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ACTUALIZACION EN GUIAS DE PROFILAXIS DE TRANSMISION MATERNONFANTIL

Luis M. Prieto

Servicio de Pediatría

Hospital 12 de Octubre

Caso clínico. Antecedentes. María tiene 17 años • Infección perinatal por VIH (C3).

• Encefalopatía asociada a la infección VIH. • Nadir CD4 <15%

• Problemas de adherencia y selección de mútiples resistencias al TAR. • ART previo: AZT, 3TC, d4T, NVP, NFV sin control virológico

• Incontinentia pigmenti. • Displasia ectodérmica ligada al cromosoma X (típicamente mortal en

varones)

Caso clínico. Antecedentes

•Maria nació en 1996 y fue adoptada a la edad de 3 meses.

•Valorada por primera vez en Madrid en 2006:

• Lesiones hiperpigmentadas en patrón lineal y paraparesia espástica leve.

• CD4 582 células/ mm3(23%), carga viral VIH-1: 5.1 log • Resistencia genotípica: L210W, T215Y, G190S y D30N.

• Cambio a ddI + ABC + EFV + LPV/r

JT. Ramos: “Difficult patients remain always difficult”

• En julio de 2013 (17 años de edad), acude a consulta por retraso en la menstruación. • Se confirma un embarazo (8 semanas)

•Una nueva carga viral en plasma muestra 22.608

copias / ml (4.35 log) y una nueva caída en CD4 hasta 370 células/mm3

• Estudio de resistencias genotípicas e interpretación:

resistencias a ITIAN, ITINN y algunas mutaciones menores a IP

JT. Ramos: “Difficult patients remain always difficult”

• Cambio TAR a DRV/r bid + RAL + TDF/FTC • Evaluación tropismo CCR5 (que muestra R a maraviroc)

• Sexo fetal en sangre materna: XY.

• María y su pareja decidieron continuar con el embarazo y someterse a una amniocentesis a las 20 semanas de gestación (CV <20 cp / ml ), para realizar un aborto terapéutico en caso de que el feto varón tuviera el gen IKBKG, asociado a la incontinencia pigmenti.

• Se refuerza adherencia: • Psicólogo • DOT • Ingreso a las 16 semanas de gestación

Evolución • TAR posteriormente en gestación con buena

adherencia.

•Parto vaginal. RNAT con PAEG

• Profilaxis con AZT oral durante 4 semanas

• Lactancia artificial exclusiva

• Se descartó infección VIH-1 en el hijo

Pregnancy outcomes in perinatally HIV infected young women in Madrid, Spain: 2000-2015

CV indetectable próxima al parto: 4 (14.3%) No casos de transmisión vertical

Prieto LM. Plos One. 2017 Aug 25;12(8):e0183558.

Inhibidores de integrasa en la gestación

Genvoya®. Ficha Técnica del medicamento.The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). European Public Assesment Report (EPAR). Best B. IMPAACT P1026s. CROI 2017. Abstract 755. Isentress®. Ficha Técnica del medicamento.The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). European Public Assesment Report (EPAR). Blonk MI. CID 2015;61: 809–16; Maliakkal A. JAIDS.2016;72:153–161; Brites C. IAS 2017. Abstract 2574; Puthanakit T. Journal of Virus Eradication 2018; 4: 61–65; Tivicay®. Ficha Técnica del medicamento.The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). European Public Assesment Report (EPAR). IMPAACT P1026s. CROI 2017; Hill A. Journal of Virus Eradication 2018; 4: 66–71

Raltegravir en gestación: 2001-2015 • 278 maternal–infant pairs

• Maternal outcomes: • The only consistently reported maternal AE was a reversible and transient

increase in liver transaminase

• Infant outcomes: • HIV-infected children: 2 cases (0.7%) • 1 report of an intrauterine fetal demise at 32- week gestation associated with

pregnancy-induced maternal hypertension • SGA: 14% in a multicenter trial • 1 infant who had reduced RAL elimination [low UGT 1A1 activity] required

phototherapy for the treatment of hyperbilirubinemia.

Maliakkal A. JAIDS.2016;72:153–161

Raltegravir vs LPV/r for LP pregnant women

• Open-label, randomized, pilot study to compare the safety and efficacy of AZT+3TC+Raltegravir vs. AZT+3TC+LPV/r in late-presenters pregnant women.

Open-label,

randomized

1:1 (N=44)

AZT, 3TC, RAL

AZT, 3TC, LPV/r

0 Week 2 Screening Week 4 Week 6 Delivery

Primary endpoint: VL

<50 cps/mL at delivery

(Snapshot)

Study terminated by IRB after enrollment of 33 patients, due to a significant difference between groups.

Brites C. IAS 2017. Abstract 2574


ITT, off-ART=failure (SNAPSHOT)

W2 W4 W6 At

delivery

LPV/r 1/15 (6%) 2/11

(15%)

2/10

(20%)

4/12

(25%)

RAL 7/10

(41%)

9/12

(75%)

10/10

(100%)

13/17

(76%)

RR

(95% CI)

6.6

(0.9-47.8)

4.9

(1.3-

18.2)

5.0

(1.4-17.3)

3.1

(1.3-7.4)

Mean time to delivery was similar for RAL (43 days) and LPV/r (42.4 days) arms

Probability of PVL<50 cps/mL at delivery in late presenters pregnant women treated either with Raltegravir or Lopinavir/r

plus NRTIs

Median HIV-1 viral load: 15309 copias/ml (4087-36740)

All babies tested negative for HIV-1 plasma RNA at week 4 (RT-PCR)



Summary of Adverse Events in Pregnant women

AE LPV/r (%) RAL (%) P value

Any 10 (62.5) 4 (23.5) 0.03

Diarrhea 5 (31.5) 0 0.02

Nausea/vomiting 5 (31.5) 0 0.02

Headache 3 (18.7) 0 0.1

No discontinuation due to AE No SAE detected


Intensificación con Raltegravir en > 32 semanas

Study design: Prospective cohort

Inclusion criteria: High risk HIV-infected pregnant women

* Initiate ART at GA > 32 weeks or

* On ART but plasma HIV RNA >1,000 c/ml at GA 32-38 weeks

Puthanakit T. Journal of Virus Eradication 2018; 4: 61–65



Characteristics (N=154) Results

Age 23 years (19-29)

Gestational age 34 weeks(33-36)

CD4 count, (cells/mm3) 382 (171-545)

HIV viral load*, (log10copies/ml),

(N= 91) 4.0 (3.2-4.8)

Initiated on ART at GA > 32 weeks 113 (73%)

VL > 1,000 copies/ml at GA 32-38 weeks 41 (27%)

ART regimen, n (%)

EFV-based 66 (43%)

LPV/r-based 79 (51%)

Other regimens 9 (6%)

February 2016 to November 2017: 154 pregnant women

* Blood for HIV RNA was collected before or within 3 days after RAL



HIV status of infants

Number (%) N=155

95% CI

HIV Infection (2 positive HIV DNA PCR tests)

6 (3.9%) 1.4-8.2%

Definitely uninfected ( > 2 negative HIV DNA PCR up to 4 months of age)

82 (52.9%) 44.7-61%

Presumptively uninfected

(negative HIV DNA PCR up to 2 months of age)

47 (30.3%) 23.2–38.2

Possible uninfected* (one negative HIV-1-DNA PCR up to 1 month of

age)

20 (12.9%) -


Characteristics n (%)

Mode of delivery (n=71)

• Normal labor 41 (57%)

• Cesarean section* 30 (43%)

Infant outcomes (n=73)*

Low birth weight <2,500 gm 12 (16%), 95% CI 8.8-27.0

Preterm <37 weeks 8 (11%), 95% CI 4.9-20.5

Congenital anomalies 0 (0%)

* Includes 2 sets of twins who were delivered at GA 36 and 37 weeks

Thepnarong N. IAS 2017

RAL en gestación y malformaciones congénitas • UK

• Malformaciones congénitas en 1T: 4% (7/174) [vs 2.7% (13/490) en 2T y 3T, p 0.36].

• ANRS-French Perinatal Cohort • Malformaciones congénitas en 1T: 5.7% (8/140) [vs 3.5% (12/339) en 2T y 3T, p

0.29].

• APR • Malformaciones congénitas el 1T: (7/263) 2.7% (1.1%, 5.4%).

Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 through 31 January 2017. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2017. Available from URL: www.APRegistry.com. Sibiude J. IAS 2017. Abstract 3037. Sconza R. CROI 2018. Abstract 806

Inicio de TAR tardío en gestación en Cohorte de Madrid

Prieto LM. ESPID 2017. Abstract ESP17-08020

DTG en gestación

Hill A. Journal of Virus Eradication 2018; 4: 66–71

Tsepamo: Birth Outcomes When Initiating First-line DTG vs EFV in Pregnancy • Prospective cohort study in HIV-infected women in Botswana initiating ART with EFV/FTC/TDF vs

DTG/FTC/TDF while pregnant (N = 5438)

Zash R, et al. IAS 2017. Abstract MOAX0202LB.

Adverse Birth Outcomes,

n (%)

DTG

(n = 845)

EFV

(n = 4593)

aRR*

(95% CI)

Any

Severe

291 (34.4)

92 (10.9)

1606 (35.0)

519 (11.3)

1.0 (0.9-1.1)

1.0 (0.8-1.2)

Stillbirth 18 (2.1) 105 (2.3) 0.9 (0.6-1.5)

Neonatal death (< 28 days) 11 (1.3) 60 (1.3) 1.0 (0.5-1.9)

Preterm birth (< 37 wks)

Very preterm (< 32 wks)

149 (17.8)

35 (4.2)

844 (18.5)

160 (3.5)

1.0 (0.8-1.1)

1.2 (0.8-1.7)

SGA (< 10th percentile

weight)

Very SGA (< 3rd

percentile weight)

156 (18.7)

51 (6.1)

838 (18.5)

302 (6.7)

1.0 (0.9-1.2)

0.9 (0.7-1.2)

*For DTG vs EFV; adjusted for maternal age, education, gravida.

DTG en gestación y malformaciones congénitas


Próximos estudios de DTG en gestación


Alerta sobre posible teratogenicidad del DTG

Reciente estudio en Botswana (n = 11.558) ha mostrado que el 0,9% de los RN, cuyas madres estaban en

tratamiento con DTG en el momento de la concepción han presentado defectos del tubo neural, frente al

0,1% de los bebes, hijos de madres bajo pautas libres de DTG.

RECOMENDACIONES DE LA EMA RESPECTO AL DTG:

Conclusiones

• En los últimos años existe un interés creciente en el estudio de los inhibidores de integrasa (raltegravir y dolutegravir) en la gestación.

• Raltegravir presenta una tolerabilidad y un perfil de seguridad adecuado para su uso en la gestación, en base a los estudios publicados. Por sus características , RTG pueden tener un papel importante en situaciones de alto riesgo de transmisión especialmente en aquellas madres con carga detectable cercana al parto o diagnostico tardío.

• En el caso de dolutegravir los datos son más limitados. La alerta relativa al estudio de Botswana ha conllevado a la recomendación de evitar la exposición a DTG en mujeres con deseo de gestacion y por tanto también en el primer trimestre , al menos hasta que se tengan mas datos des seguridad.

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