19 OFICINA ESPAOLA DEPATENTES Y MARCAS

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11 Nmero de publicacin: 2 218 54351 Int. Cl.7: A61K 9/12

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12 TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T386 Nmero de solicitud europea: 95909506 .886 Fecha de presentacin: 07.02.199587 Nmero de publicacin de la solicitud: 074821387 Fecha de publicacin de la solicitud: 18.12.1996

54 Ttulo: Procedimiento y preparacin para la administracin de insulina por va pulmonar.

30 Prioridad: 07.03.1994 US 20747201.02.1995 US 383475

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:16.11.2004

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:16.11.2004

73 Titular/es: Nektar Therapeutics150 Industrial RoadSan Carlos, California 94070-6256, US

72 Inventor/es: Patton, John S.;Foster, Linda C. yPlatz, Robert M.

74 Agente: Ungra Lpez, Javier

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, dela mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo seconsiderar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 delConvenio sobre concesin de Patentes Europeas).E

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Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCIN

Procedimiento y preparacin para la administracin de insulina por va pulmonar.

Antecedentes de la invencin

1. Campo de la invencin

La presente invencin tiene que ver, en general, a mtodos y composiciones para la liberacin respiratoria deinsulina a pacientes diabticos. Ms particularmente, la presente invencin se refiere a la liberacin pulmonar depreparaciones de insulina en polvo desecado para la rpida absorcin sistmica a travs de los pulmones.

La insulina es una hormona polipeptdica de 50 aminocidos que tiene un peso molecular de aproximadamente6.000, la cual es producida en las clulas pancreticas de individuos normales (no diabticos). La insulina es ne-cesaria para regular el metabolismo de carbohidratos, reduciendo los niveles de glucosa en sangre, y una deficienciasistmica origina la diabetes. La supervivencia de los pacientes diabticos depende de la administracin frecuente y alargo plazo de insulina para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre.

La insulina es muy frecuentemente administrada mediante inyeccin subcutnea, tpicamente en el abdomen omuslos superiores. Para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre, a menudo es necesario inyectar insulinaal menos una o dos veces al da, con inyecciones complementarias de insulina de accin rpida, siendo administradacuando sea necesario. El tratamiento agresivo de la diabetes puede requerir incluso inyecciones ms frecuentes, cuan-do el paciente supervise fielmente los niveles de glucosa en sangre utilizando equipos diagnsticos domsticos. Lapresente invencin tiene que ver concretamente con la administracin de insulinas de accin rpida que sean capacesde proporcionar valores mximos de insulina en suero antes de una hora, y mnimos de glucosa antes de 90 minutos.

La administracin de insulina por inyeccin es indeseable por varios aspectos. En primer lugar, muchos pacientesencuentran difcil y gravoso inyectarse ellos mismos, tan frecuentemente como sea necesario, para mantener nivelesaceptables de glucosa en sangre. Tal reticencia puede conducir a una no conformidad, la cual, en la mayora de loscasos graves, puede ser amenazadora de la vida. Adems, la absorcin sistmica de insulina a partir de la inyeccinsubcutnea es relativamente lenta, necesitando frecuentemente de 45 a 90 minutos, incluso cuando se emplean for-mulaciones de insulina de accin rpida. De este modo, ha sido un objetivo durante mucho tiempo el proporcionarformulaciones de insulina y vas de administracin alternativas que eviten la necesidad de la autoinyeccin, y quepuedan proporcionar una rpida disponibilidad sistmica de la insulina.

Se han propuesto diversas rutas alternativas de administracin de insulina, incluyendo la intranasal, la intrarrectal,y la intravaginal.

Aunque estas tcnicas evitan la incomodidad y la escasa conformidad asociadas con la inyeccin subcutnea, cadauna padece de sus propias limitaciones. La intrarrectal y la intravaginal son incmodas, molestas, y la ltima noest disponible para la poblacin entera de diabticos. La liberacin intranasal sera prctica y probablemente menosdesagradable que la inyeccin, pero requiere el empleo de intensificadores de penetracin, potencialmente txicos,para efectuar el paso de la insulina a travs de la mucosa nasal, la cual se caracteriza por una capa epitelial gruesa quees resistente al paso de macromolculas. De inters particular para la presente invencin es la liberacin pulmonar deinsulina donde un paciente inhala una formulacin de insulina y sucede la absorcin sistmica a travs de la fina capade clulas epiteliales en las regiones alveolares del pulmn. Tal liberacin pulmonar de insulina parece proporcionaruna disponibilidad sistmica ms rpida de lo que lo hace la inyeccin subcutnea, y evita el empleo de una aguja. Laliberacin pulmonar de insulina, sin embargo, tiene an que lograr una amplia aceptacin. Hasta ahora, la liberacinpulmonar ha sido muchsimas veces llevada a cabo mediante la nebulizacin de formulaciones lquidas de insulina,necesitando el empleo de molestos nebulizadores de lquidos. Adems, los aerosoles formados por tales nebulizadorestienen una concentracin muy baja de insulina, necesitando un gran nmero de inhalaciones para suministrar una dosisadecuada. La concentracin de insulina est limitada debido a la baja solubilidad de la insulina en soluciones acuosasapropiadas. En algunos casos, se pueden necesitar tantas como 80 o ms respiraciones para lograr una dosis adecuada,dando como resultado un tiempo de administracin de 10 a 20 minutos o ms.

Sera conveniente proporcionar mtodos y composiciones perfeccionados para la liberacin pulmonar de insulina.Sera particularmente deseable si tales mtodos y composiciones fueran suficientemente apropiados para permitir laautoadministracin incluso lejos del hogar, y fuesen capaces de liberar la dosis total deseada con un relativamentebajo numero de respiraciones, preferentemente menos de diez. Tales mtodos y composiciones deberan proporcionartambin una rpida absorcin sistmica de la insulina, alcanzando preferentemente un valor mximo en suero antesde 45 minutos o menos, y unos mnimos resultantes de glucosa antes de aproximadamente una hora o menos. Talesformulaciones de accin rpida sern apropiadas, preferentemente, para su uso en protocolos de tratamiento agresivodonde se puede reducir o eliminar la inyeccin de insulina de accin intermedia y de largo plazo. Las composicionesde la presente invencin deberan ser tambin estables, constando preferentemente de una formulacin en polvo secoconcentrada.

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2. Descripcin de la tcnica anterior

La liberacin respiratoria de soluciones acuosas de insulina aerosolizadas est descrita en algunas referencias,empezando con Gnsslen (1925) Klin. Wochenschr. 4: 71, e incluyendo Laube y col. (1993) JAMA 269: 2.106-21-9; Elliott y col. (1987) Aust. Paediatr. J. 23: 293-297; Wigley y col. (1971) Diabetes 20: 552-556. Corthorpe y col.(1992) Pharm Res 9: 764-768; Govinda (1959) Indian J. Physiol. Pharmacol. 3: 161-167; Hastings y col. (1992) J.Appl. Physiol. 73: 1.310-1.316; Liu y col. (1993) JAMA 269: 2.106-2.109; Nagano y col. (1985) Jikeikai Med. J. 32:503-506; Sakr (1992) Int. J. Phar. 86: 1-7; y Yoshida y col. (1987) Clin. Res. 35: 160-166. La liberacin pulmonarde medicamentos en polvo seco tales como insulina, en un vehculo soporte de partculas grandes, est descrito enla Patente U.S. N 5.254.330. En Lee y Sciara (1976) J. Pharm. Sci. 65: 567-572 se describe un inhalador de dosismedida (IDM) para liberar insulina cristalina suspendida en un propelente. En la Patente U.S. N 5.320.094 se describeun IDM para liberar insulina en un espaciador para regular la velocidad de flujo de inhalacin. La administracinintrabronquial de insulina recombinante est descrita brevemente en Schlter y col. (Abstract) (1984) Diabetes 33:75A y Khler y col. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13: 230-232. La liberacin intranasal y respiratoria de diversospolipptidos, incluyendo la insulina, en presencia de un intensificador, estn descritas en la Patente U.S. N 5.011.678y Nagai y col. (1984) J. Contr. Rel. 1: 15-22. La liberacin intranasal de insulina en presencia de intensificadoresy/o contenida en formulaciones de liberacin controlada est descrita en la Patente U.S. Nos 5.204.108, 4.294.829,y 4.153.689; las Solicitudes PCT WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90/09780, y WO 88/04556; Patente britnica1.527.605; Rydn y Edman (1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10; y Bjrk y Edman (1988) Int. J. Pharm. 47: 233-238. Lapreparacin y estabilidad de la insulina amorfa fueron descritas por Rigsbee y Pikal en la American Association ofPharmaceutical Sciences (AAPS), 14-18 de noviembre de 1993, Lake Buena Vista, Florida. En la solicitud de patenteeuropea 520 748 se describen mtodos para secar por pulverizacin frmacos polipeptdicos, polinucleotdicos y otroslbiles, en un soporte que forma una estructura amorfa que estabiliza el frmaco.

Sumario de la invencin

Segn la presente invencin, los mtodos y composiciones para la aerosolizacin y liberacin sistmica de insu-lina a un husped mamfero, particularmente un paciente humano que padece de diabetes, proporcionan una rpidaabsorcin dentro de la circulacin sangunea mientras se evita la