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Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

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ORTEGA L., NARVÁEZ A. Y DEL CASTILLO L.

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

PRINCIPALES ALTERACIONES DE HOMEOSTASIS EN LA

DIABETES MELLITUS

Leslie Ortega Hernández*

Alexis Narváez Morales*Luis Alberto Del Castillo Castilla**

RESUMEN

La diabetes mellitus está definida como una afección endocrina o síndrome metabólico que consiste en ladeficiencia, ausencia o resistencia a la insulina, caracterizada por una fisiopatogenia sistémica que incluyeneuropatías, retinopatías, hiperlipidemias, vasculopatías (micro y macroangiopatías), hemopatías, cardiopatíasy cataratas, entre otras. Debido a la gran variedad de manifestaciones es importante conocer los fundamentosfisiológicos involucrados en las alteraciones de la homeostasis del paciente diabético. Estas se deben principal-mente al constante estado de hiperglicemia, que conlleva a una serie de reacciones espontáneas no enzimáticas,denominadas glicosilación proteica. De esta forma, aunque la glucosa sea la fuente más inmediata de energíapor parte de las células, su concentraciones elevadas (postpandrial > 140 mg/dL) se convierte en el promotor delas lesiones a los diferentes órganos. (Ortega L., Narváez A., Del Castillo L. Principales alteraciones de homeostasisen la diabetes mellitus. Duazary 2005, 2: 159-165).

Palabras clave: homeostasis de la glucosa, glicosilación, fisiopatogenia.

SUMMARY

The diabetes mellitus is defined as a endocrine affection or metabolic syndrome that consists of the deficiency,absence or resistance to the insulin, characterized by systemic physiophatogenia that includes neuropathies,retinopathies, hyperlipidemics, micro and macroangiophaties, hemopathies, cardiopathies and cataracts,among others. Due to the great variety of manifestations it is important to know the involved physiologicalfoundations in the alterations the homeostasis the diabetic patient. These must mainly to the constant been ofhyperglycemia, that entails to a series of non enzymatic spontaneous reactions, denominated proteinglicosilación. Of this form, although the glucose is the immediate source of energy on the part of the cells, theirhigh concentrations (postprandial 140 mg/dL) becomes the promoter of the injuries to the different organs.

Key Words: homeostasis of the glucose, glicosilación, physiophatogenia

* Estudiantes de la cátedra de Fisiología Humana. Programa de Medicina, Universidad del Magdalena.

** MD., Q.F. Docente del Ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena

Recibido para publicación 25 de mayo y Aceptado para publicación 10 de agosto.

DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº 2

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PRINCIPALES ALTERACIONES DE HOMEOSTASIS EN LA DIABETES MELLITUS

INTRODUCCIÓN

Tradicionalmente, el término homeostasis ha alu-dido al conjunto de mecanismos que propendenmantener la estabilidad en las propiedades del

medio interno y por tanto la composición bioquímicade los líquidos y tejidos celulares con el único propósitode preservar la vida. Ahora bien, muchas patologíascursan con alteraciones de este vital mecanismo, deaquí la importancia de conocer la fisiopatología de laDiabetes Mellitus (DM) que compromete en forma sig-nificativa la homeostasis interna del individuo que laadolece.

La DM es un padecimiento crónico del metabolismo delos carbohidratos que conduce a un síndrome caracte-rizado por hiperglucemia persistente. La etiopatogeniade la DM es extremadamente heterogénea, sin embar-go, en líneas generales el incremento anormal de laglucemia se debe a una insuficiente secreciónpancreática de insulina, causada en la mayoría de loscasos por la destrucción selectiva de las células beta delos islotes de Langerhans1. La hiperglicemia además sepresenta ante la resistencia que ofrecen los tejidosperiféricos a la acción de la hormona, usualmente atri-buida a alteraciones en esta o de su receptor, siendoesta ultima la causa de mayor prevalencia en nuestrosdías.

La hiperglucemia característica de los pacientes dia-béticos se mide en ayunas en valores > 126 mg/dl y enun examen de glucosa postpandrial (dos horas despuésde haber ingerido alimentos) en valores mayores a 200mg/dl. Esta ostensible alteración en la homeostasis in-terna de la glucosa es la causante de la subsecuentesintomatología de la DM; de ella forman parte la gluco-suria, indicativa de presencia de glucosa en la orina yque se presenta debido a que el filtrado renal contieneniveles tan exageradamente altos de glucosa, que su-pera la capacidad de las células tubulares proximalesde reabsorberla en su totalidad. La glucosa presente enlos compartimentos subsiguientes ejercen un alto efec-to osmótico sobre los líquidos extratubulares, permi-tiendo el paso de grandes cantidades de líquido desdeel espacio intersticial al lumen intratubular, para lue-go ser depletados en volúmenes abundantes de orina(poliuria). La pérdida de líquidos corporales por vía re-nal origina un inmediato estado de hipovolemia y deaumento en la concentración y osmolaridad plasmá-

tica, estas condiciones son percibidas por lososmoreceptores del hipotálamo, quien como mecanis-mo compensador induce al núcleo supraóptico a pro-ducir la hormona antidiurética (ADH), que tiene comofunción esencial permeabilizar a los tubulos contor-neado distal y colector, al agua.

Como mecanismo secundario el hipotálamo induce laingesta de agua por medio de la activación del núcleode la sed, que tiene como principal función suscitaresta sensación, con el propósito de recuperar agua defuentes exógenas para la normalización de los estadosde hipovolemia e hiperosmolaridad plasmática. Estefenómeno de sed excesiva es conocido como polidipsia

FILTRACIÓN DE GLUCOSA

(Figura 1)2.

La energía calórica obtenida del metabolismo de laglucosa es el principal sustrato para la realización delas diversas actividades celulares. En la DM las célulasno pueden captar la glucosa, entonces optan pormetabolizar triglicéridos (otra fuentes importante deenergía), generándose cuerpos cetónicos (principalmen-te en los pacientes insulino dependientes), ellos son pro-ducidos en la mitocondria hepática y en cantidadesextrafisiológicas, acidifican el pH normal del organis-mo produciendo la cetoacidosis diabética3. Así mismo,los cuerpos cetónicos se pueden hallar en la orina(cetonuria), característica del diabético descom-

Figura 1. Alto efecto osmolar producido por la glucosa y poliuriaconsecuente.


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pensado.

Los estudios experimentales muestran en forma prác-ticamente unánime la existencia de disfunciónendotelial en la DM. La función del endotelio vascularen situaciones normales y patológicas es un área deinvestigación cardiovascular que se ha desarrolladomucho en los últimos veinte años. Su importancia nosólo abarca aspectos cuantitativos sino cualitativos,al ser el endotelio reconocido como un auténtico órga-no de regulación autocrina, paracrina y endocrina. Lafisiología y fisiopatología del sistema vascular es ac-tualmente incomprensible si no se considera esta por-ción luminal de la capa íntima de los vasos. Su privile-giada situación en la circulación así como su capaci-dad para detectar cambios mecánicos, humorales yquímicos y realizar ajustes compensadores en el tonovascular ó en la estructura de los vasos mediante laproducción de sustancias vasoactivas (como el oxidonítrico y la endotelina), hacen del endotelio un elemen-to clave en la regulación de la homeostasis cardiovas-cular. Actualmente es un hecho bien establecido la exis-tencia de una disfunción de las respuestas endotelio-dependientes en diferentes enfermedades que cursanen algún momento de su evolución con manifestacio-nes vasculares: la hipercolesterolemia, la diabetesmellitus o la insuficiencia cardiaca. Respecto a la DM,el trabajo inicial de Fortes y col.4 destacó por primeravez en 1983 la existencia de alteraciones en las respues-tas vasodilatadoras endotelio-dependientes en vasosprocedentes de animales diabéticos5; desde entonces,son múltiples los estudios que han confirmado tales ha-llazgos tanto en modelos animales como en humanos.

En este contexto, el endotelio vascular parece ser el«intermediario» por antonomasia en la aparición delas alteraciones funcionales iniciales y de las lesionesestructurales tardías, promoviendo el desarrollo de lascomplicaciones que componen las manifestacionesvasculares a largo plazo de la DM.

Las alteraciones vasculares que aparecen en el curso dela DM se han dividido habitualmente en microan-giopatía y macroangiopatía. No obstante, cada vezexisten mayores evidencias de que ambos cuadros noson sino manifestaciones de un mismo proceso, en cuyoinicio predominarían las alteraciones funcionales, es-trechamente ligadas a hiperglucemia ó a fenómenosdirectamente relacionados con la misma. Estas altera-ciones funcionales se pondrían de manifiesto con más

facilidad en la microcirculación y serían potencialmen-te reversibles con el control de la glucemia. En fasesmás avanzadas de la enfermedad, la persistencia deestas alteraciones vasculares funcionales, junto a laaparición de otras manifestaciones de la enfermedad(especialmente las alteraciones del metabolismolipídico) llevaría a la aparición de alteraciones estruc-turales rápidamente irreversibles y en las que el con-trol de la glucemia sólo sería un factor más a conside-rar. Estas manifestaciones estructurales se expresaríanfundamentalmente en los grandes vasos y en menormedida en la microcirculación, donde se sabe que no sedesarrolla aterosclerosis.

SECUELAS FISIOLÓGICAS DE LA DIABETES

A pesar que la diabetes mellitus o sacarina es conside-rada como un mal endocrino -metabólico, es en reali-dad mucho más que eso. Es una enfermedad totalmen-te sistémica que afecta a todos los entes orgánicos denuestra economía, y que tiene como característica fun-damental las altas concentraciones de glucosa en san-gre, constituyéndose así en una patología que agotatodos los recursos fisiológicos que posee el organismopara adaptarse a los diferentes cambios en la homeos-tasis. inducidos por la permanente glucotoxicidad5. Eldaño que el estado hiperglicémico hace al organismose lleva a cabo gracias a una reacción no enzimática,espontánea, denominada glicosilación6. Estas reaccio-nes consisten sencillamente en la unión de la glucosa aotras moléculas, generalmente proteínas8. Los produc-tos glicosilados son los responsables de los efectos máscomunes que trae consigo la diabetes mellitus que con-duce a disfunción de los tejidos, produciendo secuelascasi siempre irreversibles6. Las consecuencias patoló-gicas más significativas de la diabetes mellitus son:

Hemática: Los cambios hemáticos más frecuentes son:

Glicosilación de la hemoglobina: En el paciente diabé-tico las altas concentraciones de glucosa en sangre lle-van a que ésta se una a los grupos -NH2 terminales delos aminoácidos lisina y valina de las cadenas â de lahemoglobina, anulando las cargas positivas que estosaminoácidos aportan y disminuyendo su afinidad osensibilidad con el 2,3 Difosfoglicerato (2,3 DPG), estotraduce una pobre captación de oxígeno y por lo tantolos tejidos se tornan hipóxicos (Figura 2) 6-8.


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La hemoglobina glicosilada es utilizada como un exce-lente elemento de control en el tratamiento del diabé-tico, ya que mide el número y duración de eventoshiperglicémicos.

Fragilidad globular: Igualmente la glucosa se une aproteínas de membrana tanto de glóbulos rojos comode glóbulos blancos. Estas glicosilaciones, en el glóbuloblanco afectan 3 funciones principales: a) la diapédesis;b) los leucocitos del diabético presentan pérdida de lacapacidad de proliferación ante una infección o seauna actividad mitogénica disminuida, respondiendomás lentamente ante una invasión microbiana y dán-dole oportunidad al invasor para reproducirse; c) losleucocitos del diabético tienen una menor capacidadfagocitaria (Figura 3). Por ello el paciente diabéticopresenta defensas inmunológicas bajas y es propenso a

adquirir cualquier infección ante el ataque de un agen-te patógeno.

En los glóbulos rojos la glicosilación produce rigidez desu membrana volviéndose menos flexible y dificultan-do su paso por los vasos sanguíneos de lamicrocirculación; así habrá en el diabético riesgo depresentar obstrucción de los vasos de pequeño calibre yposteriormente isquemia a tejidos 7.

Dificultad para cicatrización: Dentro de lasintomatología del paciente diabético existe una cla-ra dificultad para la cicatrización de las heridas, he-cho que se le imputó en un principio a la falta directade insulina. Sin descartar lo anterior, la difícil cicatri-zación del paciente diabético se debe al daño de lasproteínas estructurales del tejido lesionado, causadopor la glicosilación6,9,10.

Aumento de la viscosidad de la sangre: La presencia dealtas concentraciones de glucosa en sangre provoca, laglicosilación de proteínas plasmáticas, un hecho queconlleva importantes cambios en las característicasfisicoquímicas del plasma, produciendo aumento de laviscosidad de la sangre (sangre más espesa) y que éstacircule con mayor dificultad7,10. Esto aumenta el riesgode padecer enfermedades cardiovasculares como in-farto agudo de miocardio, ataque cerebrovascular,trombosis venosa profunda o tromboembolismopulmonar7-9. A estos efectos hay que añadir la activa-ción de la coagulación.

Microangiopatías: En este conjunto de enfermeda-des encontramos daños sólo a nivel de capilares san-guíneos o sea en la microcirculación5,7,9. En todos loscasos, se trata de un engrosamiento de la pared capilarproducido por la glicosilación de las proteínas de lapared endotelial. Dependiendo del sitio donde se pre-sente la microangiopatía existen tres entes patológi-cos importantes:

Endotelio vascular: Como se mencionó anteriormente,las microangiopatías se originan principalmente pordaño al endotelio vascular, es decir hay lesión productode la glicosilación de proteínas de membranas de lascélulas endoteliales, lo que altera las propiedades, tan-to estructurales como funcionales, del endotelio capi-lar. De hecho, la pared capilar se engrosa y endurece, loque conduce a la perdida de flexibilidad y de las capa-cidades filtrantes selectivas de sus membranas. Estetipo especial de glicosilación produce compuestos deAmadori, que no es más que la unión de una molécula

Figura 2. Microangiopatía diabética producida por acumulaciónde proteínas glicosiladas.

Figura 3. Reducción en el recambio de mielina.


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de glucosa lineal a una proteína específica (Figura 4).El capilar se va haciendo cada vez más duro y rígido,cerrándose la luz del vaso hasta llegar a ocluirse total-mente. Por ello el diabético es propenso a padecer deenfermedad isquémica 9.

Glomeruloesclerosis: también llamada esclerosisglomerular, consiste básicamente en el engrosamien-to de la pared glomerular con pérdida de las cualidadesfiltrantes de este. Aquí, existe también glicosilaciónde proteínas de membrana de células endoteliales queconstituyen la pared interna glomerular, en este casose producen puentes interfibrilares glicosídicos AGE(Advanced Glycosidic End Product). Este tipo deglicosilación es mas severa ya que una molécula deglucosa modificada une o sirve de puente entre dosproteínas (ya que se une a las hidroxilisinas, frecuente-mente las del colágeno), deformando así la estructuratotal del capilar. Este glomérulo se hace tan duro ygrueso que pierde su funcionalidad, entonces todos losdesechos que se deberían excretar a nivel renal quedanen la sangre constituyendo un medio de alta toxicidad

en el organismo del diabético, conduciendo a la deno-minada insuficiencia o fallo renal 5-6,9-10. Posteriormen-te la presión intraglomerular aumenta, lo que producerotura de los capilares, generando como consecuenciael efecto contrario: se filtra absolutamente todo, inclu-yendo proteínas, y por eso el diabético presentaproteinuria7.

Retinopatía diabética: los capilares que irrigan la reti-na sufren una grave glicosilación que engrosa y ocluyetotalmente la luz del vaso, cesando la circulaciónretiniana. Así el tejido se empieza a necrosar por elpoco suministro de oxígeno y nutrientes a la retina.Algunos consideran que la retinopatía diabética tieneun origen iatrogénico.

Macroangiopatías: son las secuelas de la diabetesque afectan los vasos de gran calibre. Hay tres factoresetiológicos de las macroangiopatías: hiperlipidemia odislipidemia, hiperlipoperoxidemia y el aumento deglicosilación de proteínas. Es mas, estos tres factores seengloban en un solo padecimiento: aterosclerosis queconlleva a trombosis e infarto en el paciente diabético.

Mapa conceptual de las alteraciones fisiológicas y homeostáticas de la diabetes mellitus.Intervención en el II Simposio Interdisciplinario en Diabetes Mellitus. Universidad del Magdalena. Asignatura de Fisiología Humana IV semestrede Medicina.


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Neuropatías: es una afección a la que está predis-puesto el paciente diabético y que puede presentar di-versos orígenes. Por un lado, los AGE disminuyen la fle-xibilidad del tejido conjuntivo, lo que provoca neural-gias por razones mecánicas6. Por otro lado, lasmicroangiopatías y macroangiopatías producenisquemia del tejido nervioso, causando graves trastor-nos en su metabolismo.

Encharcamiento del tejido nervioso: Es causado por laentrada masiva de glucosa al tejido nervioso. En estesentido, el transporte de glucosa al interior de este teji-do no requiere insulina; por lo tanto, en los periodoshiperglicémicos, el agua puede acompañar a la gluco-sa y producir encharcamientos transitorios del tejidoque, evidentemente, afectan a la concentración demetabolitos e iones. Así, el líquido cefalorraquídeoincrementa su volumen, e incluso puede llegar a au-mentar la presión intracraneal.

Desmielinización: Como se sabe, las mielinas son sus-tancias lipoprotídicas que recubren los axones paraaislarlos de los tejidos adyacentes y conducir un estí-mulo nervioso de manera eficiente. Normalmente elmioinositol (metabolito muscular) entra a la neuronacon gasto energético (ATP), en donde se convierte enfosfatidilinositol que en presencia de enzimas específi-cas da como productos diacilglicerol (DG) e inositoltrifosfato (IP3) que son activadores de la Na+-K+ATPasa. Además de ello el fosfatidilinositol es un cons-tituyente estructural de la mielina6,8,10. La hipergli-cemia diabética inhibe la entrada de mioinositol a laneurona disminuyendo la actividad de la Na+-K+ATPasa y la síntesis de recambio de mielina, o sea quela hiperglicemia disminuye la síntesis de los fosfati-dilinositoles que componen la mielina. De hecho la fal-ta de fosfatidilinositoles en la mielina conduce a la for-mación de mielina anormal, incapaz de cumplir debi-damente con sus funciones y que, al dificultar la trans-misión del impulso nervioso, produce dolores intensos.

Estos factores fisiológicos y bioquímicos producen unadesmielinización permanente de neuronas periféricasque conllevan a una pérdida de la sensibilidad (princi-palmente miembros inferiores), fuertes dolores (neural-gias), trastornos en la regulación de la actividad Na+-K+ ATPasa y que los estímulos nerviosos viajen conmayor dificultad (Figura 3). Es importante recordar quela inhibición de la Na+-K+ ATPasa conduce a la dismi-nución de la actividad nerviosa, constituyendo la ver-

dadera etiología de la neuropatía diabética. Por otrolado, la mielina es una sustancia de larga vida, por loque su glicosilación puede conducir, inevitablementea la formación de numerosos AGE. Éstos deforman laproteína, colaborando a la desmielinización, a la vezque atraen a los macrófagos6. En el caso del enfermodiabético, la formación de AGE está incrementada, loque, posiblemente, aumenta la destrucción de lamielina por los macrófagos. En este sentido, el recam-bio normal de mielina no puede reemplazar la mielinadañada, por lo que se produce una progresivadesmielinización del tejido nervioso.

Cataratas diabéticas: La formación de cataratas esuna constante en el paciente diabético, que se explicaprincipalmente por dos causas:

Cristalinas: El cristalino debe cumplir la función deenfocar correctamente la imagen en la retina. Esto selleva a cabo gracias a su transparencia, que a su vezestá dada por proteínas denominadas cristalinas, lascuales se encuentran en permanente disueltas. En elcristalino humano predomina la á–cristalina, seguidade la cristalina, con pequeñas cantidades de ã-cristali-na. Para conseguir su alta solubilidad, las cristalinastienen un número elevado de sulfhidrilos (-SH) libres ensu superficie. Estos grupos están disociados a pH fisio-lógico, por lo que las numerosas cargas negativas cau-san una fuerte repulsión intermolecular que impide laformación de micelas2. Sin embargo de una maneraespontánea, las cristalinas se unen molécula con molé-cula (uniones cristalina-cristalina) mediante la forma-ción de enlaces disulfuro. Estos enlaces covalentes, re-quieren acción enzimática para conseguir su ruptura;por ello se hace necesario la existencia de una enzima(cristalina reductasa), que hace que estas uniones seanreversibles. Esta enzima tiene como coenzima al


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glutatión, el cual necesita los NADPH procedentes delciclo de las pentosas fosfato para poder separar lasuniones entre cristalinas.

En el paciente diabético el ciclo de las pentosas fosfatose encuentra inhibido por el estado hiperglicémico, porlo tanto no existirán los NADPH necesarios para que lacristalina reductasa actúe correctamente. Entonces lasuniones cristalina-cristalina se llevan a cabo con ma-yor frecuencia y estas proteínas, ya no solubles, se em-piezan a acumular, lo que produce cataratas.

El cristalino tiene un metabolismo exclusivamenteglucídico, tan simplificado que solo posee la dotaciónenzimática necesaria para llevar a cabo la glucólisisanaerobia y el ciclo de las pentosas fosfato. Por lo tanto,al ser la glucosa el único sustrato metabólico aceptadopor el cristalino, el suministro de energía depende de lapropia concentración de glucosa en sangre. Aunque, encondiciones normales, las oscilaciones de la glicemiason mínimas, la sensibilidad del cristalino puede sertan elevada que pequeños cambios de la glicemia alte-ran seriamente el metabolismo normal del tejido.

Síntesis de sorbitol: En el cristalino también se llevan acabo otra serie de reacciones, entre ellas la de síntesisde sorbitol. Cuando la glucosa llega al cristalino se con-

des cantidades de sorbitol que, al ser impermeable, seacumula en el cristalino.

Esterilidad masculina: Los varones con diabetes tipo1, presenta esterilidad como secuela de la enfermedady se ha asociado a las neuropatías6. Los diabéticos pre-sentan un aumento en la concentración de fructosa enel semen, hecho que, teóricamente, dotaría de energíaextra a sus espermatozoides. Sin embargo, el exceso defructosa puede generar, por el contrario, glicosilacionesde proteínas del espermatozoide, que impidan la fe-cundación.

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vierte, por acción enzimática, en sorbitol. El sorbitol esmuy impermeable a membranas, por lo que se debeluego convertir en fructosa para poder salir.

En el paciente diabético, la gran concentración de glu-cosa acelera la acción enzimática y se producen gran-

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