partículas y/o microorganismos

Reacciones adversas

Muerte

Puntos a revisar1. PERSONAL

2. LOCALES Y EQUIPOS

3. DOCUMENTACIÓN

4. REGISTROS

5. MATERIAS PRIMAS

6. PRODUCCIÓN

7. ACONDICIONAMIENTO

8. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

9. LIBERACIÓN LOTES

10. CONTROL DE CALIDAD

11. AUDITORÍAS INTERNAS

1. PERSONAL• Formación NCF• Formación fabricación aséptica• Formación vestimenta• Higiene: Adecuada a cada grado (A/B/C)

– Interna– Periódica– Evaluada– Registrada

• Responsable de producción y de calidad.

2. LOCALES Y EQUIPOS

DISEÑO: minimizar la posibilidad de contaminación externa, contaminación cruzada, el riesgo de errores y efecto negativo sobre la calidad de los productos.

Monitorización partícula viables y no viables

Controles físicos

Control de la calidad del aire

Ambiente específico

Monitorización ambiental2. LOCALES Y EQUIPOS

PROCESOS CRÍTICOS

• Monitorización física:– Temperatura– Humedad– Presión aire: Diferencia de presión desde la sala más crítica hasta el

exterior de al menos 30 Pa y 10-15 Pa entre las diferentes salas.– Flujo aire: Grado A: 0,36-0,54 m/s. GMP: 0,45 m/s +-20%.– Integridad de los filtros HEPA

• Monitorización partículas no viables• Monitorización partículas viables

2. LOCALES Y EQUIPOS

• Monitorización física:– Temperatura– Humedad– Presión aire– Flujo aire– Integridad de los filtros HEPA

• Monitorización partículas no viables• Monitorización partículas viables

2. LOCALES Y EQUIPOS

• Monitorización física:

– Temperatura

– Humedad

– Presión aire

– Flujo aire

– Integridad de los filtros HEPA

• Monitorización partículas no viables

• Monitorización partículas viables

• Muestras de aire activo

• Muestras de aire pasivo

• Muestras de superficieLIMPIEZA

Los puntos de monitorización de partículas deben ser:- Punto próximo a la zona donde trabajamos

con el producto. - Puntos de transferencia de materiales o de

personal- Puntos donde el flujo de aire es menor.

• Muestras de personal: impronta de huellas

Medios de cultivo

Condiciones de incubación• 48 h 32,5 +/- 2,5ºC para bacterias

• 72h a 22,5 +/- 2,5ºC para hongos

Identificación de microorganismos

• Actividad humana: Staphylococcus, Micrococcus

• Contaminación ambiental: Bacillus, penicillium o Pseudomonas.

ACCIONES CORRECTORAS

3. DOCUMENTACIÓN

• Establecer, controlar, monitorizar y registrar todas las actividades que pueden afectar de forma directa o indirecta a la calidad de los medicamentos.

• Asegurar la trazabilidad.

• Especificaciones, instrucciones, PNTs….

4. REGISTROS

• Proporcionan evidencia del cumplimiento de la documentación exigida.

• Realizarse en el momento que se lleva a cabo la actividad.

• Modificaciones: aprobadas, firmadas y fechadas por las personas autorizadas

5. MATERIAS PRIMAS

• Verificar su conformidad con los requisitos pertinentes.

• Calidad adecuada según Ph. Eur.

• Calidad farmacéutica

• Etiquetadas en área de almacenamiento

• Liberadas por el responsable del control de calidad

6. PRODUCCIÓN

• Fabricación aséptica:

– Validación del proceso aséptico• Pruebas de simulación

• Resultados y conclusiones

• Controlar y documentar minuciosamente el proceso de fabricación.

7. ACONDICIONAMIENTO

Documentar la selección, cualificación, aprobación y mantenimiento de los proveedores del material de acondicionamiento primario.

8. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN8.1. LOCALES Y EQUIPOS

– Establecer especificaciones de los requisitos de usuario (URS)

– Cualificación del diseño

– Cualificación de la instalación, del funcionamiento de la ejecución del proceso

– Documentarse informe con resultados y conclusiones

8.2. Validación de la limpieza

8. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

8. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN8.3. Validación del proceso

– Protocolo de validación:• Evidencia documentada

• Parámetros específicos

• Características dentro de un rango

• 3 lotes consecutivos fabricados en condiciones rutinarias constituyan una validación del proceso. – REPRODUCIBILIDAD

9. LIBERACIÓN DE LOTESRequisitos definidos:

– Etapas fabricación– Materias primas– Excipientes– Monitorización ambiental– Ensayos control calidad– Evaluación de desviaciones– Autoinspecciones

• Certificación del lote de producto terminado: QP

10. CONTROL DE CALIDAD

CC garantizar:

- Ensayos

- Liberación: calidad satisfactoria.

RC garantizar:

- Locales y equipos

- Personal

11. PLAN AUDITORIAS INTERNAS

1. PERSONAL

2. LOCALES Y EQUIPOS

3. DOCUMENTACIÓN

4. REGISTROS

5. MATERIAS PRIMAS

6. PRODUCCIÓN

7. ACONDICIONAMIENTO

8. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

9. LIBERACIÓN LOTES

10. CONTROL DE CALIDAD

11. AUDITORÍAS INTERNAS

• EECC

• NCF y EECC

• INSTALACIONES SFH: Manipulación y gestión

GRACIAS

silvia.berisa@fernandez-vega.com