Primavera 2015

Volumen 8 | Número 154

Literatura y biología Dr. Arrowsmith

Cómo funciona Captura por microdisección laser

Antonio García-Bellido, Doctor Honoris Causa por la Universidad de Málaga, 2015

Evolución Cooperación y evolución

Vida y obra Richard Goldschmidt

Vol.8 | Nº 154

Co-Editores: José María Pérez Pomares jmperezp@uma.es Biología del desarrollo y cardiovascular Coordinación general- Editoriales- Entrevistas Miguel Ángel Medina Torres medina@uma.es Biología Molecular y de Sistemas-Biofísica-Bioquímica Coordinación general- Editoriales- Monitor- Maquetación

Comité editorial ejecutivo: Ana Grande agrande@uma.es Genética-Virología, Patogénesis virales Rincón del doctorando Antonio Diéguez dieguez@uma.es Filosofía de la Ciencia A Debate-Recensiones Carmen González carmen.glez@uma.es Información y Documentación Calidad y difusión Enrique Moreno Ostos quique@uma.es Ecología- Limnología Punto de Encuentro Enrique Viguera eviguera@uma.es Genética- Genómica Monográficos-Eventos especiales Héctor Valverde Pareja hvalverde@uma.es Biología evolutiva molecular Coordinación de espacios Web José Carlos Dávila davila@uma.es Biología Celular -Neurobiología ¿Cómo funciona? José María Blanco Martín jmblanco@uma.es Ecología de Sistemas La imagen comentada

Juan Antonio García Ranea ranea@uma.es Bioinformática, Biología de Sistemas Modelos en biología Juan Carlos Aledo caledo@uma.es Bioquímica-Biología Molecular, Energética de procesos biológicos Vida y obra Juan Carlos Codina jccodina@uma.es Microbiología, Educación Secundaria Ciencias en el Bachillerato Luis Rodríguez Caso caso@eelm.csic.es Técnicas de Laboratorio Calidad y difusión Ramón Muñoz-Chápuli chapuli@uma.es Biología del desarrollo y cardiovascular Coordinación de edición electrónica- Foros de la Ciencia Raúl Montañez Martínez raulemm@gmail.com Biología sintética y de sistemas Coordinación de diseño

Encuentros en la Biología Revista de divulgación científica (Indexada en Dialnet) Edición electrónica: www.encuentros.uma.es Correspondencia a: Miguel Ángel Medina Torres Departamento de Biología Molecular y Bioquímica Facultad de Ciencias Universidad de Málaga 29071 Málaga medina@uma.es encuentrosenlabiologia@uma.es

Entidad editora: Universidad de Málaga Editado SIN FINANCIACIÓN INSTITUCIONAL, PÚBLICA O PRIVADA

Depósito Legal: MA-1.133/94 ISSN (versión electrónica): 2254-0296 ISSN (versión impresa): 1134-8496

El equipo editorial de esta publicación no se hace responsable de las opiniones vertidas por los autores colaboradores.

Revista de divulgación científica open-access

Comité editorial asociado: Alberto Martínez almarvi@wanadoo.es Educación Ambiental, E. para el Empleo Alejandro Pérez García aperez@uma.es Microbiología, Interacción planta-patógeno Alicia Rivera arivera@uma.es Neurobiología Enfermedades neurodegenerativas Félix López Figueroa felix_lopez@uma.es Ecología-Fotobiología, Cambio climático Francisco Cánovas canovas@uma.es Fisiología Molecular Vegetal, Bioquímica y Biología Molecular Jesús Olivero jesusolivero@uma.es Zoogeografía, Biodiversidad animal Juan Antonio Pérez Claros johnny@uma.es Paleontología

Margarita Pérez Martín marper@uma.es Fisiología Animal, Neurogénesis María del Carmen Alonso mdalonso@uma.es Microbiología de aguas, Patología vírica de peces María Jesús García Sánchez mjgs@uma.es Fisiología Vegetal, Nutrición mineral María Jesús Perlés Mjperles@uma.es Geomorfología, Riesgos medioambientales M. Gonzalo Claros claros@uma.es Bioquímica-Biología Molecular y Bioinformática Raquel Carmona rcarmona@uma.es Ecofisiología, Biorremediación Salvador Guirado guirado@uma.es Biología Celular-Neurobiología

Equipo Editorial y Créditos

Periodicidad: Encuentros en la Biología publica 4 números ordinarios (uno por trimestre) y al menos 1 número extraordinario monográfico al año.

Primvavera- 2015

Vol.8 | Nº 154

Encuentros en la Biología publica en el presente número tres contribuciones singulares que se mueven en la frontera entre la biología y la literatura. El primero es una pieza literaria de contenido científico, la laudatio que recientemente leyó el Profesor Manuel Marí Beffa durante el acto de la investidura del Dr. Antonio García-Bellido como Doctor H o n o r i s C a u s a p o r l a Universidad de Málaga. A esta

L a u d a t i o le acompaña el discurso leído por el Dr. García Bellido. El segundo es una contribución más de Ramón Muñoz-Chápuli, quien usa el pretexto de comentar la obra Dr. Arrowsmith de Sinclair Lewis para reflexionar acerca de la biología y la literatura. El tercero está firmado por uno de n u e s t r o s m á s fi e l e s colaboradores, Juan Carlos Codina, quien titula “La biología en la literatura” su contribución.

Encuentros en la Biología retoma algunas de sus secciones habituales, tales como La imagen comentada, Foros de la ciencia, Monitor, Cómo funciona y Vida y obra. Un artículo sobre Cooperaciónn y evolución, dos editoriales especiales y una imagen alegórica sobre la biología sintética completan los c o n t e n i d o s d e l p r e s e n t e número

Los Editores

EDITORIAL: PRESENTACIÓN DEL NÚMERO

29

José María Perez Pomares

EDITORIAL ESPECIAL: ENTRE AMIGOS

Así me he sentido yo todos estos años trabajando con Miguel Ángel Medina como co-editor de Encuentros en la Biología. Nuestra revista es lo que es gracias, sobre todo, al trabajo de Miguel Ángel, un trabajo imaginativo, constante y e x t r a o r d i n a r i a m e n t e dedicado. A esa ambición de hacer las cosas siempre mejor debemos el que Encuentros en la Biología se encuentre en constante crecimiento. Y así, Encuentros en la Biología aúna “ética y estética” en unas equilibradas proporciones que ha heredado, sin duda ninguna,

de Miguel Ángel. Es por tanto n e c e s a r i o r e c o n o c e r públicamente la admiración, el cariño y el aprecio que le tenemos todos los miembros de los comités editoriales de Encuentros en la Biología.

Aprovecho este pequeño r incón para también dar formalmente la bienvenida a la responsabilidad de la co-edición de la revista a José María Blanco, que a partir del número 155 de Encuentros en la Biología sustituirá a Miguel Ángel en la co-edición de la publicación. Espero que tenga

conmigo la misma paciencia q u e M i g u e l Á n g e l h a derrochado todos estos años. Nos queda una gran labor por delante pero afortunadamente no nos faltan las ganas.

Dice bien Miguel Ángel cuando anuncia que no se despide; se queda con nosotros formando parte del comité E d i t o r i a l E j e c u t i v o d e Encuentros en la Biología para ayudarnos e inspirarnos, pero sobre todo para que podamos seguir trabajando entre amigos.

Vol.8 | Nº 154

Instrucciones para los autores La  revista  Encuentros  en  la  Biología  es  una  publicación  que  pretende  difundir,  de  forma  amena  y  accesible,  las  úl9mas  novedades  cien:ficas  que  puedan   interesar   tanto  a  estudiantes  como  a  profesores  de   todas   las  áreas  de   la  biología.  La   revista    9ene   ISSN  y  eISSN  y  cumple   los  criterios  La#ndex.  Sus  contenidos  completos  (desde  el  número  26,  publicado  en  noviembre  de  1995)  se  pueden  descarga  en  formato  pdf  y  consultar  en  línea   en   hKp://www.encuentros.uma.es/.  Cualquier   persona   puede   publicar   en   ella   siempre   que   cumpla   las   siguientes normas a la hora de elaborar sus originales:

Todos   los  manuscritos  deberán  ser   inéditos  o  contarán  con   la  autorización  expresa  del  organismo  que  posea   los  derechos  de  reproducción.  Además,  deben  tener  alguna  relación  con  el  obje9vo  de   la   revista  —los  que  simplemente  reflejen  opiniones  se  rechazarán  directamente—.  Esta  revista  se  toma  muy  en  serio  el  problema  del  plagio.  Por  ello,  antes  de  su  evaluación,  todos  los  manuscritos  recibidos  serán  some9dos  a  revisión  por  un  programa  detector  de  plagios.  El   formato   del   documento   puede   ser   TXT,   RTF,   SXW/ODT   (OpenOffice)   o   DOC   (Microsob  Word).   Debido   a   las   restricciones   de   espacio,   la  extensión  de  los  mismos  no  debe  superar  las  1600  palabras;  en  caso  contrario,  el  editor  se  reserva  el  derecho  de  dividirlo  en  varias  partes  que  aparecerán  en  números  dis9ntos.  Cada  contribución  constará  de  un  :tulo,  autor  o  autores,  y  su  filiación  (situación  académica;   ins9tución  u  organismo  de  afiliación;  dirección  postal  completa;  correo  electrónico;   teléfono).  Para  diferenciar   la  afiliación  de  diferentes  autores  u9lice  símbolos   (*,  #,  ¶,  †,  ‡)  después  del  nombre  de  cada  autor.    Los  nombres  de  las  proteínas  se  escribirán  en  mayúsculas  y  redondilla  (ABC  o  Abc).  Los  de  los  genes  y  las  especies  aparecerán  en  cursiva  (ABC,  Homo  sapiens).  También  se  pondrán  en  cursiva  aquellos  términos  que  se  citen  en  un  idioma  que  no  sea  el  castellano.  Aquellos  autores  que  no  tengan  el  castellano  como  lengua  materna  pueden  remi9r  sus  manuscritos  en  inglés.  Una  vez  aceptado,  un  resumen  del  mismo  en  castellano  sería  elaborado  por  el  propio  equipo  editorial.    Las   tablas,   figuras,   dibujos   y  demás  elementos   gráficos,   en  blanco   y  negro  puros,   escalas  de   grises  o   color,   deberán  adjuntarse  en  ficheros  independientes.  Las  figuras,  las  fórmulas  y  las  tablas  deberán  enviarse  en  formatos  TIFF,  GIF  o  JPG,  a  una  resolución  de  300  dpi  y  al  menos  8  bits  de  profundidad.  Cuando  sean  necesarias,  las  referencias  bibliográficas  (cuatro  a  lo  sumo)  se  citarán  numeradas  por  orden  de  aparición  entre  paréntesis  dentro  del  propio  texto.  Al  final  del  mismo,  se  incluirá  la  sección  de  Bibliograpa  de  acuerdo  con  el  es9lo  del  siguiente  ejemplo:  Einstein  Z,  Zwestein  D,  Dreistein  V,  Vierstein  F,   St.  Pierre  E.   Spa9al   integra9on   in   the   temporal   cortex.  Res  Proc  Neurophysiol   Fana9c  Soc  1:  45-­‐52,  1974.  En  caso  de  citar  un  libro,  tras  el  :tulo  deben  indicarse  la  editorial,  la  ciudad  de  edición  y  el  año.  Si  el  texto  principal  no  incluye  referencias  bibliográficas,  se  ruega  a  los  autores  que  aporten  3-­‐4  referencias  generales  "para  saber  más"  o  "para  más  información".  Aquellos   que   quieran   contribuir   a   la   sección   La   imagen   comentada   deberán   remi9r   una   imagen   original   en   formato   electrónico   con   una  resolución  mínima  de  300  dpi   y,   en  documento  aparte,   un  breve   comentario   (de  no  más  de  300  palabras)   de   la  misma.  Dicho   comentario  describirá  la  imagen,  destacará  la  información  relevante  que  aporta  y/o  especificará  los  procedimientos  técnicos  por  los  que  se  consiguió.  Los  co-­‐editores  considerarán  cualesquiera  otras  contribuciones  para  las  diferentes  secciones  de  la  revista.  Envío  de  contribuciones:  el  original  se  enviará  por  correo  electrónico  a  los  co-­‐editores    (jmperezp@uma.es,  jmblanco@uma.es  )  o  a  cualquier  otro  miembro  del  comité  editorial  que  consideren  más  apn  al  contenido  de  su  contribución.  Aunque  lo  desaconsejamos,  también  se  pueden  enviar  por  correo  ordinario  (Miguel  Ángel  Medina,  Departamento  de  Biología  Molecular  y  Bioquímica,  Universidad  de  Málaga,  29071  Málaga,  España)  acompañados  de  un  CD.  No  se  devolverá  ningún  original  a  los  autores.    Los  trabajos  los  leerán  al  menos  un  editor  y/o  un  revisor  externo  para  asesorar  sobre  la  conveniencia  de  publicar  el  trabajo;  también  se  podrán  sugerir  al  autor  las  mejoras  formales  o  de  contenido  que  harían  el  arzculo  más  aprovechable.  La  no9ficación  se  enviará  por  correo  electrónico  al  autor  que  figure  como  corresponsal.

1

2

3

4

5

6

7

8

910

30

Editorial: Entre amigos 29

La imagen comentada 31

Monitor + Foros de la Ciencia 32

Esto no es una despedida: es la hora del relevo 33

SEBBM Divulgación 37

Laudatio a Antonio García-Bellido 43

Discurso de Antonio García-Bellido 49

Dr. Arrowsmith 55

La biología en la literatura 58

Cómo funciona: Captura por microdisección laser 61

Cooperación y evolución 65

Vida y obra: Richard Goldschmidt 68

Índice

¡ATENCIÓN! Cambios en las Instrucciones para los autores

11

Primavera2015

Vol.8 | Nº 154

Visualización de un intermediario de replicación (IR) anudado del plásmido de Escherichia coli pBR-TerE@DraI mediante microscopía de fuerza atómica (TM-AFM). El IR presenta un nudo con tres cruces de signo negativo. La barra de escala representa 250 nm y la escala para el dato de altura fue de 15 nm. A la derecha un esquema interpretativo en el que las cadenas parentales se muestran en color verde y azul y las cadenas nacientes en color rojo. Las flechas indican direccionalidad y el signo de los cruces. Los valores indican la extensión de cada brazo de la molécula (López et al., Nucleic Acids Research, 2012).

LA IMAGEN COMENTADA

Virgina López y J. Bernardo Schvartzman Centro de investigaciones Biológicas (CSIC), Madrid schvartzman@cib.csic.es

31

�

Vol.8 | Nº 154

Diez años de Cell Metabolism: L a r e v i s t a c i e n t í fi c a C e l l Metabolism está celebrando durante 2015 el décimo aniversario de su lanzamiento. Perteneciente al grupo editorial Cell, actualmente editado por Elsevier, en su relativa corta vida ha conseguido transformarse en una revista de obligada referencia en su área, con un elevado índice factor de impacto (16,747 en la edición más reciente disponible de Science JCR),

una nómina de prestigiosos editores y una excelente colección de artículos publicados . Enlace al espacio de la revista en la base de datos Science Direct de publicaciones del grupo Elsevier: http://www.sciencedirect.com/science/journal/15504131

Y 75 años de Journal of the National Cancer Institute:

Por su parte, la revista oficial del National Cancer Institute, en la actualidad publicada por Oxford

Journals, celebra su septuagésimo quinto aniversario con el acceso libre especial a los contenidos de un número conmemorativo que incluye un editorial, cuatro comentarios y la reproducción de 18 ar t ículos destacados que se publicaron en el JNCI entre 1959 y 2008

Enlace: http://oxfordjournals.org/o u r _ j o u r n a l s / j n c i /75th_anniversary.html

Miguel Ángel Medina medina@uma.es32

M onitor

Foros de la ciencia

Escépticos: Muchos son escépticos acerca del papel de las televisiones públicas en la formación ciudadana y en la extensión de una cultura de la que la ciencia forma parte sustancial. Pero a v e c e s h a y q u e r e s a l t a r l a s excepciones a esta regla, los auténticos diamantes que lucen en medio de tanta quincalla zafia y banal que emiten televisiones que pagamos entre todos. Y la excepción que vamos a destacar hoy se llama precisamente "Escépticos" y es un programa de ETB, la televisión públ ica vasca , emit ido entre septiembre y diciembre de 2011. "Escépticos" fue creado y dirigido por José A. Pérez, autor también de un excelente blog (Mi mesa cojea, http://mimesacojea.com/) y presentado por Luis Alfonso Gámez. Este último mantiene el blog Magonia (http:/magonia.com), d e d i c a d o a l f o m e n t o d e l escepticismo y el pensamiento crítico, y fi rma desde octubre de 2010 una columna en español, ¡ P a p a r r u c h a s ! h t t p : / /www.csicop.org/specialarticles/

archive/category/paparruchas), en la web del Comité para la Investigación Escéptica (CSI, http://www.csicop.org/). Además, es fundador del Círculo Escéptico ( h t t p : / /w w w.circuloesceptico.org/) , asociación organizadora del Día de Darwin (http://magonia.com/tag/d i a - d e - d a r w i n / ) y d e l o s encuentros Enigmas y Birras (http://magonia.com/?s=enigmas+y+birras). A pesar de que como hemos dicho los episodios de "Escépticos" se emitieron en 2011, puede accederse a todos ellos a t r a v é s d e l a r e d ( h t t p : / /m a g o n i a . c o m / l a - p r i m e r a -temporada-de-la-serie-escepticos-de-etb-al-completo/) o en ETB a la carta (http://www.eitb.tv/es/, buscad "escépticos"). Los episodios dan un severo repaso a creencias relativas a medicina alternativa, homeopatía, ciencias ocultas, productos milagro, modificaciones genéticas, cambio climático, etc. Lamentablemente nunca hubo una segunda temporada de esta serie. No nos pregunten por qué.

Podremos estar de acuerdo con todos los argumentos esgrimidos por este grupo de escépticos, o quizá no, pero sí estaremos de acuerdo en que por parte de la ciencia y de la divulgación científica en general hay q u e h a c e r u n e s f u e r z o p a r a promover el pensamiento crítico. Sólo así evitaremos las falsas creencias y los engaños que proliferan sin ningún control sobre bases pseudocientíficas y que terminan sangrando las economías o la salud de quienes al fi nal resultan engañados. El caso reciente del niño enfermo de difteria a causa de la moda del rechazo de la vacunación debe ser un buen estímulo para que tomemos esto en serio.

Ramón Muñoz-Chápuli chapuli@uma.es

Primavera- 2015

Vol.8 | Nº 154

Estimado lector: Hace casi 7 años ya asumí la

responsabilidad de relanzar esta nuestra revista Encuentros en la Biología (cuyo último número de su primera etapa, el número 121, había parecido en enero de 2008) con el apoyo del entonces Director y componente del equipo f u n d a d o r D r . S a l v a d o r Guirado. Para dar tal paso, solicité ir acompañado por un Co-Editor Jefe más joven, el Dr. José María Pérez Pomares, quien me ha acompañado en esta apasionante aventura todos estos años y a quien, d e s d e a q u í , a g r a d e z c o especialmente su valiosa ayuda para mantener vivo el proyecto, la revista. En poco t i e m p o , r e n o v a m o s y ampliamos el Equipo Editorial, r e d i s e ñ a m o s l a r e v i s t a (encomiable labor llevada a cabo por el Dr. Raúl Montañéz Martínez, por aquel entonces estudiante de doctorado) y ampliamos sus contenidos. Salvador Guirado consiguió que se mantuviera la ayuda c o n c e d i d a p o r e l V i c e r r e c t o r a d o d e I n v e s t i g a c i ó n d e l a Universidad de Málaga para s u f r a g a r l o s c o s t e s d e impresión de la revista. Con un espectacular diseño de portada ideado por el propio Raúl Montañez para celebrar el Año Darwin, Encuentros en la Biología volvía a aparecer en febrero-marzo de 2009 con su número 122, primero del Vo l u m e n 2 . C a m b i o d e f o r m a t o , d e d i s e ñ o , i nt ro d u cc i ó n d e n u e va s secciones, duplicación del número de páginas impresas por número marcaban el inicio del camino de esta nueva etapa.

Cuando asumí la tarea en compañía de mi compañero y amigo José María Pérez me comprometí a llevar con él las riendas de nuestra revista durante cinco años. Diversas circunstancias han hecho que prolongase ese compromiso hasta uno año y medio más, el tiempo necesario para que se hayan hecho realidad varias d e c i s i o n e s e d i t o r i a l e s tomadas por mí, la última de l a s c u a l e s h a s i d o l a publicación del excelente número monográfico 153 dedicado a Biología Sintética. Tiempo es ya de dar un paso atrás y ceder el relevo a quien me va a sustituir desde el próximo número 155, el Dr. José María Blanco Martín. No habrá de enfrentarse solo a la tarea gobernar la nave y m a n t e n e r e l r u m b o d e Encuentros en la Biología, pues seguirá contando con el apoyo de José María Pérez, quien se ha comprometido a mantenerse en el cargo durante algún tiempo más.

Como reza el título de este Editorial especial, esto no es una despedida. No está en mi ánimo abandonar el proyecto, e n e l q u e y a p a r t i c i p é activamente como autor colaborador desde 1993. Desde hoy mismo, el nuevo equipo de Co-Editores Jefe de la revista cuentan con mi apoyo y mi colaboración cualesquiera tareas que tengan a bien asignarme. Mi intención es pasar a ser un complemente más del equipo editorial, pasando a formar parte del Comité editorial ejecutivo manteniendo mis re s p o n s a b i l i d a d e s co m o encargado de la sección Monitor y como gestor de contenidos de la revista.

En ésta que no es la hora de la despedida, sino la del relevo, quiero expresar mi más profundo agradecimiento a todos los componentes del Comité editorial ejecutivo y el Comité editorial asociado, así como a todos los autores sin c u y o t r a b a j o , a p o y o y contribuciones no habrían sido posibles los 33 números que llevamos publicados en esta segunda etapa.

Creo que esta hora del r e l e v o e s u n m o m e n t o oportuno para echar la vista atrás y hacer balance de estos años, de lo bueno y lo menos b u e n o , d e l a s m e t a s alcanzadas y no alcanzadas, de las fortalezas y debilidades, de lo hecho y lo por hacer. Sin duda, el mayor momento de crisis vivido en estos años se produjo a las pocas semanas de ver publicado e impreso el número 137, con fecha de invierno de 2012, cuando recibimos la notificación de que la nueva Vicerrectora de Investigación y Transferencia había tomado la decisión de retirar la ayuda a la impresión de la revista. Con el número 138 ya preparado a medias, hubimos de reflexionar y dar la adecuada respuesta al nuevo escenario que se dibujaba. La crisis resultó ser una crisis de crecimiento pues, l iberados del corsé que s u p o n í a i n t e g r a r l o s contenidos de cada número de la revista en 16 páginas. Con un retraso de tres meses, respondimos editando el número doble 138-139 (con 30 páginas) en verano de 2 0 1 2 , u n n ú m e r o c u y a portada lleva el doble lema La divulgación también es ciencia - La divulgación también es educación.

ESTO NO ES UNA DESPEDIDA: ES LA HORA DEL RELEVO

33

Vol.8 | Nº 154

Afortunadamente, antes de la desaparición de la versión impresa en papel por falta de fondos económicos habíamos obtenido el ISSN para la versión electrónica de nuestra revista. Ese fue el primero de una serie de hitos que han marcado el progreso y el posicionamiento de nuestra publicación, que está indexada en Dialnet y ha logrado cumplir los requisitos Latindex. Sin embargo, el que tenía que haber sido mayor hito ha supuesto el mayor fracaso de la parte final de esta etapa: en el Editorial del número 151 (otoño de 2014) anunciamos el lanzamiento del nuevo espacio web de la revista en formato weblog. En el siguiente número 152 (invierno de 2014-2015) hubimos de publicar unas Notas de rectificación y disculpas en las que apuntamos: “Aprovechamos la ocasión para presentar nuestras disculpas a quienes hayan visitado la URL www.encuentrosenlabiologia.es y se han sentido defraudados por sus todavía escasos contenidos. Una vez más hemos de apelar a la comprensión del lector para que entienda que esa iniciativa de futuro va avanzando mucho más lentamente de lo que deseamos por la sencilla razón de que no contamos con ningún personal de apoyo profesional para el mantenimiento de nuestra revista”. Varios meses después de dicha nota, sigue siendo una triste realidad que los contenidos de ese espacio no se han actualizado. Arreglar cuanto antes esta deficiencia es uno de los retos que deberá asumir el nuevo equipo de Co-Editores Jefe con el apoyo del Editor Ejecutivo encargado de la coordinación de espacios web Dr. Héctor Valverde Pareja, del Dr. Ramón Muñoz-Chápuli, encargado de la coordinación de la edición electrónica, del Dr. Raúl Montañez Martínez, encargado de la coordinación del diseño y del resto del Comité editorial ejecutivo, incluido yo mismo. También quedaron en el aire, pendientes de concreción y ejecución, interesantes propuestas para extender este proyecto más allá de los límites de la revista: ciclos de conferencias, el rincón de los doctorandos, encuentros públicos periódicos en formato Workshop y otros, propuestas que partieron de compañeros que continúan siendo componentes del Comité editorial ejecutivo, tales como la Dra. Ana Grande, Carmen González y Luis Rodríguez Caso. Finalmente, un objetivo que me había marcado para antes de pasar el relevo y que sólo he podido cumplir en una pequeña parte consiste en la necesaria renovación del equipo editorial, ampliándolo aún más, incorporando a nuevos componentes jóvenes que garanticen el adecuado relevo generacional.

Con sus 23 años de existencia, Encuentros en la Biología es una de las revistas gratuitas de divulgación científica más veteranas de cuantas se publican en España. Pero nuestra revista, desde sus mismos orígenes, ha tenido vocación de no tener fronteras, como la ciencia misma. Hemos publicado contribuciones de autores latinoamericanos con relativa frecuencia. Desde el primer número (122) de la segunda etapa, la Instrucción para los autores nº 5 ha declarado: “Aquellos autores que no tengan el castellano como lengua materna pueden remitir sus manuscritos en inglés. Una vez aceptado, un resumen del mismo en castellano sería elaborado por el propio equipo editorial”. La publicación en el número 151 dentro de la sección Vida y obra de la contribución del danés Bjarke Jensen titulada Commemoration of Alfred Greil (1876-1964) supone un pequeño pero importante hito al ser el primer artículo que publicamos en lengua inglesa. Mis continuadores tienen otro gran reto en la atracción de talento internacional como nuevos autores y editores de nuestra revista.

Durante la etapa inaugurada con el número 122, Encuentros en la Biología ha conocido dos crecimientos en contenidos. Entre dicho número 122 y el 137, cada número constó de 16 páginas, duplicando las 8 páginas de las que constaban los números anteriores. Una vez suprimida la edición impresa y liberados de las restricciones de espacio que la misma imponía, desde el doble número 138-139 al actual sólo en una ocasión se editó un número con 16 páginas, teniendo todos los demás 20 o más páginas, duplicando e incluso triplicando (y más) esos números. Este crecimiento en extensión permitió, desde el primer momento, dedicar espacios a secciones con nombre y entidad propios. Alguna de estas secciones tuvo una vida efímera; tal fue el caso de La página del COBA. Otras, en cambio, se han asentado y han cobrado personalidad. Es el caso de la sección Foros de la ciencia que con mano maestra lleva mi querido compañero y amigo Ramón Muñoz-Chápuli. También es el caso de la sección Vida y obra a la que ha dotado de un personal sello el responsable de la misma, mi también compañero y amigo Juan Carlos Aledo.

34

Primavera- 2015

Vol.8 | Nº 154

Pero si hay una sección que, desde el número 122, se erigió en seña de identidad de la segunda

etapa de nuestra revista, sin duda esa sección es La imagen comentada, por lo demás, la única sección que podemos considerar fija al haberse publicado en todos los números. Hasta el momento son ya 33 imágenes comentadas, todas de calidad y algunas realmente espectaculares. La imagen de portada, específica para cada número, se ha convertido en otra de las señales distintivas de nuestra revista.

Otras secciones como Escribir bien no cuesta trabajo, Monitor y Cómo funciona también han cumplido su función y han cubierto sus respectivos huecos en sus apariciones esporádicas. En nuestro número 141, especial XX aniversario de Encuentros en la Biología inauguramos una sección titulada SEBBM Divulgación en la que -con permiso de la Sociedad española de Bioquímica y Biología Molecular- en cada ocasión publicamos dos contribuciones seleccionadas entre las publicadas online en la sección «Divulgación: ciencia para todos» de la web de la SEBBM, sección auspiciada por el Programa de Divulgación de la SEBBM. Mi compañero y amigo Enrique Viguera, componente del Comité editorial ejecutivo de nuestra revista y uno de los coordinadores de la sección «Divulgación: ciencia para todos» de la web de la SEBBM, puede que tenga mucho que aportar al devenir de esta sección.

De esa época que ahora acaba en la que me he mantenido al timón de la nave con José María Pérez Pomares me siento particularmente satisfecho del establecimiento y asentamiento de los números monográficos, publicados esporádicamente hasta que el cumplimiento de uno de los indicadores Latindex nos llevó a fijar y declarar en la página de Créditos de la revista su periodicidad: “Encuentros en la Biología publica 4 números ordinarios (uno por trimestre) y al menos 1 número extraordinario monográfico al año”. El primer número monográfico (el 129) se publicó (todavía con versión impresa) en verano de 2010 y se dedicó a recordar a Félix Rodríguez de la Fuente, un número que fue posible gracias a la labor de coordinación de los profesores de Zoología Mario Vargas, Luis Javier Palomo y Raimundo Real. Le siguieron los números monográficos sobre Biología de Sistemas (nº 136, diciembre de 2011), Monografía Antártica (nº 140, otoño de 2012, editado por Mª Eugenia Manjón-Cabeza y Francisco J. López Gordillo), L Aniversario de SEBBM (nº 145, monografía de 2013, editado por Francisca Sanchez Jiménez), Bicicleta de Krebs (nº 148, monografía 1 de 2014), editado por el equipo “bicicleta de Krebs”, formado por 6 alumnos de último curso de la Licenciatura de Biología), Cazadores de genomas (nº150, monografía 2 de 2014, editado por Luis Rodríguez Caso) y Biología Sintética (nº 153, monografía 1 de 2015, editado por Antonio Diéguez y Enrique Viguera). Podían haber constituido una monografía el editorial invitado escrito por Enrique Moreno Ostos en el número 147 y los 4 artículos sobre temas limnológicos publicados en los números 147 y 149. Se han publicado otros dos números especiales, aunque no monográficos. En primer lugar, el número 141, que celebraba el XX aniversario de la revista y que con sus 80 páginas es hasta el momento el número más extenso de cuantos hemos publicado. En segundo lugar, el mencionado número 147, que contenía un homenaje a Ramón Margalef en el décimo aniversario de su fallecimiento.

Nos enorgullece haber conseguido entrevistas exclusivas para nuestra revista a científicos tan destacados como Carlos Belmonte, Miguel Delibes de Castro, Jerónimo López y Ricard Solé. Me parece también motivo de orgullo para nuestra revista que haya publicado contribuciones de científicos de la talla de Federico Mayor Zaragoza, Antonio García-Bellido o Carlos López Otín, por sólo mencionar tres especialmente conocidos y destacados. Pero también me enorgullece haber abierto las puertas de nuestra revista no sólo a profesores, investigadores y doctorandos sino también a estudiantes de licenciatura y grado. Sin duda, todos nuestros autores han sido piezas claves en posibilitar el momento dulce por el que atraviesa nuestra revista.

Si mucho y bueno se ha hecho y publicado hasta el momento en Encuentros en la Biología, estoy convencido que lo mejor está por llegar porque un proyecto como éste ha de fi jar su rumbo por la senda de la continua superación. En la confianza de que el “barco” sigue en buenas manos, dejo como guiño a la renovación que está por venir el nuevo logo “minimalista” (de nuevo diseñado por Raúl Montañez) de nuestra revista, esa elegante “eb” que marca la cabecera de cada página, acompañando al antiguo logo en las páginas pares.

Termino expresando mi agradecimiento a todos los lectores de Encuentros en la Biología, tanto al lector fiel como al esporádico. No, esto no es una despedida, ni un adiós. Cedo el relevo y doy un paso atrás, pero aquí me quedo. Aquí estoy y aquí me encontraréis.

35

Miguel Ángel Medina Torres

Vol.8 | Nº 154

36

Imagen  alegórica  que  hace  referencia  a  la  nueva  biología  sintética  

 

Autor del diseño y la reflexión: Raúl Montañez Martínez  

Vivimos en una sociedad entregada a la novedad, impelida por tendencias que se suceden constantemente, como bacterias siguiendo una señal química. La ciencia está estrechamente vinculada a la sociedad y su contexto y -en consecuencia- subyugada a sus dinámicas. Hace tiempo que lo relevante ya no es la hipótesis a falsar, sino si ésta pertenece a algunos de los campos de moda y se falsa empleando las técnicas más novedosas. La biología sintética es hoy una de estas tendencias de moda, la gran promesa que nos ayudará a reconstruir todas aquellas funciones biológicas que necesitemos o podamos imaginar, que nos permitirá entender los fundamentos de la vida. Cientos de grupos de investigación han encerado sus tablas y se han lanzado a surfear esta nueva ola aclamando a voz en grito su magnificencia. La realidad es un poco menos argéntea de como la venden. La estabilidad de los constructos es limitada en el tiempo y su potencial evolutivo está mal conocido. La lógica de las piezas que se han podido ensamblar es por el momento bastante limitada y de extrema sencillez. Los mecanismos de biocontención aún son poco fiables y los organismos modificados no van más allá de los modelos clásicos. La reflexión es pues pertinente: ¿Es la biología sintética la nueva esperanza para nuestra sociedad o ha sobrepasado una vez más el marketing a la realidad del producto?

Primavera 2015

Vol.8 | Nº 154

37La Ciencia al alcance de la mano Tenemos el placer de presentar en la revista "Encuentros en la Biología" dos contribuciones seleccionadas entre las publicadas on-line en la sección «Divulgación: ciencia para todos» de la web de la SEBBM, sección auspiciada por el Programa de Divulgación de la SEBBM, una de las sociedades científicas más influyentes en España. Los originales de estos artículos aparecieron publicados en junio de 2015. Estos y más artículos po-dréis encontrarlos en:

(http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todos_10).

Coordinadores: José Manuel Bautista, Amalia Díez, Teresa Giráldez, Almudena Porras, Isa-bel Varela Nieto y Enrique Viguera Mínguez.

SEBBM DIVULGACIÓN

Glicolisis, efecto Warburg y flexibilidad metabólica tu-moral

Resumen: El aumento de la glicolisis es una característica clásicamente descrita en tumores. Algunas células cancerosas muestran contrariamente una inhibición de esta vía, fenómeno dependiente de la interacción con otras células del tumor o del estroma altamente glicolíticas. Las adaptaciones metabólicas del cáncer proporcio-nan nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.

Summary: Enhanced glycolysis is a feature classically described in tumors. Some cancer cells show conversely an inhibition of this pathway, a phenomenon which relies on the interaction with other highly glycolytic cells of the tumor or the stro-ma. The metabolic adaptations of cancer provide new diagnostic and therapeutic opportunities.

Autor: Óscar H. Mar-tínez Costa Departamento de Bio-química, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid

Vol.8 | Nº 154

Como es bien conocido, la glicolisis (del griego “glykys”, dulce o azúcar, y “lysis”, dividir, separar) o

vía de Embden-Meyerhof-Parnas hace referencia a la ruta metabólica por la cual, la glucosa (com-puesto orgánico de seis carbonos) es degradada en una serie secuencial de 10 reacciones enzimáti-cas para dar dos moléculas del compuesto de tres carbonos piruvato (Figura 1A). Se considera a esta vía como clave, o incluso la única en determinados tipos celulares, para la obtención de energía, con-servándose en este proceso parte de la energía libre liberada a partir de glucosa en forma de ATP y NADH. Funciona en ausencia de O2 (anaerobiosis), y está altamente conservada tanto en el número como en los mecanismos implicados en la mayoría de los organismos. Por ello, se considera como la vía más antigua existente para la obtención de energía a partir de moléculas orgánicas, que apareció en el curso de la evolución antes de la acumulación de O2 en cantidades importantes hace unos 2 mil millones de años (1).

La demanda energética, la regeneración del NAD+, los niveles de ciertos metabolitos considerados clave y la presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS) permiten ajustar su flujo o promover el proceso inverso, esto es la gluconeogénesis, atendiendo, entre otros, al estado de diferenciación y proliferación celular, y a la disponibilidad de oxígeno y nutrientes (2). El control de la glicolisis es ejer-cido principalmente a través de sendos mecanismos que afectan a aquellas reacciones de la vía con-sideradas irreversibles, catalizadas por los enzimas hexoquinasa (HK), fosfofructoquinasa (PFK) y pi-ruvato quinasa (PK) –siendo estos dos últimos específicos de la ruta–, como así también regulándose en algunos casos la entrada del azúcar y la salida de lactato, derivado reducido del piruvato que posi-bilita la regeneración del NAD+ (a través de los transportadores GLUT y MCT, respectivamente). La heterogeneidad de los enzimas de la vía glicolítica, resultante de la existencia de distintos genes, de variantes en la maduración de sus correspondientes RNA, de diferencias en los niveles de expresión o de modificaciones post-traduccionales, da bases para la flexibilidad metabólica de esta vía (2). En úl-tima instancia, los cambios en las propiedades cinéticas de los enzimas, en su respuesta a las interac-ciones alostéricas o en la estabilidad de los mismos, aseguran la adaptación de la vía a las necesida-des funcionales de un tejido específico o, como se ha descrito más recientemente, de una población celular determinada incluso en un mismo tejido, posibilitando a interacción sinérgica entre las células implicadas (3,4).

Típicamente, las células tumorales se caracterizan por un aumento de la captación de glucosa para generar mayoritariamente lactato aún en presencia de oxígeno, fenómeno conocido como efecto War-burg o glicolisis aerobia (Figura 1B). En este efecto se ha implicado a reguladores de la expresión gé-nica como el factor inducible por hipoxia HIF-1, la proteína supresora de tumores p53 o el oncogen c-Myc (5). Así, HIF-1 incrementa la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT3, la síntesis de en-zimas glicolíticos como HK1, HK2, fosfoglicerato quinasa 1 o la isofoma M2 de PK, y la producción de lactato y su transporte al espacio extracelular por inducción de la expresión del enzima lactato deshi-drogenasa (LDH) A y del transportador MCT4. Mutaciones en p53 conllevan, entre otras alteraciones, una deficiencia en la función mitocondrial; la consecuente reducción en la respiración celular e incre-mento en ROS, junto a la inactivación de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial –enzima responsa-ble de la conversión de piruvato en acetil-Coa– a través de HIF-1, reforzarían la mayor dependencia en la glicolisis de estas células para la obtención de energía. Estas alteraciones conferirían una venta-ja selectiva para la supervivencia y proliferación tumoral.

38

SEBBM DIVULGACIÓN

Primavera 2015

Vol.8 | Nº 154

39

SEBBM DIVULGACIÓN

En el sistema inmune este efecto es decisivo. La inducción de la arginasa en células mieloides muri-nas, como por ejemplo macrófagos, por citoquinas TH2 y agentes inflamatorios participa en una gran variedad de enfermedades inflamatorias por regulación negativa de la síntesis de NO, inducción de fibrosis y regeneración tisular. También, la depleción de la L-arginina, mediada por arginasa suprime la respuesta inmune de las células T, dando lugar a un mecanismo fundamental de inmunosupresión asociada con los procesos inflamatorios.

Es por todo lo que antecede, que la interferencia farmacológica del metabolismo de la L-arginina ha sido propuesta como una nueva y prometedora estrategia para diferentes tratamientos como el cáncer (la depleción de L-arginina del entorno del tumor favorece su curación por ser un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas) o la autoinmunidad u otras reacciones inmunes no deseadas como las alergias, ya que al disminuir la accesibilidad a la arginina se frena la proliferación de linfocitos T (6,7).

Sin embargo, recientemente se ha observado que no todos los tumores o incluso no todas las células de un mismo cáncer adoptan una remodelación metabólica clásica según el efecto Warburg, sino que se caracterizan por presentar un fenotipo opuesto, de tipo respiratorio con un incremento en la fosfori-lación oxidativa mitocondrial (3,4,6) (Figura 1C). Es más, en algunos tumores existe lo que se ha de-nominado sinergismo o acoplamiento metabólico entre las células estromales normales y las tumora-les, siendo por tanto el microambiente tumoral clave para la progresión del cáncer. Así, los fibroblastos asociados al tumor son glicolíticos (por estabilización de HIF-1, formación de ROS, autofagia y mitofa-gia, entre otros mecanismos) y proporcionan lactato, además de aminoácidos como glutamina y cuer-pos cetónicos a las células tumorales oxidativas, que son capaces de utilizar estos nutrientes como fuente de energía –gracias a su elevado metabolismo mitocondrial, la sobreexpresión de MCT1 y LDHB, y la inhibición de la glicolisis–, o incorporarlos como precursores metabólicos necesarios para el desarrollo tumoral (4). Esta comunicación metabólica intercelular se ha vinculado directamente con la agresividad del cáncer (4).

Las características de dependencia de la glicolisis mencionadas en el metabolismo tumoral han posi-bilitado el desarrollo de métodos para el diagnóstico del cáncer humano, como lo es la tomografía por emisión de positrones (PET) tras la administración del análogo de glucosa parcialmente metabolizable

[18F]-fluoro-2-desoxiglucosa y detección de su alta capta-ción. Los nuevos hallazgos sobre la remodelación meta-bólica tumoral y su microam-biente han re-orientado el desarrollo de nuevas tecno-logías para analizar la hete-rogeneidad de la vía, lo que a su vez mejorará la evalua-ción de la respuesta terapéu-tica, como así también han permitido plantear a los me-canismos mediadores de esta adaptación como dianas para el tratamiento, existien-do actualmente numerosos compuestos en ensayos pre-clínicos y clínicos con poten-cial uso médico (2,6).

Figura: Glicolisis mostrando destinos del piruvato (A), y fenotipos tumorales glicolítico (B) y respiratorio (C).

Vol.8 | Nº 154

SEMBLANZA BIOGRÁFICA DEL AUTOR

Oscar H. Martínez-Costa Pérez es Doctor en Medicina y Cirugía (1991) con Premio Extraordinario por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su Tesis Doctoral en el Departamento de Bioquímica bajo la dirección del Dr. Juan José Aragón Reyes sobre la fosfofructocinasa de Dictyostelium discoideum. Tras una estancia postdoctoral en el Centro Nacional de Biotecnología, investigando los mecanismos de control del metabolismo secundario en Streptomyces, se incorporó al Departamento de Bioquímica (1999) como Profesor Asociado y posteriormente como Profesor Contratado Doctor. Su actividad inves-tigadora se ha centrado desde entonces en el análisis de las bases estructurales de la función y regula-ción del enzima fosfofructocinasa, y al control génico de su expresión en mamíferos, realizando varias estancias breves en el laboratorio de Keith Tornheim (Boston University). Asimismo, ha participado en el desarrollo de un nuevo test para el diagnóstico no invasivo de hipolactasia (ensayos pre-clínicos y clínicos fase I, Ib y IIb-III).

La necesidad de una correcta nutrición para una vida saludable y un envejeci-miento activo, resaltada en el programa europeo Horizon 2020, se basa en la incapacidad de los mamíferos para sintetizar componentes esenciales para la célula, entre ellos, la metionina. Este aminoácido es utilizado en la síntesis de proteínas y en el ciclo de la metionina, ruta en la que se produce el principal do-nante de grupos metilo, la S-adenosilmetionina (SAM)[1]. El número y variedad de patologías en que se han detectado alteraciones en el ciclo de la metionina es cada día mayor, abarcando desde la cirrosis o el fallo hepático agudo [2], has-ta el cáncer, el Parkinson, la sordera [3] y enfermedades raras, como la de Wil-son [4].

40

De disparos y oscilaciones (Premio Nobel Medicina 2014)

Resumen: El Premio Nobel de Medicina del año 2014 ha galardonado el trabajo de John O’Keefe y Edvar y May-Britt Moser por sus descubrimientos del sistema neuronal que se-ñaliza nuestra posición en el espacio, las células de lugar del hipocampo y las células grid (o de reticula) de la corteza entorrinal ¿Qué son estas células y por qué es este descubri-miento tan importante?

Summary: The Nobel Prize in Medicine was awarded in 2014 to John O'Keefe and Edvard and May-Britt Moser for their discoveries on the neuronal system indicating our position in space, hippocampal place cells and grid cells of entorhinal cortex. What are these cells and why is this discovery so important?

SEBBM DIVULGACIÓN

Autora: María de los Án-geles Pajares Tarancón Departamento de Metabo-lismo y Señalización Celular, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM), Arturo Duperier 4, 28029 Madrid

REFERENCIAS 1. Fothergill-Gilmore LA, Michels PAM (1993) Evolution of glycolysis. Prog Biophys Mol Biol. 59, 105–235. 2. Warmoes MO, Locasale JW (2014) Heterogeneity of glycolysis in cancers and therapeutic opportunities.

Biochem Pharm. 92, 12-21. 3. Ghesquière B, Wong BW, Kuchnio A, Carmeliet P (2014) Metabolism of stromal and immune cells in health

and disease. Nature 511, 167-176. 4. Martinez-Outschoorn U, Sotgia F, Lisanti MP (2014) Tumor microenvironment and metabolic synergy in

breast cancers: critical importance of mitochondrial fuels and function. Semin Oncol. 41, 195-216. 5. Yeung SJ, Pan J, Lee MH (2008) Roles of p53, MYC and HIF-1 in regulating glycolysis - the seventh hall-

mark of cancer. Cell Mol Life Sci. 65, 3981-3999. 6. Obre E, Rossignol R (2015) Emerging concepts in bioenergetics and cancer research: Metabolic flexibility,

coupling, symbiosis, switch, oxidative tumors, metabolic remodeling, signaling and bioenergetic therapy. Int J Biochem Cell Biol. 59, 167-181.

Primavera 2015

Vol.8 | Nº 154

41

SEBBM DIVULGACIÓN

El hígado ha sido la principal diana de estudio, ya que procesa hasta un 50% de la metionina inge-rida y presenta los mayores niveles de las enzimas implicadas, algunas específicas de este tejido. Componentes esenciales del ciclo hepático son las metionina adenosiltransferasas (MATs), la S-adenosilhomocisteína hidrolasa, la metionina sintasa, y la betaina homocisteína metiltransferasa (BHMT), a las que hay que unir una gran variedad de metiltransferasas. Esta ruta sintetiza SAM, S-adenosilhomocisteína (SAH), homocisteína y la propia metionina, junto con compuestos metilados (DNA, proteínas, fosfolípidos, neurotransmisores, etc.) y el tetrahidrofolato. En su regulación partici-pan distintos factores, que dan lugar a un alto nivel de complejidad [1, 5]. Entre ellos: la existencia de diversas isoenzimas (MAT I, II y III); la presencia de homo- (MAT I y III, BHMT, etc.) y hetero-oli-gómeros (MAT II); la regulación por metabolitos de la expresión (metiltioadenosina), actividad y oli-gomerización de diversas enzimas (SAM, SAH, 5’-metiltetrahidrofolato, glutatión, NADP+); la nece-sidad de vitaminas como cofactores; y, el control hormonal ejercido fundamentalmente a nivel trans-cripcional. En este complejo contexto, nuestras contribuciones se han centrado en las enzimas MATs y BHMT, así como en las alteraciones del ciclo en patologías que cursan con estrés redox.

Hace casi 20 años identificamos un puente disulfuro intrasubunidad en MAT alfa-1, subunidad ca-talítica que constituye las isoenzimas MAT I (tetrámero) y MAT III (dímero), y demostramos la posible implicación de tioltransferasas en el control de la actividad y oligomerización de estas isoenzimas por la relación GSH/GSSG. A partir de ahí, nuestro interés en conocer los factores que controlan la oligomerización de las MATs nos llevó al desarrollo de métodos y herramientas que permitiesen este tipo de estudios, y que posteriormente ampliamos a la enzima BHMT. Así obtuvimos algunas de las primeras estructuras cristalinas de MAT I y BHMT, gracias a las cuales se identificaron residuos invo-lucrados en la unión de sustratos y la catálisis, y demostramos que el puente disulfuro de MAT alfa-1 es esencial en la estabilización de MAT I y III, bloqueando su interconversión [5, 6]. Estos trabajos también permitieron postular el papel estabilizador de diversos elementos de estructura secundaria en la oligomerización, aspecto que fue estudiado en más detalle con posterioridad mediante análisis de unfolding de diversos mutantes. La gran conservación de secuencia en la familia MAT, junto con los datos estructurales, también nos permitió demostrar su valor como marcador filogenético, lo que derivó en la caracterización y estudios de estabilidad de MATs muy poco conservadas, algunas con posible aplicación biotecnológica. Más recientemente hemos identificado que la unión de NADP+ a la subunidad reguladora MAT beta aumenta su afinidad por el dímero de subunidades catalíticas MAT alfa-2. Esto hace de MAT II un hetero-trímero regulable por mecanismos redox, que también reducen drásticamente el nivel de expresión de MAT beta en un modelo de enfermedad de Wilson [4]. Estos datos modifican la visión clásica de la composición de MAT II, y añaden un nuevo nivel de complejidad a la regulación redox de las MATs.

Otros estudios en modelos animales y celulares han permitido cambiar otros conceptos estableci-dos en el campo, como son la expresión exclusivamente hepática de MAT1A (gen que codifica MAT alfa-1) y BHMT, y la localización citoplásmica de las MATs [5, 7]. Así, nuestras contribuciones han demostrado la expresión de bajos niveles de MAT1A en gran variedad de tejidos y tipos celulares [7], y la de BHMT en cóclea [3]. La localización preferida de MAT alfa-1 no es el citoplasma, excepto en hepatocitos, sino el núcleo celular, donde se detecta MAT I activa (Figura). En su distribución subcelular son determinantes dos áreas del C-terminal de MAT alfa-1, que se solapan, y que pudie-ron ser identificadas gracias al diseño de mutantes en base a los datos estructurales disponibles [7]. En modelos de fallo hepático agudo se produce acumulación nuclear de varias enzimas del ciclo, y un aumento de la actividad y cantidad nuclear de MAT I, que se refleja en los niveles de ciertas meti-laciones epigenéticas. Este aumento de MAT alfa-1 nuclear se previene mediante agentes que man-tienen la relación normal de GSH/GSSG. Todo este cúmulo de datos nos llevó a proponer una hipó-tesis sobre la regulación redox de MATs, a la que ahora habría que añadir el control de su distribu-ción subcelular.

Vol.8 | Nº 154

42

SEBBM DIVULGACIÓN

REFERENCIAS

1. Pajares, M.A. and G.D. Markham, Methionine adenosyltransferase (s-adenosylmethionine synthetase). Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol, 2011. 78: p. 449-521.

2. Delgado, M., et al., Acute liver injury induces nucleocytoplasmic redistribution of hepatic methionine metabolism enzymes. Antioxid Redox Signal, 2014. 20(16): p. 2541-54.

3. Martinez-Vega, R., et al., Folic acid deficiency induces premature hearing loss through mechanisms involving co-chlear oxidative stress and impairment of homocysteine metabolism. FASEB J, 2014.

4. Delgado, M., et al., Early effects of copper accumulation on methionine metabolism. Cell Mol Life Sci, 2008. 65(13): p. 2080-90.

5. Pajares, M.A. and D. Perez-Sala, Betaine homocysteine S-methyltransferase: just a regulator of homocysteine metabolism? Cell Mol Life Sci, 2006. 63(23): p. 2792-803.

6. Markham, G.D. and M.A. Pajares, Structure-function relationships in methionine adenosyltransferases. Cell Mol Life Sci, 2009. 66(4): p. 636-48.

7. Reytor, E., et al., Conformational signals in the C-terminal domain of methionine adenosyltransferase I/III deter-mine its nucleocytoplasmic distribution. Faseb J, 2009. 23(10): p. 3347-60.

SEMBLANZA BIOGRÁFICA DE LA AUTORA

Mª de los Ángeles Pajares Tarancón es Investigadora Científica del CSIC en el Instituto de Investiga-ciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBM, CSIC-UAM). Se licenció (1982) y doctoró en C.C. Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid (1986). Entre 1987 y 1994 fue becaria posdoctoral en la Harvard Medical School (USA), la Fundación Jiménez Díaz y el IIBM. También ha realizado estancias cortas en las universidades de Heidelberg y Singapur. Su trayectoria se ha dirigido al estudio de las relaciones estructura/función de proteínas y sus alteraciones en patologías. Es autora de más de 60 artículos en revistas internacionales y de aproximadamente una veintena de capítulos en libros, ha dirigido aproximadamente una decena de Tesis Doctorales y un número muy superior de otro tipo de trabajos. También ha sido Jefe de los departamentos de Estructura y Función de Proteínas y de Metabolismo y Señalización Celular del IIBM. Es miembro de diversas sociedades científicas, entre las que figuran la ASBMB, la NYAS y la SEBBM, habiendo participado en las comisiones de Admisiones y de Divulgación de esta última.

Figura: Esquema de la distribución subcelular de MATs en hígado (normal y bajo estrés redox) y otros tejidos. Las flechas indican la cantidad, mayor (gruesas) o menor (finas), y su aumento o reducción.

Primavera- 2015

Excelentísima Sra. Rectora Magnífica, Excelentísimas e Ilustrísimas Autoridades Académicas, Civiles y Militares Excelentísimo Profesor García-Bellido Queridos compañeros del Claustro de profesores, Alumnas y alumnos, Señoras y Señores:

La Universidad de Málaga honra con su máxima distinción a personas que por su trayec-toria científica o humanística se identifican con el espíritu y la esencia de la Institución Uni-versitaria. Por la razón científica nuestra Universidad, en sus escasos 43 años de edad, ya tie-ne entre sus doctores Honoris Causa a Don Severo Ochoa y Albornoz, a Don Federico Mayor Zaragoza, a Doña Margarita Salas Falgueras, a Don Manuel Elkin Patarroyo, a Don Esteban Rodríguez Cairo, o recientemente a Don Miguel Delibes de Castro, entre otros investigado-res, cuyos logros han recibido el aplauso y premio de múltiples Instituciones fuera y dentro de nuestras fronteras. Es de nuevo un honor para esta Universidad recibir al Excelentísimo Sr. Don Antonio García-Bellido y García de Diego, “Profesor vinculado ad honorem” del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC, quien por sus muchos méritos de in-vestigación en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” de Madrid es objeto de esta Laudatio.

En relación a aquellos interesados en la Historia romana de España o en la Filología latina y española sepan que Don Antonio García-Bellido y García de Diego, o Antonio, como coti-dianamente le llamamos los que le conocemos, es hijo del historiador y arqueólogo español Don Antonio García y Bellido, antiguo miembro ordinario de la “Real Academia de la Historia de España”, y nieto del filólogo Don Vicente García de Diego, que ocupó el sillón A de la “Real Academia Española”, RAE, desde 1926 a 1978. En esta familia ilustre, nació el 30 de abril de 1936 en Madrid, y estuvo casado con Doña María Paz Capdevila, con la que tuvo cuatro hijos y de quienes ha tenido diez nietos. Hoy con nosotros tenemos a una hija, Doña Elvira García-Bellido Capdevila, y a una nieta, Doña Sara García-Bellido Ruiz, a quienes damos cariñosamente la bienvenida.

El profesor García-Bellido estudió la carrera de Ciencias Biológicas en la Universidad Complutense de Madrid, se licenció en 1958 con brillantes calificaciones y fue becario del CSIC. En 1962, obtuvo el doctorado en Ciencias por la Universidad Complutense y poste-riormente amplió sus estudios con figuras científicas de la élite mundial como Sir Vincent. B. Wigglesworth en la Universidad de Cambridge, Ernst Hadorn en la Universidad de Zürich, y tanto Alfred H. Sturtevant como Edward B. Lewis, premio Nobel de Medicina y Fisiología de 1995, en el Instituto Tecnológico de California, el famoso Caltech, realizando, durante estos años, una estancia intermedia en el Instituto “Ramón y Cajal” del CSIC, donde conoció a nuestro antiguo catedrático de Biología Celular, D. Fernando Marín Girón, primer catedrático

Vol.8 | Nº 154

LAUDATIO DEL DOCTORANDO D. ANTONIO GARCÍA-BELLI-DO Y GARCÍA DE DIEGO QUE PRONUNCIA EL DOCTOR D. MANUEL MARÍ BEFFA EN APOYO DE LA PETICIÓN DE CONCESIÓN DEL SUPRE-

MO GRADO DE LA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA

Manuel Marí Beffa Departamento de Biología Celular, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga

beffa@uma.es

43

y Director de nuestro Departamento proponente y primer Decano de la Facultad de Ciencias de la UMA. Aunque recibió ofertas de trabajo de alguna prestigiosa Universidad internacio-nal, decidió trabajar en España y formar parte del “Instituto de Genética y Antropología” desde 1972 para ser luego Profesor de Investigación del CSIC desde 1974. Durante esos años, se empezaban a abrir en España nuevos Centros de Investigación que permitieran re-vertir la conocida “fuga de cerebros”. En 1975, este insigne doctorando fue miembro Funda-dor del “Centro de Biología Molecular”, que se abrió con la participación de nuestro Premio Nobel D. Severo Ochoa y Albornoz, dirigiendo allí el Laboratorio de Genética del Desarrollo durante 34 años.

Aunque su producción científica no es llamativamente extensa, con algo más de un cen-tenar de artículos en revistas indexadas, 119 para ser exactos, la calidad y originalidad de sus aportaciones le han llevado a ser miembro de la mayoría de las Academias científicas más selectas del mundo. Entre éstas se encuentran la Royal Society of London, la National Aca-demy of Sciences de Estados Unidos, la Academia Europea, l’Académie des Sciences de Francia, o la Pontificia Academia de Ciencias, donde es el único español junto a 25 Premios Nobel o personalidades comparables de la talla de Stephen Hawking. Vemos también que ha recibido siete premios de máximo nivel internacional, como el Premio Príncipe de Astu-rias de Investigación Científica y Técnica, el Premio “Charles-Leopold Mayer”, el Premio Na-cional de Investigación Científica “Santiago Ramón y Cajal”, o el premio “Rey Jaime I”. Ha sido además presidente de 5 Sociedades científicas nacionales e internacionales, miembro electo de 8 organizaciones científicas o consejero científico de 10 Instituciones internaciona-les. Ha recibido también los doctorados Honoris Causa de seis universidades o academias, incluida la Academia de Ciencias de Rusia, y ha impartido lecciones magistrales por todo el mundo.

Al leer detenidamente la obra del profesor Antonio García-Bellido, encontramos la ver-dadera razón de todo este éxito. Nuestro invitado es uno de los máximos exponentes del cambio de paradigma que llevó a la Embriología desde una visión fisiológica a la actual Ge-nética del Desarrollo, desde pensar que la respiración celular, o las hormonas de crecimiento de los animales y las plantas, lo hacían todo, a pensar que existía un programa heredable constituido por los llamados genes del desarrollo.

En el Prof. Antonio García-Bellido descansa parte de este cambio paradigmático y una decidida apuesta por nuestro país. Este padrino, junto a Don Javier Camprodón Orúe, he-mos sido los estudiantes de nuestra Universidad que han trabajado en dicho laboratorio de élite internacional al que el propio Francis Crick, Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su descubrimiento de la estructura de doble cadena del ADN, nombrara como la “Escuela Española de Genética del Desarrollo” en la prestigiosa revista Science. Más de 70 becarios de investigación nacionales o extranjeros, muchos de ellos ahora profesores o científicos en plantilla de centros internacionales como la Universidad de Harvard, la Universidad de Cam-bridge o el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, se han formado en dicho laborato-rio y en sus famosos Seminarios de Drosophila. En estos seminarios, los estudiantes jóve-nes, muchos ahora miembros relevantes de la actualidad científica española, se han venido forjando en innumerables debates y confrontaciones dialécticas. Una escuela respetada in-ternacionalmente al igual que las creadas por embriólogos insignes de la talla de Hans Driesch o Theodor Boveri, o de los premios Nobel Hans Spemann, John Gurdon, Christine Nüsslein-Volhard, Edward Lewis o Eric Wieschaus. Algunos representantes ilustres de dicha Escuela son los Premios Príncipe de Asturias, Don Ginés Morata Pérez y Don Peter Lawrence,

Vol.8| Nº 154

44

Primavera- 2015

el ex-Secretario de Estado de Universidades, Don Pedro Ripoll Quintás, o el actual Director del CBMSO, Don José Félix de Celis Ibeas.

Esta apuesta por los estudiantes españoles tiene su reflejo además en trabajos que supo-nen una verdadera seña de identidad científica de nuestro país. En ese sentido, Don Antonio García-Bellido descubre, por primera vez, genes que determinan la diferenciación de las neuronas y los elementos de la glía, por lo que resulta digno heredero de Don Santiago Ra-món y Cajal, neurohistólogo español, Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1906, quien descubriera dichas células y que dibujara su distribución en el encéfalo humano y en el de especies animales, para honra internacional de España y que inspirara la carrera de muchos, incluida nuestra querida Rectora.

Nuestro invitado analizó genéticamente los genes del complejo achaete-scute de una especie modelo que ha aportado muchísimo al progreso de la Biología, la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, y estudió, en colaboración con su estudiante Pedro Santamaría, su función en pequeños grupos de células inducidos por un método que revolucionó su vida, la recombinación mitótica inducida por rayos X, a la que aludiré más adelante. Fruto de estos estudios, nuestro doctorando propuso que estos genes promovían la diferenciación de las células de los sistemas nervioso central y periférico y animó a muchos investigadores a seguir este estudio, en especial al también Profesor de Investigación “vinculado ad hono-rem” Joan Modolell. Hoy se sabe que si una célula indiferenciada sintetiza las proteínas codi-ficadas por alguno de estos genes se transforma en una precursora de las células del sistema nervioso que posteriormente se podrá diferenciar en neuronas o en células de la glía. Con anterioridad a estos estudios genéticos pioneros, no se conocía ningún gen que por sí mis-mo permitiera la diferenciación de estas células. Fue el primero y siguió la senda que abrió nuestro célebre premio Nobel.

Aunque muchos investigadores españoles, entre los que muy modestamente se encuen-tra este padrino, han colaborado en estos estudios, el progreso de los mismos ha venido de la mano de innumerables grupos de investigación en otros países, en particular los liderados por sus grandes amigos Alain Ghysen y José Antonio Campos-Ortega. En la actualidad, se han encontrado genes muy similares a estos en cada especie animal estudiada, genes cuya función es siempre parecida en el control del sistema nervioso. Todos estos avances supo-nen un verdadero carácter científico español, una seña de identidad con proyección inter-nacional de primer orden.

Pero además seguimos leyendo que el Profesor García-Bellido ha asumido un verdadero liderazgo europeo que ha impulsado el desarrollo de esta disciplina y actualizado conceptos clásicos bajo la luz de la actual revolución molecular. Estas señas de identidad internacional en su obra surgen desde el principio, tras aprender sobre el funcionamiento de los genes del complejo bithorax, los llamados ahora genes Hox, y aplicar el ya nombrado método de re-combinación mitótica inducida por rayos X durante su estancia en el laboratorio de Edward Lewis. Nuestro doctorando fue fiel a estos conocimientos toda su vida profesional, aplicán-dolos al análisis genético de los organismos mosaico y siendo nominado por ello al Premio Nobel en 1979 y 1995.

El método de la recombinación mitótica inducida por rayos X fue inicialmente propuesto por los investigadores americanos Patterson y Stern a principios del siglo XX y aplicado por otros autores hasta la mitad de ese siglo. Este método permite marcar genéticamente las células epidérmicas de la mosca durante su crecimiento y estudiar los genes del desarrollo

Vol.8 | Nº 154

45

en un pequeño grupo de ellas. Durante la meiosis que origina los gametos, la recom-binación crea variabilidad genética en las poblaciones de organismos. Durante las mitosis que originan las células del organismo, la misma recombinación crea variabilidad genética en el interior de los llamados organismos mosaico. Durante el desarrollo, las irradiaciones a bajas dosis favorecen que la recombinación se dé en una única célula del organismo y ese cambio genético es transmitido a sus células descendientes. Aunque la pérdida de cromo-somas inestables ya permitía estudiar la función de algunos genes, este método hacía más sencilla dicha investigación al poder ser aplicado a cualquier gen y en cualquier fase del desarrollo. Estos organismos mosaico genético originados por la recombinación mitótica han sido cruciales para el avance de esta disciplina.

Anteriormente, para estudiar el fenotipo celular epidérmico de estas mutaciones, nuestro invitado tenía que disgregar los tejidos y re-agregarlos en experimentos de cultivo celulares o en implantes. Gracias a este método de irradiación, los cambios genéticos producían feno-tipos mutantes en una pequeña región de la cutícula secretada y esto favorecía una inter-pretación in vivo e in situ de la función génica en las células. Nuestro doctorando fue sensi-ble al potencial que guardaba este método y, en colaboración con John R. Merriam, empezó a irradiar moscas del vinagre para estudiar así los linajes celulares durante el desarrollo. De vuelta a España y en colaboración con Pedro Santamaría, nuestro invitado inició el investi-gación de los diversos genes del desarrollo que actúan durante este proceso, analizando por primera vez una mutación en el gen engrailed. Así nuestro doctorando y su equipo desarro-llaron el análisis in vivo de la función que muchos genes del desarrollo ejercen sobre fenó-menos celulares tales como la proliferación, la polaridad, el tamaño, el reconocimiento, la adhesividad, la apoptosis, la determinación, la diferenciación o la comunicación entre célu-las durante el crecimiento de las alas de Drosophila melanogaster. Todos estos datos le han llevado además a proponer diversos modelos teóricos sobre el desarrollo que han me-jorado los anteriores y actualizado el concepto filosófico clásico de entelequia.

En su filosofía hilemórfica, el primer embriólogo, Aristóteles, propuso el concepto de en-telequia, del griego “entelés-échein” que significa etimológicamente “lo que tiene el fin en sí mismo”. La entelequia era tanto lo que tiene la semilla que hace que crezca para ser árbol, causa eficiente, como el árbol en lo que se convierte, causa final. El alma, según define Aris-tóteles en su De Anima, es el principio de animación, “la entelequia primera de un cuerpo natural que tiene la vida en potencia” como nos recuerda nuestro querido profesor Ignacio Núñez de Castro en su libro Sobre la dignidad del embrión humano. Así esta entelequia guardaría relación con las tres facultades del alma: la vegetativa, responsable de funciones orgánicas como el desarrollo, la sensitiva o la intelectiva. Aunque comúnmente este concep-to se aplica solo como causa final, y así lo destaca la RAE, en su versión original, es también causa eficiente.

Esta idea de la entelequia ya había sido recogida por Hans Driesch, uno de los padres de la embriología moderna. A finales del siglo XIX y principios del siglo XX, una Escuela alema-na de embriología experimental empezaba a tomar cuerpo con muchos científicos relevan-tes como Hans Driesch, Theodor Boveri, o Hans Spemann. Fruto de la investigación de ellos, dos líneas fundamentales empezaron a consolidarse. Gracias a los trabajos de Theodor Bo-veri, la Teoría cromosómica de la herencia de Sutton y Boveri proponía, por primera vez, que es en los cromosomas donde se encuentra la causa del desarrollo. De modo complementa-rio, Driesch, que después se convirtiera en un famoso filósofo neo-vitalista, descubrió que, durante las primeras fases de la embriogénesis, las células necesitaban de sus vecinas para que se diera un desarrollo armónico. Este autor retomó el concepto de entelequia, aunque

Vol.8| Nº 154

46

Primavera- 2015

de modo impreciso como “fuerza vital”, para explicar la causa de dicha armonía. Esto fue re-batido por otro autor alemán Hans Spemann, Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1935, quien, tras uno de los experimentos más famosos de esta Escuela, el trasplante hete-rotópico del labio dorsal del blastoporo de la gástrula de los tritones, propuso que dicha ar-monía dependía en realidad de procesos celulares, entre los que se encontraba el que nom-bró “inducción embrionaria”. Debido a esta interpretación de Spemann, el concepto de en-telequia cayó en desuso, pero como resultado quedó establecido que se daban fenómenos de comunicación entre las células del embrión y que tales interacciones constituían también una de las causas del desarrollo armónico.

El estudio de los organismos mosaico de D. Antonio García-Bellido es lo que ha permitido la fusión de ambas líneas de pensamiento sobre las causas del desarrollo. Nuestro docto-rando y sus colaboradores han descrito cómo las células de Drosophila en crecimiento acti-van muchos de sus genes del desarrollo ubicados en el ADN de sus cromosomas para con-trolar diversos procesos, como pueda ser la comunicación celular, necesarios tanto para su crecimiento armónico como para la finalización del mismo en una forma definitiva. Esta fu-sión de ideas es la que ha llevado a nuestro doctorando a retomar el concepto clásico de entelequia.

Durante este desarrollo de su mente aventurera, como tildara su amigo Alain Ghysen, el Prof. García-Bellido ha venido proponiendo diversos modelos teóricos. En primer lugar y junto a Ginés Morata y Pedro Ripoll, propuso la teoría de compartimentos, artículo con más de 600 citas por el que fue candidato al Premio Nobel en 1979. Con posterioridad, nuestro doctorando ayudó a ordenar los genes del desarrollo dentro de una jerarquía de activacio-nes, estableciendo el modelo de sintagmas como extensión del concepto “ruta del desarro-llo”, o developmental pathway, de su maestro Edward Lewis. Estos modelos han sido rele-vantes porque han permitido comprender la realización del desarrollo como el resultado de un programa genético, de una causa eficiente.

A continuación, nuestro invitado estudió la función de estos sintagmas en la comunica-ción celular usando el método de irradiación. Primero y en colaboración con diversos cola-boradores, entre los que se encuentran José Félix de Celis y este padrino, fue perfilando un modelo sobre la inhibición lateral que en su versión actual describe cómo los genes del complejo achaete-scute controlan la ruta de Notch durante el desarrollo del sistema nervio-so periférico. A continuación el modelo de “refuerzo-extinción”, con Juan Botas y Carlos Ca-brera, y finalmente su último modelo, el modelo de entelequia, como una extensión de to-dos sus modelos anteriores. En este modelo más definitivo se integran sus experimentos sobre el reconocimiento celular, los mapas blastodérmicos, el análisis clonal, y el análisis ge-nético del patrón de venación y del tamaño y forma del ala, estos últimos trabajos iniciados por las tesis doctorales de Fernando Díaz-Benjumea, Marcos González-Gaitán y José Félix de Celis. Un largo camino experimental que ha venido acompañado por una segunda nomina-ción al Premio Nobel en 1995. Estos trabajos le permitieron no solo comprender mejor la “causa eficiente”, sino también abordar el análisis de la terminación armoniosa del creci-miento y entender el control del tamaño y forma del ala como “causa final”.

Aunque García-Bellido propone en su modelo la llamada “condición de Entelequia”, para describir la función del genoma activo tan sólo como “causa final”, también ayudó sustan-cialmente a entender dicho genoma activo como “causa eficiente” en su modelo de sintag-mas y así comprender, mejor que nadie, el concepto original de entelequia del Estagirita, como al fin nos explica en su último artículo científico publicado en 2009. Todo esto supone

Vol.8 | Nº 154

47

una verdadera actualización del conocimiento clásico, un nuevo punto de encuentro entre filosofía y biología descubierto por una mente aventurera que desde su familia de formación humanística se adentró en el proceloso mundo de las ciencias de la vida.

A esta tarea genética enorme se han unido muchos más estudiantes, a quienes pido per-dón por no nombrarlos, cuyas líneas de investigación extienden estos avances a disciplinas como la Biología Molecular o la Biología Celular, o bien aplican estas estrategias al mejor co-nocimiento del desarrollo de otros órganos de Drosophila u otras especies animales o vege-tales. En las mejores universidades, podemos encontrar a estos discípulos, o a otros investi-gadores inspirados por nuestro invitado, que van reforzando su escuela en todo el mundo.

Estas nuevas concepciones, además, están trascendiendo al ámbito del desarrollo de los organismos, siendo la medicina, la neurobiología o la teoría de la evolución, tema sobre el cual el profesor nos hablará hoy, disciplinas que se están nutriendo de esta tarea investiga-dora. Algunos de los genes descubiertos, y estudiados por este investigador pionero, están siendo utilizados como indicadores moleculares en el estudio de enfermedades humanas, como pueda ser el cáncer, o han sido asociados a posibles procesos evolutivos de organis-mos animales. Igualmente, esta estrategia experimental ha precedido al desarrollo de im-portantes protocolos médicos como los incluidos en la llamada terapia celular.

Las aportaciones de Don Antonio García-Bellido, por último, están sirviendo para mejorar la docencia e impulsar la fundación de nuevos centros de investigación. Sus resultados apa-recen en los mejores libros de texto tales como son Genetics de Strickberger, Molecular Biology of the Gene de James Watson y colaboradores, o Molecular Biology of the Cell de Bruce Alberts y colaboradores. Además, el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de Se-villa fue fundado por Don José Becerra Ratia, Director de nuestro Departamento proponen-te, en colaboración directa con Antonio. Por último, Don Ramón Muñoz-Chápuli y Don José María Pérez Pomares del Departamento de Biología Animal de nuestra Facultad de Ciencias, o Don Diego Franco Jaime, profesor de la Universidad de Jaén y antiguo alumno de nuestra Universidad, son miembros activos de la Sociedad Española de Biología del Desarrollo que fundara y dirigiera nuestro admirado profesor.

Anecdóticas quedarán las múltiples ocasiones en que profesores de nuestra Universidad han conversado con nuestro invitado o que este humilde padrino haya presentado esta Laudatio para honrar a su insigne maestro de genética del desarrollo y a la tarea enorme que ha venido realizando. Por todas estas razones, y con la firme convicción de que su per-tenencia al cuerpo de doctores de la Universidad de Málaga también realzará nuestra propia seña de identidad, este profesor titular solicita se proceda a investir al Excelentísimo Sr. Don Antonio García-Bellido y García de Diego con el supremo grado de Doctor Honoris Causa por la Universidad de Málaga.

Vol.8| Nº 154

48

Primavera- 2015

Hace algunos años en una ocasión como

esta, hablé sobre dualismos en Biología. Esta dialéctica se repite en la historia porque ante la falta de datos objetivos la mente de los investi-gadores tiende a tomar posturas opuestas para provocar diálogo y de ahí luz. El tema que nos ocupará hoy es uno de los más controvertidos: “determinismo o contingencia”. En el origen de las reflexiones humanas, un aforismo de Demó-crito (siglo V a.C.) “Todo lo que existe en el univer-so es fruto del azar y la necesidad”, llevó al título de un discurso inaugural en el College de France y un libro de 1970 por Jacques Monod que re-abrió la cuestión. Muchos fi lósofos y científicos han tratado de sopesar el papel que el azar y la necesidad juegan en nuestras vidas y pensa-mientos, qué decisiones tomadas por nosotros son fruto de nuestro libre albedrío y cuáles son definidas por las leyes del universo, o de la cau-salidad objetiva. Es un debate en los fundamen-tos de nuestro juicio sobre la naturaleza causal del mundo.

Yo me ceñiré aquí a los aspectos científicos y epistemológicos de la dualidad “determinismo o contingencia” en Biología, particularmente en evolución y desarrollo ontogenético de los seres vivos. Adelanto las conclusiones. Azar y necesi-dad son dos aspectos antagónicos del mundo objetivo que queremos entender. Entender se sustenta en el principio de causalidad, donde no hay causa sin efectos, significado sin significan-te, ni interpretación fuera de un contexto. Así, el átomo de oxígeno arranca electrones del núcleo de hidrógeno, dando H2O, y del de carbono, dando CO2, originando moléculas muy diferen-tes en sus funciones a través de una misma ope-ración. Cualquier función de una estructura or-gánica depende tanto de las interacciones entre sus elementos constituyentes como de las inter-acciones que establece con otras estructuras de nivel de complejidad parecido. Son estas fun-ciones las que han llevado a dichas estructuras a niveles crecientes de complejidad durante su evolución.

El mundo prebiótico: selección molecular

Para Darwin y Wallace, la variación interna a los organismos, sabemos ahora de tipo muta-cional, era seleccionada por un mundo externo más o menos estructurado, esto es, determina-do, cuyo orden se vuelve determinante para los organismos. La evolución resultaba de la selec-ción acumulada de variantes favorables para la supervivencia y la reproducción del individuo. Pero ellos se referían a organismos que vivieron después del Cámbrico. ¿Qué se podría decir de organismos que vivieron antes? Si incluimos en la definición de evolución la generación progre-siva de complejidad, es claro que el inicio de los metazoos y las metafitas está muchos millones de años antes de que apareciesen, durante la evolución prebiótica. El término “evolución pre-biótica” se refiere a la generación de especies moleculares que van aumentando gradualmen-te su complejidad. ¿Cuáles eran las fuerzas que dirigían esta temprana evolución antes de que los individuos definidos genéticamente y las progenies de ADN apareciesen? ¿Qué mantenía la estabilidad de las especies moleculares en el mundo prebiótico? ¿Qué las condujo al cambio hacia especies más complejas? Las respuestas a estas cuestiones pertenecen al mundo de la termodinámica y la química física.

La naturaleza selectiva de los mecanismos que generaron cambios en complejidad durante la evolución prebiótica se nos escapa, ya que preceden a la acción de la “selección natural”. Al no estar sustentados en genomas cambiantes, sino en propiedades de moléculas que posible-mente permitían interacciones más energéticas y generaban combinaciones más estables, sólo podemos especular que quizás las moléculas más eficaces, más resistentes al cambio y ener-géticamente más ricas, fueron las que conduje-ron a un progresivo aumento de la complejidad química.

Vol.8 | Nº 154

Determinismo o contingencia en Biología Discurso del Acto de Investidura de Doctor Honoris Causa por la Universidad de Málaga

19 de Marzo de 2015

Antonio García-Bellido

49

A mi nieta Sara, neurobióloga en ciernes

La noción establecida contempla la evolu-ción biótica como una secuencia lineal que se diversifica en ramas con el tiempo. Por el contra-rio, la consideración de sus orígenes, de sus eta-pas iniciales, sugiere que resultan de la integra-ción de elementos independientes cuyas pro-piedades eran idóneas para generar mayores grados de complejidad. Para eso las especies químicas podían haber hecho uso inicialmente de energías que estaban en los enlaces de las sales, por ejemplo, y más tarde hacer uso de otras fuentes energéticas, como los fotones, que llevarían a más variaciones moleculares. Evolu-ción y vida podrían haber sido primeramente un simple problema de potenciales Redox, de in-tercambio de protones y electrones, que más tarde se convierte en una cuestión de estructu-ras (formas) que se acoplan con otras estructu-ras para generar complejos de mayor orden. El andamiaje de este primer edificio se mantiene y evoluciona por “reconocimiento molecular” en-tre estructuras moleculares. Pero a la vez, este reconocimiento limita el número de interaccio-nes.

En los comienzos, habrían sales inorgánicas y otros compuestos simples con energías de li-gamento que se usaron para reacciones quími-cas de los átomos de C, H, O y N, abundantes tanto en la tierra primitiva como en otros plane-tas. Estos átomos tienen múltiples valencias que les permiten generar moléculas complejas. Estas reacciones, en una sopa de radicales libres, se usaron para construir nuevos compuestos y po-límeros conectados por enlaces iónicos, cova-lentes, puentes de hidrógeno y fuerzas de van der Waals. Se formaron en un substrato de ma-teriales, que como las piritas, actuaron como instrumentos catalíticos (favoreciendo el inter-cambio de electrones). Fueron seleccionados posiblemente para conseguir moléculas más estables y energéticas, así como más complejas y versátiles. En este sentido, se puede decir que la vida empezó en la tierra cuando el orden químico sujeto a reacciones exotérmicas superó al desorden estadístico y local. A partir del mo-mento en que la entropía positiva predominan-te evoluciona en negativa, hace cuatro mil mi-llones de años, el determinismo se impone y se hace irreversible.

Muchas moléculas complejas se encuentran en meteoritos que vienen del espacio exterior, pero cuyo origen es común con el de la tierra. Estas moléculas, tales como azúcares, aminoáci-dos, nucleótidos, grupos pirrólicos y hemo (base de la clorofila y la hemoglobina) y lípidos, posi-

blemente se forman en estos meteoritos porque sus condiciones de origen fueron similares a las condiciones de la tierra primitiva. Esta constan-cia, refuerza la posible universalidad de esta hi-pótesis. Posiblemente, lo que llamamos selec-ción natural en el mundo prebiótico consista en la amplificación de lo más eficiente, ya que la base de todas las transacciones energéticas se derivara directamente de principios termodi-námicos. Las reacciones químicas más eficientes serán la base de los procesos catabólicos y anabólicos que se mantendrán más tarde en el contexto de células, ahora con la participación de ARN y proteínas para aumentar su velocidad, especificidad y eficiencia.

Las proteínas, actuando como enzimas, tie-nen grupos prostéticos, restos de metales con actividad catalítica, como Fe, Mn, Mg, Ca, Zn, etc. que permiten el fl ujo de electrones para realizar la catálisis y que provienen de las sales de la sopa primigenia. Las proteínas portadoras de estos grupos metálicos sirven para reconocer el sustrato sobre el que van a actuar. Para la ma-yoría de estas reacciones metabólicas las molé-culas interactivas tienen que acoplarse, por “re-conocimiento molecular”. De esto, encontramos un buen ejemplo en la quiralidad de sales, azu-cares y aminoácidos.

En un mundo químico, con formas racémicas – mezclas de formaciones quirales L o D- surge la exclusividad de una de estas formas. Los me-canismos que llevan a tal asimetría son posi-blemente resultado de irradiación de luz circu-larmente polarizada en meteoritos o sobre la faz de la tierra, que favorece la eliminación de las formas D o L respectivamente. Puesto que todos los aminoácidos son L y todos los azucares D, es posible que deriven, dentro de cada tipo, de transformaciones de unos en otros a través de reacciones catalizadas por enzimas que son también asimétricas. Así las formas quirales ex-clusivas L ó D siguen posiblemente un principio “fundador”, que consiste en la amplificación de los primeros elementos que emergieron acci-dentalmente y desplazaron a los alternativos. El azar determinaría primero la abundancia de los elementos fundadores, y una vez establecida una preponderancia, ésta se potenciaría hasta convertirse en exclusividad.

La misma explicación puede aplicarse a la existencia de solo cuatro nucleótidos en el mundo ADN/ARN y a la presencia de sólo veinte aminoácidos en las proteínas. Estos fueron ele-gidos de entre una gran variedad de nucleóti-dos y aminoácidos presentes en la sopa primi-

Vol.8 | Nº 154

50

Primavera- 2015

genia. Los cuatro nucleótidos (A, G, C, T y en su lugar U en el ARN) y los veinte aminoácidos se-leccionados, sea o no esta selección al azar, permanecerán invariantes en evolución. Las combinaciones de tres nucleótidos (tripletes) designando los diferentes aminoácidos también son invariantes, es el “código genético” universal y en origen posiblemente siguen un mismo efecto fundador. La selección es en este punto igualmente contingente, y permite después la amplificación de las moléculas inicialmente pre-valentes. ¿Son estos sucesos resultado de proce-sos contingentes o de una necesidad determi-nada por leyes termodinámicas? No lo sabemos. Azar y necesidad aparecen como caras de la misma moneda, aspectos de una realidad que se necesitan mutuamente.

Para los seres vivos actuales, se ha estableci-do un dogma por el que la información lineal de los nucleótidos del ADN se transcribe en sus complementarios homólogos en el ARNm, y en las cadenas lineales de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos primero, y en estructuras tri-dimensionales únicas y específicas, a continua-ción. Los enlaces peptídicos son eléctricamente neutros, pero perpendicularmente a ellos salen las cadenas laterales de los aminoácidos, que pueden estar cargadas electrostáticamente y esto fuerza el plegamiento de estas cadenas peptídicas sobre sí mismas, dando así forma a la proteína. La secuencia lineal de aminoácidos determina la estructura terciaria específica de cada proteína, definiendo con ello su repertorio de interacciones moleculares. Las cadenas late-rales actúan como sensores durante este reco-nocimiento molecular y son los responsables de tanto la actividad enzimática sobre las reaccio-nes químicas, como del reconocimiento mole-cular necesario para la formación de complejos moleculares entre proteínas, entre proteínas y lípidos, y entre proteínas y ADN, que más tarde permitirán los procesos de regulación génica.

Gracias al reconocimiento molecular, tam-bién se ensamblaron las estructuras de los or-gánulos celulares y con ello aparecieron sus funciones. Pero de entre todos, la traducción de la secuencias del ADN y ARN en secuencias ami-noacídicas es posiblemente el evento más deci-sivo de la evolución. No entendemos, por su complejidad, cómo pudo surgir, pero posible-mente resultó del acoplamiento secuencial de elementos ya existentes. El hecho de que hoy esté muy conservado en los organismos que se han estudiado, ha llevado a concluir que debió tener un origen único, del cual se ha derivado el estado actual. Pero hay suficientes datos para

ponerlo en duda, como la existencia de virus bacterianos, y de animales y vegetales que usan un código genético algo distinto. Hay virus, los retrovirus, que sintetizan una enzima, la trans-criptasa inversa, que convierte el ARN en ADN, violando el dogma. Así pues el ARN, de única banda, podría haber antecedido al ADN y los ARNt haber sintetizado aminoácidos y luego péptidos, antes de la aparición del ARNm que es un producto directo del ADN. El ADN ha podido ser el resultado de la formación en doble banda de ARN, que fueron seleccionados luego como portadores de la información hereditaria por su mayor estabilidad química. Estamos en el mun-do exploratorio de hipótesis verificables sobre el origen del proceso que lleva a la síntesis de pro-teínas. La ocurrencia de un tipo de herencia en los seres vivos como lo que se llama código ge-nético puede ser el resultado, de nuevo, de un “efecto fundador”; un proceso de azar seguido por otro de determinismo.

La célula procariótica: de la primera a la tercera dimensión

¿Cuál es la sucesión de procesos que van desde las interacciones entre átomos a la gene-ración de moléculas complejas y luego a su en-samblaje en células? ¿Cómo se acoplaron esos procesos para formar las primeras células bacte-rianas? De nuevo la respuesta es que no lo sa-bemos, ya que consisten en acoplamientos múl-tiples entre muchos elementos. Tan sólo pode-mos decir que, una vez iniciados los acopla-mientos moleculares apropiados, estos se man-tendrán invariantes en animales y plantas en forma de ADN y ARN diferentes, enzimas y com-plejos proteicos diferentes, estructuras híbridas compuestas de ARN y proteínas, como es el caso de los ribosomas, y estructuras membranosas muy específicas.

Las células bacterianas contienen todos los elementos para el metabolismo, la reproducción y la constancia de las formas biológicas. Aunque “la trasmisión horizontal” puede transformar, con segmentos de ADN, la constitución genéti-ca de otras bacterias, las especies de bacterias actuales son identificables. Así, el acervo genéti-co de bacterias es intercambiable y da lugar a variación y eventualmente a su asociación en simbiosis, pero a pesar de esta promiscuidad genética, los grupos de bacterias son distingui-bles y categorizables, ya que difieren en sus componentes: genes, membranas y estrategias

Vol.8 | Nº 154

51

reproductivas, así como en las fuentes de ener-gía que utilizan y en las estructuras morfológi-cas a las que dan lugar. A esta trasferencia hori-zontal de ADN se suma el intercambio sexual, hecho que permite añadir aún más variación.

El ambiente de las bacterias primitivas era fundamentalmente anaeróbico, no había O2. La oxidación venía de la captura de electrones en sales, tales como el sulfuro de hidrógeno, los óxidos de hierro y otros equivalentes, que tras diversas reacciones generaban compuestos car-bonados, como puedan ser los piruvatos, que inician el ciclo de Krebs para regular finalmente tanto la degradación como la síntesis de azúca-res, aminoácidos, lípidos y ATP. Este último, la adenosina trifosfato, es un compuesto rico en enlaces de fósforo altamente energéticos que actúa de reserva energética en reacciones me-tabólicas. Estas reacciones de síntesis, llamadas anabólicas, podrían haber ocurrido espontá-neamente al principio y con la ayuda de enzi-mas proteicas más tarde. La respiración, cuanti-tativamente hablando, llega en evolución más tarde, usando el O2 proveniente de la ruptura del H2O por fotosíntesis oxidativa, como ocurría en cianobacterias. Hay varios tipos de clorofilas, pero todos contienen porfirinas, que son com-puestos pirrólicos también presentes en meteo-ritos. La fotosíntesis usa la energía de los fotones de la luz solar para sacar los electrones del H2 y transferirlos al O2 que se libera en grandes can-tidades a la atmósfera. Esto ha convertido el mundo prebiótico anaeróbico en el mundo oxi-dativo actual. En las reacciones de la fotosíntesis aparecen azúcares y más moléculas de ATP. Este mundo altamente oxidativo da lugar a la rique-za de compuestos que encontramos en las célu-las eucarióticas.

Las bacterias han descubierto y explorado la gran diversidad de orgánulos que compondrán las células eucarióticas y el suministro energéti-co que las mantiene vivas. Han fi jado estructu-ras como membranas, núcleos, ribosomas, fla -gelos, etc. que permanecerán en sus descen-dientes.

La célula eucarionte y la cuarta dimensión

El escenario más probable para explicar la aparición de la célula eucariótica es que surgie-ran de la fagocitosis y subsiguiente simbiosis de diferentes bacterias. ¿Cómo se acoplaron respi-ración, oxidación y fotosíntesis en estos sim-

biontes? Archea, bacterias con mitocondrias, plástidos que contienen clorofilas para diferen-tes tipos de fotones con distinta longitud de onda, fl agelos, reproducción por esporas y di-ploidía, son previos y antecedentes de la vida eucariótica. Las bacterias, que ya tienen cromo-somas, genes, funciones enzimáticas y un códi-go genético que permanecerá constante en los seres vivos, son las que en su diversidad han creado el mundo viviente, y desde este momen-to, la única salida a este potencial será llevarlo a cabo.

Datos de secuencia de nucleótidos de DNA revelan que hace menos de tres mil millones de años tuvo lugar la simbiosis entre diferentes procariontes: especies de archea y cianobacte-rias de linajes diferentes se integran en la célula eucarionte. Archea constituyeron las bacterias madre que se convirtieron en el núcleo eucarió-tico y muchos tipos de membranas. Las mito-condrias provienen de algunos tipos de arque-bacterias. Las cianobacterias evolucionan en los plástidos con sus tipos de clorofilas, presentes en algas y plantas, que supusieron la aparición de nuevas fuentes de energía provenientes de los fotones del sol. Con estos simbiontes, la célu-la eucarionte aumenta el volumen unas 10.000 veces. El acoplamiento funcional de estos orgá-nulos con sus núcleos requerirá después una complicada acomodación de sus correspon-dientes genomas. Tras estos cambios siguen otros que encontramos en eucariontes. Unos llevarán a cambios transcendentes en los meca-nismos de regulación génica y a la diferencia-ción celular. Otros, a la multicelularidad de ani-males y plantas, permitiendo generar una cuarta dimensión caracterizada por espacios morfoge-néticos y tiempos fisiológicos.

A diferencia de la célula procariótica, donde el DNA está desnudo en el núcleo, en la célula eucariótica el DNA se apoya en histonas, confi-gurando la cromatina. Estas son proteínas bási-cas en las que se activan o reprimen los genes. Esta activación ocurre sobre secuencias de DNA llamadas “enhancers” (potenciadores) que mo-dulan la expresión del gen adyacente. La croma-tina tiene secuencias de ADN, espaciadas y se-paradas, que codifican para proteínas, los genes, y secuencias no codificantes fuera y dentro de estos genes. Estas secuencias fuera y dentro de genes, pueden ser largas, aún más que las se-cuencias codificantes. Y pueden ser reconocidas por complejos de proteínas activadoras, los “fac-tores de transcripción”, codificados por otros genes en el genoma. Las regiones cis-regulado-ras pueden ser muy complejas, de miles de nu-

Vol.8 | Nº 154

52

Primavera- 2015

cleótidos con unos 200 módulos de unos diez nucleótidos distribuidos entre los genes, con los que éstos registran las múltiples señales de fac-tores de transcripción de genes reguladores.

Hasta aquí su estructura. Ahora veremos cómo opera. Estas regiones forman lazos de DNA que interactúan sobre secuencias cis-regu-ladoras o entre cromosomas homólogos y aún con secuencias en otros cromosomas. Mutacio-nes en estas regiones inactivan el gen, pero sólo en la expresión que éste muestra en territorios o células específicas, en los dominios que los po-tenciadores definen. Son así específicas del es-tadío del desarrollo y de la región del embrión donde el gen se expresa. Estas regiones cis-re-guladoras operan como genes. Corresponden a los pseudoalelos de sistemas complejos como los del gen Ultrabithorax (los alelos bithorax, postbithorax y bithoraxoid) y los del complejo achate-scute y lethal de scute. En estas combina-ciones, una configuración activadora se unirá a la RNA polimerasa II, una vez presente en el promotor, y activará la transcripción del gen. Estas configuraciones tridimensionales apare-cen como lazos, cambiantes en el tiempo, que emanan del promotor y deciden su estado de activación o represión. En estos complejos par-ticipan histonas, que metiladas o acetiladas, re-presentan la inercia estructural para mantener estados de activación tras la división celular.

Esta es el sustrato estructural de un fenó-meno conocido desde antiguo en embriología experimental que definía estados de “determi-nación embrionaria”. En experimentos de tras-plantación de territorios embrionarios, éstos se podían desarrollar como dependientes de su origen o como dependientes de su nueva posi-ción; “Herkunft oder Ort gemäss” (H. Driesch) Las cadenas causales de sucesivas determinaciones embrionarias son el fundamento de las diferen-ciaciones sucesivas de células en el desarrollo. La estructura molecular que lo sustenta define pues combinatorias de regiones que permitirán activar genes específicos en linajes embriona-rios.

Mientras el número de genes permanece bajo y constante durante la evolución (por ejemplo, 5-10.000 en bacterias, pero sólo 13.000 en Drosophila y 20.000 en mamíferos, siendo además funcionalmente intercambiables entre especies), el número y diversidad de las regio-nes potenciadoras y sus módulos, que determi-nan dónde y cuándo se expresan los genes, au-menta. Sabemos que existen genes que codifi-can para proteínas estructurales, como aquellas

que forman el citoesqueleto, o enzimas metabó-licas, pero más llamativos son los genes que es-pecifican espacio embrionario: como anterior o posterior, dorsal o ventral. Estas propiedades topológicas se manifiestan tanto en los segmen-tos, como en los tejidos u órganos que caracte-rizan los organismos. Estas señales abstractas se implementan por la actividad de genes subsi-diarios que definen estas estructuras vía se-cuencias potenciadoras.

La resolución que muestran las diferencias que determinan las combinaciones de secuen-cias potenciadoras varía desde un ámbito de una o muy pocas células a regiones mayores, como son los territorios o los “compartimentos clonales”. En todos los Bilateria, la precisión es-pacial de estas combinaciones en los linajes ce-lulares es tal que determinan regiones embrio-narias específicas donde la expresión de índole territorial de genes tales como los “selectores” pueden definir todas y cada una de las células de un segmento, o de un sub-segmento, a lo largo del eje anterior-posterior, o de diversos histotipos a lo largo del eje dorso-ventral, como ocurre después de la gastrulación. Estos genes selectores regulan la actividad de otros subsi-diarios (los llamados “realizadores”) que definen el comportamiento celular, los patrones de dife-renciación y el tamaño y forma de los órganos. Estas jerarquías de genes han permitido la espe-cificación de esta cuarta dimensión en evolu-ción. De este modo, hay genes que especifican hojas embrionarias, órganos o sistemas, como el ojo, el endodermo, el digestivo y posiblemente la notocorda. Así, los organismos pudieron apa-recer al principio de los metazoos, en el Cámbri-co, como quimeras de territorios que se combi-naron en diferentes maneras en las especies de las distintas fi logenias de animales que hoy son fósiles. Efectivamente, al comparar las secuen-cias de estos genes que definen topología o his-totipo en especies actuales, éstas se encuentran altamente conservadas.

Conclusiones La vida se puede representar como una suce-

sión de procesos que llevan desde interacciones entre átomos a células, y a organismos multice-lulares, aumentando considerablemente los ni-veles de complejidad de organización. Los dife-rentes cambios de nivel de complejidad van asociados a pasos que resultan de interacciones entre elementos, realizadas al azar (como la apa-

Vol.8 | Nº 154

53

rición de la transcripción del ADN en ARN o la simbiosis de bacterias en eucariontes y su aso-ciación en organismos multicelulares). Estos pa-sos resultan ser la base de mecanismos más y más complejos y operan desde entonces como necesidad, quedan determinados por la natura-leza de las funciones y operaciones implicadas. Así, por ejemplo, el código genético, una vez establecido, se hace invariante y universal. En estos procesos, la evolución parece el resultado de elección contingente entre muchas alternati-vas. Pero con la evolución se definen los pasos concretos del desarrollo de los organismos, desarrollos que son, sin embargo, programáti-cos, es decir, altamente deterministas.

Con el aumento en complejidad, la evolución ha pasado de usar al principio reacciones de

pocos grados de libertad entre moléculas a usar procesos de altos grados de libertad, como la homeostasis y la tolerancia al ruido. Intervienen aquí, entre otros, la iteración, las combinatorias de elementos, la modularidad y la redundancia. De la entropía positiva de fondo se ha pasado a la negativa, y a un creciente orden, simplemente usando energía del entorno. Ésta carece de in-formación estructural pero las nuevas condicio-nes disipan dicha energía en estructuras cada vez más complejas. Tanto para las tres primeras dimensiones, como para la cuarta que propon-go, el dilema, determinismo o contingencia, se resolverá cuando la lógica de la vida en la Tierra se compare con la de otras vidas en otros plane-tas.

Vol.8 | Nº 154

54

Primavera 2015

¡Qué escasos son los biólogos héroes de fic-ción, protagonistas de novelas o películas! Por algún extraño motivo psicosociológico, cuando aparece algún científico en la literatura o el cine, casi siempre pertenece a alguna de estas cate-gorías: 1) megalómano empeñado en conquis-tar el mundo, 2) obsesionado por sus propias creaciones y frecuentemente destruido por ellas, 3) simplemente ridículo. Ejemplos hay a montones, desde el Dr. Jekyll hasta el Dr. Mabu-se pasando por el profesor chiflado. Por supues-to hay (pocas) biografías de científicos llevadas dignamente a la pantalla o a la literatura, como las de Pasteur o Koch, pero es infinitamente más

fácil encontrar criminales que científicos en bi-bliotecas y videoclubs.

Por ello, sin pretender inaugurar una nueva sección de Encuentros en la Biología, pero con cierta ilusión porque así sea, escribimos hoy un comentario sobre una interesante novela cuyo protagonista es un médico dedicado a la inves-tigación microbiológica. Se titula El doctor Arrowsmith (1925), y su autor es el escritor esta-dounidense Sinclair Lewis (1885-1951). Dr. Arrowsmith es una novela notable por muchas razones. Probablemente es la primera obra de ficción protagonizada por un científico del ám-bito de la Biomedicina. La novela recorre la vida de Martin Arrowsmith, su paso por la Universi-dad y su decepcionante carrera en la medicina privada y la sanidad pública para, fi nalmente, consagrarse a la investigación científica, su au-téntica pasión. En la novela se plantean cuestio-nes sobre el modelo sanitario público, sobre la Medicina entendida como práctica puramente lucrativa, la investigación básica frente a la in-vestigación aplicada, los "medicamentos mila-gro", dilemas éticos… Temas de total actualidad pero que Sinclair Lewis aborda hace casi un si-glo. En la trama aparecen también las expectati-

Vol.8 | Nº 154

Biología y Literatura Dr. Arrowsmith de Sinclair Lewis

55

Ramón Muñoz-Chipuli Catedrático del Departamento de Biología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga

chapuli@uma.es

Sinclair Lewis

vas ante la naciente ciencia de la Inmunología, el esfuerzo por conocer la naturaleza de los an-ticuerpos, los primeros ensayos de quimiotera-pia, y especialmente las perspectivas provoca-das por el descubrimiento de los bacteriófagos como posible terapia contra las infecciones. Re-cordemos que esta novela fue publicada mu-chos años antes de que se generalizaran los tra-tamientos con antibióticos. Curiosamente la te-rapia fágica de las infecciones parece cobrar nueva relevancia, como prueba el proyecto del Centro Nacional de Biotecnología financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates hace tres años (http://www.cnb.csic.es/index.php/es/in-formacion-cientifica/noticias/378-el-cnb-recibe-financiacion-de-los-grand-challenges-explora-tions.html).

Dr. Arrowsmith fue galardonado con el Pre-mio Pulitzer en 1926, aunque Lewis lo rechazó, al parecer molesto por algunas maniobras que le habían impedido recibir el mismo premio por su anterior novela, Calle mayor. No obstante, el Nobel de Literatura concedido en 1930 le con-sagró como uno de los novelistas anglosajones más importantes del siglo XX. La novela fue lle-vada al cine en 1931 por John Ford, con Ronald Colman en el papel de Martin Arrowsmith. Ob-tuvo cuatro nominaciones a los Oscar, incluyen-do al de mejor película.

Sinclair Lewis desarrolla ideas y conceptos científicos con una sorprendente soltura. Esto se debió sin duda a que fue asesorado por el mi-crobiólogo y escritor Paul de Kruif (1890-1971), autor del excelente y popular ensayo Cazadores de microbios (1926), una obra clásica que ha ins-pirado a generaciones de médicos y biólogos. De hecho, su colaboración en Dr. Arrowsmith fue tan decisiva que finalmente se acordó que reci-biera el 25% de los derechos de autor de la obra.

Una curiosidad final de Dr. Arrowsmith es que uno de sus personajes, el Dr. Max Gottlieb, está inspirado en el biólogo estadounidense, de ori-gen alemán, Jacques Loeb (1859-1924), uno de los científicos más importantes de su época, va-rias veces nominado para el Premio Nobel. Max Gottlieb representa en la novela la pasión por la investigación y el conocimiento científico desin-teresado. En un pasaje inolvidable, que repro-ducimos a continuación, Gottlieb recibe al joven Martin Arrowsmith en un instituto de investiga-ción y le explica qué significa ser científico. Ojalá que estas palabras sirvan de inspiración para los estudiantes lectores de Encuentros en la Biología y les animen tanto en su carrera como en su afán de leer buena literatura:

"Ser un científico… No es solo un trabajo distinto, de manera que un hombre podría elegir entre ser un científico o ser explorador o vendedor de acciones o médico, rey, o labrador. Es una mezcla de emociones muy oscu-ras, como el misticismo, o querer escri-bir poesía; hace a su víctima comple-tamente distinta del buen hombre normal. El hombre normal no se preo-cupa mucho de lo que hace, solo de que debe comer y dormir y hacer el amor. Pero el científico es profunda-

Vol.8 | Nº 154

56

Paul de Kruif

Jacques Loeb

Primavera 2015

mente religioso… es tan religioso que no aceptará cuartos de verdad, porque son un agravio para su fe.

Para él todo debería estar sometido a leyes inexorables. Se opone por igual a los capitalistas que piensan que su estúpido acaparamiento de dinero es un sistema y a los liberales que pien-san que el hombre no es un animal de pelea; considera al promotor empresa-rial estadounidense y al aristócrata europeo y desdeña toda su palabrería. ¡La desdeña! ¡Toda ella! ¡Odia a los predicadores que explican sus fábulas, pero no es demasiado amable con los antropólogos y los historiadores que solo pueden hacer conjeturas, y sin embargo tienen el descaro de llamar-se científicos! ¡Oh, sí, es un hombre al que toda la gente afable y de buen co-razón debería naturalmente odiar!

Se opone por igual a los ridículos quiroprácticos y curadores por la fe que a los médicos que nos quieren arrebatar nuestra ciencia antes de que pase por las pruebas que ha de pa-sar y corren de aquí para allá, con-vencidos de que curan a la gente y desbaratan todas las claves con sus pisadas; y más aún que a los hombres que son como cerdos, más aún que a los idiotas que ni siquiera han oído hablar de la ciencia, odia a los pseu-docientíficos, a los presuntos científi-cos, como esos psicoanalistas; y aún más que a esos cómicos científicos del sueño odia a esos hombres tan popula-res a los que se les da acceso a un reino limpio como la biología y que lo único que conocen es un manual y cómo discursear ante bobalicones. Él es el único revolucionario auténtico, el científico auténtico, porque solo él sabe lo poco que sabe.

No debe tener corazón. Debe vivir iluminado por una luz clara y fría. Sin embargo, hay una cosa curiosa: en realidad, en privado, no es frío y sin corazón… es muchísimo menos frío que los Optimistas Profesionales. El mundo ha estado gobernado siempre por los Filántropos: por los médicos que quieren utilizar métodos terapéuticos que no comprenden, por los militares que quieren algo de lo que defender a su país, por los predicadores que quie-ren hacer que todo mundo les escuche, por los buenos fabricantes que aman a sus trabajadores, por los estadistas elo-cuentes y los escritores de tierno cora-zón… ¡y fíjate en qué bonito embrollo infernal han convertido el mundo! ¡Es posible que esta sea precisamente la época del científico, que trabaja e in-vestiga y nunca anda por ahí gritan-do lo mucho que quiere a todo mun-do!

Pero recuerda siempre que no todos los hombres que trabajan en ciencia son científicos. ¡Lo son muy pocos! Los demás son… ¡secretarios, agentes de prensa, simpatizantes! Ser un científi-co es como ser un Goethe: es algo que nace contigo. A veces creo que tú tienes un poco de ello que nació contigo. Si lo tienes, solo hay una cosa… no, hay dos cosas que debes hacer: trabajar el doble de lo que puedas y no dejar que la gente te utilice. Procuraré proteger-te del Éxito. Es todo lo que puedo ha-cer. En fin… debería desear, Martin, que seas muy feliz aquí. ¡Que Koch te bendiga!"

Vol.8 | Nº 154

57

Vol.8| Nº 154

La biología en la literatura

Juan Carlos Codina Escobar Colaborador Honorario de la UMA en el Departamento de Microbiología. Profesor de EESS en el IES

Sierra Bermeja de Málaga. jccodina@uma.es

Seguramente todos los que lean este artículo habrán pasado por ese momento en la ense-ñanza secundaria en el que hay que elegir entre ciencias y letras. Una decisión que debería ser estudiada y meditada a fondo, pues hay muchas enseñanzas de las letras necesarias para las ciencias y, a la inversa. Parece como si al llevar a cabo dicha elección uno descartase de forma total la otra opción. Nada más lejos de la realidad, y así nos encontramos con científicos que saben bastante de historia, de latín o de literatura. Por otro lado, hay que saber vehicular lo que uno quiere decir por medio de la lengua. No es de extrañar que en los últimos tiempos en la enseñanza secundaria se esté primando mucho la elaboración de verdaderos proyectos lingüísti-cos de centro en cuyo diseño participan todas las áreas, ciencias incluidas. Pero este trasiego no es unidireccional y también se da el caso inverso pudiéndonos encontrar a muchos literatos que incluyen en sus obras aspectos científicos. Uno se puede encontrar leyendo a esos escritores, que inflaman nuestro alma e intelecto con sus palabras, con retazos y esbozos de aspectos cien-tíficos, aspectos que cubren la mayoría de las áreas de la Biología como podremos ver a conti-nuación. Trozos de texto que pueden ser empleados en la enseñanza de la Biología en Educa-ción Secundaria y en la mejora lingüística de los alumnos, añadiendo a ello la belleza en el uso de las palabras.

Como introducción, podemos empezar con un poema de Oscar Wilde sobre la utilidad de la ciencia a la que podríamos dar cumplida respuesta en la actualidad[1]:

What profit of this scientific age burst through our gates will all its retinue

of modern miracles! Can it assuage one's lover breaking heart? What can it do

to make one life more beautiful, one day more godlike in its period?

Quizás donde más abundan las referencias científicas en la literatura es en la novela, pero también se encuentran en la poesía y en el teatro. Es lógico que la mayor cantidad de citas se den con respecto a las plantas y a los animales que aparecen en las obras literarias con insisten-te frecuencia. Sirva como ejemplo para la Botánica y la Zoología el siguiente fragmento de la Odisea de Homero en el que se alude a plantas y animales [2]:

Ardía en el hogar un fuerte fuego, y el olor del hendible cedro y de la tuya, que en él se quemaban, difundían por la isla hasta muy lejos, mientras ella, cantando con voz hermosa, tejía en el interior con lanzadera de oro. Rodeando la gruta, había crecido una verde selva de chopos, álamos y cipreses olorosos, donde anidaban aves de luengas alas; búhos, gavi-lanes y cornejas marinas, que se ocupan de cosas del mar. Allí mismo, junto a la honda cueva se extendía una viña floreciente, cargada de uvas, y cuatro fuentes manaban, muy cerca unas de las otras, dejando correr en varias direcciones sus aguas cristalinas. Veían en contorno verdes y arenosos prados de violetas y apio …

En el Episodio Nacional Gerona, Benito Pérez Galdós hace una descripción detallada de los rato-nes que acosan al protagonista, aunque quizás confunda a la providencia con la adaptación evolutiva [3]:

58

Primavera 2015

Vol.8| Nº 154

¡Terrible animal! ¡Qué admira-blemente le ha dotado Providencia

para que se busque la vida a despecho del hombre, para que se defienda contra las agre-siones de fuerza superior; para que venza obs-táculos naturales; para que haga suyas las más laboriosas conquistas humanas; para que man-tenga su inmensa prole en lo profundo de la tierra y al aire libre, en los despoblados lo mismo que en las ciudades! La providencia le ha hecho carnívoro para que encuentre alimen-to en todas partes; le ha hecho roedor para que devore a pedazos lo que no puede llevarse ente-ro; le ha dado ligereza para que huya; blandura para que no se sientan sus alevosos pasos; finí-simo oído para que conozca los peligros; vista penetrante para que atisbe las máquinas prepa-radas en su daño, y agudo instinto para que con hábiles maniobras burle vigilancias exquisitas y persecuciones injustas. Además posee infinitos recursos y como bestia cosmopolita, que igual-mente se adapta la civilización que al salvajis-mo, posee vastos conocimientos de diversos ramos, de modo que es ingeniero, y sabe abrirse paso por entre tabiques para explorar nuevos mundos; es arquitecto habilidísimo, y se labra grandiosas residencias en los sitios más inacce-sibles, en los huecos de las vigas y en los vanos de los tapiales; es gran navegante y sabe reco-rrer a nado largas distancias de agua, cuando su espíritu aventurero le obliga a atravesar la-gunas y ríos; se aposenta en las cuadernas de los buques, dispuesto a comerse el cargamento, si lo dejan, y a echarse al agua en la bahía para tomar tierra si le persiguen; es insigne mecáni-co, y posee el arte de transportar objetos frági-les y delicados, secretos de que el hombre no es ni puede ser dueño; es geógrafo tan consuma-do, que no hay tierra que no explore ni región donde no haya puesto su ligera planta, ni fruto que no haya probado, ni artículo comercial en el que no haya impreso el sello de sus dieciséis dientes; es geólogo insigne y audaz minero, pues si advierte que no disfruta de grandes sim-patías a flor de tierra, se mete allí donde jamás respiró pulmón nacido, y construye bóvedas admirables, por donde entra y sale orgullosa-mente, comunicando casas y edificios, huertas y fincas, con lo cual abre ricas vías al comercio y destruye rutinarias vallas, y por último, es gran guerrero, porque además posee mil habilidades para defenderse de sus enemigos naturales, cuando se encuentra acosado por el hambre en días muy calamitosos, reúne y organiza podero-sos ejércitos, ataca al hombre, y al fin si no haya medio de salir del paso, estos ejércitos se arman unos contra otros, embistiéndose con tanto coraje como táctica, hasta que al fin el vencedor vive a costa del vencido.

Las referencias a la Anatomía y a la Fisiología también resultan abundantes, sobre todo en lo que respecta al cerebro. Dos fragmentos nos darán una visión de ello, el primero algo más literario a car-go de O. Wilde [4]:

Ya he dicho en Dorian Gray, que todos los grandes pecados del mundo se realizan en el cerebro. Y es que en el cerebro es donde se reali-za todo. Ya sabemos que no vemos con la vista, ni oímos con el oído. Que la vista y el oído no son si no canales conductores, y más o menos fieles transmisores, de las impresiones de los sentidos. En el cerebro es donde está roja la amapola y perfumada la manzana, y donde canta la alondra.

Y el otro más científico por parte de Antonio Muñoz Molina [5]:

Uno va por la calle y sin explicación se le viene a la memoria una palabra o un fragmento de conversación escuchados al pasar junto a un zaguán hace veinte años, un cierto olor que lo conmueve más aún porque no sabe a qué o a quién pertenece; detrás del rostro, de la piel, de los huesos, en el interior de la pulpa rugosa y gris del cerebro, se han sucedido infinitesimales fogonazos eléctricos sacudiendo a la velocidad de la luz un laberinto arborescente de neuronas cuyos fulgores alumbran brevemente el pasado y nos permiten recordar aquello que no sabemos que estamos recordando siempre...

La genética tiene en las novelas de ciencia fic-ción ejemplos abrumadores, sobre todo en lo que se refiere a ingeniería genética y a mutaciones. Baste el siguiente extracto de todo un clásico, Un mundo feliz de Aldous Huxley [6]:

Después se puso más técnico; habló de una coordinación endocrino anormal que era la cau-sa de que los hombres crecieran tan lentamente, y sostuvo que esta anormalidad se debía a una mutación germinal. ¿Cabía destruir los efectos de esta mutación germinal? ¿Cabía devolver al individuo Epsilon, mediante una técnica adecua-da, a la normalidad de los perros y de las vacas? Este era el problema.

Como es de esperar, las referencias a la Ecología también resultan numerosas. Podemos fijarnos en un clásico como Madame Bovary para hacernos una idea en lo que al concepto de biodiversidad se refiere [7]:

Lo primero que hacía era mirarlo todo despa-cio, por si algo había cambiado desde la última vez que vino. Pero las digitales y las plantas de mostaza silvestre estaban en el mismo sitio de siempre, las ortigas rodeando los pedruscos y los líquenes creciendo a todo lo largo de las tres ventanas de postigos siempre cerrados que se caían de puro podridos, desvencijados sobre sus soportes de hierro enmohecido. Su pensamiento, al principio sin rumbo fijo, vagabundeaba al azar igual que lo hacía su perrita, que se ponía a dar vueltas por el campo, ladrando en pos de las mariposas amarillas, a la caza de musarañas o mordisqueando las amapolas que crecían a ori-llas de un trigal.

59

Vol.8| Nº 154

La Bioquímica, sobre todo en el maravilloso mundo del "funcionamiento de la vida" ofrece bonitos ejemplos, como el que se puede deducir en el siguiente extracto de Memorias de Adriano de Margueritte Yourcenar [8]:

Comer un fruto significa hacer entrar en nuestro ser un hermoso objeto viviente, ex-traño, nutrido y favorecido como nosotros por la tierra; significa consumar un sacrifi-cio en el cual optamos por nosotros frente a las cosas. Jamás mordí la miga de pan de los cuarteles sin maravillarme de que ese amasi-jo pesado y grosero pudiera transformarse en sangre, en calor, acaso en valentía. ¡Ah! ¿por qué mi espíritu, aun en sus mejores días, sólo posee una parte de los poderes asimiladores de un cuerpo?

El proceso de evolución también se abre paso múltiples veces en el acerbo literario, donde des-taca este pequeño poema de Jules Laforgue [9]:

La vie éclôt au fond de mers des premiers âges.

monades, vibrions, polypiers, coquillages. Puis les vastes poissons, reptiles, crusta-

cés, raclant les pins géants de leurs dos cui-

rassés. Puis la plainte des bois, la nuit sous les

rafales. les fauves, les oiseaux, le cri-cri des ciga-

les. Enfin paraît un jour, grèle, blème d' efroi, l'homme au front vers l'azur, le grand

maudit, le roi.

La Microbiología aporta una gran cantidad de situaciones, la mayoría de ellas relacionadas con las enfermedades infecciosas, como es buen ejemplo este fragmento de La casa de los espíri-tus de Isabel Allende [10]:

Ese fue el año del tifus exantemático. Comenzó como otra calamidad de los pobres

y pronto adquirió características de castigo divino. Nació en los barrios de los indigen-tes, por culpa del invierno, de la desnutri-ción, del agua sucia de las acequias. Se juntó con la cesantía y se repartió por todas par-tes. Los hospitales no daban abasto. Los en-fermos deambulaban por las calles con los ojos perdidos, se sacaban los piojos y se los tiraban a la gente sana. Se regó la plaga, entró a todos los hogares, infectó los cole-gios y las fábricas, nadie podía sentirse se-guro. Todos vivían con miedo, escrutando los signos que anunciaban la terrible enferme-dad. Los contagiados empezaban a tiritar con un frío de lápida en los huesos y a poco eran presa del estupor. Se quedaban como imbéciles, consumiéndose en la fiebre, llenos de manchas, cagando sangre, con delirios de fuego y de naufragio, cayéndose al suelo, los huesos de lana, las piernas de trapo y un gusto de bilis en la boca, el cuerpo en carne viva, una pústula roja al lado de una azul y otra amarilla y otra negra, vomitando hasta las tripas y clamando a Dios que se apiade y que los deje morir de una vez, que no aguan-tan más, que la cabeza les revienta y el alma se les va en mierda y espanto.

Finalizaremos con un extracto de la obra de José Cadalso, Cartas Marruecas [11], donde uno puede observar que la importancia que en este país se ha dado a la ciencia no ha cambiado mu-cho desde entonces. Esperemos que en algún momento haya otros extractos de obras de litera-tura que hablen de la importancia de la ciencia, de la investigación y de todos los que de alguna manera la aman.

El atraso de las ciencias en España en este siglo, ¿quién puede dudar que procede de la falta de protección que hallan sus profesores? Hay cochero que gana en Madrid trescientos pesos duros, y cocinero que funda mayoraz-go; pero no hay quien no sepa que se ha de morir de hambre como se entregue a las ciencias, exceptuando las de pane lucrando que son las únicas que dan de comer.

Los pocos que cultivan las otras son como aventureros voluntarios de los ejércitos, que no llevan paga y se exponen más. Es un gusto oírles hablar de matemáticas, física moderna, historia natural, derecho de gentes, antigüe-dades y letras humanas, a veces con más re-cato que si hiciesen moneda falsa. Viven en la oscuridad y mueren como vivieron, tenidos por sabios superficiales en el concepto de los que saben poner setenta y siete silogismos seguidos sobre si los cielos son fluidos o sóli-dos.

60

Bibliografía citada: [1] Wilde, O. (1881) The garden of Eros. Editorial Wordsworth. [2] Homero (700 aC). La Odisea. Editorial Austral. [3] Pérez Galdós, B. (1874). Episodio Nacional Gerona. Editorial Alianza. [4] Wilde, O. (1897). De Profundis. Editorial Wordsworth. [5] Muñoz-Molina, A. (1995). Las apariencias. Editorial Biblioteca de autores andaluces. [6] Huxley, A. (1932). Un mundo feliz. Editorial Plaza y Janés. [7] Flaubert, G. (1856). Madame Bovary. Editorial Orbis-Fabra. [8] Yourcenar, M. (1974). Memorias de Adriano. Editorial Edhasa. [9] Laforgue, J. (1885). Litanies de misère. Editorial Orbis. [10] Allende, I. (1982). La casa de los espíritus. Editorial Biblioteca El Mundo. 11] Cadalso, J. (1789). Cartas marruecas. Editorial Biblioteca de autores andaluces.

Primavera 2015

La captura por microdisección láser (Laser Capture Micro-

dissection, LCM, en inglés) es una poderosa técnica de micros-copía que permite el aislamiento y captura de tejidos o células individuales a partir de secciones histológicas o cultivos celu-lares. Desde principios del siglo XX se han ido cimentando las bases que dieron lugar a su desarrollo definitivo en 1996 por Emmert-Buck (1) y comercializado posteriormente por Arctu-rus (2). Esta técnica, principalmente desarrollada como una herramienta para los patólogos, se ha extendido a diferentes ramas de la medicina y la biología siendo un método estable-cido en la biología molecular, las neurociencias, la biología del desarrollo, la investigación del cáncer, la medicina forense, la proteómica, la metabolómica o la investigación de plantas. El gran potencial de la LCM reside en su capacidad de procesar muestras para su posterior análisis mediante otras técnicas (para la medida de la expresión génica, de proteínas, activi-dades enzimáticas o, incluso, metabolitos) permitiendo anali-zar las funciones de una célula o tejido concretos. Aunque el uso de la microdisección laser, sin captura, también permite realizar estudios de desarrollo, por ejemplo, permitiendo la eliminación física de una célula de un embrión. En la última década la LCM se ha convertido en un magnífico aliado de las técnicas de última generación para el análisis masivo del transcriptoma, el proteoma o el metaboloma aportando in-formación global sobre los procesos que tienen lugar en de-terminados compartimentos tisulares.

Desde un punto de vista meramente biológico, el funcio-namiento de esta técnica presenta numerosos puntos clave más allá del acto de realizar la microdisección, que se puede considerar como el punto menos problemático de todo el proceso (Figura 1). En primer lugar, hay que considerar la correcta preparación de las muestras histológicas que se pue-de tener como la parte fundamental de la LCM. Depende de varios factores, incluyéndose las muestras biológicas de parti-da y la molécula a extraer a la conclusión de la LCM. No todos los tejidos responden de la misma manera a un fijador por lo que se ha de probar cuál es el mejor fijador para un órgano o tejido concreto. Además el proceso de fijación también puede presentar variaciones, por ejemplo, si se trata de muestras vegetales se habrán de realizar pulsos de vacío para mejorar la

infiltración del fijador en las células debido a las paredes celu-lares. Otro elemento esencial en la selección de fijador es el tipo de moléculas a extraer una vez realizada la microdisec-ción. Si se trata de DNA o RNA no son recomendables fijadores que provoquen modificaciones permanentes o daños en la molécula como el paraformaldehído por lo que se han de usar

Vol.8 | Nº 154

La captura por microdisección láser, desvelando los secretos de una célula

61

¿CÓMO FUNCIONA?

Rafael A. Cañas y Fernando de la Torre Investigadores contratados. Departamento de Biología Molecular y Bioquímica. Facultad de Ciencias.

Universidad de Málaga rcana@uma.es fdelatorre@uma.es

fijadores alternativos como la acetona, el etanol, la formalina, etc. Finalmente es importante el tipo de inclusión de la mues-tra: en parafina o en medio de congelación. Por ejemplo, si se opta por medios de congelación para cortar en un criostato existe la posibilidad de no realizar una fijación anterior a la inclusión mediante congelación rápida en nitrógeno. En ese caso la fijación se puede llevar a cabo sobre las secciones his-tológicas obtenidas tras cortar en el criostato.

En la LCM cada tipo de inclusión tiene unas ventajas sobre el otro. Mientras que la parafina puede conseguir una mayor integridad estructural, las muestras congeladas permiten mantener mejor la integridad de las moléculas a extraer. El uso de cada tipo de inclusión dependerá, por tanto, de las necesidades puntuales como de las capacidades del laborato-rio donde se desarrolla la LCM. La inclusión con parafina con-lleva un proceso de deshidratación de las muestras y, final-mente, de sustitución del contenido líquido de las muestras por parafina. Esto requiere un tiempo de manipulación de las muestras que puede conllevar la degradación de las moléculas de interés, por ejemplo el RNA, a pesar de estar fijadas. Por ello son usuales los procedimientos abreviados de inclusión de las muestras tanto convencionales como los que incluyen las microondas para mejorar y acelerar la infiltración del medio histológico. Las muestras incluidas en parafina han de ser muy bien deshidratadas puesto que una vez que las secciones his-tológicas van a ser usadas las enzimas endógenas como las RNAasas pueden empezar a actuar. En cuanto a las muestras congeladas la inclusión se hace por congelación sea con iso-pentano enfriado en nitrógeno líquido, congelación más gra-dual a mayor temperatura, o directamente en nitrógeno líqui-do, congelación más rápida a menor temperatura. Depen-diendo del tipo de muestra se puede realizar sin ningún tra-tamiento previo o haciendo pre-incubaciones en agentes osmoprotectores como la sacarosa que mejoran la integridad estructural de las muestras congeladas.

La obtención de las secciones histológicas dependerá del medio de inclusión aunque en ambos casos es importante la conservación de las secciones hasta su uso en el LCM. Se sue-len obtener secciones de un grosor de 10 µm aunque éste se puede modificar según las necesidades. Las secciones obteni-das a partir de muestras incluidas en parafina una vez monta-das en portaobjetos para LCM han de ser bien secadas y con-servadas protegidas de la humedad. En el caso de las mues-

tras congeladas las secciones se pueden guardar montadas sobre un portaobjetos para LCM a -80ºC hasta su uso. Justo antes de la microdisección se pueden teñir las secciones histo-lógicas para poder identificar las áreas de interés que se desean separar del tejido. Se pueden hacer tinciones conven-cionales, como la eosina-hematoxilina, como inmunohisto-químicas. En cualquier caso, los protocolos que se usan son abreviados y se han de tomar todas las precauciones posibles respecto a los productos empleados para evitar la degradación de las moléculas a extraer. En algunos casos, como en tejidos vegetales con grandes paredes celulares, se puede realizar la LCM sin ningún tipo de tinción lo que aumenta en cierta me-dida las posibilidades de éxito.

La LCM en sí es el más sencillo de todos los pasos a reali-zar. El microdisector láser es básicamente un microscopio óptico, al que se le puede acoplar fluorescencia, con un láser y un sistema de captura de las muestras diseccionadas. Adicio-nalmente el microscopio posee una cámara conectada a un ordenador con el que se realiza la selección de los tejidos o células que han de ser aislados de las secciones histológicas o cultivos celulares. El sistema fue inicialmente comercializado por Arcturus (2) aunque con el tiempo han aparecido diversas compañías que han desarrollado sus propios equipos con algunas diferencias entre todos ellos. Existen láseres de infra-rojo y de UV, todos diseñados para evitar daños a las muestras capturadas. El sistema de captura es distinto en cada equipo, puede ser mediante un film adhesivo (Arcturus, MMI), por una catapulta de onda de presión inducida por un láser (Zeiss) o simplemente por gravedad (Leica) (Tabla 1). Cada casa co-mercial posee un conjunto de consumibles propio. Los por-taobjetos para LCM poseen una membrana sobre la que se aposentan las secciones histológicas y que al realizarse la microdisección se desprende del portaobjetos junto con la muestra seleccionada para su posterior captura. Estos por-taobjetos pueden variar dependiendo de si son de cristal o marcos de acero y del tipo de polímero de la membrana sobre la que realmente se aposenta la sección histológica. El uso de un tipo de polímero u otro depende de la aplicación final del LCM y si el material puede interferir en los procesos posterio-res. Además de portas también se pueden encontrar otros accesorios para la LCM como placas de Petri especiales para cultivos celulares que permiten la selección de células indivi-duales bien para hacer subcultivos o para realizar análisis

Vol.8| Nº 154

62

Tabla 1: Tipos de equipos LCM.

Primavera 2015

(2,3). Básicamente el proceso de microdisección consiste en la selección de las células o tejidos a cortar en la pantalla de un ordenador, el corte de las partes seleccionadas por parte del láser y su captura en un tubo (Figura 2). Evidentemente existe la posibilidad de realizarlo todo de manera manual o automá-tica mediante el uso del software del equipo. Los parámetros para el corte con el láser pueden cambiar dependiendo del aumento, de la muestra y del portaobjetos con los que se trabaje. El corte se realiza mediante el láser, según el tipo de equipo la modulación de su intensidad, su frecuencia o el ancho del corte podrán ser modificados para cada muestra. Finalmente, una vez obte-nidos los cortes se han procesar para la realización de los subse-cuentes análisis. Dependiendo del tipo de análisis las muestras pue-den ser almacenadas en un -80 ºC hasta su uso. En la actualidad exis-ten kits comerciales para la extrac-ción de DNA y RNA de muestras aisladas por LCM. El número de células o la cantidad de tejido aisla-do dependerá de las necesidades de los análisis posteriores aunque, generalmente, las cantidades que se pueden obtener son muy limita-das, por lo que el uso de ciertas técnicas dependerá de reacciones de amplificación de las moléculas extraídas (4).

La LCM se ha convertido en un complemento indispensable para los análisis masivos de las funciones de los seres vivos. En este contexto un tipo de trabajos muy desarrolla-dos hasta el momento son los atlas de expresión génica en los diferen-tes tejidos de un órgano e incluso en las distintos tipos celulares de un

tejido aunque la variedad de posibles usos de la LCM sea igual al número de técnicas que se puedan combinar con ella (2,3). La LCM puede aportar una información esencial para la inter-pretación de la gran masa de datos que generan las nuevas tecnologías contextualizando cada función.

Vol.8 | Nº 154

Bibliografía citada: 1. Emmert-Buck MR, Bonner RF, Smith PD, Chuaqui RF, Zhuang Z, Goldstein SR, Weiss RA, Liotta LA. Láser capture microdissection.

Science 274:998-1001, 1996 2. Página web del sistema LCM de Arcturus. http://www.lifetechnologies.com/es/en/home/life-science/gene-expression-analy-

sis-genotyping/láser-capture-microdissection.html 3. Página web del sistema LCM de Leica en Leica Science Lab. http://www.leica-microsystems.com/science-lab/topics/láser-mi-

crodissection/ 4. Cañas RA, Canales J, Gómez-Maldonado J, Avila C, Cánovas FM. Transcriptome analysis in maritime pine using láser capture mi-

crodissection and 454 pyrosequencing. Tree Physiology. doi: 10.1093/treephys/tpt113, 2014

63

Vol.8| Nº 154

64

Primavera- 2015

Tradicionalmente, la Ciencia Biológica ha

otorgado a la competencia por los recursos un papel central como factor en el desarrollo evolu-tivo de los organismos y de los ecosistemas a través del proceso de selección natural. Por el contrario, los estudios en torno a la cooperación como elemento clave en la evolución son más escasos y menos divulgados. En este artículo trataré de hacer notar al lector que este énfasis excesivo en la competencia como vehículo de la evolución supone un importante sesgo en nues-tra visión de la organización y del funciona-miento de la Naturaleza, impuesto en gran me-dida por la tendencia económica y política do-minante, que poco tiene que ver con el trabajo original de Charles Darwin. Sin restar importan-cia a la interacción competitiva -que sin duda alguna juega un papel en la configuración de la Naturaleza- numerosos naturalistas y biólogos a lo largo de esta historia han tratado de demos-trar, una y otra vez, que la cooperación entre organismos constituye un importante factor en la evolución, tal vez mucho más relevante que la competencia. Para estos científicos siempre ha resultado una tarea dura y poco gratificante el transmitir sus ideas en un ambiente científico excesivamente dogmático y ortodoxo. Pero lo hicieron, y con ello marcaron una visión muy diferente de cómo se organiza la vida. Triste-mente, esta visión está lejos de la corriente pre-valente y ha sido tradicionalmente relativizada, ignorada e incluso ridiculizada.

Desde la publicación en 1859 de la obra cumbre de Charles Darwin El Origen de las Espe-cies por Medio de la Selección Natural, o La Preser-vación de las Razas Favorecidas en la Lucha por la Existencia (es el título completo), la línea general de los estudiosos de la evolución ha puesto sis-temáticamente énfasis en la “lucha por la exis-tencia” como mecanismo de especiación y evo-lución. A pesar de que en esta obra Darwin in-corporó algunas hermosas observaciones sobre interacciones de cooperación entre organismos, sus seguidores pronto las relegaron a las som-

bras, considerándolas como meras curiosidades y excepciones a la regla general.

Así, para los primeros Darwinistas el concep-to de la “lucha por la existencia” obvió una pléto-ra de mecanismos que podrían hacer a un con-junto de organismos aptos para la supervivencia y la reproducción, y se centró de forma casi ob-sesiva en la competencia y en la lucha recíproca, entendiendo la evolución como una lucha per-manente y terrible entre individuos y especies en la que sólo sobreviven y se perpetúan los más fuertes, favorecidos por pequeños cambios en sus genes (mutaciones) que los hacen más aptos que a los demás. Esta tendencia se ha mantenido hasta nuestros días y ha resultado especialmente prolífica en el contexto científico anglosajón, en el que se forjó el ya famoso (y estremecedor) mantra del neo-Darwinismo Na-turaleza roja en colmillo y garra.

Este acento en la competencia pronto im-pregnó muchos campos ajenos a la Biología, tales como las Ciencias Humanas, la Economía, la Sociología, la Psicología y las Ciencias Políti-cas. Había nacido el Darwinismo social, que en-contró un magnífico apoyo en la sociedad britá-nica victoriana, a pesar de que pocos años antes la Teoría de la Evolución de Darwin generará en ella un terremoto que estremeció sus sólidos pilares religiosos. En 1860 Herbert Spencer pu-blicó su ensayo El Organismo Social, donde es-tablecía el paralelismo entre la evolución por selección natural y el desarrollo social. Spencer, marcado propulsor del liberalismo económico, no mostraba reparo en criticar la acción protec-tora del estado sobre los menos favorecidos y en tacharla de contraevolutiva. Sus trabajos fue-ron claves para el desarrollo del capitalismo li-beral basado en la competitividad. En este am-biente, el eminente científico y entusiasta Dar-winista Thomas Henry Huxley publicaba en 1888 el programa definitivo del Darwinismo so-cial, un ensayo titulado La Lucha por la Existen-cia: Un Programa en el que mostraba el funcio-namiento de la Naturaleza como una lucha de-sesperada de uno contra todos, y justificaba la

Vol.8 | Nº 154

Consideraciones sobre cooperación y evolución

Enrique Moreno-Ostos Profesor Contratado Doctor, Grupo de Ecología Marina y Limnología

Departamento de Ecología y Geología Universidad de Málaga

quique@uma.es

65

situación de las masas depauperadas y de la cla-se trabajadora en el contexto de la selección natural. Rápidamente, ciertas élites intelectuales británicas deformaron el concepto Darwiniano de “selección natural” por la expresión “supervi-vencia del más fuerte”, obviando que Darwin claramente insistió en su Origen de las Especies en que el más apto es el que mejor se reprodu-ce, no necesariamente el más fuerte o el más poderoso. Lamentablemente, en muy poco tiempo las ideas de Darwin fueron reconvertidas en la justificación científica del capitalismo más salvaje, el clasismo, el racismo e incluso la euge-nesia.

Pero otros científicos coetáneos interpreta-ban los postulados de Darwin de una manera muy diferente. El naturalista ruso Piotr Kropot-kin consideraba el trabajo de Darwin como la revolución necesaria en el campo de la Biología. Animado por la lectura del Origen de las Especies, Kropotkin organizó en 1862 una expedición científica a Siberia que duraría cuatro años, con el objetivo de encontrar pruebas empíricas de la lucha por la existencia en animales. Pero Kro-potkin quedó sorprendido por las escasas evi-dencias de competencia y por las frecuentes pruebas de cooperación entre individuos (de la misma y de diferentes especies) que encontró en este medio hostil. Algo más tarde, en 1879 el zoólogo ruso Karl Fiódorovich Kessler leía ante la Sociedad de Naturalistas de San Petersburgo un discurso titulado Sobre la Ley de la Ayuda Mu-tua, en el que manifestaba que la lucha por la existencia postulada por Darwin pone un énfa-sis excesivo en la competencia, y que debería integrar la cooperación entre los organismos como un factor clave de evolución. Este discur-so marcó definitivamente la visión de Kropotkin sobre la evolución, que veía en el apoyo mutuo un complemento imprescindible a las ideas de Darwin. Tras la publicación del ensayo de Huxley en 1888, Kropotkin comprendió que debía reba-tir la deriva intencionadamente sesgada, estre-cha y reduccionista que tomaba el Darwinismo a partir de las pruebas que había encontrado en años de trabajo de campo y gabinete. Kropotkin dedicaría el resto de su vida científica a estable-cer la importancia de la ayuda mutua como fac-tor de evolución, sin negar en ningún momento el papel de la competencia. Resultado de ello fue su libro El Apoyo Mutuo. Un Factor de la Evo-lución, publicado en 1902. En esta obra, entre una multitud de deliciosos ejemplos de coope-ración en animales y en sociedades humanas, Kropotkin anticipaba algunas ideas que poste-riormente tendrían enorme calado en la Ecolo-gía, como las interacciones de cooperación en-

tre microorganismos, la transmisión de la infor-mación, los efectos sinérgicos, la segregación de nichos ecológicos o la eficiencia energética de las interacciones, apuntando que a menudo re-sulta más rentable energéticamente para los organismos cooperar que competir.

Aunque hasta este momento los estudios sobre evolución se centraban fundamentalmen-te en animales y -en menor medida- en plantas, sin duda alguna las aportaciones más revelado-ras sobre el papel de la cooperación en la evolu-ción vendrían de los estudiosos de lo más pe-queño. En 1918 Paul Portier escribió un libro titulado Los Simbiontes donde introducía una idea que resultaría revolucionaria en Biología. Para Portier, todos los organismos vivos sobre la Tierra provienen de la unión de organismos di-ferentes, y hacía referencia directa a que las mi-tocondrias de las células podrían ser bacterias simbiontes. Sus deducciones se apoyaban en las observaciones previas del botánico Andreas F.W. Schimper y del citólogo e histólogo Richard Altmann. En 1926, Konstantín Merezhkovski, un botánico ruso experto en líquenes, publicó el libro Simbiogénesis y el Origen de las Especies, donde evidenció que los cloroplastos de las cé-lulas vegetales proceden de cianobacterias en-dosimbiontes. El trabajo de Merezhkovski supo-nía que la selección natural y la evolución se genera fundamentalmente por la estrecha cooperación de simbiontes, y no por la compe-tencia entre organismos. Casi cuarenta años más tarde, Lynn Margulis, una entusiasta y va-liente bióloga, recogía este testigo y -tras años de trabajo incomprendido por el escepticismo neo-Darwinista dominante- publicó su Teoría de la Endosimbiosis Seriada. Para Margulis, el estu-dio de los microorganismos aporta pruebas su-ficientes de que la simbiosis ha sido crucial en la evolución de las diferentes formas de vida exis-tentes en la Tierra. En el terreno de las bacterias, donde el concepto de especie es especialmente difuso (e incluso inútil), es muy frecuente la cooperación entre organismos. Así, los procario-tas transfieren de forma rutinaria y muy rápida fragmentos de su material genético de unos individuos a otros, pudiendo acceder a un ban-co genético enorme (y compartido) que les permite realizar una amplia gama de funciones y facilita su adaptación a ambientes cambiantes. Además, estos genomas adquiridos pueden ser heredables. De esta forma, para Margulis los agentes del cambio evolutivo son los microor-ganismos y sus diversos mecanismos de coope-ración e hibridación. La simbiosis generaría una selección positiva (tanto intra como interespecí-fica) que actuaría como motor de la evolución.

Vol.8 | Nº 154

66

Primavera- 2015

Margulis aportaba además pruebas definitivas de que tanto mitocondrias como cloroplastos proceden de bacterias que entraron en simbio-sis con otros organismos, incrementando enor-memente su éxito evolutivo y constituyendo la célula eucariota. Desde esta perspectiva, los or-ganismos deben ser vistos como sistemas acu-mulativos de subsistemas cooperantes e intrin-cadas redes simbióticas. Recientes estudios re-velan que la endosimbiosis de cianobacterias fijadoras de nitrógeno y microalgas (especial-mente diatomeas) resulta un fenómeno fre-cuente en el océano, especialmente en las zonas más oligotróficas.

La evolución mediante endosimbiosis con-

duciría a la aparición brusca y rápida de nuevas especies mejor adaptadas que las precedentes. A la luz de este potente mecanismo, el lento proceso de cambio gradual mediante la selec-ción natural de mutaciones azarosas que pro-pone el neo-Darwinismo, aunque sin duda digno de consideración, no parece ser la más importante fuerza evolutiva en la Naturaleza.

Las evidencias en torno a la importancia de la cooperación en la evolución también provie-nen del campo teórico y matemático, funda-mentalmente de la Teoría de Juegos. En 1981 el matemático Robert Axelrod invitó a expertos en diversas áreas de conocimiento (como Matemá-ticas, Biología, Informática y Economía) a parti-cipar en un torneo de programas informáticos que competirían en el juego de suma no nula El Dilema del Prisionero, en el que cada uno de los dos participantes puede optar por cooperar o por traicionar al adversario. Para este singular torneo, cada participante debía aportar un pro-grama basado en una estrategia de juego, y cada programa se enfrentaría secuencialmente doscientas veces contra cada uno de los demás. Los resultados del torneo fueron concluyentes. Con mucha diferencia, el programa ganador en todos los lances fue también el más sencillo de todos, titulado Tit for Tat (TFT). TFT se basaba en una estrategia amable (siempre optaba por cooperar en primer término), recíproca (coope-raba o dejaba de cooperar si el contrincante lo hacía previamente) e indulgente (si el contrin-cante decidía volver a cooperar tras unas parti-das sin hacerlo, TFT volvía inmediatamente a la cooperación). En un segundo torneo de mayor

envergadura, donde los científicos participantes ya conocían la estrategia TFT y pretendían de-rrotarla, este sencillo programa cooperativo vol-vió a resultar el indiscutible vencedor. Por el contrario, todos los programas basados en es-trategias competitivas terminaban sucumbien-do, aunque en el corto plazo resultaran prome-tedores. El éxito de TFT confirmaba que la cooperación supone una estrategia evolutiva estable a largo plazo, robusta y exitosa bajo muy diferentes condiciones de contorno, y sin duda especialmente eficiente y apta desde el punto de vista de la selección natural. La cooperación no requiere lazos afectivos, emocionales ni mo-rales, sencillamente constituye un factor decisi-vo porque para los participantes resulta más rentable en el largo plazo que competir.

A la vista de estos estudios, parece razonable que la cooperación es un elemento clave en la evolución y en el funcionamiento de la natura-leza. Entonces, ¿por qué mantener tanto énfasis en la competencia? ¿por qué no se transmite una visión más equilibrada de estos dos proce-sos implicados en la evolución? En mi opinión, el mantenimiento casi dogmático del paradig-ma de la competencia como principal factor de evolución se debe principalmente a su simplici-dad, al mayor rendimiento inicial de las estrate-gias competidoras, y a su poder para justificar un sistema económico a todas luces injusto, en el que la inmediatez, el individualismo y el pre-dominio del más fuerte constituyen pilares fun-damentales. Este mismo sistema, que actúa como selector de ideas fi nanciando y promo-viendo sólo aquellas que garantizan su mante-nimiento, ha marginado a lo largo de la historia los estudios que demuestran que la vida se abre camino fundamentalmente a través de la cooperación en el largo plazo, y que el individuo mismo constituye una comunidad cooperante. Si la cooperación está en la intimidad de nuestro genoma, en la esencia misma de nuestras célu-las y se manifiesta en la Naturaleza como una estrategia estable desde del inicio de la vida so-bre la Tierra, sin duda deberíamos promoverla decididamente en el ámbito social, económico, científico y educativo en detrimento de la axio-mática competencia, que a todas luces lleva a nuestra sociedad por senderos muy alejados de la estabilidad y, por qué no decirlo, de la felici-dad.

Vol.8 | Nº 154

67

Para saber más: Axelrod R. The emergence of cooperation among egoists. Am. Political Sci. Rev. 75(2): 306-318, 1981. Axelrod R, Hamilton WD. The evolution of cooperation. Science 211:1390-1396, 1981. Margulis L, Sagan D. Microcosmos. Four billion years of evolution from our microbial ancestors. Summit Books, New York, 1986 Sagan L (o Margulis L). On the origin of mitosing cells. J. Theoret. Biol.14:225-274, 1967.

A menudo la historia la cuentan los vencedores, bo-rrando aquellas líneas incómo-das que pudiesen dar alguna ventaja póstuma a sus enemi-gos. Pero si la contienda es in-telectual, las batallas quedan inmortalizadas en las páginas de los libros y artículos con los que ambos bandos pretendían ganar la guerra, lo que nos brinda la posibilidad de arbitrar de nuevo el partido y, quizás, modificar el resultado fi nal de la contienda. La biografía del científico que me dispongo a reseñar adquiere cuerpo al ser una de las primeras voces auto-rizadas que se opusieron a una de las premisas básicas de los neodarvinistas: Natura non facit saltus.

Richard Goldschmidt nació en Frankfurt en abril de 1878, en el seno de una respetada y próspera familia judía, pertene-ciente a la alta burguesía local, bastante prolífica en la produc-ción de científicos, banqueros y filántropos. Sus capacidades intelectuales se despertaron pronto; fruto de ello es que a los 17 años leía fluidamente en francés, inglés, italiano, latín y griego. En 1889 ingresó en la Universidad de Heidelberg para

estudiar medicina, conforme a los deseos de su padre, aunque la vena naturalista presente desde su niñez terminó por imponerse y decidió finalmen -te cursar biología. Me imagino al joven Goldschmidt paseando por el Philosophenweg de esta bella ciudad en una tarde de primavera y terminando por sucumbir al encanto del mun-do natural, al igual que lo hizo su conciudadano Goethe, quien también visitó este exu-berante paisaje bastantes dé-cadas antes. A los 21 años ya había publicado un artículo sobre el desarrollo embrionario de Ascaris y a los 24 había leído su tesis doctoral sobre la madu-ración, la fertilización y el desarrollo temprano del trema-todo Polystomum. Es interesan-te apreciar que, además de terminar su tesis, también le había dado tiempo a casarse y a tener dos hijos (Ruth en 1907 y Hans en 1908, quienes llega-ron a ser médico e ingeniero, respectivamente). Al año si-guiente de doctorarse se in-corporó a la Universidad de Múnich, donde permanecería hasta 1913. A partir de aquí trabajó en diversas materias, sin encontrar un problema im-portante en el que centrar sus investigaciones, por lo que mu-chas de sus publicaciones fue-ron notas cortas sobre hallaz-gos fortuitos durante sus visitas a las estaciones marinas del Mediterráneo. Entre otras co-sas, se percató de que el siste-ma nervioso de Ascaris está compuesto de un número fijo de células (162 en los machos y 160 en las hembras) y, de he-cho, sus estudios sobre el sis-tema nervioso de este nema-todo le permitieron participar

en las discusiones sobre la vali-dez de la teoría neuronal de Cajal.

En 1914 obtuvo una plaza en el Kaiser Wilhelm Institut für Biologie de Berlín, donde traba-jó 22 años, 15 de los cuales como director. Ya al final de la década de 1910, su labor, aun-que todavía dispersa, comenzó a centrarse en dos cuestiones concretas de la genética, utili-zando en ambas especies de la polilla Lymantria. Una fue el análisis del melanismo indus-trial que muestra L. monacha, siendo pionero en aplicar las matemáticas del equilibrio de Hardy-Weinberg (cuando toda-vía no tenía ni nombre y ape-nas se reconocía su importan-cia en la genética de poblacio-nes), concluyendo que la pre-sión de mutación por sí sola no justificaba las frecuencias ge-notípicas observadas (curiosa-mente, no aludió al papel de la selección natural como expli-cación de ello). La otra cuestión fue la determinación del sexo en L. dispar (polilla conocida aquí en Andalucía como lagar-ta peluda), a lo que llegó cru-zando polillas de razas euro-peas con japonesas y obser-vando la aparición de interse-xos. Se dio cuenta de la impor-tancia de su hallazgo, según narró el mismo, caminando una oscura noche de regreso a su casa, ¡un golpe de suerte in-creíble! Con ello, fue pionero en el descubrimiento de la impor-tancia del balance entre auto-somas y heterosomas en la de-terminación del sexo. Sus estu-dios sobre poblaciones japone-sas de Lymantria le llevó a este país tras conseguir una sub-vención estatal en 1914. Como es bien sabido, en este año es-

Vol.8 | Nº 154

68

VIDA Y OBRA

El monstruo con porvenir: Richard Goldschmidt (Frankfurt 1878 - Berkeley 1958)

Primavera 2015

talló la Primera Guerra Mundial, quedando varado por el blo-queo británico en Estados Uni-dos durante su regreso a Ale-mania. Encontró trabajo en la Universidad de Yale y a su fami-lia se le permitió reunirse con él en 1915. En este periodo, como él mismo reconoció, aprendió a amar y a admirar dicha nación. No obstante, su infortunio no acabó ahí: a principios de 1918 fue recluido en un campo de prisioneros civiles alemanes en Georgia hasta el fin de la gue-rra. Este incidente sería recor-dado con cierto humor por su parte, ¡contando en tono joco-so que los dos oficiales ameri-canos que le escoltaron a pri-sión llevaban sus armas carga-das! De regreso al Kaiser Wil-helm Institut tras el conflicto, retomó sus trabajos sobre la determinación del sexo y la variación geográfica en Lyman-tria, con una intensa produc-ción científica de gran impacto, no sólo en Alemania, sino en todo el mundo. La obtención de tipos sexuales aberrantes en Lymantria condicionó sin duda sus puntos de vista sobre la genética del desarrollo, temáti-ca que ocupó también un puesto central de su obra. La decadencia alemana durante el periodo entre guerras no supu-so inicialmente un problema para el desarrollo de su trabajo, pero el ascenso del partido nazi le condenó a un cierto ostra-cismo por parte de sus colegas alemanes, lo que le condujo finalmente a que emigrara en 1935 a Estados Unidos, donde obtuvo una plaza de profesor en el Departamento de Zoolo-gía de la Universidad de Berke-ley en California. Finalmente, en 1942 consiguió la ciudada-nía americana, hecho que él situó como uno de los más feli-ces de su vida. Lo que está claro es que, con casi toda seguri-dad, de no haber emigrado su final y el de su familia hubiese sido la cámara de gas. Su carre-

ra, tras 60 años de trabajo sin tregua, se refleja en más de 250 artículos y 17 libros. Las temáti-cas que abordó son de lo más diversas, aunque obviamente en algunas ocupó más años de actividad que en otras: proto-zoología (de 1904 a 1907), cito-logía (1902-50), embriología (1900-35), histología y neuro-logía (1903-10), embriología comparada de cordados (1905-3 3 ) , g i n a n d r o m o r fi s m o (1922-37), intersexualidad (1911-51), determinación del sexo y herencia de caracteres sexuales (1910-53), implicacio-nes evolutivas de la genética (1911-53), estudios de genética mendeliana (1913-54), genética de la fi siología (1916-52) y he-rencia en humanos (1927-53). También escribió sobre divul-gación científica y hasta una autobiografía. Tras hojear algu-nas de sus obras de genética general, no creo que puedan pasar desapercibidos la enor-me erudición y el abanico de temas en que se desenvolvía. Si tenemos en cuenta que, ade-más, tocaba el violín y la viola, practicaba algunos deportes y era un entendido coleccionista de arte oriental, uno no puede quedar indiferente frente a la capacidad de este hombre. Bien podría ser el científico opuesto al hombre masa que imaginó Ortega y Gasset. Fue una autoridad reconocida en su tiempo, hecho que quedó refle-jado en su investidura como doctor honoris causa en Kiel, Alemania (1928) y en Madrid (1935), así como su ingreso en la Academia Nacional de Cien-cias de los Estados Unidos de América en 1947 (cuando ya contaba 69 años). Este recono-cimiento se plasmó también en su elección como presidente del Noveno Congreso Interna-cional de Genética en 1953, en donde se reunía la fl or y nata de la disciplina.

Entonces, ¿por qué muchos sólo lo conocemos como el au-

tor de la tesis “dis-paratada” sobre que las reorganiza-ciones de los genes en los cromosomas (mutaciones sisté-micas) producían nuevas espe-c ies , denominadas como "monstruos con porvenir"? Con los antecedentes expues-tos, no parece que la figura de Goldschmidt case bien con la de un científico ignorante y torpe, quien en un arrebato de soberbia expondría sin rubor una solemne tontería. Ojo, no quiero indicar que las mutacio-nes sistémicas tengan el efecto que Goldschmidt indicó, sino que al igual que Stephen Jay Gould y otros, éstas no son esenciales para su modelo ma-croevolutivo.

La concepción de Goldsch-midt de los genes hay que en-tenderla en el contexto de los principios del siglo XX, época en la que no se conocían como hoy los mecanismos de la he-rencia. La visión de los cromo-somas como una gran macro-molécula en la que la interac-ción entre los genes lo era todo, si bien excesivamente holista, no era especialmente disonante como teoría para dar cuenta de ciertos datos expe-rimentales. Hay que buscar en otro lado.

La raíz de la infamia está en una obra que publicó en 1940: The material basis of evolution. En ella se lee que determinadas mutaciones que actúan alte-rando el desarrollo embriona-rio normal podrían producir organismos que, si bien serían monstruosos para los de su especie, podrían constituir en sí mismos una nueva especie. Obviamente, ¡en una sola ge-neración! El problema de los neodarwinistas no era el de aceptar las mutaciones sistémi-cas (aunque fue el arma que usaron para denigrarlo), por-que Goldschmidt también ad-mitía que una mutación común

Vol.8 | Nº 154

69

VIDA Y OBRA

que afectase a una etapa crucial del desarrollo podría tener igualmente grandes efectos

fenotípicos. De hecho, recono-cía abiertamente que su recha-zo a la concepción clásica de gen no era parte esencial de su argumentación sobre la evolu-ción.

La clave de la repudia neo-darvinista está aquí: ¿dónde opera la selección natural? El saltacionismo postula que la mutación es la que gobierna el proceso evolutivo. Para Golds-chmidt lo único que haría la selección natural es adaptar localmente las poblaciones a su entorno inmediato. No inter-vendría más allá de los confines de la especie. Además, en el modelo de Goldschmidt la evolución no es gradual si no por saltos. En un ensayo ante-rior en esta revista (“Microevo-lución, macroevolución y loga-ritmos”) ya expuse algunas de las premisas de los neodarvi-nistas: la macro es fruto de la micro y Goldschmidt descara-damente escribe que las sub-especies ni son especies inci-pientes ni modelos para estu-diar la especiación. Dobz-

hansky, el gran genético neo-darvinista, en el comentario que hizo de dicha obra para Science, indicó que para Golds-chmidt lo importante eran las catástrofes (saltos). Personal-mente, creo que esta afirma-ción es un dardo envenenado. Las catástrofes son muy mal vistas en la tradición empirista anglosajona desde que Lyell las repudió: el estudio de los fe-nómenos actuales nos da luz sobre los que ocurrieron en el pasado sólo si el mundo no es una sucesión de catástrofes esporádicas.

La polémica estaba servida: Goldschmidt, genético respe-tado y admirado en un primer momento por los neodarwinis-tas (como Mayr, quien alabó sus trabajos en genética de poblaciones), ¡se negó a reco-nocer el impacto de la selec-ción natural! El revuelo que provocó no fue precisamente por ser un lego en la materia. También otros autores de la síntesis, como George Gaylord Simpson y Sewall Wright, se lanzaron al ataque: Wright bá-sicamente se centró en el he-cho de que Goldschmidt con-fundía aparentemente las mu-taciones de grandes efectos fenotípicos con aquellas que producen el aislamiento repro-ductivo. Por otro lado, Simpson en su libro sobre El Ritmo y el Modo de la Evolución, se centró en argumentar que la aparición de un mutante raro no es evo-lución. En fi n, si alguien es al-guien en función de la altura de sus enemigos, Goldschmidt se ganó el primer puesto al po-nerse en su contra a varios de los gigantes de la Nueva Sínte-sis.

A partir de 1940 Goldsch-midt trabajó casi en exclusiva con Drosophila e inició un pro-grama de investigación sobre mutantes homeóticos, lógica-mente a fin de validar sus ideas. Es en esta época precisamente

cuando Lewis comenzó tam-bién sus estudios de la muta-ción bithorax. Los mutantes elegidos por Goldschmidt fue-ron podoptera (transformación de las alas en estructuras a modo de patas) y tetraltera (transformación de las alas en halterios). Hay que caer en la cuenta que a estas alturas tiene ya 62 años, quizás un poco tar-de para empezar un nuevo proyecto, pero su determina-ción no conocía edad. Desafor-tunadamente, ambas mutacio-nes tienen expresividades y penetrancias bajas, lo que difi-cultó sobremanera el análisis genético clásico. El trabajo de Goldschmidt con mutantes homeóticos es digno de men-ción, no tanto por sus resulta-dos sino por representar el primer esfuerzo serio de unir genética, desarrollo y evolu-ción.

Hoy en día se sabe que en algunos grupos biológicos, es-pecialmente en las plantas, la evolución por saltos está detrás de la mayoría de los fenóme-nos de especiación (aunque no mediante monstruos promete-dores, sino por fenómenos de poliploidización), confrontando los postulados de la Síntesis. Sin embargo, queda un largo camino para comprender la evolución animal en términos del desarrollo, tarea asumida por la nueva disciplina deno-minada EvoDevo (Evolution and Development), que sin duda arrojará luz algún día sobre los temas que atrajeron la atención de este gran visionario.

Vol.8 | Nº 154

70

VIDA Y OBRA

Juan Antonio Pérez Claros Profesor Titular del Área de Paleon-tología y Geología, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga johnny@uma.es