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Toxicocinética es todo lo que el organismo le hace al tóxico.
TOXICOCINÉTICAConjunto de fenómenos que experimenta el tóxico desde el momento que se pone en contacto con el hombre hasta que es eliminado por el mismo.
Importancia de la toxicocinética•Facilita la selección de la intervención terapéutica.•Anticipa el principio y duración de los efectos tóxico.
Etapas: Sistema LADME
FASES
ABSORCIÓN
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN
FIJACIÓN
ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes Barreras.
VÍAS DE ABSORCIÓN
INHALATORIA
PIEL Y MUCOSAS
GASTROINTESTINAL
PIEL Y MUCOSAS
MUCOSA VAGINAL
MUCOSA URETRAL
UÑAS
PELO
Piel Y Mucosas
VÍA INHALATORIA
VÍA GASTROINTESTINAL
TOXICOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto
Cp = ------------------------------------------------------
Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Concentración en agua
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
BENCENO
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
TOLUENO
-CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
Clorurode Bencilo
Nitrobenceno
Cl Cl C Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
CH2C1 NO2
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Isopropanol
CH3
CH3 C OH
H
OHNH2 COOH
CH3 - CH2 - CH2 - C = O
OH
Ac. Butírico
Anilina Fenol Ac. Benzoico
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión o transporte facilitado
Difusión simple o pasiva
Transporte Activo o Especial
Filtración a través de porosde la membrana
Endocitosis
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva
Es proporcional a:
gradiente de concentración
espesor de la membrana
superficie disponible para la difusión
liposolubilidad
grado de ionización
b) Difusión o transporte facilitado
Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana.
Se realiza a favor de un gradiente deconcentración.
NO requiere energía.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
c) Transporte Activo o Especial
Requiere de un “transportador”
Se realiza en contra del gradiente deconcentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes
d) Filtración a través de poros de la membrana
Está regulado por:
tamaño de las moléculas
carga eléctrica
configuración
hidrosolubilidad
interacción químico-membrana
tamaño de los poros
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
f) Endocitosis
La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en elotro lado de la misma.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
ENDOCITOSIS
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
PIEL Y MUCOSAS
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Hidratación
3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto:
Solubilidad
Peso molecular
Tamaño
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto
5. Irrigación sanguínea
6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.
Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Plaguicidas organoclorados
Tetraetilo de plomo
Compuestos aromáticos
Disolventes clorados
Fenol y sus derivados
VÍA GASTROINTESTINAL
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
Aceleran el vaciamiento:
La condición de ayuno
Administración de solucionesalcalinizantes
Ansiedad
Antieméticos (Metoclopramida)
Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Alta concentración de electrolitosy de hidrógeno
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan:
Administración de fármacos como:
antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina)
Retardan o prolongan:
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
VÍA INHALATORIA
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio
FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:
ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Características físicas de las partículas(dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan sucomportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio
Depende de:
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
Entre los factores que influyen los efectos de un toxico esta la concentración de la sustancia activa en el receptor. Esto se explica por el modelo de dos compartimientos:
Compartimiento Central.- Esta representado por la sangre y los órganos de elevada perfusión (corazón, cerebro, riñón).
Compartimiento Periférico.- Constituido por tejidos de almacenamiento y otros órganos.
Este proceso es un mecanismo de defensa porque permite degradar lentamente al tóxico.
Propiedades de la distribución: coeficiente de partición, unión a proteínas, reacción química, grado de ionización.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversosórganos
Concentración relativa en sangre
FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos
FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficierelativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes.
La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de laintensidad de fijación del enlace fisicoquímico,
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en suforma libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y organoclorados
Tetracloruro de carbono
Cloroformo
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Mercurio
Arsénico
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados(BPC)
METABOLISMO
Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.
BIOTRANSFORMACIÓN
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos mas activos
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Metanol Ácido fórmico
Parathión Paraoxón
Anilina Fenilhidroxilamina
BIOTRANSFORMACIÓN
Implican la incorporaciónde grupos funcionales reactivos como son:
OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.
Se produce en:
BIOTRANSFORMACIÓN
Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases:
Fase I, o presintética:
Comprende reacciones de oxidación,reducción e hidrólisis
Fase II, o sintética:
Comprende reacciones de conjugación.
ELIMINACIÓN
Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
Excreción renal:
Los riñones son la ruta más importante para laexcreción
Factores que influyen en la excreción renal detóxicos:
filtración glomerular
flujo plasmático renal
pH de la orina
pKa del agente químico
reabsorción tubular
Los tres mecanismos de excreciónrenal son:
Filtración glomerular
Transporte o difusión tubular pasiva
Transporte tubular activo
Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace alorganismo