ESQUIZOFRENIA RESISTENTE

Dra. M. Celdrán Hernández Dr. M. Vázquez Real Dr. E. Echarri Arrieta Madrid, 20 de octubre de 2017

A.S., hombre de 35 años de edad que ingresa en la unidad de psiquiatría de su hospital de referencia, remitido por el equipo de salud mental de su centro de salud, por presentar síntomas delirante-alucinatorios y trastornos conductuales domiciliarios. En la anamnesis destaca quiste aracnoideo en seguimiento adecuado y sin repercusión clínica. Como antecedentes familiares reseñables su madre presenta diagnóstico de epilepsia, actualmente en tratamiento. No consumo de tóxicos. No RAMs conocidas. Fumador (consumidor de 30 cigarrillos/día).

Como antecedentes personales psiquiátricos, mencionar que se encontraba en seguimiento en consulta ambulatoria desde los 18 años. A los 21 años fue diagnosticado como trastorno límite de personalidad y con síntomas de corte esquizofrénico. Ha requerido, en los últimos tres años, tres hospitalizaciones por persistencia de síntomas y trastornos de conducta a pesar del adecuado cumplimiento terapéutico. En esos años experimentó un notable deterioro de su vida cotidiana, con retraimiento socio-familiar y pérdida de varios trabajos en relación con los síntomas delirantes autorreferenciales, de perjuicio e interpretaciones delirantes del entorno. Dada la sintomatología y la evolución se estableció diagnóstico de esquizofrenia.

Ha estado en tratamiento, previamente, con olanzapina oral (30 mg/día), con escasa mejoría e importante aumento de peso. Posteriormente, se le ha tratado con otros neurolépticos a dosis plenas y tiempo suficiente, obteniendo respuesta baja con quetiapina y mostrando efectos secundarios poco tolerables con haloperidol (acatisia). Es preciso un nuevo ingreso por presentar importante recelo, actitud de hiperalerta, ideación autorreferencial y de perjuicio y tendencia al aislamiento. Desempeña las actividades en su casa, a oscuras, porque refiere que tiene cámaras que le vigilan de forma constante. El tratamiento que seguía en el momento del ingreso es risperidona 12 mg/día, lormetazepam 2 mg -si insomnio- y levomepromazina 100 mg por la noche.

PREGUNTA 1: ¿Cuál de las siguientes opciones sería la más adecuada en este momento? RESPUESTAS: 1) Duplicar la dosis de risperidona. 2) Asociar amisulprida 200 mg/día. 3) Iniciar tratamiento con clozapina y retirar risperidona y

levomepromazina. 4) Iniciar un programa de psicoterapia orientado a desarrollar

habilidades sociales.

El criterio de introducción de clozapina en el plan

terapéutico está basado en la definición de

“esquizofrenia resistente o refractaria”.

El concepto de “esquizofrenia resistente o refractaria al

tratamiento” es ampliamente usado desde hace más de diez años pero no adecuadamente

definido.

Actas Esp Psiquiatr 2011; 39 (4): 240

American Psychiatric Association (APA): respuesta pequeña o no

sintomática mostrada en múltiples ensayos con, al menos, dos

antipsicóticos, de duración adecuada (al menos, 6 semanas) y en dosis

adecuadas.

•National Institute for Clinical Excellence (NICE): mejoría ausente o irrelevante a pesar del tratamiento de, al menos, 6-8 semanas con, al menos, dos antipsicóticos (uno de

ellos de segunda generación).

•World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP): mejoría ausente o insuficiente en los síntomas diana a pesar del tratamiento, a dosis recomendada, durante un período de,

al menos, 6 a 8 semanas con, al menos, dos antipsicóticos (uno de ellos de

segunda generación).

•Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP): ausencia o irrelevante respuesta ante dos ensayos adecuados con

antipsicóticos, al menos 6 semanas (uno, al menos, atípico).

ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AL TRATAMIENTO

Prevalencia: 13-50%

¿Verdadera resistencia o tratamientos inadecuados?

Inadecuación:

dosis, duración, adherencia

Escasos estudios

https://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16050503 Am J Psychiatry. Published online December 6, 2016

Recomendaciones del International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (Am J Psychiatry 2010; 167: 686-693)

De forma unánime, hay un primer acuerdo que sitúa al paciente refractario

al tratamiento convencional como el perfil de paciente candidato, en primer

lugar, al tratamiento con clozapina.

Se hace especial hincapié en definir la refractariedad como la falta de respuesta

a dos intentos de tratamiento antipsicótico previos, en monoterapia, a dosis correctas y en un tiempo de espera

adecuado.

La propuesta es que clozapina se utilice como una tercera opción de tratamiento,

pero que sea una “tercera opción verdadera”.

Se proponen otros perfiles de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia en los

que clozapina se situaría en segunda línea de tratamiento.

Consensus position document by the Clozapine Update Psychiatrists Group

(Psiq Biol 2017)

A partir de la fecha de publicación de esta nota informativa, no será necesario que los médicos prescriptores envíen a la AEMPS los resultados de las analíticas de los pacientes en tratamiento con clozapina. Deben seguirse realizando los controles analíticos en los pacientes en tratamiento según lo establecido en las fichas técnicas de los medicamentos con clozapina. Tampoco será necesario que los médicos entreguen la cartilla del paciente en el momento de la prescripción ni solicitarla al paciente para la dispensación en las oficinas de farmacia. Las condiciones de prescripción y dispensación de estos medicamentos no se han modificado.

CLOZAPINA: MODIFICACIÓN DEL PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES (AEMPS) Fecha de publicación: 4 de octubre de 2017

Medical Hypotheses 2014 (82): 225-228

INDUCCIÓN DEL TRATAMIENTO

PREGUNTA 1: ¿Cuál de las siguientes opciones sería la más adecuada en este momento? RESPUESTAS: 1) Duplicar la dosis de risperidona. 2) Asociar amisulprida 200 mg/día. 3) Iniciar tratamiento con clozapina y retirar risperidona y

levomepromazina. 4) Iniciar un programa de psicoterapia orientado a desarrollar

habilidades sociales.

Se inicia pauta de tratamiento con clozapina y se incluye al paciente en un programa de tratamiento psicosocial. Habiendo logrado respuesta con clozapina en monoterapia, a dosis de dosis de 500 mg/día, A.S. es incluido en un programa de deshabituación tabáquica e inicia tratamiento sustitutivo con parches de nicotina. El paciente reduce el consumo de tabaco a 2 pitillos al día.

PREGUNTA 2: ¿Qué actitud debería tomarse para aumentar la seguridad del tratamiento? RESPUESTAS: 1) Valorar la posibilidad de disminuir la dosis de clozapina para

lograr un mantenimiento con la mínima dosis eficaz. 2) Asociar aripiprazol para prevenir la aparición de

hiperprolactinemia. 3) Asociar valproato para evitar la aparición de convulsión. 4) Mantener el tratamiento y observar.

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Primidona

Rifampicina

Tabaco

Fluvoxamina

Ciprofloxacina

Cimetidina

Eritromicina

Ley 42/2010, de 30 de diciembre, por la que se modifica la Ley 28/2005, de 26 de diciembre, de medidas sanitarias frente al tabaquismo y reguladora de la venta, el suministro, el consumo y la publicidad de los productos del tabaco.

“Artículo 7: Prohibición de fumar” (…)

c) Centros, servicios o establecimientos sanitarios, así como en los espacios al aire libre o cubiertos, comprendidos en sus recintos.

Ley 42/2010, de 30 de diciembre, por la que se modifica la Ley 28/2005, de 26 de diciembre, de medidas sanitarias frente al tabaquismo y reguladora de la venta, el suministro, el consumo y la publicidad de los productos del tabaco.

Disposición adicional octava: Centros o establecimientos psiquiátricos “En los establecimientos psiquiátricos de media y larga estancia se permite fumar a los pacientes en las zonas exteriores de sus edificios al aire libre, o en una sala cerrada habilitada al efecto, que habrá de estar debida y visiblemente señalizada y contar con ventilación independiente o con otros dispositivos para la eliminación de humos”.

PREGUNTA 2: ¿Qué actitud debería tomarse para aumentar la seguridad del tratamiento? RESPUESTAS: 1) Valorar la posibilidad de disminuir la dosis de clozapina para

lograr un mantenimiento con la mínima dosis eficaz. 2) Asociar aripiprazol para prevenir la aparición de

hiperprolactinemia. 3) Asociar valproato para evitar la aparición de convulsión. 4) Mantener el tratamiento y observar.

Se logra la estabilización clínica del paciente con dosis de clozapina de 400 mg/día, manteniendo vigilancia por si aparecen signos de

descompensación.

Al cabo de una semana, A.S. muestra sedación e hipotensión postural.

PREGUNTA 3: Ante la aparición de sedación e hipotensión postural a la dosis de 400 mg de clozapina, ¿cuál sería la alternativa más adecuada? RESPUESTAS: 1) Recomendar ingesta de cafeína. 2) Reducir dosis de clozapina con objetivo de retirar. 3) Asociar 40 mg de atomoxetina al tratamiento. 4) Disminuir dosis de clozapina y/o repartir dosis diaria de forma

desigual correspondiendo mayor dosis nocturna que diurna.

SEDACIÓN

Tiempo de aparición: inicio en los primeros días. Se desarrolla tolerancia a los 2-3 meses en la mayoría de casos (persistencia y severidad para una minoría).

Mecanismo:

◦ bloqueo histaminérgico.

Incidencia: 45%.

HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA

Tiempo de aparición: inicio en las primeras 2 semanas. Se desarrolla tolerancia a las 4-6 semanas, aproximadamente.

Mecanismo:

◦ bloqueo adrenérgico (receptores alfa-1).

Incidencia: 9-13%

No tomar a la ligera

UN APUNTE / INTERACCIONES Sustrato Inhibidor potente / moderado

1ª generación / típicos

Clorpromazina CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 CYP2D6, GP-P

Haloperidol CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 CYP2D6, GP-P

Pimozida CYP1A2, CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4, GP-P

2ª generación / atípicos Inhibidor débil

Clozapina CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4,

CYP2A6, CYP2C9, UGT

CYP2D6 (moderado), CYP1A2,

CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9

Risperidona CYP2D6, CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4

Olanzapina CYP1A2, CYP2D6, UGT CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4,

CYP2C19

Quetiapina CYP3A4, sulfatación -

Ziprasidona CYP1A2, CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4

Tabla de Interacciones farmacológicas de algunos antipsicóticos.

SEDACIÓN

Medidas no farmacológicas: psicoeducación, asesoramiento y explicación de la transitoriedad.

Manejo farmacológico:

- reducir/retirar fármacos sedantes

- inducción muy lenta

- administrar la dosis total fraccionada en dos tomas (1/3-0-2/3)

- considerar reducción de dosis (con o sin potenciador en función de la clínica del paciente)

HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA

Medidas no farmacológicas: psicoeducación, asesoramiento sobre adecuación de movimientos, ingesta de sal e hidratación abundante, medias de compresión fuerte.

Manejo farmacológico:

- reducir/retirar fármacos que causan ortostasis

- ante hipotensión ortostática severa o alto riesgo de caída, ralentizar la titulación

- reducción de dosis o añadir fludrocortisona

PREGUNTA 3: Ante la aparición de sedación e hipotensión postural a la dosis de 400 mg de clozapina, ¿cuál sería la alternativa más adecuada? RESPUESTAS: 1) Recomendar ingesta de cafeína. 2) Reducir dosis de clozapina con objetivo de retirar. 3) Asociar 40 mg de atomoxetina al tratamiento. 4) Disminuir dosis de clozapina y/o repartir dosis diaria de forma

desigual correspondiendo mayor dosis nocturna que diurna.

Tras el episodio de sedación e hipotensión postural, la situación clínica del paciente se estabiliza pero se queja

de excesiva producción de saliva.

El paciente presenta sialorrea diurna y nocturna, lo que le causa mucha molestia hasta el punto de plantearse el

abandono del tratamiento.

PREGUNTA 4: ¿Existe en España algún medicamento que esté indicado para el manejo de la sialorrea inducida por clozapina? RESPUESTAS: 1) Biperideno. 2) Clonidina. 3) No disponemos de un tratamiento indicado para tratar la sialorrea en España 4) Bromuro de glicopirronio.

SIALORREA / HIPERSALIVACIÓN INDUCIDA POR CLOZAPINA

Mecanismo desconocido

◦ Agonismo M4

◦ ¿Reflejo deglución?

◦ Agonismo α-adrenérgico

Incidencia: 13-48/80%

Más frecuente en fases iniciales del tratamiento

Puede empeorar de noche

Causa de abandono

Riesgo de neumonía aspirativa

SIALORREA / HIPERSALIVACIÓN INDUCIDA POR CLOZAPINA

No farmacológicas

Almohadas

Chicles s/a

Dormir de lado

• Considerar

- Titulación lenta -Reducción de dosis -Sustitución terapéutica

Farmacológicas

TERAPÉUTICA… O NO

ANTICOLINÉRGICOS AGONISTAS ALFA ANTIPSICÓTICOS

Biperideno

Glicopirronio bromuro

Hioscina / Escopolamina

Atropina

Trihexifenidilo

Ipratropio bromuro

Amitriptilina

Clonidina

Terazosina (+/-

benztropina)

Amisulpirida

Sulpirida

Quetiapina

Toxina botulínica

CALIDAD DEL LA EVIDENCIA MUY BAJA

Sin ECA vs placebo*

Series de casos

A corto plazo

Dificultad en medir “producción de saliva” (Objetivo? Subjetivo?)

Ningún fármaco estudiado tiene la indicación

No es posible recomendar un fármaco sobre otro

Atención a efectos aditivos

Cardíacos

Centrales (sedación…)

Psiquiátricos (psicosis, depresión, agitación)

GLICOPIRRONIO , ¿una luz al final del túnel?

Opinión positiva EMA / AEMPS 2016

“Tratamiento sintomático de sialorrea grave […] en adolescentes y en niños de 3 años de edad y mayores con trastornos neurológicos crónicos.

Zeller et al, 2012, ECA vs placebo Miers et al, 2010, cross over vs PBO

4 estudios de soporte

SCORE DESCRIPTION

1 Dry: never drools

2 Mild: only the lips are wet; occasionally

3 Mild: only the lips are wet; frequently

4 Moderate: wet on lips and chin; occasionally

5 Moderate: wet on lips and chin; frequently

6 Severe: drools to the extent that clothing becomes damp; occasionally

7 Severe: drools to the extent that clothing becomes damp; frequently

8 Profuse: clothing, hands, tray, and objects become wet; occasionally

9 Profuse: clothing, hands, tray, and objects become wet; frequently Tabla. 9 – points modified Teacher’s Drooling Scale

Liang et al, 2010, “Comparison of the efficacy and impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: A randomized, double-blind, crossover study”

Clonidina: agonista parcial α2. Series de casos. Parche (100-200 mcg / semana) y oral (50 -> 100 mcg). Hipotensión, depresión, psicosis, tolerancia.

Biperideno. ECA vs glicopirronio (2 mg / 12h) y series de casos (hasta 6 mg / 24 h). Efectos aditivos anticolinérgicos.

Trihexifenidilo. Estudio no comparativo (5 -> 15 mg / noche), series de casos (6 mg en tomas divididas, 2 mg / noche). Estreñimiento, taquicadia, afectación a la memoria.

PREGUNTA 4: ¿Existe en España algún medicamento que esté indicado para el manejo de la sialorrea inducida por clozapina? RESPUESTAS: 1) Biperideno. 2) Clonidina. 3) No disponemos de un tratamiento indicado para tratar la sialorrea 4) Bromuro de glicopirronio.

A.S. sigue atendido en dispositivo ambulatorio pero en una de las revisiones manifiesta actitud referencial y retraimiento social con abandono de su cuidado personal. Ante la aparente disminución de la eficacia de su tratamiento se decide incrementar la dosis actual de clozapina hasta los 600 mg. El paciente sufre una convulsión y requiere asistencia en URGENCIAS. Durante la atención en urgencias se solicita interconsulta al Servicio de Neurología con objeto de valoración de la convulsión. Tras prueba EEG se concluye probable relación iatrogénica.

PREGUNTA 5: ¿Cuál sería la estrategia más adecuada tras el cuadro de convulsión? RESPUESTAS: 1) Asociar Valproico. 2) Retirar la clozapina reduciendo la dosis lentamente. 3) Esperar, observar y monitorizar nivel de Clozapina. 4) Reducir la dosis de clozapina y añadir un segundo antipsicótico con menor riesgo para controlar síntomas.

a) Convulsión vs Sincope: 1. Síncope: pérdida de conocimiento transitoria. 2. Convulsión = Cuadro de confusión posterior, perdida de

control de esfínteres, y/o mordedura lingual. 3. La clave para distinguir ambos cuadros está en la HC y/o

testigos. b) Relación convulsión-clozapina

1. Descartar otro origen: tumor o hemorragia (TC cerebral), alteración metabólica (análisis de sangre), presencia de tóxicos en orina.

2. Relación temporal con el inicio o el incremento de dosis de clozapina.

c) Factores adicionales 1. Incidencia: 3.5% (62/1742) 2. Gravedad: alta 3. Dosis/incremento de dosis dependiente

i. Dosis limite: 450 mg/dia (Ficha Técnica) ii. Los niveles plasmáticos tienen capacidad de predecir cambios

EEG. Un nivel plasmático superior a 1000 μg/L tiene relación con mayor probabilidad de sufrir convulsiones.

d) Recomendación de manejo: 1. Tras un episodio convulsivo se recomienda no administrar clozapina

durante un día, mantener clozapina a una dosis reducida, y administrar acido valproico.

Kenneth Alper, Kelly A. Schwartz, Russell L. Kolts, and Arif Khan Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration

(FDA) Summary Basis of Approval Reports BIOL PSYCHIATRY 2007;62:345–354.

wood-Smith C et al. Serum clozapine levels: a review of their clinical utility. J Psychopharmacol 2003; 17:234–8

Pacia SV et al. Clozapine-related seizures: experience with 5,629 patients. Neurology 1994; 44:2247–2249.

PREGUNTA 5: ¿Cuál sería la estrategia más adecuada tras el cuadro de convulsión? RESPUESTAS: 1) Asociar Valproico. 2) Retirar la clozapina reduciendo la dosis lentamente. 3) Esperar, observar y monitorizar nivel de Clozapina. 4) Reducir la dosis de clozapina y añadir un segundo antipsicótico con menor riesgo para controlar síntomas.

Al cabo de un tiempo, es patente un empeoramiento clínico con aparición de los síntomas de recelo, clara actitud de hiperalerta, ideación autorreferencial y de perjuicio y tendencia al aislamiento. Desempeña las actividades en su casa, a oscuras, porque refiere que tiene cámaras que le vigilan de forma constante. Se valora adherencia al tratamiento, determinación de niveles plasmáticos de clozapina y valproico. Una vez verificada adherencia al tratamiento se propone añadir ARIPIPRAZOL 30 mg/día como potenciador de clozapina. Con ello se logra un control de los síntomas, excelente adaptación a su medio socio-familiar e integración académica hasta el punto de retomar sus estudios, que había abandonado…

A partir de la octava semana el paciente vuelve a ingresar en el hospital con malestar generalizado, mialgias, tos no productiva, taquicardia sinusal (120 lpm), dificultad respiratoria, taquipnea y fiebre de 39,5 ºC que no cede con antitérmicos. La auscultación cardiopulmonar mostraba una disminución del murmullo vesicular bilateral. La gasometría arterial indicaba hipoxemia (pO2 de 54 mmHg y pCO2 de 34,3 mmHg); leucocitosis (16000 cell/mm3) con 62% de neutrófilos, 18 % linfocitos y 11% eosinófilos. Se realiza ecocardiografía transtorácica objetivándose ventrículo izquierdo de dimensiones normales, con función sistólica disminuida (fracción de eyección 45%), sin alteraciones valvulares significativas ni imágenes sugestivas de vegetaciones ni derrame pericárdico. Los niveles de troponina I eran de 1,1 ng/ml. Con estos datos se estableció la sospecha diagnóstica de miocarditis por clozapina. Se indicó la retirada de clozapina y se pautó tratamiento con furosemida 60 mg/día, losartán potásico 50 mg/día y enalapril 5 mg/día, con buena evolución del cuadro. A los 10 días el ecocardiograma indicaba una recuperación de la función sistólica y una FE de 69 %, con normalización del hemograma.

PREGUNTA 6: ¿Cuál sería la estrategia más adecuada tras el episodio de miocarditis? RESPUESTAS: 1) Optar por otro antipsicótico en contexto hospitalario y valorar TEC si no hay buena respuesta. 2) Retirar clozapina muy lentamente. 3) Bajar dosis clozapina y combinar con TEC. 4) Iniciar tratamiento con moduladores glutamatérgicos.

a) MIOCARDITIS: Inflamación del miocardio, cuyos principales síntomas son taquicardia, fiebre, cansancio, disnea, síndrome pseudogripal y dolor torácico.

b) Efecto adverso cardiovascular poco frecuente en relación al uso de clozapina: 0,1%-1% de pacientes tratados.

c) Suele aparecer entre 3 semanas y 1 ano del inicio del tratamiento.

Haas SJ et al. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993–2003. Drug Saf 2007; 30:47–57. Wehmeier PM, Heiser P, Remschmidt H. Myocarditis, pericarditis and cardiomyopathy in patients treated with clozapine. J Clin Pharmacy Therapeutics 2005: 30; 91-6

La Grenade L et al. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine use in the United States (Letter). N Engl J Med 2001; 345:224–225.

Annamraju S et al. Early recognition of clozapine-induced myocarditis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:479–483.

d) Mortalidad: 10-30%

e) Manejo: 1) La toxicidad cardiovascular relacionada con clozapina (*)ha sido

documentada, estando contraindicado su uso en pacientes con cardiopatia previa. Puede sin embargo obviarse esta posibilidad tóxica en pacientes jóvenes sin cardiopatia conocida, siendo necesario distinguir los sintomas de esta afección de aquellos derivados de los cambios rapidos en la dosificación del farmaco como la taquicardia (que ocurre en el 25% de los pacientes), letargia e hipotensión ortostatica.

(*) otros antipsicóticos relacionados con la aparicion de miocarditis son: haloperidol, flufenazina y clorpromazina. Coulter DM, Bate A, Meyboom RH, Lindquist M, Edwards IR. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study. BMJ 2001; 322: 1207-9.

e) Manejo: 2) Interconsulta con cardiología. 3) Suspender el tratamiento con clozapina. 4) Toxicidad: diuréticos, inhibidores de la ECA, betabloqueantes. 5) Proponer un tratamiento alternativo a la clozapina.

i. Aripiprazol: 15-30 mg/dia…. Hasta 60 mg /dia (*) ii. Amisulpiride: hasta 1200 mg/dia (**) iii. TEC (***) iv. Quetiapina + haloperidol (****) v. Terapia Congnitiva Conductual

(*) Hsu WY et al. Aripiprazole in treatment-refractory schizophrenia. J Psychiatr Pract 2009; 15:221–226.

(**) Kontaxakis VP et al. Switching to amisulpride monotherapy for treatment-resistant schizophrenia. Eur Psychiatry 2006; 21: 214–217. (***) Chanpattana W et al. Combined ECT and neuroleptic therapy in treatment-refractory schizophrenia: prediction of outcome. Psychiatry Res 2001; 105:107–115. (****) Larmo I et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in patients with schizophrenia who switched from haloperidol, olanzapine or risperidone. Hum Psychopharmacol 2005; 20:573–581.

PREGUNTA 6: ¿Cuál sería la estrategia más adecuada tras el episodio de miocarditis? RESPUESTAS: 1) Optar por otro antipsicótico en contexto hospitalario y valorar TEC si no hay buena respuesta. 2) Retirar clozapina muy lentamente. 3) Bajar dosis clozapina y combinar con TEC. 4) Iniciar tratamiento con moduladores glutamatérgicos.