polimorfismo a986s del receptor sensor del³n de una osteogénesis imperfecta lisa gracia m,...

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Envío de originales: [email protected]

EDITORIALTrabecular Bone Score y tratamiento quirúrgicodel hiperparatiroidismo primarioReyes García R, Muñoz‐Torres M

ORIGINALPolimorfismo A986S del receptor sensor delcalcio y fracturas clínicas osteoporóticas Briongos‐Figuero LS, Abad‐Manteca L, Cuadrado‐Medina F, Pineda‐Alonso M, Vega‐Tejedor G, Pérez‐Castrillón JL

NOTAS CLÍNICASMelorreostosis: presentación de un caso clínicoSuárez Bordón S, González González Y, SantanaBorbones M, Herrera Henríquez J, HernándezHernández D, Sosa Henríquez M

¿Son válidos los criterios quirúrgicos actualesdel hiperparatiroidismo primario asintomático?Fernández‐SanMillán D, Santana Borbones A, PérezAlonso E, Santana JR, Hernández Hernández D, SosaHenríquez M

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: a vecesno es lo que pareceMerino M, Vega B, Guijarro G, Navea C, Torán C,Civantos S

Osteonecrosis múltiples como forma de presen-tación de una osteogénesis imperfectaLisa Gracia M, Córdoba Alonso AI, Pérez Núñez MI,Hernández Hernández JL

REVISIONESRegulación de las modificaciones óseas en lamadre durante la gestaciónSabonet‐Morente L, Carrasco‐Catena A, Castro A,González M, Cano A

Acción de la vitamina K sobre la salud óseaDíaz Curiel M

NORMAS DE PUBLICACIÓN

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SUMARIO Vol. 7 - Nº 1 - Enero-Marzo 2015Nuestra portadaTrebécula de huesohumano teñida conhematoxilina y un anti-cuerpo anti-esclerostinaque revela un marcajeintenso en los osteocitosy sus prolongaciones(marrón)

Autores:José A. Riancho yJana Arozamena(Dpto. de Medicina Interna,Hospital Univ. Marqués deValdecilla-Universidad deCantabria-IDIVAL)

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteFrancesc Xavier Nogués Solán

VicepresidenteJosé Manuel Olmos Martínez

SecretariaCarmen Gómez Vaquero

TesoreraArancha Rodríguez de Cortazar

Vocal 1Cristina Carbonell Abella

Vocal 2Antonio Cano Sánchez

Velázquez, 94 (1ª planta)28006 Madrid

Telf: +34-625 680 737Fax: +34-917 817 020

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Edición

Avda. Reina Victoria, 47 (6º D)28003 Madrid

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MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónGráficas 82, S.L.

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ISSN 1889-836X

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

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3COMITÉS / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:3

Pilar Aguado AcínMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJosé Ramón Caeiro ReyJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaJesús Delgado CalleBernardino Díaz LópezCasimira Domínguez CabreraFernando Escobar JiménezJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMilagros González BéjarJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayRoberto Güerri FernándezFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar GimenoPau Lluch Mezquida

José Andrés López-Herce CidMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraMaría Elena Martínez RodríguezLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves GarcíaJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónPilar Peris BernalConcepción de la Piedra GordoJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho MoralLuis de Río BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaArancha Rodríguez de Gortázar

Alonso-Villalobos Minerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoOscar Torregrosa SuauArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga Rey

METODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOS

Pedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal

Comité de ExpertosComité Editorial

5 EDITORIALTrabecular Bone Score and surgical treatment of pri-mary hyperparathyroidismReyes García R, Muñoz‐Torres M

6 ORIGINAL ARTICLEA986S polymorphism of calcium-sensing receptor andosteoporotic clinical fracturesBriongos‐Figuero LS, Abad‐Manteca L, Cuadrado‐Medina F,

Pineda‐Alonso M, Vega‐Tejedor G, Pérez‐Castrillón JL

11 CLINICAL NOTESMelorheostosis: presentation of a clinical caseSuárez Bordón S, González González Y, Santana Borbones M,

Herrera Henríquez J, Hernández Hernández D, Sosa

Henríquez M

15 Are the current surgical criteria for asymptomaticprimary hyperparathyroidism valid?

Fernández‐SanMillán D, Santana Borbones A, Pérez Alonso E,

Santana JR, Hernández Hernández D, Sosa Henríquez M

20 Familial hypocalciuric hypercalcemia: sometimes itis not what it seemsMerino M, Vega B, Guijarro G, Navea C, Torán C, Civantos S

23 Multiple osteonecrosis as a form of presentation ofosteogenesis imperfectaLisa Gracia M, Córdoba Alonso AI, Pérez Núñez MI,

Hernández Hernández JL

27 REVIEWSRegulation of bone modifications in the mother duringpregnancySabonet‐Morente L, Carrasco‐Catena A, Castro A, González M,

Cano A

33 Action of vitamin K on bone healthDíaz Curiel M

SUMMARYVol. 7 - Nº 1 - January-March 2015

Teresita Bellido. PhDDepartment of Medicine, Division of Endocrinology. IndianaUniversity School of Medicine. Indianapolis, Indiana. Estados Unidos

Ernesto Canalis. MD, PhDDirector, Center for Skeletal Research. Professor of Orthopedic Surgeryand Medicine New England Musculoskeletal Institute University ofConnecticut Health Center. Farmington, CT. Estados Unidos

Dr. Oswaldo Daniel MessinaFacultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Hospital CosmeArgerich. Buenos Aires. Argentina

Patricia Clark Peralta. MD, PhDFacultad de Medicina, UNAM. Unidad Clínica Epidemiológica. HospitalInfantil Federico Gómez. México DF. México

Dr. Carlos MautalenProfesor Consultor Titular de la Facultad de Medicina. Universidad deBuenos Aires. Director de "Mautalen, Salud e Investigación". BuenosAires. Argentina.

Lilian I Plotkin. PhDAnatomy and Cell Biology. Indiana University School of Medicine.Indianapolis, Indiana. Estados Unidos

Dr. Manuel Díaz CurielUniversidad Autónoma de Madrid. Unidad de Metabolismo Óseo.Hospital Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación FJD.Fundación Hispana de Osteoporosis y Metabolismo Mineral (FHOEMO).Madrid. España

Dr. Adolfo Díez PérezUniversidad de Barcelona. Servicio de Medicina Interna. InstitutoMunicipal de Investigación Médica. (IMIM). Hospital del Mar.Barcelona. España

Dr. Francesc Xavier Nogués SolánUniversidad Autónoma de Barcelona. Unidad de Investigación enFisiopatología Ósea y Articular (URFOA). Departamento de MedicinaInterna, Parc de Salut Mar – RETICEF. Barcelona. España

Dr. Manuel Sosa Henríquez (Director)Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Grupo de Investigaciónen Osteoporosis y Metabolismo Mineral. Hospital UniversitarioInsular. Servicio de Medicina Interna. Unidad Metabólica Ósea. LasPalmas de Gran Canaria. España

Dra. María Jesús Gómez de Tejada Romero (Redactora Jefe)Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina. Sevilla. España

EDITORIAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:55

Reyes García R1,2, Muñoz-Torres M1

1 Unidad de Metabolismo Óseo - Servicio de Endocrinología - Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada - Hospital Universitario San Cecilio - Granada2 Unidad de Endocrinología - Hospital General Universitario Rafael Méndez - Lorca (Murcia)

Trabecular Bone Score y tratamientoquirúrgico del hiperparatiroidismoprimario

n el manejo quirúrgico de los pacien-tes con hiperparatiroidismo primario(HPTP) se han producido diferentesavances en las dos últimas décadasque han mejorado el manejo quirúrgi-co de esta patología, entre las que des-tacan las técnicas de localización preo-

peratorias, la realización de técnicas mínimamen-te invasivas y la determinación de PTH intraope-ratoria. A pesar de estos avances, persisten dife-rentes controversias en cuanto a las indicacionesde cirugía en pacientes con HPTP1. Las pruebas complementarias necesarias en la eva-luación del manejo del paciente con HPTP para defi-nir el grado de afectación y la indicación de trata-miento quirúrgico también han evolucionado. En lasúltimas recomendaciones de la Endocrine Society delaño 20142, además de la realización de DXA se reco-mienda la evaluación de la presencia de fracturas ver-tebrales por radiología convencional u otras técnicas,y la realización de Trabecular Bone Score (TBS) parauna mejor definición de la afectación trabecular, quepuede no reflejarse correctamente con la densitome-tría. Además, se recomienda determinar la presenciade litiasis renal a través de radiología convencional oecografía, y la evaluación del riesgo de litiasismediante la evaluación de la bioquímica urinaria.Respecto a los criterios clásicos de cirugía en pacien-tes con HPTP (edad menor de 50 años, osteoporo-sis, antecedente de fractura por fragilidad, filtradoglomerular menor de 60 ml/min/1,73m2, o presenciade litiasis renal), las recomendaciones del año 2014añaden la presencia de fractura vertebral o de litiasisdetectada por las respectivas técnicas de imagen, o elriesgo bioquímico de litiasis. En cuanto a la determi-nación de TBS, se reconoce su relevancia en la eva-luación del paciente con HPTP ya que puede supo-ner una mejor estimación de la presencia de altera-ción a nivel de hueso trabecular en comparación conla DXA, y su acceso puede ser menos limitado queel de otras técnicas como pQCT de alta resolución.Sin embargo, no se establecen criterios quirúrgicosen función de los valores de TBS por su limitada dis-

ponibilidad en el momento actual, aunque se reco-noce que esto puede cambiar en el futuro.El caso clínico presentado por Fernández-SanMillány cols.3 representa a una mujer de 57 años en la que,a pesar de no cumplir criterios de cirugía según lasdistintas recomendaciones, se decidió realizar unaparatiroidectomía ante la existencia de un deteriorode la estructura trabecular ósea determinada por TBSy tras localizarse el adenoma por gammagrafía. Trasla cirugía, se observa una mejoría de la densidadmineral ósea y de los marcadores de remodeladoóseo. Los autores sugieren la conveniencia deincluir, cuando sea posible, la estimación del TBS enla evaluación de pacientes con HPTP, ya que si seobserva un deterioro de la microarquitectura ósea laindicación quirúrgica podría estar aconsejada.En nuestra opinión este caso plantea una cuestióninteresante como es la necesidad de una mejor eva-luación de la microarquitectura ósea en pacientescon HPTP de la que hemos hecho hasta ahora. Larealización de TBS, de más fácil realización y accesoen comparación con otras técnicas, puede suponerun importante avance en este aspecto. Aunque lasrecomendaciones actuales de cirugía no incluyen laalteración del TBS como criterio de cirugía, la inves-tigación en este campo puede cambiar los criteriosen el futuro.

Bibliografía

1. Udelsman R, Åkerström G, Biagini C, Duh QY, MiccoliP, Niederle B, et al. The surgical management ofasymptomatic primary hyperparathyroidism: procee-dings of the Fourth International Workshop. J ClinEndocrinol Metab 2014;99:3595-606.

2. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, Bandeira F,Boutroy S, Cusano NE, et al. Current issues in the pre-sentation of asymptomatic primary hyperparathyroi-dism: proceedings of the Fourth InternationalWorkshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3580-94.

3. Fernández-SanMillán D, Santana Borbones A, PérezAlonso E, Santana JR, Hernández Hernández D, SosaM. ¿Son válidos los criterios quirúrgicos actuales delhiperparatiroidismo primario asintomático? RevOsteoporos Metab Miner 2015 7;1:15-9.

ECorreo electrónico: [email protected]

6ORIGINAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:6-10

Briongos-Figuero LS, Abad-Manteca L, Cuadrado-Medina F, Pineda-Alonso M, Vega-Tejedor G, Pérez-Castrillón JLServicio de Medicina Interna - Hospital Universitario del Río Hortega - Valladolid

Polimorfismo A986S del receptorsensor del calcio y fracturas clínicasosteoporóticas

Correspondencia: Laisa Socorro Briongos-Figuero - Servicio de Medicina Interna - Hospital Universitario del RíoHortega - c/Dulzaina, 2 - 47012 Valladolid (España)Correo electrónico: [email protected]

Fecha de recepción: 20/12/2014Fecha de aceptación: 21/02/2015

ResumenIntroducción: La relación entre osteoporosis e hipertensión arterial no está claramente establecida, habién-dose descrito en ésta última alteraciones del metabolismo del calcio que podrían explicar su asociación.Nuestro objetivo fue establecer la relación entre el polimorfismo A986S del receptor sensor del calcio(CaSR) y la presencia de fracturas clínicas osteoporóticas en un grupo de pacientes hipertensos.Material: Estudio de cohortes prospectivo observacional en 71 pacientes hipertensos, desde 2001 hastajunio de 2014. Obtuvimos datos sociodemográficos y clínicos, incluyendo fracturas osteoporóticas clínicas.El polimorfismo del CaSR se analizó con técnicas moleculares. Analizamos los datos con SPSS 15.0 (p<0,5). Resultados: El 43,7% de los pacientes eran varones y el 56,3% mujeres. El genotipo AA se encontró en el67,6%, el SS en el 2,8% y el AS en el 29,6%. Aquéllos con genotipo AA no presentaban más comorbili-dad (27% vs. 26%, p=0,9) ni fracturas patológicas (14,6% vs. 21,7%, p=0,4) que el resto. En el subgrupode mujeres se recogieron 11 fracturas osteoporóticas clínicas, sin encontrar diferencias entre el genotipoAA y el resto (28% vs. 27%, p=0,9).Conclusiones: No hemos encontrado asociación entre el polimorfismo A986S y la presencia de fracturasosteoporóticas clínicas en nuestra cohorte.

Palabras clave: osteoporosis, hipertensión, receptor sensor del calcio, riesgo de fractura.

ORIGINAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:6-107

IntroducciónLa osteoporosis y la hipertensión arterial (HTA)son entidades con alta prevalencia en la poblacióngeneral, ambas clínicamente silentes que se hacensintomáticas cuando aparecen complicaciones,tales como fracturas y enfermedades cardiovascu-lares. Estudios recientes sugieren que la HTA esun factor de riesgo para la aparición de fracturaspatológicas1,2. Así, en los pacientes hipertensos sehan descrito diversas alteraciones del metabolismodel calcio, como descenso del calcio iónico yaumento de la PTH y de la calciuria, aunque sóloésta última se ha asociado al descenso de la masaósea3-5.

El receptor sensor del calcio (CaSR) está aco-plado a proteínas G y detecta los niveles extrace-lulares de calcio. Se expresa en diversos tiposcelulares (riñón, hueso –tanto en osteoblastoscomo en osteoclastos–, cerebro), aunque es en lascélulas paratiroideas donde existe mayor densi-dad. De este modo, el CaSR juega un papel funda-mental en la homeostasis del calcio, regulando eleje calcio-hormona paratiroidea (PTH)-vitamina D.Por otro lado, el CaSR controla la excreción yreabsorción de calcio en el asa ascendente deHenle actuando en diferentes transportadores einterviniendo también en la regulación de la pre-sión arterial6-9.

El polimorfismo del codón 986 (A986S) delCaSR se asocia con un incremento de calcio séri-co y un descenso de la calciuria, datos antagóni-cos a los observados en la hipertensión arterial.Por ello, el objetivo de nuestro estudio fue deter-minar si la presencia del alelo S del polimorfismoA986S del CaSR, podía ejercer un efecto protector

sobre la aparición de fracturas osteoporóticas clí-nicas en un grupo de pacientes hipertensos.

Material y métodosDiseñamos un estudio prospectivo observacional,iniciado en el año 2001. Se seleccionó de maneraaleatoria una cohorte de personas sanas, con HTAcomo único factor de riesgo cardiovascular con elpropósito de describir la incidencia de complica-ciones a lo largo del tiempo. Los pacientes seencontraban en los estadios I ó II de hipertensiónsistólica o diastólica, según los criterios de la VIReunión del Joint National Committee (1997). Loscriterios de exclusión fueron alcoholismo, presen-cia de neoplasias, hipertensión secundaria, insufi-ciencia renal crónica, hiper o hipocalcemia, diabe-tes, hiperparatiroidismo y empleo de fármacosque pudieran modificar la densidad mineral ósea(DMO). El promedio de duración de la hiperten-sión era de 7±8 años. Se siguieron un total de 71pacientes hasta junio de 2014, realizando en esemomento un corte transversal en nuestro grupopara su estudio. Todos los pacientes firmaron unconsentimiento informado y el estudio fue apro-bado por el Comité de Investigación Clínica delHospital Universitario Río Hortega.

Al inicio del estudio se realizó una analíticaincluyendo calcio, fósforo y magnesio medidosmediante un autoanalizador Hitachi 917 (Tokio,Japón) y una densitometría de columna lumbar(L2-L4) realizada con un densitómetro Lunar(DEXA, Lunar Corporation, Madison, Wisconsin,EE.UU.). Posteriormente, la información sociode-mográfica y clínica se obtuvo de la historia clínicadigitalizada, recogiendo datos sobre tratamiento

A986S polymorphism of calcium-sensing receptor and osteoporoticclinical fractures

SummaryIntroduction: The relationship between osteoporosis and arterial hypertension has not been clearly esta-blished, with alterations in calcium metabolism having been reported in the latter which may explain theirassociation. Our objective was to establish the relationship between the A986S polymorphism of the cal-cium-sensing receptor (CaSR) and the presence of osteoporotic clinical fractures in a group of patientswith hypertension.Material: Prospective observational cohort study in 71 patients with hypertension, from 2001 to June2014. We obtained socio-demographic and clinical data, including osteoporotic clinical fractures. TheCaSR polymorphism was analysed using molecular techniques. The data was analysed using SPSS 15.0(p<0.5)Results: 43.77% of the patients were men and 56.3% women. Genotype AA was found in 67.6% ofpatients, genotype SS in 2.8% and genotype AS in 29.6%. Those with genotype AA did not have highercomorbidity (27% vs 26%, p=0.9) or more pathological fractures (14.6% vs 21.7%, p=0.4) than the others.In the subgroup of women, 11 osteoporotic clinical fractures were recorded, without there being any dif-ferences between those with the AA genotype and the others (28% vs 27%, p=0.9).Conclusions: We found no association between the A986S polymorphism and the presence of osteopo-rotic clinical fractures in our cohort.

Key words: osteoporosis, hypertension, calcium-sensing receptor, risk of fracture.


con diferentes antihipertensivos, desarrollo deenfermedades concomitantes e incidencia de frac-turas patológicas osteoporóticas (radio distal, vér-tebra y cuello femoral) a lo largo del tiempo. Sevaloró la comorbilidad mediante el Índice deCharlson (IC), en su versión original de 19 ítems,tal y como se ha descrito en la literatura10.

El análisis del polimorfismo A986S se realizócon técnicas de biología molecular. El gen delCaSR se localiza en el cromosoma 3q21.1 y puedetener mutaciones inactivadoras o activadoras. Elpolimorfismo A986S se localiza en el exón 7 eimplica un cambio entre alanina (A) y serina (S)en el extremo C-terminal intracelular del receptorque genera una pérdida de función de CaSR9. Paraestablecer el genotipo se obtuvo una muestra desangre anticoagulada con EDTA y el ADN se extra-jo mediante el kit QIAmp Blood (Qiagen, Hilden,Alemania). Diseñamos los primers para amplificarel exón 7 (primer directo 5’CTTTGATGAGCCTCA-GAAGAGC3’ y primer inverso 5’ACAACTCTT-CAGGGTCCTCC3’) y se modificó el primer directointroduciendo un cambio de base para así crearuna secuencia palindrómica que nos permitierareconocer cambios de nucleótidos mediante enzi-mas de restricción. La PCR se realizó empleando25mM de cada dNTP (Applied Biosystems,Branchburg, New Jersey, EE.UU.), 50 mM de ClK,10 mM de Tris HCl (ph 8.3), 1.5 U de la ADN poli-merasa Amplitaq (Applied Biosystems, Foster City,California, EE.UU.), 2.5 m M de Cl2Mg y 20 pmol decada primer, obteniendo así un volumen total de 40 μl.La PCR se llevó a cabo en un termociclador PerkinElmer 9600 (Norwalk, Connecticut, EE.UU.) consistema de control de temperatura. Los fragmentosse analizaron por electroforesis en gel de acrilami-da al 8%. Tras la amplificación, las muestras fue-ron enfrentadas a los primers para crear los alelosespecíficos de restricción para la enzima BsaHI.Los fragmentos obtenidos fueron digeridos porBsaHI (New England Biolabs, Estocolmo, Suecia)y separados por electroforesis en gel de agarosa.La presencia del fragmento de restricción BsaHIrepresenta A, mientras que la ausencia representaS, generando los genotipos AA, AS y SS.

Los datos se analizaron con el paquete estadís-tico SPSS v15.0 (SPSS Inc®) con nivel de significa-ción para p≤0,05.

ResultadosHasta el corte transversal de 2014 se han seguidoun total de 71 pacientes, de los cuales 43,7% eranvarones y 56,3% mujeres, con edad media 73,3±9años, similar en ambos sexos (72,5±9 en hombresy 74±9 en mujeres: p=0,5). El 48% de nuestrospacientes tenía más de 75 años. El 17% de lospacientes fallecieron durante el seguimiento(todos en los 2 últimos años).

Basalmente no existían diferencias entre losdos grupos analizados (genotipo AA y genotiposAS+SS). Las cifras de tensión arterial sistólica(155±24 vs. 154±20 mmHg, p=0,841) y diastólica(106±33 vs. 93±11 mmHg, p=0,569) eran similares.No había diferencias en los niveles de calcio séri-

co (9,5±0,5 vs. 9,8±0,4 mg/dl, p=0,098) ni en lacalciuria (219±124 vs. 275±175 mg/24h, p=0,268).La DMO en columna lumbar tampoco mostrabadiferencias entre ambos grupos.

Al finalizar el seguimiento, la puntuaciónmedia en el IC fue de 1,7±2,7 (rango 0-12), sien-do la comorbilidad alta en el 22,5% de los pacien-tes y no existiendo comorbilidad, según IC, en el73,2% de nuestros pacientes. En cuanto a la apari-ción de otras enfermedades concomitantes, el18,3% de los individuos era diabético, el 32,4%tenía factores de riesgo cardiovascular distintos deHTA, el 14% desarrolló cardiopatía isquémica, el12,7% enfermedad cerebrovascular y el mismoporcentaje presentaba deterioro cognitivo enalgún grado. Por otro lado, el 17% presentó almenos una fractura patológica osteoporótica (ver-tebral 8,5%, cuello femoral 5,6%, radio distal2,8%).

El genotipo AA se encontró en el 67,6%, el SSen el 2,8% y el AS en el 29,6%, con frecuencia alé-lica A de 0,82 y S de 0,18, encontrándose en equi-librio Hardy-Weinberg (Χ2=0,03; p=0,8696 >0,05).Los individuos con genotipo AA, comparados conel resto de genotipos (AS+SS), no presentabanmás factores de riesgo cardiovascular (29,2% vs.39%, p=0,4), enfermedad cardiovascular (12,5% vs.17,4%, p=0,5), presencia de comorbilidad segúnIC (27% vs. 26%, p=0,9), mayor mortalidad (18,8%vs. 13%, p=0,5) ni mayor número de fracturaspatológicas globales (14,6% vs. 21,7%, p=0,4) niespecíficas (vertebral 6,3% vs. 13%, p=0,3; cuellofemoral 6,3% vs. 4,3%, p=0,6; radio distal 2,1% vs.4,3%, p=0,5).

La edad media de las mujeres al inicio del estu-dio era de 59±9,9 años, todas postmenopáusicas,con índice de masa corporal de 28±4. La presiónarterial sistólica media era de 155±22 mmHg y ladiastólica de 93±10 mmHg. En el subgrupo demujeres, aquéllas con genotipo AA presentabanmás fracturas patológicas, especialmente en cuellofemoral, sin asociación estadística (12% vs. 6,7%,p=0,5). Las características de los grupos en fun-ción del sexo y del genotipo se presentan en latabla 1.

DiscusiónLa homeostasis del calcio juega un papel funda-mental en el remodelado óseo, y las alteracionesde los mecanismos implicados en su regulacióncontribuyen al desarrollo de patología del metabo-lismo óseo11. El gen del CaSR es un gen candidatopara determinar la susceptibilidad a la osteoporo-sis en la HTA, habiéndose relacionado el locusA986S del CaSR con el mantenimiento de la con-centración de calcio iónico extracelular dentro deun estrecho rango12 y con la calciuria. La mayoreliminación de calcio en los pacientes hipertensosse ha relacionado con un descenso de DMO y, porconsiguiente, con un posible incremento del ries-go de fractura. Por otro lado, la HTA se ha asocia-do con niveles elevados de PTH, lo cual acelera elremodelado óseo, afectando tanto a la calidadcomo a la masa ósea13.


Contrariamente a nuestras expectativas y enconsonancia con diversos estudios7,14, no hemosencontrado relación directa entre los genotiposdel polimorfismo A986S y la incidencia de fractu-ras patológicas, sin hallar incremento del riesgo defracturas patológicas en los pacientes portadoresdel alelo S. Nuestros datos concuerdan con unestudio previo publicado por nuestro grupo deinvestigación en el que en una población de muje-res hipertensas no encontramos diferencias en lacalcemia, calciuria, niveles de PTHi y DMO encolumna lumbar al categorizar según el genotipoAA y el genotipo AS+SS15.

No existen muchos trabajos que evalúen lainfluencia del polimorfismo A986S en el riesgo defracturas. Por una parte, diversos estudios realiza-dos en población caucásica europea encuentranasociación sólo en población joven6 pero no enmujeres postmenopáusicas ni en población hiper-tensa11,15. Sin embargo, existen datos contradictoriosen la literatura y así, März et al.16 sí establecen aso-ciación entre el alelo S y los factores de riesgo car-diovascular. Cetani et al.11 investigaron el efecto delpolimorfismo sobre fracturas por fragilidad en ungrupo de 164 mujeres postmenopáusicas, noencontrando diferencias. Bollerslev et al.17 analiza-ron la asociación entre polimorfismo, masa ósea yfracturas en una cohorte de 1.252 mujeres postme-nopáusicas, sin encontrar ninguna relación. Estaposible relación también se ha analizado en otraspoblaciones y, así, Gianini et al.18 estudiaron 87mujeres sometidas a trasplante renal y con hiperpa-ratiroidismo secundario persistente, encontrando

resultados negativos similares a los de nuestrogrupo. Recientemente, un grupo italiano ha estu-diado factores de riesgo de fractura vertebral enuna población con hiperparatiroidismo primario.Estudiaron 266 individuos (229 mujeres y 37 varo-nes) con una distribución de genotipos similar a lanuestra. Encontraron que la presencia del alelo S(valorada como genotipo AS+SS) se asocia a unincremento del riesgo de fractura vertebral con unaodds ratio de 1,8 (IC al 95%: 1,1-2,9, p=0,05) trasajustar por edad, sexo, IMC, DMO y calcio sérico.Esta población es diferente de la nuestra siendoclave el papel de la PTH regulada por el receptorsensor del calcio19.

La principal limitación de nuestro estudio es eltamaño muestral y la no recogida de fracturasmorfométricas. Las fortalezas vienen determinadaspor la homogeneidad de la población estudiada,el largo periodo de seguimiento y el emplear unavariable objetiva como son las fracturas clínicas.

En conclusión, la asociación entre los genotiposdel polimorfismo A986S del CaSR y la incidenciade fracturas patológicas es difícil de establecer ylos diferentes estudios arrojan datos contradictorioscontribuyendo a aumentar la confusión en estecampo. En nuestro estudio, no hemos encontradoasociación entre polimorfismo A986S del CaSR yfracturas clínicas osteoporóticas, ni en la cohortegeneral ni en el subgrupo de mujeres, aunque laetiopatogenia de la osteoporosis en esta poblaciónhipertensa pueda venir determinada por los nive-les de calcio sérico, la hipercalciuria y la posibili-dad de un hiperparatiroidismo secundario.

Tabla 1. Características de las mujeres y de los hombres estudiados en función del genotipo

SD: desviación estándar; IC: Índice de Charlson; ns: no significativo; DMO: densidad mineral ósea.

Mujeres Hombres

CaracterísticasGenotipo

AAN=25 (%)

GenotipoSS+AS

N=15 (%)

Valorp

GenotipoAA

N=23 (%)

GenotipoSS+AS

N=8 (%)

Valorp

Edad (años), media ± SD 75±10 71±9 ns 72±10 72±9 ns

Edad >75 años 16 (64) 5 (33) ns 9 (39) 4 (50) ns

Puntuación IC, media ± SD 1,3±2 1,8±2 ns 2,4±3 1,2±2 ns

IC agrupadosin comorbilidad 22 (88) 11 (73) ns 13 (56) 6 (75) ns

con comorbilidad 3 (12) 4 (27) ns 10 (44) 2 (25) ns

Mortalidad (global) 3 (12) 1 (6,7) ns 6 (26) 2 (25) ns

DMO (gHA/cm2) 1,061±0,16 1,040±0,15 ns 1,136±0,15 1,148±0,16 ns

Fractura patológica 7 (28) 4 (26,7) ns 0 (0) 1 (12,5%) ns


Bibliografía

1. Yang S, Nguyen ND, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV.Association between hypertension and fragility fractu-re: a longitudinal study. Osteoporos Int 2014;25:97-103.

2. Perez-Castrillón JL, Martin-Escudero JC, AlvarezManzanares P, Cortes Sancho R, Iglesias Zamora S,García Alonso M. Hypertension as a risk factor for hipfracture. Am J Hypertens 2005;18:146-7.

3. Gadallah M, Massry SG, Bigazzi R, Horst RL, Eggena P,Campese VM. Intestinal absorption of calcium and cal-cium metabolism in patients with essential hyperten-sion and normal renal function. Am J Hypertens1991;4:404-9.

4. Perez-Castrillon JL, Justo I, Silva J, Sanz A, Igea R,Escudero P, et al. Bone mass and bone modelling mar-kers in hypertensive postmenopausal women. J HumHypertens 2003;17:107-10.

5. Tsuda K, Nishio I, Masuyama Y. Bone mineral densityin women with essential hypertension. Am J Hypertens2001;14:704-7.

6. Lorentzon M, Lorentzon R, Lerner UH, Nordstrom P.Calcium sensing receptor gene polymorphism, circula-ting calcium concentrations and bone mineral densityin healthy adolescent girls. Eur J Endocrinol2001;144:257-61.

7. Pratt JH, Ambrosius WT, Wagner MA, Maharry K.Molecular variations in the calcium-sensing receptor inrelation to sodium balance and presence of hypertensionin blacks and whites. Am J Hypertens 2000;13:654-8.

8. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, ButtersR, Kifor O, et al. Cloning and characterization of anextracellular Ca(2+)-sensing receptor from bovineparathyroid. Nature 1993;366:575-80.

9. Yun FH, Wong BY, Chase M, Shuen AY, Canaff L,Thongthai K, et al. Genetic variation at the calcium-sensing receptor (CASR) locus: implications for clinicalmolecular diagnostics. Clin Biochem 2007;40:551-61.

10. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. Anew method of classifying prognostic comorbidity inlongitudinal studies: development and validation. JChronic Dis 1987;40:373-83.

11. Cetani F, Pardi E, Borsari S, Vignali E, Dipollina G,Braga V, et al. Calcium-sensing receptor gene poly-morphism is not associated with bone mineral densityin Italian postmenopausal women. Eur J Endocrinol2003;148:603-7.

12. Cole DE, Peltekova VD, Rubin LA, Hawker GA, ViethR, Liew CC, et al. A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor and circulating calcium concentra-tions. Lancet 1999;353:112-5.

13. Cappuccio FP, Kalaitzidis R, Duneclift S, Eastwood JB.Unravelling the links between calcium excretion, saltintake, hypertension, kidney stones and bone metabo-lism. J Nephrol 2000;13:169-77.

14. Blázquez JA, Navarro L, Andrés C, Ontañón J, NavarroA, del Pino J. Relación entre el polimorfismo A986S delCaSR y presión arterial en mujeres postmenopáusicasrecientes. Rev Esp Enf Metab Óseas 2008;17:137.

15. Pérez-Castrillón JL, Sanz A, Silva J, Justo I, Velasco E,Dueñas A. Calcium-sensing receptor gene A986S poly-morphism and bone mass in hypertensive women.Arch Med Res 2006;37:607-11.

16. März W, Seelhorst U, Wellnitz B, Tiran B, Obermayer-Pietsch B, Renner W, et al. Alanine to serine polymor-phism at position 986 of the calcium-sensing receptorassociated with coronary heart disease, myocardialinfarction, all-cause, and cardiovascular mortality. JClin Endocrinol Metab 2007;92:2363-9.

17. Bollerslev J, Wilson SG, Dick IM, Devine A, DhaliwalSS, Prince RL. Calcium-sensing receptor gene polymor-phism A986S does not predict serum calcium level,bone mineral density, calcaneal ultrasound indices, orfracture rate in a large cohort of elderly women. CalcifTissue Int 2004;74:12-7.

18. Giannini S, Sella S, Silva Netto F, Cattelan C, DalleCarbonare L, Lazzarin R, et al. Persistent secondaryhyperparathyroidism and vertebral fractures in kidneytransplantation: role of calcium-sensing receptor poly-morphisms and vitamin D deficiency. J Bone MinerRes 2010;25:841-8.

19. Eller-Vainicher C, Battista C, Guarnieri V, Muscarella S,Palmieri S, Salcuni AS, et al. Factors associated withvertebral fracture risk in patients with primary hyper-parathyroidism. Eur J Endocrinol 2014;171:399-406.

11NOTAS CLÍNICAS / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:11-14

Suárez Bordón S1, González González Y2, Santana Borbones M3, Herrera Henríquez J3, Hernández Hernández D4, SosaHenríquez M1,4

1 Instituto Universitario de Investigaciones Biomédicas y Sanitarias (IUIBS) Grupo de Investigación en Osteoporosis y Metabolismo Mineral - Universidadde Las Palmas de Gran Canaria - Las Palmas de Gran Canaria2 Servicio de Radiología - Hospital Universitario Insular de Gran Canaria3 Servicio de Medicina Nuclear - Hospital Universitario Insular de Gran Canaria4 Unidad Metabólica Ósea (Servicio de Medicina Interna) - Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

Melorreostosis: presentación de uncaso clínico

Correspondencia: Saray Suárez Bordón - c/Goya, 50 - 35110 Vecindario - Las Palmas (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenLa melorreostosis es una forma de hiperostosis que afecta tanto al tejido óseo como a las partes blandasadyacentes. Su incidencia es variable aunque es mayor en la segunda y tercera décadas de la vida debi-do al carácter lentamente progresivo de la enfermedad. Generalmente cursa con dolor que puede llegara provocar una limitación funcional importante. Para su diagnóstico nos podemos apoyar en la imagenradiológica característica que semeja “cera fundida deslizándose por el lateral de una vela”.Se presenta un caso de melorreostosis con hallazgos clínicos y radiológicos característicos. El pacientehabía sido diagnosticado previamente de enfermedad ósea de Paget, por lo que planteamos el diagnós-tico diferencial de esta patología.

Palabras clave: melorreostosis, enfermedad ósea de Paget, diagnóstico diferencial.


IntroducciónEl término melorreostosis proviene de los sufijosgriegos: melos (miembros), rhein (fluido/flujo) yosteon (hueso). Esta enfermedad también es cono-cida como osteopatía hiperostótica o enfermedadde Leri y Joanny1 (los primeros en describirla en1922). Es una forma rara de hiperostosis que afec-ta tanto el tejido óseo como a las partes blandasadyacentes. Su incidencia es de 0,9 casos pormillón de habitantes. En un 50% de los casos sediagnostica antes de los 20 años de edad sin pre-dilección por sexos2. Se trata de un proceso benig-no sin mortalidad asociada, pero genera limitaciónfuncional. La etiología y la etiopatogenia son des-conocidas. Recientemente se han descrito altera-ciones genéticas asociadas3. Cualquier huesopuede estar comprometido siendo las extremida-des inferiores las más afectadas4. El diagnóstico serealiza habitualmente mediante técnicas de diag-nóstico por imagen entre las que destaca la radio-grafía simple5. En ella podemos observar una ima-gen que semeja a “cera fundida goteando por ellateral de una vela”, signo que nos da el diagnós-tico con seguridad en la mayoría de los casos6,7. Eltratamiento es principalmente sintomático, y sóloocasionalmente se debe recurrir a la cirugía.

Caso Clínico Paciente varón remitido en 2009 para su control ala Unidad Metabólica Ósea (UMO) con 36 años ydiagnosticado en un centro privado de enferme-dad ósea de Paget monostótica en radio izquierdo.El paciente aportó en su momento informe debiopsia y gammagrafía realizadas en 2007. Fue tra-tado con risedronato a la dosis utilizada para laosteoporosis. Al constatar el buen resultado en losniveles del P1NP (propéptido amino-terminal delprocolágeno tipo 1), ese mismo año de 2009 sesuspendió el risedronato. Desde entonces y hastanoviembre de 2014, fue controlado periódicamen-te con los niveles séricos de los marcadores deremodelado óseo, indicándosele un nuevo ciclode risedronato a dosis baja durante unos pocos

meses, cuando aquéllos aumentaban. También enese intervalo de tiempo se le realizó una gamma-grafía sin encontrarse alteraciones significativasrespecto a la previa. Al administrarse el tratamien-to, el enfermo mejoraba su clínica de dolor local,pero en noviembre de 2014 acudió espontánea-mente a consulta con el brazo en cabestrillo refi-riendo que dos días atrás sufrió una caída casualy presentó dolor intenso en la zona del carpoizquierdo. En la exploración física se observó unhematoma en dorso de la mano y tercio distal delantebrazo, edema, borramiento de los surcos ten-dinosos del dorso de la mano, impotencia funcio-nal de la muñeca y aumento local de la tempera-tura. Ante la sospecha clínica de fractura, desde laUnidad Metabólica se remitió a Urgencias dondese le realizaron radiografías; fue dado de alta conel diagnóstico de contusión al no evidenciarsefractura alguna, pero sí observaron una lesiónhiperostótica (Figura 1) de gran tamaño en lasradiografías simples, motivo por el cual el pacien-te acude de nuevo a la UMO. A pesar de no verseen las radiografías la fractura, pero existiendo evi-dencia clínica de la misma, se solicitó una tomo-grafía axial computarizada (TAC) urgente y unaresonancia magnética nuclear (RMN) para estudiodiferido de la lesión hiperostótica. En la TAC seobjetivó una fractura en el hueso ganchoso y tra-pecio (Figura 2). Se procedió a inmovilizar elmiembro con férula posterior. Una vez resuelta laurgencia traumatológica, en días posteriores sereevaluó la lesión radiológica del radio identificán-dose el denominado signo de “cera fundida desli-zándose”. Ante la posibilidad de presentar melo-rreostosis, se comentó dicha opción a los serviciosde Radiología y Medicina Nuclear para someterloa su consideración. Finalmente, se aceptó éstecomo diagnóstico alternativo a la enfermedadósea de Paget, siendo indistinguibles gammagráfi-camente. Una vez confirmado y consensuado elnuevo diagnóstico de melorreostosis retomamos laanamnesis, en la que destaca el relato de unacaída a los 14 años mientras practicaba deporte. El

Melorheostosis: presentation of a clinical case

SummaryMelorheostosis is a form of hyperostosis which affects both bone and the adjacent soft tissues. Its inci-dence is variable, although it is higher in the second and third decades of life due to the slowly progres-sive nature of the disease. It generally presents with pain which may cause significant functional limita-tion. We may be assisted in its diagnosis by its characteristic radiological image which resembles “waxmelting down the side of a candle”. A case of melorheostosis is presented with clinical findings and radio-logical characteristics. The patient had previously been diagnosed with Paget’s disease of bone, so weproposed a differential diagnosis of this pathology.

Key words: melorheostosis, Paget’s disease of bone, differential diagnosis.


paciente comentó haber sufrido intenso dolor enel radio, pero no acudió a ningún centro sanitarioy se lo ocultó a sus padres, presentando desdeentonces una cierta deformidad. El dolor remitiósemanas después de aquella caída. Deducimosque el paciente se fracturó el radio y al no inmo-vilizarse ni reducirse la fractura, quedó con esadeformidad que puede apreciarse en la figura 1,pero que no guarda relación directa con la hipe-rostosis. Además de la imagen central llamativaexisten otras zonas de hiperostosis en el interiorde la extremidad distal del radio y en el tercio pro-ximal.

DiscusiónLa exposición y evolución del caso presentadoinvita a varias reflexiones. En primer lugar: ¿sedebe poner en cuestión todo diagnóstico aunquenos llegue debidamente documentado? En el casoque nos ocupa “ya estaba todo hecho”, las radio-grafías, aunque nunca las llegamos a ver, sí losinformes; también el informe de la anatomía pato-lógica tras una biopsia y el informe de una gam-magrafía, aunque ésta sí se pudo ver y quedódepositada en el hospital en la historia clínica delpaciente.

El segundo punto de reflexión está relacionadocon el traumatismo y nos lleva a la vigencia de losdatos clínicos frente a la exploración complementa-ria. Aunque en la radiología simple no se observa-ron las fracturas del carpo, la evidencia clínica y lainsistencia nos condujeron al TAC de urgencia.

En lo concerniente a la melorreostosis, presen-tamos este caso debido a lo infrecuente que es laenfermedad en sí y las dudas que nos podemosplantear a la hora de realizar un correcto diagnós-tico diferencial con otras patologías. Generalmentecuando afecta a un hueso largo el diagnóstico lopodemos obtener prácticamente a partir de laradiografía simple5 con la imagen característica de“cera derretida fluyendo a lo largo de una vela”.Sin embargo, en muchas ocasiones necesitaremosuna biopsia ósea o una gammagrafía ósea paradescartar patologías que afecten al metabolismoóseo. Este diagnóstico inicial no era del todoincierto dado que en la enfermedad de Paget, enrespuesta a la resorción ósea, existe un aumentode la formación ósea, dando lugar a un aumentodel grosor de algunas trabéculas y una hipertrofiairregular del hueso trabecular7. En consecuencia lamédula ósea se infiltra con exceso de tejidoconectivo fibroso y de vasos sanguíneos que con-ducen a una hipervascularización. Hallazgos com-patibles con la melorresotosis donde la hiperosto-sis de la cortical produce un engrosamiento yaumento óseo trabecular y vascular. Hay que teneren cuenta que en la melorreostosis la aparienciamicroscópica no es siempre la misma, ya que ven-drá determinada por el momento en el que setome la muestra, al igual que en la enfermedadósea de Paget. Sin embargo, para realizar el diag-nóstico diferencial con ésta última hay que desta-car que en la melorreostosis además de presentarafectación de osificación intramembranosa con

aumento de actividad de los osteoblastos, existenciertas alteraciones constantes, como son un diá-metro irregular de los canales haversianos y unpatrón lamelar irregular en la zona trabecular8,datos anatomopatológicos que nos facilitan eldiagnóstico definitivo. Con respecto a la gamma-grafía, en la enfermedad de Paget existe un incre-mento de captación del radiofármaco que nospuede dar unas imágenes similares a la melorreos-tosis9. Esto nos hace suponer que en la melorreos-

Figura 1. Lesión hiperostótica de melorreostosis,signo radiológico de “cera derretida”. Angulación delradio secundaria a una fractura antigua filiada a laedad de 14 años

NOTAS CLÍNICAS / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:11-1414

tosis existe un metabolismo óseo aumentado quese traduce en un incremento del trazador10,11 debi-do a la presencia de colágeno inmaduro y cam-bios en la permeabilidad vascular. Asimismo, lagammagrafía12 también nos permite el diagnósticodiferencial de la melorreostosis con otras enferme-dades que cursan con lesiones hiperostóticascomo la osteopoiquilia y la osteopatía estriada13,14,dos entidades donde no existe captación gamma-gráfica. Por último, las formas más leves de melo-rreostosis presentan más dificultad para el diag-nóstico diferencial con el osteosarcoma periostealla miosistis osificante15.

En el caso que presentamos, un diagnósticoprevio verosímil y documentado, una actitud con-servadora por nuestra parte para evitarle alpaciente radiaciones ionizantes y la superposiciónde datos de dos enfermedades diferentes, permi-tió que durante varios años el paciente tuviera undiagnóstico erróneo, hasta que un traumatismofortuito y una nueva radiografía nos invitara a unareevaluación del caso.

Bibliografía

1. Lery A, Joanny J. Une affection non décrite des os:hyperostose «en coulée» sur toute la longeur d’unmembre ou «melorhéostose». Bull Mem Soc Med HôpParis 1992;46:1141-5.

2. McDermott M, Branstetter 4th BF, Seethala RR.Craniofacial melorheostosis. J Comput Assist Tomogr2008;32:825-7.

3. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P,Verdonk PC, Costa T, et al. Loss-of-function mutationsin LEMD3 result in osteopoikilosis. Buschke-Ollendorffsyndrome and melorheostosis. Nat Genet2004;36:1213-8.

4. Yildirim C, Ozyürek S, Ciçek EI, Kuskucu M.Melorheostosis in the upper extremity. Orthopedics2009;32. Disponible en: http://www.orthosupersite.com/view.asp?rID=38064, consultado el 3 de marzo.

5. Brown RR, Steiner GC, Lehman WB. Melorheostosis:case report with radiologic-patologic correlation.Skeletal Radiolol 2000;29:548-52.

6. Nuno C, Heili S, Alonso J, Alcalde M, López P,Villacastin B, Calvo E, Mazarbeitia F. Melorreostosis:presentación de un caso y revisión de la literatura. RevEsp Enf Metab Óseas 2001;10:50-5.

7. Salman-Monte TK, Rotés-Sala D, Blanch-Rubió J,Bittermann V, Carbonell Abelló J. Melorreostosis: pre-sentación de un caso y revisión de la literaturaReumatol Clin 2011;7:346-8.

8. Meunier PJ, Coindra J, Edouard C, Arlot ME. Bone his-tomorphometry in Paget’s disease: Quantitative anddynamic analysis of pagetic and non-pagetic bone tis-sue. Arthritis Rheum 1980;23:1095-103.

9. Rozencwaig R, Wilson MR, McFarland GB.Melorheostosis. Am J Orthop 1997;26:83-9.

10. Judkiewicz AM, Murphey MD, Resnik CS, NewbergAH, Temple HT, Smith WS. Advanced imaging ofmelorheostosis with emphasis on MRI. Skeletal Radiol2001;30:447-53.

11. Kloos RT, Shreve P, Fig L. Melorheostosis bone scinti-graphy and F-18 fluorodeoxyglucose positron emis-sion tomography. Clin Nucl Med 1996;21:805-6.

12. Spieth ME, Greenspan A, Forrester DM. Radionuclideimaging in forme fruste of melorheostosis. Clin NuclMed 1994;19:512-5.

13. Pascaud-Ged E, Rihouet J, Pascaud JL. Melorheostosis,osteopoikilosis and linear scleroderma. Ann Radiol(Paris) 1981;24:643-6.

14. Whyte MP, Murphy WA, Fallon MD. Mixed-sclerosing-bone-dystrophy: report of a case and review of theliterature. Skeletal Radiol 1981;6:95-102.

15. Faruqi T, Dhawan N, Bahl J, Gupta V, Vohra S, Tu K,Abdelmagid SM. Molecular, phenotypic aspects andtherapeutic horizons of rare genetic bone disorders.BioMed Res Int 2014, 2014:670842. doi: 10.1155/2014/670842. Epub 2014 Oct 22.

Figura 2. Fractura evidente en el hueso ganchoso,carpo izquierdo, tras un traumatismo


Fernández-SanMillán D1,2, Santana Borbones A1,3, Pérez Alonso E1,2, Santana JR2, Hernández Hernández D1,4, Sosa Henríquez M1,4

1 Universidad de Las Palmas de Gran Canaria - Instituto Universitario de Investigaciones Biomédicas y Sanitarias (IUIBS) - Las Palmas de Gran Canaria2 Hospital Universitario Insular - Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo - Las Palmas de Gran Canaria3 Hospital Universitario Insular - Servicio de Medicina Nuclear - Las Palmas de Gran Canaria4 Hospital Universitario Insular - Unidad Metabólica Ósea - Las Palmas de Gran Canaria

¿Son válidos los criterios quirúrgicosactuales del hiperparatiroidismoprimario asintomático?

Correspondencia: David Fernández-SanMillán - c/Profesora Concha Romero, 11 - 35250 Ingenio - Las Palmas (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenEl HPTP es una patología muy frecuente que a menudo cursa de manera asintomática. Siendo la inter-vención quirúrgica el único tratamiento curativo de la enfermedad, existen unos criterios de indicaciónde cirugía que no siempre se ajustan a la realidad del paciente, pues se basan en la existencia de com-plicaciones clínicas (osteoporosis, insuficiencia renal, urolitiasis, fracturas por fragilidad). Presentamos el caso clínico de una paciente que no cumplía ninguno de los requisitos para ser interve-nida quirúrgicamente según los documentos de posición, y que fue operada tras demostrarse la existen-cia de un deterioro de la estructura trabecular ósea, determinada por la técnica TBS (trabecular bonescore), y localizarse el adenoma por gammagrafía. Se discute la posible utilidad de estas técnicas, noobservadas en los documentos de posición, como complemento de la decisión de cirugía.

Palabras clave: hiperparatiroidismo primario, diagnóstico, consenso, cirugía, densitometría, TBS.


IntroducciónEl Hiperparatiroidismo primario (HPTP) es una delas endocrinopatías más frecuentes, y que afectasobre todo a mujeres después de los 50 años deedad1-4. En la mayor parte de los casos, hoy en día,el diagnóstico se realiza de manera casual al efec-tuarse un estudio analítico, y con frecuencia elpaciente está completamente asintomático.

A largo plazo, el HPTP puede producir una seriede complicaciones, como insuficiencia renal crónica,urolitiasis, osteoporosis, fracturas por fragilidad yostepatía fibroquística1-6. En más del 90% de las oca-siones, el HPTP se debe a un adenoma y la cirugíaes el único tratamiento curativo3,4. Aún siendo prefe-rible evitar las complicaciones antes de que se pro-duzcan, se discute cuándo es aconsejable intervenirquirúrgicamente a un paciente que está clínicamen-te asintomático. Para dilucidar este tema se hanpublicado varios documentos de posición5-10, sin queexista un acuerdo unánime al respecto2-4,10,11. Técnicascomo la densitometría ósea ayuda a establecer laexistencia de osteoporosis como complicación3,6, yrecientemente se ha introducido una nueva técnica,el trabecular bone score (TBS), que pretende valorarla integridad y conectividad de las trabéculas de lasvértebras12-15, habiéndose publicado algunos estudiosque muestran una afectación precoz en el HPTP14-16.

Siendo los criterios de intervención quirúrgicadel HPTP una herramienta ampliamente utilizadaa la hora de tomar una decisión terapéutica, enocasiones el paciente puede beneficiarse de lacirugía pese a no cumplir estrictamente dichos cri-terios. Presentamos el caso de una paciente afectade HPTP, en la cual no estaba indicada la cirugíapor ninguno de los documentos de posición, peroen la que existía un deterioro óseo, valorado porTBS, y en la que se localizó el adenoma por gam-magrafía, siendo intervenida quirúrgicamente ycomprobándose al cabo de un año una notablemejoría clínica y densitométrica.

Presentación del CasoPaciente mujer de 57 años en julio de 2013, quefue remitida a nuestra Unidad para estudio de unahipercalcemia asintomática.

En los antecedentes personales hay que señalarque la paciente estaba diagnosticada de diabetesmellitus tipo 2 (controlada con dieta y antidiabéti-cos orales), hipercolesterolemia, hipertensión arte-rial y obesidad mórbida (IMC=50,5 kg/m2). Paraello, recibía estatinas, metformina y un inhibidor deenzima convertidor de la angiotensina (IECA).

Clínicamente estaba asintomática, y la hipercalce-mia fue detectada por su médico de AtenciónPrimaria en el contexto de un control metabólico porsus patologías previas. Tuvo la menopausia a los 48años y no recibió después de la misma tratamientohormonal sustitutivo. No había sufrido fracturas.

Al confirmarse la existencia de un hiperparati-roidismo primario HPTP asintomático por la pre-sencia de una calcemia elevada una vez corregidacon proteínas totales, una PTH sérica elevada, yhabiéndose excluido otras causas de hipercalce-mia, la paciente fue sometida a cirugía, realizán-dose vídeo-toracoscopia triportal derecha, com-probándose intraoperatoriamente la existencia deuna adenoma, que fue resecado.

En la tabla 1 se recogen los datos analíticos de lapaciente, antes y un año después de la cirugía, juntocon los valores de referencia en nuestro Hospital.

En la tabla 2 se muestra los datos densitométri-cos, incluido el TBS, antes y un año después de laintervención quirúrgica. La densitometría fue rea-lizada con un densitómetro Hologic® Discovery4500, y la estimación del TBS se efectuó aplican-do el programa facilitado por TBS insights deMedimaps Group en este mismo densitómetro.

En la tabla 3, se muestran los criterios de indi-cación quirúrgica del hiperparatiroidismo primario(HPTP) asintomático desde el año 1990 hasta laúltima actualización de 2013, conjuntamente conlos datos clínicos de la paciente.

En la figura 1, la gammagrafía MIBI-Tecnecio99

de paratiroides objetiva la presencia de un foco deelevada actividad de localización centro-torácica ysituación retroesternal, que sugiere la existenciade un adenoma de paratiroides en el mediastino.Finalmente, en la figura 2 se muestra la evolucióntanto de la DXA como del TBS en la columna lum-bar, un año después de la cirugía.

Are the current surgical criteria for asymptomatic primaryhyperparathyroidism valid?

SummaryHPTP is a very frequent pathology which often develops asymptomatically. Surgical intervention beingthe only curative treatment for this disease there are some criteria for the indication of surgery, but thesedo not always fit the reality of the patient since they are based on clinical complications (osteoporosis,renal insufficiency, urolithiasis, fragility fractures). We present the clinical case of a patient who did not meet any of the requirements for having surgicalintervention according to the position documents, and who was operated on after the existence wasshown of a deterioration of the trabecular bone structure, determined by the TBS (trabecular bone score)technique, and located in the adenoma using gammagraphy. The possible use of these techniques, notseen in the position documents, to complement the decision regarding surgery, is discussed.

Key words: primary hyperparathyroidism, diagnosis, consensus, surgery, densitometry, TBS.


Tabla 1. Valores bioquímicos obtenidos en la paciente, antes y después de la cirugía, junto con los valores dereferencia en nuestro Hospital

20/07/2013 08/07/2014 Valores de referencia

Urea, mg/dl 47 34 10-50

Creatinina, mg/dl 0,7 0,7 0,6-1

GFR MDRD4, ml/m/1,73 m2 >60 >60 >60

Calcio total, mg/dl 10,9 9,7 8,5-10,5

Calcio corregido, mg/dl 10,9 9,6 8,5-10,5

Fósforo, mg/dl 3,5 3,3 2,5-4,9

Proteínas totales, g/l 7,2 7,4 6,4-8,4

PTH, pg/ml 117 46,9 15-88

P1NP, ng/ml 36,2 42,2 <37,1

Beta-crosslap, ng/ml 0,52 0,35 0-0,57

Osteocalcina, ng/ml 24,5 14,6 11-43

FATR, UI/l 2,5 3,2 0-3,3

25(OH) vitamina D, ng/ml 39,9 26,1 30-80

Calciuria, mg/24h 360 NR <250

GFR MDRD4: tasa de filtrado glomerular por MDRD4; P1NP: propéptido amino-terminal del procolágeno tipo 1;FATR: fosfatasa ácida tartrato-resistente; NR: no realizado.

Tabla 2. Valores densitométricos de la paciente, antes y después de la cirugía. T-score y Z-score obtenidos apartir de los valores de normalidad en la población española

24/07/13 28/03/14 % Variación anual

L2-L4 (g/cm2) 1,109 1,162 4,8*

T-score 0,7 1,2 4,8*

Z-score 2,3 2,9 4,8*

TBS L2-L4 (g/cm2) 1,145 1,272 16,5*

Total cadera (g/cm2) 1,135 1,098 3,5

T-score 1,6 1,3 3,5

Z-score 2,4 2,1 3,5

Cuello femoral (g/cm2) 0,762 0,789 3,5

T-score -0,7 -0,5 3,5

Z-score 0,5 0,8 3,5

* Cambio estadísticamente significativo (p<0,05).

DiscusiónEl HPTP es una patología muy frecuente, cuya inci-dencia se ha estimado en 121 casos/100.000 habitan-tes y año1 y que va en aumento. El diagnóstico delhiperparatiroidismo primario es cada vez más precoz

debido a la realización de la calcemia en analítica derutina, como ocurrió en el caso que presentamos. Amenudo el paciente está complemente asintomático,y ello nos plantea la duda del posible beneficio aobtener tras una intervención quirúrgica2-4.


Se han publicado desde el año 1990 hasta el2014 unos criterios por el “Workshop sobre laindicación quirúrgica en el hiperparatiroidismoprimario asintomático”5-10. Los datos clínicos y ana-líticos recogidos en los mismos son muy similares,variando sólo en algunos detalles, como el cambiode la valoración densitométrica del Z-score recogi-do en los criterios de 19905 al del T-score a partirde 20026-9 y la inclusión de las fracturas por fragi-lidad a partir de 20086,7. En el último consenso de2014, se incluyó el riesgo de urolitiasis ya fueseanalítico o bioquímico, así como la presencia de

nefrolitiasis o nefrocalcinosis6. Por el contrario, laedad, menor de 50 años, y la hipercalcemia de 1mg por encima del límite superior, han permane-cido inalterables en todos los documentos. Sinembargo, algunos autores sugieren que otros fac-tores, como la PTH basal, podrían tener un mayorpoder predictivo de la evolución del HPTP11.

Nuestra paciente no cumplía ninguno de los cri-terios publicados para ser intervenida quirúrgica-mente. No obstante, le ofrecimos la posibilidad decirugía por 4 razones: a) existía un deterioro de lamicroarquitectura ósea, estimada por TBS en la

columna lumbar, pese a que la DXAera normal (Figura 2); b) el adenomaestaba localizado en el mediastinocomo sugerían las pruebas de imagenrealizadas por medio de una gamma-grafía MIBI-Tecnecio99, SPECT y Tomo-SPECT de paratiroides (Figura 1), c) nohabiendo duda del diagnóstico clíniconi de su localización, nos parecióimprocedente esperar a que aparecie-ra alguna de las complicaciones clíni-cas para intervenirla, y d) es el únicotratamiento curativo del HPTP.

Un año después de ser interveni-da quirúrgicamente, la paciente seencuentra clínicamente asintomática.La calcemia se normalizó, la densi-dad mineral ósea (DMO) aumentóen la columna lumbar casi un 5% yel TBS mejoró un 16,5%. Por lo tanto,consideramos que pese a no cumplirlos criterios de intervención quirúrgi-ca, la decisión fue acertada. Esto nos

Tabla 3. Criterios de indicación quirúrgica del HPTP desde 1990 hasta 2013

Año (cita) 1990 (2) 2002 (5) 2008 (4) 2013 (3)

Edad <50 <50 <50 <50

Calcemia >1 mg/dldel límite superior

>1 mg/dldel límite superior



Aclaramientocreatinina/FG

eGFRreducción >30%

eGFRreducción >30%

eGFR<60 ml/min

eGFR<60 ml/min

Osteoporosisdensitométricay/o fracturapor fragilidad

Z-Score <-2,0(sitio específico)

T-Score <-2,5(cualquier sitio)

T-Score <-2,5(cualquier sitio),

y/o fracturaprevia fragilidad

T-Score <-2,5(lumbar, cadera,cuello fémur, 1/3distal radio) y/ofractura vertebraldiagnosticada por

imagen*

Calciuria de 24 horas >400 mg/dl >400 mg/dl >400 mg/dl >400 mg/dl

Otros

Riesgo de litiasisanalítico o bioquí-mico, o presenciade nefrolitiasis onefrocalcinosis

FG: filtrado glomerular; eGFR: tasa estimada de filtrado glomerular.*Incluye radiografía lateral de columna dorso-lumbar, resonancia magnética nuclear o tomografía axial compu-tadorizada.

Figura 1. Gammagrafía MIBI-Tecnecio99 de paratiroides que muestrala existencia de un adenoma de localización mediastínica


lleva a sugerir la necesidad de incluir en la indica-ción de cirugía del HPT asintomático la valoraciónpor una parte del TBS y por otra de la realizaciónde una gammagrafía de paratiroides, al menoscomo pruebas opcionales. Aunque la medicióndel TBS es una técnica relativamente reciente12,13,varios estudios han descrito su alteración en elHPTP6,14-16. Debemos tener en cuenta que los valo-res de TBS pueden verse afectados por la obesi-dad mórbida que sufre nuestra paciente, como yaha sido señalado con anterioridad13.

Como conclusión, y por los resultados obtenidosen esta paciente, sugerimos la necesidad de incluir,cuando sea posible, tanto la estimación del TBScomo de una gammagrafía MIBI-Tecnecio99 de para-tiroides, pues en el caso de objetivarse un deteriorode la microarquitectura ósea o de localizarse inequí-vocamente el adenoma, la indicación quirúrgicapodría estar aconsejada. Esto coincide con las reco-mendaciones efectuadas por la AsociaciónAmericana de Endocrinología Clínica y la AsociaciónAmericana de Cirugía Endocrina, quienes indicanque “es inaceptable tener que vivir con una enferme-dad crónica, que a largo plazo puede causar proble-mas de salud, enfermedad que podría curarse qui-rúrgicamente en la mayoría de los casos"17.

Conflicto de intereses: El primer autor, en nom-bre del resto de coautores, declara que no existeningún conflicto de intereses.

Bibliografía

1. Griebeler ML, Kearns AE, Ryu E, Hathcock MA, MeltonLJ 3rd, Wermers RA. Secular trends in the incidence ofprimary hyperparathyroidism over five decades (1965-2010). Bone 2014;73C:1-7.

2. Bollerslev J, Jansson S, Mollerup CL, Nordenstrom J,Lundgren E, Torring O, et al. Medical observation,compared with parathyroidectomy, for asymptomaticprimary hyperparathyroidism: a prospective, randomi-zed trial. J Clin Endocrinology Metab 2007;92:1687-92.

3. Bollerslev J, Marcocci C, Sosa M, Nordenstrom J,Bouillon R, Mosekilde L. Current evidence for recom-mendation of surgery, medical treatment and vitaminD repletion in mild primary hyperparathyroidism.Europ J Endocrinol 2011;165:851-64.

4. Bollerslev J, Ogard CG, Schwarz P, Vestergaard H,Vestergaard P. Primary hyperparathyroidism-occurren-

ce, symptoms, complications and treatment. UgeskrLaeger 2005;167:910-4.

5. Consensus Development Conference Statement. JBone Miner Res 1991;6:S9-S13.

6. Bandeira F, Cusano NE, Silva BC, Cassibba S, AlmeidaCB, Machado VC, et al. Bone disease in primary hyper-parathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol2014;58:553-61.

7. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr, Third InternationalWorkshop on the Management of AsymptomaticPrimary H. Guidelines for the management ofasymptomatic primary hyperparathyroidism: summarystatement from the third international workshop. J ClinEndocrinol Metab 2009;94:335-9.

8. Bilezikian JP, Potts JT, Jr, Fuleihan Gel H, KleerekoperM, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement froma workshop on asymptomatic primary hyperparathy-roidism: a perspective for the 21st century. J ClinEndocrinol Metab 2002;87:5353-61.

9. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel H, KleerekoperM, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement froma workshop on asymptomatic primary hyperparathy-roidism: a perspective for the 21st century. J BoneMiner Res 2002;17 Suppl 2:N2-11.

10. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, Bandeira F,Boutroy S, Cusano NE, et al. Current issues in the pre-sentation of asymptomatic primary hyperparathyroi-dism: proceedings of the Fourth InternationalWorkshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3580-94.

11. Bollerslev J. The important players in primary hyper-parathyroidism. Clin Endocrinol 2013;79:774-5.

12. Roux JP, Wegrzyn J, Boutroy S, Bouxsein ML, Hans D,Chapurlat R. The predictive value of trabecular bonescore (TBS) on whole lumbar vertebrae mechanics: anex vivo study. Osteoporos Int 2013;24:2455-60.

13. Silva BC, Leslie WD, Resch H, Lamy O, Lesnyak O,Binkley N, et al. Trabecular bone score: a noninvasiveanalytical method based upon the DXA image. J BoneMiner Res 2014;29:518-30.

14. Romagnoli E, Cipriani C, Nofroni I, Castro C, AngelozziM, Scarpiello A, et al. "Trabecular Bone Score" (TBS):an indirect measure of bone micro-architecture in pos-tmenopausal patients with primary hyperparathyroi-dism. Bone 2013;53:154-9.

15. Silva BC, Boutroy S, Zhang C, McMahon DJ, Zhou B,Wang J, et al. Trabecular bone score (TBS)--a novelmethod to evaluate bone microarchitectural texture inpatients with primary hyperparathyroidism. J ClinEndocrinol Metab 2013;98:1963-70.

16. Eller-Vainicher C, Filopanti M, Palmieri S, Ulivieri FM,Morelli V, Zhukouskaya VV, et al. Bone quality, as measu-red by trabecular bone score, in patients with primaryhyperparathyroidism. Europ J Endocrinol 2013;169:155-62.

17. The American Association of Clinical Endocrinologists andthe American Association of Endocrine Surgeons positionstatement on the diagnosis and management of primaryhyperparathyroidism. AACE/AAES Task Force on PrimaryHyperparathyroidism. Endocr Pract 2005;1:49-54.5

Figura 2. Evolución de la DXA (DMO y TBS) en columna lumbar un año después de la cirugía

L2-L4

Edad

DM

O

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,255 56 57 58 59 60

Gráfico de seguimiento de TBS. Población de referencia: Europa

TBS

L2-L

4

1.700

1.600

1.500

1.400

1.300

1.200

1.100

1.000

0,900

Edad (años)

45 50 55 60 65 70 75 80 85


Merino M, Vega B, Guijarro G, Navea C, Torán C, Civantos SServicio de Endocrinología y Nutrición - Hospital Universitario de Getafe (Madrid)

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar:a veces no es lo que parece

Correspondencia: María Merino Viveros - Hospital Universitario de Getafe - Servicio de Endocrinología y Nutrición -Carretera de Toledo km 12,500 - 28905 Getafe - Madrid (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenLa hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) constituye una causa poco común de hipercalcemia. Suprevalencia se estima que es de 1:78.000 personas. Mostramos un caso con presentación atípica con con-firmación mediante diagnóstico genético.Se trata de una mujer de 74 años con osteoporosis remitida al servicio de Endocrinología por sospechade hiperparatiroidismo primario (HPTP). Presentaba una hormona paratiroidea (PTH) elevada (96,3pg/ml-límites normales (LN): 15-65 pg/ml) con niveles de calcio, fósforo y magnesio normales, ademásde una calciuria elevada.Posteriormente presentó cifras de PTH normales, niveles de calcio elevados junto con calciurias norma-les-elevadas. El cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (CCCR, en mmol/l) oscilóentre 0,011-0,02 mmol/l. El CCCR <0,01 es sugestivo de HHF, y el CCCR >0,02 de HPTP; este cociente seve limitado en el rango entre 0,01-0,02 mmol/l, motivo por el que se justifica solicitar la prueba genéti-ca en todos los pacientes con PTH normales o altas, hipercalcemia y CCCR <0,02, requisitos que cumplíanuestro caso índice.

Palabras clave: hipercalcemia hipocalciúrica familiar, hiperparatiroidismo primario, CaSR, cociente aclaramiento decalcio/aclaramiento de creatinina (CCCR).


IntroducciónLa hipercalcemia constituye un hallazgo común enla práctica clínica. Entre las diferentes causas encon-tramos el hiperparatiroidismo primario (HPTP) y lahipercalcemia tumoral, que representan más del90%, pero también hay otras como la intoxicaciónpor vitamina D, enfermedades granulomatosas, fár-macos como las tiazidas y el litio, el hipertiroidismoy la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF).Ésta última representa una causa benigna de hiper-calcemia de herencia autosómica dominante que noprecisa habitualmente tratamiento. En la mayoría delos casos, la HHF es el resultado de mutaciones queinactivan el receptor sensible al calcio (CaSR)1. Suprevalencia se estima que es de 1:78.000 personas2,pero se presupone que debe ser mayor pues haymuchos casos que no se detectan. Los pacientessuelen presentar hipercalcemia leve-moderada,hipocalciuria, niveles de hormona paratiroidea(PTH) inapropiadamente normales y niveles demagnesio normales o altos. A continuación presen-tamos un caso que inicialmente no sugería que setratara de esta patología, si bien la evolución clíni-ca, los familiares diagnosticados y finalmente elestudio genético, nos confirmaron el diagnóstico.

Presentación del CasoSe trata de una mujer de 74 años diabética tipo 2,con hipertensión arterial (HTA) en tratamiento conlosartán, y osteoporosis postmenopáusica diag-nosticada a los 68 años en la consulta deReumatología en tratamiento con alendronatosemanal (densitometría ósea: T-score cuello femo-ral -1,3 DE y columna lumbar -3,9 DE). Es remiti-da a la consulta de Endocrinología porque en esecontexto presentaba una PTH elevada, con nivelesde calcio, fósforo y magnesio normales, ademásde una calciuria elevada (Tabla 1).

En esta primera evaluación se etiquetó dehipercalciuria con PTH elevada sin hipercalcemiaa estudio, siendo una posibilidad diagnóstica unHPTP normocalcémico.

Se amplió el estudio y se suspendió el bifosfona-to 3 meses antes para realizar un estudio basal, obje-tivándose en sucesivas analíticas cifras de PTH nor-males con niveles de calcio plasmático elevados, y demagnesio y fósforo dentro del rango de la normali-dad. Al inicio del seguimiento presentó calciurias ele-vadas y posteriormente se normalizaron sin llegar aser bajas. También se realizó una gammagrafía deparatiroides que fue negativa. Se calculó el cocienteaclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina(CCCR, en mmol/l) oscilando entre 0,011-0,02, nosiendo claramente inferior a 0,01, hallazgo que carac-teriza a la HHF. Por lo tanto, nos encontrábamos anteuna paciente con hipercalcemia leve-moderada, concifras de PTH normales, con calciurias elevadas ini-cialmente que se normalizaron durante el seguimien-to. Se excluyeron causas secundarias que pudieranestar interfiriendo en los niveles de Ca/PTH, como eldéficit de vitamina D, la insuficiencia renal y el trata-miento con tiazidas o bifosfonato.

Durante el seguimiento, su sobrina y su sobri-no (hijos de su hermana) fueron diagnosticadosde una HHF, con estudio genético compatible.Con todos estos datos se solicitó el estudio gené-tico a nuestro caso índice, mostrando el siguienteresultado: “mediante secuenciación del gen CaSRsituado en el cromosoma 3q 21-25, el pacientepresenta mutación del exón 7 consistente enc.2089 G>A; p. val697 Met. La paciente a estudiopresenta dicha alteración en heterocigosis”.

En aproximadamente el 65% de los casos, laHHF es el resultado de una mutación inactivadoraen el CaSR, cuyos genes residen en el brazo largodel cromosoma 3 (3q21.1); esta forma de HHF sedenomina HHF13, y es la que presenta nuestrapaciente. La HHF2 deriva de mutaciones inactiva-doras de la proteína G alfa 11 (19p): una proteínade unión a la guanina que se une al CaSR para acti-var la fosfolipasa C, la cual contribuye a inhibir laliberación de PTH cuando las concentraciones decalcio extracelulares son elevadas. Por último, laHHF3 está ligada a mutaciones en AP2S1 (19q13).

Familial hypocalciuric hypercalcemia: sometimes it is not what it seemsSummaryFamilial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is an uncommon cause of hypercalcemia. Its prevalence is esti-mated to be 1:78,000 people. We describe a case with atypical presentation confirmed by genetic diagnosis.This is a case of a woman of 74 years of age with osteoporosis referred to the endocrinology service withsuspected primary hyperparathyroidism (HPTP). She presented with a high level of parathyroid hormo-ne (96.3 pg/ml, normal limits (NL): 15-65 pg/ml), with normal levels of calcium, phosphorus and mag-nesium, as well as a raised level of calciuria.She subsequently presented with normal levels of PTH, raised levels of calcium, combined with normal-high calciuria. The calcium/creatinine clearance ratio (CCCR, in mmol/l) varied between 0.011 and 0.02mmol/l. A CCCR <0.01 is suggestive of FHH, and a CCCR >0.02, of HPTP. This ratio is within the rangebetween 0.01 and 0.02 mmol/l, a reason which justifies requesting a genetic test in all patients with nor-mal or high PTH, hypercalcemia and CCCR <0.02, requirements which our index case meets.

Key words: familial hypocalciuric hypercalcemia, primary hyperparathyroidism, CaSR, calcium/creatinine clearance ratio (CCCR).


Tabla 1. Evolución de los parámetros bioquímicos durante el seguimiento

Creatinina Calcio total PTH Calciuria CCCR

Límites normales 0,5-1,2mg/dl

8,5-10,5mg/dl

15-65pg/ml

50-250mg

ammol/l

Evaluación inicial (1ª consulta) 0,6 10,4 96,3 483,2 0,014

3 meses sin bifosfonato (2ª consulta) 0,7 11,2 61 474,2 0,02

Consultas posterioresb 0,6±0,08 10,7±0,3 48,5±12 213±93 0,014±0,003

Hasta la fecha se han descrito alrededor de 200mutaciones en el gen CaSR asociadas a HHF(http://www.casrdb.mcgill.ca); además, hay eviden-cia de que la severidad bioquímica de la HHF esespecífica de la mutación4,5, de ahí que la heteroge-neidad en los genotipos de la HHF resulten en dife-rentes fenotipos, sobre todo en lo que respecta a lacalciuria: mientras que la hipocalciuria es el hallaz-go clásico de la HHF, se ha objetivado hipercalciu-ria en familias con genotipo confirmado de HHF6.En la HHF, la hipercalcemia no suele tener conse-cuencias clínicas, si bien hay casos descritos en losque se ha asociado a pancreatitis, condrocalcinosis,nefrolitiasis y otros síntomas asociados a HPTP7.

Las guías clínicas reconocen el CCCR como elíndice bioquímico de elección para diferenciar HPTPy la HHF8: un cociente <0,01 es sugestivo de HHF y>0,02 de HPTP. El CCCR está limitado en el rangoque queda entre 0,01 y 0,02, que sería la situaciónante la que nos encontrábamos en nuestro caso. Estaprueba tiene un sensibilidad del 80% y una especifi-cidad del 88% para el diagnóstico de HHF, lo que hallevado a proponer realizar el diagnóstico en dospasos9: solicitar la prueba genética en todos lospacientes con PTH normales o altas, hipercalcemia yCCCR <0,02, requisitos que cumplía nuestro casoíndice. Aunque limitado en su sensibilidad y especi-ficidad, el CCCR puede alertar al clínico sobre laposible presencia de HHF, incluso con la excreciónurinaria de calcio en 24 horas “normal”10.

La HHF es una entidad poco frecuente y enocasiones su presentación clínica se solapa con elHPTP, mucho más común. La excreción de calcioen orina de 24 horas puede ser baja, normal o altaen ambas patologías, lo que nos puede confundiren el diagnóstico. Debe tenerse en cuenta que elCCCR nos puede ayudar a diferenciar entre ambasentidades, y que las pruebas genéticas para deter-minar mutaciones en el CaSR es el único métodoseguro para el diagnóstico, si bien estas pruebasno son sensibles en el 100% de los casos, y puedeser necesaria una evaluación cuidadosa de la his-toria familiar para confirmar o descartar el diagnós-tico, incluso con un resultado genético negativo.

Como conclusión, debe tenerse en mente que,ante una hipercalcemia leve, los clínicos tenemos

que pensar en la posibilidad de que se trate deuna HHF, porque a pesar de su nombre, la hiper-calcemia puede no ser familiar ni hipocalciúrica;el CCCR junto con las pruebas genéticas puedenayudarnos a evitar diagnósticos erróneos y cirugí-as innecesarias al paciente.

Bibliografía

1. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L.Familial hypocalciuric hypercalcemia: a review. CurrOpin Endocrinol Obes 2011;18:359-70.

2. Hinnie J, Bell E, McKillop E, Gallacher S. The preva-lence of familial hypocalciuric hypercalcemia. CalcifTissue Int 2001;68:216-8.

3. Hannan FM, Nesbit MA, Zhang C, Cranston T, CurleyAJ, Harding B, et al. Identification of 70 calcium-sen-sing receptor mutations in hyper- and hypo-calcaemicpatients: evidence for clustering of extracellulardomain mutations at calcium-binding sites. Hum MolGenet 2012;21:2768-78.

4. Hendy GN, Guarnieri V, Canaff L. Calcium-sensingreceptor and associated diseases. Prog Mol Biol TranslSci 2009;89:31-95.

5. Ward BK, Magno AL, Blitvich BJ, Rea AJ, Stuckey BG,Walsh JP, et al. Novel mutations in the calcium-sensingreceptor gene associated with biochemical and func-tional differences in familial hypocalciuric hypercal-caemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:580-7.

6. Warner J, Epstein M, Sweet A, Singh D, Burgess J,Stranks S, et al. Genetic testing in familial isolatedhyperparathyroidism: unexpected results and theirimplications. J Med Genet 2004;41:155-60.

7. Law WM Jr, Heath H III. Familial benign hypercalce-mia (hypocalciuric hypercalcemia). Clinical and patho-genetic studies in 21 families. Ann Intern Med1985;102:511-9.

8. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, KleerekoperM, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement froma workshop on asymptomatic primary hyperparathy-roidism: a perspective for the 21st century. J ClinEndocrinol Metab 2002;87:5353-61.

9. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, HeickendorffL, Brixen K, Mosekilde L. Discriminative power of threeindices of renal calcium excretion for the distinction bet-ween familial hypocalciuric hypercalcaemia and primaryhyperparathyroidism: a follow-up study on methods.Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:713-20.

10. Shinall MC Jr, Dahir KM, Broome JT. Diferentiatingfamilial hypocalciuric hypercalcemia from primaryhyperparathyroidism. Review article. Endocr Pract2013;19:697-702.

a CCCR: aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina: (Calcio orina x Creatinina plasma)/(Calcio plasma xCreatinina orina); b Valores expresados como media ± DE según las revisiones en los 2 años posteriores. * No se incluyeron en la tabla los valores de magnesio (Mg) y fósforo (P) plasmáticos, ya que en todo momentose mantuvieron dentro de los límites de la normalidad (Mg: 1,7-2,5 mg/dl y P: 2,5-4,5 mg/dl).


Lisa Gracia M, Córdoba Alonso AI, Pérez Núñez MI, Hernández Hernández JLUnidad de Metabolismo Óseo - Servicio de Medicina Interna - Servicio de Traumatología y Cirugía Ortopédica - Hospital Marqués de Valdecilla-IDIVAL.Universidad de Cantabria-RETICEF - Santander

Osteonecrosis múltiples como formade presentación de una osteogénesisimperfecta

Correspondencia: José Luis Hernández Hernández - Hospital Marqués de Valdecilla - Unidad de Metabolismo Óseo -Avda. Valdecilla, s/n - 39008 Santander (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenPresentamos el caso de una paciente con osteogénesis imperfecta, que debutó como osteonecrosis múl-tiples. En nuestro conocimiento, es el primer caso descrito en la literatura de esta forma de presentaciónde la enfermedad genética. Se analiza el tratamiento administrado y la evolución de la paciente.

Palabras clave: osteogénesis imperfecta, osteonecrosis, teriparatida, denosumab.

Multiple osteonecrosis as a form of presentation of osteogenesis imperfecta

SummaryThe case of a woman diagnosed with osteogenesis imperfecta, who presented with multiple osteonecrosis,is described. To our knowledge, this is the first reported case of such a clinical presentation. The therapy,as well as the outcome for the patient, is also analysed.

Key words: osteogenesis imperfecta, osteonecrosis, teriparatide, denosumab.


IntroducciónLa osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedadcongénita del tejido conectivo, de herencia autosómi-ca dominante, que afecta al gen del colágeno tipo I,presente en múltiples tejidos, como el hueso, los ten-dones, los ligamentos y la esclera. La enfermedad seclasifica en varios tipos, que van desde el tipo I (elmás frecuente y más leve) y el tipo II (letal en el naci-miento), a los tipos III, IV, V, VI y VII, que presentanfenotipos variables de intensidad moderada a severa1.

La principal manifestación clínica de la OI sonlas fracturas recurrentes y las deformidades óseassecundarias. La dentinogénesis imperfecta y lacoloración azulada de la esclera, son tambiéncaracterísticas frecuentes de esta enfermedad2. Eldiagnóstico se basa en las manifestaciones clínicasy en la presencia de antecedentes familiares. Laadministración de calcio y vitamina D y los bisfos-fonatos son la base del tratamiento3.

Por otra parte, la osteonecrosis primaria o idio-pática se ha relacionado con fracturas por insufi-ciencia del hueso subcondral. A diferencia de laforma secundaria, no suelen existir factores pre-disponentes y está asociada al sexo femenino, a laedad avanzada y a la obesidad. La prueba diag-nóstica de elección es la resonancia magnéticanuclear (RMN) siendo característica la hiposeñalde la médula ósea en secuencias T1 e hiperseñalen secuencias STIR o de saturación grasa T24.

Presentamos el caso de una paciente con osteo-génesis imperfecta, que debutó como osteonecrosismúltiples. En nuestro conocimiento, es el primercaso descrito en la literatura de esta forma de pre-sentación de la enfermedad. Se analiza el tratamien-to administrado y la evolución de la paciente.

Presentación del Caso Mujer de 47 años, sin hábitos tóxicos ni alergiasconocidas a fármacos, ni enfermedades médicas rele-vantes. Acudió al hospital en enero de 2010 por pre-sentar dolor en tobillo derecho de un año de evolu-ción, que aumentaba con la carga y se acompañabade signos flogóticos. Se realizó una gammagrafía óseay una RMN que objetivó un intenso edema óseo consevera pérdida de densidad mineral, sugestivo deosteonecrosis del astrágalo con derrame articular aso-ciado (Figura 1A). Se inició tratamiento con pamidro-nato intravenoso, pero la paciente presentó fiebrealta tras la infusión por lo que se suspendió su admi-nistración. Se pautó tramadol, diclofenaco y trata-miento rehabilitador, sin evidente mejoría del dolor.En septiembre de 2010 refiere dolor intenso enregión inguinal derecha, que aumentaba con ladeambulación. Se realizó una RMN de ambas cade-ras observándose una necrosis avascular de la cabe-za femoral derecha, estadío I-II de la clasificación deFICAT (Figura 1C). Se inició tratamiento con gaba-pentina oral (600 mg/8 horas), y se remitió a la uni-dad de metabolismo óseo. En la exploración física ennuestra consulta llamaba la atención la presencia deescleras azuladas (Figura 2). Reinterrogada la pacien-te, señalaba que su madre había presentado múlti-ples fracturas desde los 49 años, que la manteníaninmovilizada. Un hermano y dos tías maternas tam-

bién habían padecido fracturas de cadera precoces.La densitometría mostró una osteoporosis grave enlas tres localizaciones habituales (columna lumbar:T-score=-3, Z-score=-1,8; cuello femoral: T-score=-3,1,Z-score=-2,3 y cadera total: T-score=-2,7, Z-score=-2,0). La calciuria era de 336 mg/dl, los niveles de25(OH) vitamina D de 11 ng/ml y la PTH intacta, de49 pg/ml. Los marcadores de remodelado óseo esta-ban elevados de forma franca (CTX: 1,036 ng/ml).Dados los hallazgos clínicos y los antecedentes fami-liares, se estableció el diagnóstico de osteogénesisimperfecta tipo I. La audiometría mostró una mínimacaída en los tonos agudos. Se inició tratamiento concalcio (1.000 mg/día), vitamina D (800 UI/día) y rise-dronato (35 mg/semana), en enero de 2011. Enmarzo de ese año, se cambió el risedronato por teri-paratida subcutánea (20 mcg/día) debido a intoleran-cia digestiva. En mayo de 2011, una RMN de controlmostró una franca disminución del edema óseo y delderrame articular del tobillo así como del edemamedular en la cadera derecha (Figura 1B y 1D). Lapaciente cumplió 24 meses de teriparatida sin com-plicaciones y con progresiva mejoría clínica. Los mar-cadores de formación se mantuvieron elevadosdurante el tratamiento (propéptido aminoterminal delprocolágeno tipo 1 -PINP-: 45 ng/ml; osteocalcina:>100 ng/ml), así como los niveles de 25(OH) vitami-na D. En marzo de 2013 se inició tratamiento condenosumab (60 mg/6 meses), presentando la pacien-te una evolución clínica y radiológica satisfactoria. Enla última consulta, en enero de 2015, los marcadoresde remodelado estaban suprimidos (PINP: 5,8ng/ml; telopéptido carboxiterminal del colágenotipo 1 -CTX-: <0,030 ng/ml) y los niveles de 25(OH)vitamina D son de 31 ng/ml. La densidad mineralósea (DMO) de control no se redujo significativamen-te respecto a la basal (columna lumbar: T-score=-3,1y Z-score=-1,5; cuello femoral: T-score=-3,2 y Z-score=-2; cadera total: T-score=-3 y Z-score=-2),pero la paciente no había sufrido ninguna fractu-ra ni osteonecrosis en el seguimiento.

DiscusiónLa osteogénesis imperfecta es la enfermedad con-génita más frecuente del tejido óseo1. Creemosque nuestro caso tiene especial interés tanto porla forma infrecuente de presentación (osteonecro-sis de tobillo y de cadera) como por la respuestaclínica y radiológica al tratamiento recibido.

La osteonecrosis se interpretó como primaria,dado que la paciente no presentaba factores predis-ponentes ni había recibido ningún tratamiento coninfluencia ósea. No podemos descartar, como hipó-tesis, que la osteonecrosis pudiera haber sido secun-daria a su OI, teniendo en cuenta que las alteracio-nes microscópicas del hueso trabecular caracterís-ticas de esta enfermedad genética, podrían aso-ciarse con lesiones de origen isquémico típicas dela osteonecrosis.

En nuestra paciente, debido a su osteoporosisgrave, se inició tratamiento con bisfosfonatos, quehubo que retirar por reacción adversa (pamidro-nato) o intolerancia digestiva (risedronato). Porello, se administró una combinación secuencial de


teriparatida y denosumab, con excelente respues-ta clínica y radiológica de su osteonecrosis.

Los bisfosfonatos son la primera opción de trata-miento en la OI, y aunque en niños está demostra-da su eficacia, los estudios en adultos son escasos5.En términos generales, el tratamiento es el mismoque el de la osteoporosis, si bien hay que tener encuenta que la fisiopatología de ambas enfermedadeses distinta. Mientras en la osteoporosis predominauna pérdida de masa ósea, en la OI prevalece unaalteración de la matriz ósea, lo que podría explicarla falta de eficacia de estos fármacos respecto a laprevención de fracturas, en algunos casos de OI6.

En este sentido, las alternativas terapéuticas delas que disponemos son escasas. El empleo de teri-paratida en las formas leves de OI ha sido sugeri-do en algún trabajo, aunque sin datos concluyen-

tes. Así, Orwol et al. analizaron la eficacia de dichofármaco en adultos con OI tipo I, observando unincremento significativo de la DMO lumbar y decadera, aunque no se observaron diferencias en elriesgo de fractura con el grupo que recibió place-bo7. Gatti et al., estudiaron 13 mujeres postmeno-páusicas con OI que habían recibido tratamientocon neridronato durante 2 años y habían padecidouna fractura durante ese tiempo. Se les administróteriparatida durante 18 meses, observándose unaumento significativo, respecto al valor basal, de laDMO en columna lumbar pero no en cadera, datossimilares a los encontrados en nuestra paciente.Los autores sugieren la posibilidad de que el trata-miento con teriparatida no sea tan eficaz, en térmi-nos de aumento de la DMO, como en el caso dela osteoporosis postmenopáusica o la senil8.

Figura 1. RMN de tobillo y de cadera derechos. Osteonecrosis de astrágalo con edema óseo asociado, antes(panel A) y después del tratamiento (panel B). Necrosis avascular de cabeza femoral derecha con edema medular(panel C) y tras tratamiento (panel D)

A B

C D


En el momento actual, se están evaluando fár-macos biológicos para el tratamiento de la OI,como el denosumab o los anticuerpos antiescle-rostina, así como terapias génicas o basadas encélulas madre9.

Respecto al tratamiento con denosumab, hayestudios realizados en niños con OI tipo VI. Estaentidad se caracteriza por una mutación autosómi-ca recesiva en el gen SERPINF1, que conduce auna activación de los osteoclastos por la víaRANK/RANKL, lo que ha llevado a usar el deno-sumab como alternativa al tratamiento con bisfos-fonatos en los pacientes que tenían una pobre res-puesta10.

Nuestra paciente presentó una buena evolu-ción clínica, con estabilidad de la DMO y una res-puesta congruente de los marcadores de remode-lado, tras la pauta de teriparatida y posteriormen-te denosumab. Además, la osteonecrosis en lacadera también mejoró en los controles radiológi-cos realizados.

A la luz del caso comunicado y de la revisiónde la literatura, el empleo de teriparatida seguido

de denosumab en pacientes con OI e intoleranciao efectos adversos de los bisfosfonatos, podríatenerse en consideración.

Bibliografía

1. Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D,Lachman R, LeMerrer M, et al. Nosology and classifica-tion of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am JMed Genet 2011;155:943-68.

2. Van Dijk FS, Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: cli-nical diagnosis, nomenclature and severity assessment.Am J Med Genet 2014;164:1470-81.

3. Khosla S, Bilezikian JP, Dempster DW, Lewiecki EM,Miller PD, Neer RM, et al. Benefits and risks of bis-phosphonate therapy for osteoporosis. J ClinEndocrinol Metab 2012;97:2272-82.

4. Guillermo Fernández-Cantón. Del edema de la médu-la ósea a la osteonecrosis. Nuevos conceptos.Reumatol Clin 2009;5:223-7.

5. Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C.Bone mineral density and fracture rate in response tointravenous and oral bisphosphonates in adult osteo-genesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2010;87:120-9.

6. Lindahl K, Langdahl B, Ljunggren Ö, Kindmark A.Treatment of osteogenesis imperfecta in adults. Eur JEndocrinol 2014;171:79-90.

7. Orwoll ES, Shapiro J, Veith S, Wang Y, Lapidus J, VanekC, et al. Evaluation of teriparatide treatment in adultswith osteogenesis imperfecta. J Clin Invest2014;124:491-8.

8. Gatti D, Rossini M, Viapiana O, Povino MR, Liuzza S,Fracassi E, et al. Teriparatide treatment in adultpatients with osteogenesis imperfecta type I. CalcifTissue Int 2013;93:448-52.

9. Millington-Ward S, McMahon HP, Farrar GJ. Emergingtherapeutic approaches for osteogenesis imperfecta.Trends Mol Med 2005;11:299-305.

10. Semler O, Netzer C, Hoyer-Kuhn H, Becker J, Eysel P,Schoenau E. First use of the RANKL antibody denosu-mab in osteogenesis imperfecta type VI. JMusculoskelet Neuronal Interact 2012;12:183-8.

Figura 2. Escleras azuladas

27REVISIONES / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:27-32

Sabonet-Morente L1, Carrasco-Catena A1, Castro A2, González M2, Cano A2,3

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología - Hospital Universitario Dr. Peset - Valencia2 Servicio de Obstetricia y Ginecología - Hospital Clínico Universitario - Valencia3 Departamento de Pediatría - Obstetricia y Ginecología - Universidad de Valencia

Regulación de las modificaciones óseasen la madre durante la gestación

Correspondencia: Antonio Cano - Departamento de Pediatría, Obstetricia y Ginecología - Facultad de Medicina -Avda. Blasco Ibáñez, 15 - 46010 Valencia (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenEl embarazo constituye un modelo donde se produce el desarrollo del esqueleto fetal en un corto lapsode tiempo. Este logro se lleva a cabo bajo la tutela del propio feto, que gobierna este proceso a través delas señales generadas en la denominada unidad feto-placentaria. El organismo materno sufre un procesode adaptación donde se produce un drástico reajuste en mecanismos implicados en el recambio óseo.Entre los cambios más evidentes detectables en sangre materna están los incrementos con la edad gesta-cional de los niveles de calcitriol, de la hormona de crecimiento de origen placentario, del factor de cre-cimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1), de estrógenos, y de prolactina. También aumentan la osteo-protegerina y el ligando activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANKL). El fenómeno condu-ce a estados transitorios de deterioro óseo, que se alargan hasta que la lactancia concluye. El proceso ensu conjunto está todavía insuficientemente explorado. Presentamos una actualización de los cambios queafectan a la madre y de los que tienen su origen en la placenta.

Palabras clave: embarazo, hueso, madre, reguladores.


IntroducciónEl organismo de la mujer gestante vive un conjun-to de cambios para acomodarse a las condicionesque impone la presencia del feto y sus necesida-des cambiantes. El inductor de esos cambios es launidad fetoplacentaria, que actúa como foco emi-sor de señales hacia los órganos y sistemas de lamadre. En algunos casos, los déficits de adapta-ción llevan a patologías, como las disfuncionesvasculares subyacentes a la hipertensión y la pro-teinuria de la preeclampsia, entre otras.

El hueso no escapa a la necesidad de cambios,entre otras cosas porque la osificación fetal requieretransferencia de altas cantidades de calcio, sobretodo en el tercer trimestre. Las últimas semanas secaracterizan por una aceleración en el crecimiento ycalcificación del esqueleto fetal, que capitalizan lamayor parte de los 30 g de calcio que por términomedio se transfieren desde la madre a través de laplacenta. Curiosamente, la transferencia cálcica sehace contra gradiente, pues el feto vive en un mediohipercalcémico en comparación con la madre1.

La cesión de calcio no se lleva a efecto sin unimpacto en el hueso de la madre. Hay un debatesobre si ello condiciona un período de descalcifi-cación más o menos importante, que podría llegara constituir incluso una ventana de susceptibilidada la fractura. A favor de ello hay un número con-siderable de publicaciones, casos clínicos o seriesde casos, que informan de fracturas por fragilidaden mujeres gestantes o durante el período de lalactancia2. La transitoriedad del proceso, en cual-quier caso, se deduce de la falta de evidencia aso-ciando la gestación con riesgo de osteoporosis alargo plazo. Por tanto, cualquiera que sea elimpacto, hay una recuperación subsiguiente delcapital óseo. Este fenómeno se ha objetivado conlos datos de estudios densitométricos, que mues-tran recuperación progresiva. Está por dilucidar siesta recuperación es específica o no del fenóme-no gestacional. De hecho, se ha descrito una res-titución similar en el deterioro de masa ósea queacontece en los estados hipoestrogénicos conco-

mitantes con la anticoncepción con gestágenossistémicos como el acetato de medroxiprogestero-na3, pero no parece tan claro cuando el hipoestro-genismo se asocia a patología endocrina, como loshipogonadismos hipogonadotropos4.

Los reguladores endocrinos que condicionanlos cambios en el metabolismo óseo de la madredurante el embarazo son todavía insuficientemen-te conocidos. Por ejemplo, hay un debate abiertosobre el posible papel de la vitamina D, y, portanto, sobre si procede suplementar o no con estavitamina. Tampoco se conocen bien los detallessobre los mediadores generados en la unidad feto-placentaria.

Vamos a presentar los rasgos más importantesde este tema que, por otro lado, es tan interesan-te para los investigadores en perinatología.

¿Hay deterioro del capital óseo durante lagestación?Esta primera pregunta es procedente en el contextode reajuste del organismo materno, que utilizamuchos sistemas de compensación. No podría des-cartarse, por tanto, que el drenaje de calcio a travésde la placenta se llevase a efecto sin afectación delesqueleto materno si hay sistemas compensadoresde suficiente potencia. El incremento en la absor-ción intestinal de calcio, por ejemplo, podría ser unaopción si alcanzase suficiente nivel, como luego secomenta en la sección dedicada a la vitamina D.

Sin embargo, y aunque el tema no está exentode polémica, todo parece sugerir que hay pérdidaneta de calcio en la madre. Las estrategias de eva-luación han sufrido limitaciones por el rechazo arealizar exploraciones densitométricas, a pesar desus bajas dosis de radiación, en las gestantes, ypor las continuas modificaciones de la volemia yel filtrado glomerular, que reducen el valor de losmarcadores bioquímicos de recambio óseo. Hayestudios histológicos de biopsias óseas, pero rela-tivamente antiguos y poco claros en su interpreta-ción5. También modelos experimentales, con roe-dores y primates, que no se superponen siempre

Regulation of bone modifications in the mother during pregnancy

SummaryPregnancy defines a model where the development of the fetal skeleton occurs in a short lapse of time.This achievement is accomplished under the control of the own fetus, who regulates the process throughthe signals generated in the so-called feto-placental unit. The maternal organism undergoes an adaptationprocess in which a drastic readjustment of mechanisms involved in the bone turnover takes place. Amongthe most obvious changes detected in maternal blood there are the increases in calcitriol, placental growthhormone, insulin-like growth factor -1 (IGF-1), estrogens and prolactin. There are also increases in osteo-protegerin and in the ligand of the receptor activator of nuclear factor kappa (RANKL). The phenomenonleads to transitory states of bone deterioration, which extends up to the end of lactation. The whole pro-cess is still insufficiently explored. We present an update of the changes affecting the mother and of thosethat arise in the placenta.

Key words: pregnancy, bone, mother, regulators.


a los datos histológicos en humanos6. A pesar deello, estudios más recientes han ajustado las den-sitometrías a los momentos inmediatos pre- ypost-gestación, o han incluido exploraciones deterritorios periféricos, como el antebrazo, durantela gestación7. Además, y aunque con diferente tec-nología, los sistemas basados en ultrasonidos hansido usados por diferentes autores8.

Las conclusiones de unos estudios y otros sugie-ren un deterioro de las magnitudes exploradas, seadensidad mineral ósea o los parámetros evaluadoscon ultrasonidos, velocidad de transmisión delsonido, atenuación en banda ancha, o módulo derigidez8. Por tanto, el balance es acorde a lo que seconoce sobre las tasas de transferencia de calcio:hay reajustes leves durante la primera mitad delembarazo, pero la resorción ósea se acelera en eltercer trimestre, claramente por encima de la forma-ción, aunque ésta también aumenta.

Correlato endocrinoComo ya se ha comentado, los cambios maternostienen su origen principal en la unidad fetoplacen-taria, verdadero motor de todos ellos. Sin embar-go, en algunas ocasiones se desconoce la cone-xión entre las señales originadas en feto-placentay las modificaciones en los reguladores del meta-bolismo del calcio en la madre. Uno de los casosclaros lo constituye la vitamina D. En otros casos,por el contrario, hay agentes de origen claramen-te placentario, que impactan sobre los sistemasmaternos. La hormona de crecimiento placentaria(PGH) es un buen ejemplo de ello. Los cambiosmás evidentes se describen a continuación (resu-men en Tabla 1).

Reguladores originados en la madreParatohormona y péptido relacionado con laparatohormonaLa paratohormona (PTH) ha recibido atención pre-ferente como consecuencia de su gran potencialpro-resortivo. Su acción liberadora de cuantías sig-nificativas de calcio a partir del hueso sería acordecon las observaciones acerca de transferencia decantidades importantes del catión a través de laplacenta, con el consiguiente deterioro del capitalóseo en la madre. El incremento de la absorciónintestinal y la característica hipocalcemia en laembarazada apoyarían esta interpretación.

Sin embargo, y a pesar de lo atractivo de lahipótesis, la PTH materna no es en la actualidadconsiderada un factor determinante. Ha habido undebate sobre los cambios circulantes, con incre-mentos sustanciales descritos a partir de ensayosconsiderados posteriormente como defectuosos.Mejoras tecnológicas basadas en el uso de anti-cuerpos, más fiables, sugieren que la PTH sufrepocos cambios con el embarazo, y que posible-mente su implicación en los reajustes del metabo-lismo óseo materno es poco importante9.

Por la proximidad conceptual, el péptido rela-cionado con la PTH (PTHrp) ha sido propuestocomo otro factor determinante. El debate sobre lasdificultades metodológicas para una medida fiable

se reproduce también aquí. La influencia que enello han tenido las isoformas de la molécula o laheterogeneidad de la región reconocida por losanticuerpos ha sido revisada recientemente2. Afecha actual hay todavía un interrogante al respec-to, con datos aislados que sugieren un aumentoen las fases finales de la gestación. Su potencial noes desdeñable, como sugiere el hallazgo de hiper-calcemia patológica como consecuencia de unaproducción anormalmente elevada de PTHrp10.

Vitamina DLa vitamina D está recibiendo particular atención.Su papel en el metabolismo óseo de la embaraza-da sigue siendo desconocido en buena parte. Suposible participación, sin embargo, resulta poten-cialmente atractiva pues, al aumentar la absorciónintestinal de calcio, aparece como un candidatopara abastecer al organismo materno con unaparte sustancial de las cantidades perdidas a travésde la placenta.

Hay un incremento llamativo en los niveles decalcitriol (1,25 (OH)2 vitamina D), ya desde el pri-mer trimestre, y particularmente en la segundamitad de la gestación. Ese incremento es paraleloal de la absorción intestinal de calcio. El aumentoen la actividad enzimática de la 1α-hidroxilasarenal resulta clave en esta adaptación, pues elincremento de calcitriol no se encontró en una ges-tante anéfrica11. Papeles menores en el suministrode 1α-hidroxilasa corresponderían a la placenta,decidua, y posiblemente el propio riñón del feto.

Junto a ello, y como lo que ya casi parece unfenómeno universal, hay también una alta preva-lencia de niveles circulantes de 25-OH vitamina Dconsiderados insuficientes en las gestantes detodas las latitudes del mundo12,13. Grupos de másbajo nivel socioeconómico, al menos como sedemuestra en nuestro país, presentan situacionesparticularmente dramáticas14.

El papel modulador que pudiera ejercer la pro-teína de unión de la vitamina D (vitamin D bin-ding protein, DBP) no está claro. Como en todoslos estados hiperestrogénicos, su concentraciónsube en el embarazo, pero está por determinar enqué medida regula la actividad de la vitamina Den este contexto.

Estaríamos por tanto ante un elemento crucialen el sistema. A favor de ello, una serie de estu-dios que han suplementado con vitamina D y hanencontrado resultados que hacen concebir a lavitamina D como un elemento clave en la progra-mación de crecimiento del hueso fetal intra-útero.No se trataría ya de densidad mineral ósea, sinode una nueva dimensión, como es la del creci-miento fetal15. No obstante, la participación de lavitamina D ha sido discutida por modelos experi-mentales de roedores carentes de vitamina D o desu receptor donde, curiosamente, el incrementoen la absorción intestinal de calcio era similar a loscontroles16. Se desconoce si estos modelos repro-ducen o no la situación en el humano.

Hay cambios descritos en otros reguladores, talescomo la calcitonina, pero su impacto parece escaso.


Reguladores producidos en la unidad fetopla-centariaPGHLa PGH constituye un claro ejemplo del trasvase demoduladores desde la unidad fetoplacentaria a lamadre, pues es producida en el sincitiotrofoblastopero sólo circula en sangre materna. Se detectadesde el primer trimestre y desde entonces no detie-ne el incremento de su concentración en sangrehasta el fin de la gestación. Ejerce un papel directode provisión de nutrientes a la placenta, y se desco-noce cuál es exactamente la magnitud de su poten-cial como regulador del factor de crecimiento simi-lar a la insulina tipo I (IGF-1) en la madre. Los deta-lles de la acción de éste en el hueso no han sidoespecíficamente investigados en la embarazada.También queda por aclarar qué parte de su acciónes endocrina, paracrina, o ambas dos17.

Lactógeno placentario humano (human placentallactogen, HPL)También llamada somatotropina coriónica, estáproducida en el trofoblasto desde momentos muy

iniciales de la gestación. Se trata deuna hormona proteica resultantede la expresión del cluster génicode la GH. Este grupo, localizadoen el cromosoma 17q, contienedos genes codificantes de la GH,uno expresado en la hipófisis yotro en la placenta (codificante dePGH) y otros 2 genes relacionadoscon el HPL18.

El parentesco génico determinaalgunas acciones comunes, esencial-mente en el terreno metabólico. ElHPL tiene un papel pro-lipolítico,movilizando ácidos grasos conpotencial impacto energético enmadre y feto, y de resistencia insulí-nica. Esta segunda acción formaparte del complejo pro-diabetógenodel embarazo. Consecuencia de elloes un incremento de la oferta glucé-mica, y también proteica, a la unidadfetoplacentaria. De esa forma, el HPLparticipa en la oferta de nutrienteshacia el feto, y en tal sentido consti-tuye un factor promotor del creci-miento fetal (ver para revisión19).

No es descartable que, al igualque la PGH, pueda regular a IGF1 ya otros elementos del bloque de fac-tores de crecimiento similar a lainsulina, si bien en forma menosdirecta que PGH. El impacto queello pueda tener sobre el procesode calcificación del hueso fetalcomo magnitud separada del propiocrecimiento es incierto, como lo esa fecha actual la disección de estasdos funciones en lo que se refiere ala misma IGF1.

PTH y PTHrpEl papel de PTH y PTHrp en el compartimento feto-placentario cabe ser considerado como relevante ycríptico a la vez. En contra de los datos en sangrematerna, una serie de observaciones, cuya únicalimitación es que provienen de modelos experimen-tales, sugiere que la bomba de gradiente que trasva-sa calcio de la madre hacia el feto se mantiene gra-cias al papel activo de ambos péptidos (revisadoen2). Se desconoce si hay una permeabilidad dealguna clase entre el microambiente fetal y el mater-no en lo que concierne a ambas hormonas.

EstrógenosLos estrógenos definen otro agente producido enla placenta y exportado a sangre materna. Seconoce su potente efecto reductor de la resorciónósea, y sus niveles circulantes crecen en paraleloa la masa placentaria, a medida que aumenta laedad gestacional. Por tanto, sus cambios no enca-jan en un contexto en el que, como parece queocurre en la gestación, la resorción en la madreaumenta en la fase final de la misma.

Tabla 1. Esquema de los cambios circulantes en la madre de agentes conpotencial modulador en recambio óseo. Los signos interrogantes indi-can que el incremento es sólo sospechado (caso de PTHrp) o no haycerteza sobre el sentido de los cambios (esclerostina)

Moduladores delrecambio óseo

1º mitaddel embarazo

2º mitaddel embarazo

PTH

PTHrp /↑(¿?)

Vitamina D (calcitriol) ↑ ↑↑↑

DBP ↑ ↑↑

PGH ↑ ↑↑↑

HPL ↑ ↑↑↑

Estrógenos ↑ ↑↑↑

Prolactina ↑ ↑↑↑

Osteoprotegerina ↑

RANKL ↑

IGF-1 ↑ ↑↑

Esclerostina ¿? ¿?

↕↕

↕↕ ↕

↕

PTH: paratohormona; PTHrp: péptido relacionado con la PTH; DBP:proteína de unión de la vitamina D; PGH: hormona de crecimientoplacentaria; HPL: lactógeno placentario humano; RANKL: ligandoactivador del receptor del factor nuclear kappa-B; IGF-1: factor decrecimiento similar a la insulina tipo I.


ProlactinaTambién producida en la placenta y expor-tada a sangre materna, la prolactina (PRL)podría influir en los cambios metabólicosóseos maternos. Datos en roedores mues-tran que la PRL actúa sobre osteoblastos,donde aumenta la ratio RANKL/OPG a costade regular a la baja a la OPG. Éste podríapor tanto ser un modulador consistente conlos cambios observados. Sin embargo, estásin aclarar si en el humano es o no de formasimilar20.

Mixtos o de adscripción inciertaHay datos mostrando cambios en otrosreguladores, tales como el ligando activadordel receptor del factor nuclear kappa-B(RANKL), osteoprotegerina (OPG) o IGF-1.También hay una serie de datos recientesrelacionados con la vía Wnt. Sin embargo,no hay certeza de que la contribución delorganismo materno sea significativa si secompara con la de la unidad feto-placenta-ria. Dadas las dudas existentes, se incluiránen este segundo bloque dedicado a factoresde origen mixto o incierto.

La OPG ejemplifica este desequilibrioentre ambos compartimentos (Figura 1). Susniveles en sangre materna son estableshasta las últimas semanas cuando, y en apa-rente paradoja con el incremento de laresorción ósea, ascienden21. El brusco des-censo post-parto y el hallazgo de altas con-centraciones en placenta y membranas seinterpretan como indicio de que es la pla-centa la fuente principal22.

Los cambios en los niveles de RANKLsiguen un patrón similar, pero tienen menosconsistencia a causa de las conocidas difi-cultades metodológicas para su medida ensangre23,24.

Los niveles circulantes de IGF-1 aumen-tan con la edad gestacional, pero oscilan enfunción de una serie de variables, como es el pesode la madre25. Dada la riqueza de funciones deeste factor de crecimiento, y de sus frecuentescontrastes entre los niveles circulantes y la con-centración tisular, no hay una idea clara de la rela-ción entre estos cambios y los que sufre el esque-leto materno.

La información existente sobre el papel de lavía Wnt, un sistema con alta capacidad osteo-ana-bolizante, en el embarazo es muy escasa y pococoncluyente. Al abrigo de los datos que han mos-trado los estudios que han valorado el impacto enel hueso de la regulación de la esclerostina, unaproteína inhibidora de la vía Wnt, se ha investiga-do su efecto en las modificaciones del metabolis-mo óseo en la madre. La esclerostina es produci-da en los osteocitos y, dada la diferencia de lamasa osteocitaria entre madre y feto, debería serel compartimento materno quien constituyese elterritorio donde asentara cualquier cambio signifi-cativo de esclerostina. Se ha encontrado, sin

embargo, que los niveles circulantes son más altosen el cordón que en sangre materna. De interés,se detectó una relación directa entre los nivelescirculantes de esclerostina en cordón y la densi-dad y contenido mineral del hueso fetal26. El efec-to inhibidor de esclerostina sobre Wnt convierteeste hallazgo en paradójico, y su interpretación esaún incierta. No hay información fehaciente de laprogresión de niveles circulantes de esclerostinaen sangre materna con la edad gestacional. Dadasla escasez de información y las dificultades en suinterpretación, parece evidente que este campodebe ser investigado con más detalle.

En su globalidad, éste es un tema de granimpacto sobre la salud posterior, de suerte queson varios los estudios clínicos que van más alládel puro crecimiento o la salud ósea27 y que inclu-yen impacto sobre el riesgo para desarrollar sín-drome metabólico, enfermedad respiratoria, tras-tornos de la conducta, u otros (para una revisióndetallada ver28).

Figura 1. Niveles circulantes de osteoprotegerina en sangrematerna según semanas de gestación. El incremento se pro-duce claramente en la segunda mitad del embarazo, puescomo muestra el panel A, no hay diferencias entre los nive-les circulantes de la no gestante y los de la gestante dehasta 18 semanas. El panel B muestra que hay un incre-mento a medida que avanza la gestación, pero la pendien-te de la recta de ajuste es considerablemente más baja quela de las curvas conocidas de incremento de estrógenos oprolactina (datos no mostrados). (Tomado de cita 21, conpermiso de Elsevier)

pmol/L

Edad gestacional

Ost

eopro

tege

rina

Noembarazada

Semanas11 a 14

Semanas15 a 18

Semanas27 a 30

Semanas37 a 42

A

30

25

3,8 3,9 3,85,4

6,6

20

15

10

5

0

NSNS NS

p<0,001*p<0,001* p=0,003*

pmol/L

Edad gestacional

Ost

eopro

tege

rina

10semanas

20semanas

40semanas

30semanas

B

30

25

20

15

10

5

0

Spearman´s rho=0.303

p<0,001

REVISIONES / Rev Osteoporos Metab Miner 2015 7;1:27-3232

ConclusiónEl impacto de la gestación en el esqueleto maternose conoce todavía muy poco, probablemente por-que no se ha tenido la percepción de un efecto sig-nificativo en la salud materna. Por otro lado, se des-conoce si los cambios producidos, sea en la madre,en la unidad fetoplacentaria, o en ambos, puedenllegar a tener implicaciones más allá de la densidadmineral ósea, y afectar incluso al crecimiento fetal.En tal sentido, hay investigadores que trabajan sobreun eventual papel de la vitamina D en ese contex-to15,29. Es concebible que la mejora experimentadaen los modelos experimentales y en la tecnologíadiagnóstica ayude a progresar en este campo.

Bibliografía

1. Kovacs CS. The role of vitamin D in pregnancy andlactation: insights from animal models and clinical stu-dies. Annu Rev Nutr 2012;32:97-123.

2. Sanz-Salvador L, Garcia-Pérez MA, Tarín JJ, Cano A.ENDOCRINOLOGY IN PREGNANCY: Bone metabolicchanges during pregnancy: a period of vulnerability toosteoporosis and fracture. Eur J Endocrinol 2014;10:1-40.

3. Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Curtis KM, Chen M.Steroidal contraceptives: effect on bone fractures inwomen. Cochrane Database Syst Rev 2014;24:6:CD006033.

4. Hoffman AR, Melmed S, Schlechte J. Patient guide tohyperprolactinemia diagnosis and treatment. J ClinEndocrinol Metab 2011;96:35-6.

5. Purdie DW, Aaron JE, Selby PL. Bone histology andmineral homeostasis in human pregnancy. Br J ObstetGynaecol 1988;95:849-54.

6. Lees CJ, Jerome CP. Effects of pregnancy and lactationon bone in cynomolgus macaques: histomorphometricanalysis of iliac biopsies. Bone 1998;22:545-9.

7. Møller UK, Streym S, Mosekilde L & Rejnmark L.Changes in bone mineral Q17 density and body com-position during pregnancy and postpartum. A contro-lled cohort study. Osteoporos Int 2012;23:1213-23.

8. Kraemer B, Schneider S, Rothmund R, Fehm T,Wallwiener D, Solomayer EF. Influence of pregnancy onbone density: a risk factor for osteoporosis? Measurementsof the calcaneus by ultrasonometry. Arch Gynecol Obstet2012;285:907-12.

9. Møller UK, Streym S, Mosekilde L, Heickendorff L,Flyvbjerg A, Frystyk J, et al. Changes in calcitropic hor-mones, bone markers and insulin-like growth factor I(IGF-I) during pregnancy and postpartum: a controlledcohort study. Osteoporos Int 2013;24:1307-20.

10. Sato K. Hypercalcemia during pregnancy, puerperium,and lactation: review and a case report of hypercalce-mic crisis after delivery due to excessive production ofPTH-related protein (PTHrP) without malignancy(humoral hypercalcemia of pregnancy). Endocr J2008;55:959-66.

11. Turner M, Barré PE, Benjamin A, Goltzman D, Gascon-Barré M. Does the maternal kidney contribute to theincreased circulating 1,25-dihydroxyvitamin D concen-trations during pregnancy? Miner Electrolyte Metab1988;14:246-52.

12. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.

13. Karras SN, Anagnostis P, Annweiler C, Naughton DP,Petroczi A, Bili E, et al. Maternal vitamin D statusduring pregnancy: the Mediterranean reality. Eur J ClinNutr 2014;68:864-9.

14. Sabonet L, Tarín JJ, Hervás A, Sanz-Salvador L, Ortiz E,Cano A. Efecto del tratamiento con vitamina D en eldesarrollo óseo del fémur fetal. Rev OsteoporosMetab Miner 2013;5:5.

15. Viljakainen HT, Saarnio E, Hytinantti T, Miettinen M,Surcel H, Mäkitie O, et al. Maternal vitamin D statusdetermines bone variables in the newborn. J ClinEndocrinol Metab 2010;95:1749-57.

16. Fudge NJ, Woodrow JP, Kovacs CS. Pregnancy rescueslow bone mass and normalizes intestinal calciumabsorption in Vdr null mice. J Bone Miner Res2006;21(Suppl):S52.

17. Sheng MH, Lau KH, Baylink DJ. Role of osteocyte-deri-ved Insulin-Like Growth Factor I in developmentalgrowth, modeling, remodeling, and regeneration ofthe bone. J Bone Metab 2014;21:41-54.

18. Baumann GP. Growth hormone isoforms. GrowthHorm IGF Res 2009;19:333-40.

19 Handwerger S, Freemark M. The roles of placentalgrowth hormone and placental lactogen in the regula-tion of human fetal growth and development. J PediatrEndocrinol Metab 2000;13:343-56.

20. Prolactin directly enhances bone turnover by raisingosteoblast-expressed receptor activator of nuclear fac-tor kappaB ligand/osteoprotegerin ratio. Bone2008;42:535-46.

21. Hong JS, Santolaya-Forgas J, Romero R, Espinoza J,Gonçalves LF, Kim YM, et al. Maternal plasma osteo-protegerin concentration in normal pregnancy. Am JObstet Gynecol 2005;193:1011-5.

22. Lonergan M, Aponso D, Marvin KW, Helliwell RJ, SatoTA, Mitchell MD, et al. Tumor necrosis factor-relatedapoptosis-inducing ligand (TRAIL), TRAIL receptors,and the soluble receptor osteoprotegerin in humangestational membranes and amniotic fluid during preg-nancy and labor at term and preterm. J Clin EndocrinolMetab 2003;88:3835-44.

23. Briana DD, Boutsikou M, Baka S, Hassiakos D,Gourgiotis D, Malamitsi-Puchner A. Circulating osteo-protegerin and sRANKL concentrations in the perinatalperiod at term. The impact of intrauterine growth res-triction. Neonatology 2009;96:132-6.

24. Dorota DK, Bogdan KG, Mieczyslaw G, Bozena LG,Jan O. The concentrations of markers of bone turno-ver in normal pregnancy and preeclampsia. HypertensPregnancy 2012;31:166-76.

25. Yang MJ, Tseng JY, Chen CY, Yeh CC. Changes inmaternal serum insulin-like growth factor-I duringpregnancy and its relationship to maternal anthropo-metry. J Chin Med Assoc 2013;76:635-9.

26. Godang K, Frøslie KF, Henriksen T, Isaksen GA,Voldner N, Lekva T, et al. Umbilical cord levels of scle-rostin, placental weight, and birth weight are predic-tors of total bone mineral content in neonates. Eur JEndocrinol 2013;168:371-8.

27. Baird J, Kurshid MA, Kim M, Harvey N, Dennison E,Cooper C. Does birthweight predict bone mass inadulthood? A systematic review and meta-analysisOsteoporos Int 2011;22:1323-34.

28. Murphy VE, Smith R, Giles WB, Clifton VL. Endocrineregulation of human fetal growth: the role of themother, placenta, and fetus. Endocr Rev 2006;27:141-69.

29. Mahon P, Harvey N, Crozier S, Inskip H, Robinson S,Arden N, et al; SWS Study Group. Low maternal vita-min D status and fetal bone development: cohortstudy. J Bone Miner Res 2010;25:14-9.

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Díaz Curiel MEnfermedades Metabólicas Óseas/Servicio de Medicina Interna II - Fundación Jiménez Díaz - Madrid

Acción de la vitamina K sobre lasalud ósea

Correspondencia: Manuel Díaz Curiel - Policlínica A de Medicina Interna - Fundación Jiménez Díaz - Avda. ReyesCatólicos, 2 - 28040 Madrid (España)Correo electrónico: [email protected]


ResumenObjetivos: Se admite hoy en día que la vitamina K tiene un papel importante en la salud ósea. Es nece-saria para la gamma-carboxilación de la osteocalcina (la proteína no colágena más importante en elhueso), consiguiendo que la osteocalcina funcione. Hay dos formas importantes de la vitamina K (vita-mina K1 y vitamina K2), que provienen de diferentes fuentes y tienen diferentes actividades biológicas. Estudios epidemiológicos sugieren que una dieta con niveles altos de vitamina K se asocia con un menorriesgo de fracturas de cadera en hombres ancianos y mujeres. Sin embargo, ensayos clínicos controladosy aleatorizados, realizados con suplementos de vitamina K1 o K2 en la población blanca, no muestranun aumento en la densidad mineral ósea (DMO) en la mayoría de las diferentes partes del esqueleto. Lossuplementos con vitamina K1 y K2 pueden reducir el riesgo de fractura, pero los ensayos clínicos queincluyen las fracturas como resultado final tienen limitaciones metodológicas, por lo que se necesitaríanensayos clínicos con mayor número de pacientes y mejor diseñados para comprobar la eficacia de la vita-mina K1 y K2 en las fracturas. Como conclusión, podríamos decir que actualmente no existe una evidencia suficiente para recomendarel uso rutinario de suplementos de vitamina K para la prevención de la osteoporosis y las fracturas enmujeres postmenopáusicas.

Palabras clave: densidad mineral ósea, fracturas, menaquinonas, osteoporosis, filoquinonas, vitamina K.

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IntroducciónEn las ultimas dos décadas el uso de suplementosnutritivos para la prevención de enfermedades seha incrementado de manera importante en los paí-ses desarrollados. El calcio y la vitamina D son losdos suplementos principales usados para logaruna mejor salud ósea. Existe asimismo un consi-derable interés en la vitamina K. La vitamina K esmejor conocida por sus funciones en la coagula-ción sanguínea, pero también tiene su importanciaen el metabolismo óseo.

Hemos realizado una revisión sobre las dife-rentes formas y fuentes de la vitamina K y susefectos en la densidad mineral ósea (DMO) y enlas fracturas.

Formas y fuentes dietéticas de la vitamina KEl término vitamina K representa a un grupo decompuestos liposolubles, químicamente parecidos,que difieren en sus orígenes y/o su función. Hay dosformas naturales de la vitamina K: vitamina K1 y vita-mina K2. La vitamina K1, también llamada filoquino-na o fitonadiona, es sintetizada por las plantas y esla forma predominante de vitamina K en la dietahumana1. Las principales fuentes son los vegetalesde hoja verde (p. ej. berro, perejil, col, espinaca,lechuga), vegetales del género Brassica (p. ej. colesde Bruselas, brócoli), algunas frutas (p. ej. aguacate,kiwi, y uvas verdes), algunas hierbas (p. ej. perejil ycilantro), y el té, verde o de hierbas. Otras fuentesdietéticas son los aceites vegetales tales como losde soja y de oliva, siendo estos últimos los suple-mentos dietéticos más biodisponibles1. También seencuentra en el hígado, la mantequilla y la carnepicada de vacuno.

La vitamina K2 incluye un rango de formas devitamina K referidas como menaquinonas-n (MK-n),donde la n refleja el numero de unidades repeti-das de 5-carbonos. Las principales menaquinonas

de la dieta incluyen desde la MK-4 a la MK-10, yse consumen principalmente en alimentos quecontienen grasa, la cual puede favorecer su absor-ción y biodisponibilidad comparados con la filo-quinona2. Las menaquinonas son producidas espe-cialmente por las bacterias, excepto la MK-4 (omenatetrenona). A pesar de su baja biodisponibi-lidad en los alimentos, la MK-4 es la forma predo-minante de vitamina K en el organismo. Por ello,algunos científicos sugieren que la MK-4 es produ-cida a través de la conversión endógena de lasfiloquinonas endógenas y de las MK-7, 8, y 92. LaMK-4 puede también encontrarse en pescados,huevos, hígado, riñones, leche, mantequilla, que-sos fermentados y algunos vegetales. La cantidady tipos de menaquinonas en los productos fer-mentados depende del tipo de bacteria presenteen esos productos. Natto, un condimento japonésde soja fermentada, es la fuente dietética más ricaen menaquinonas (especialmente en MK-7) que seconoce en la actualidad. Las menaquinonas demás larga cadena (MK-10 a MK-13) son produci-das por las bacterias anaeróbicas del colon, perotienen muy baja biodisponibilidad y poca activi-dad como vitamina K1,2. La MK-7 es la que tienemayor biodisponibilidad y una mayor vida mediacomparada con la filoquinonas y MK-43.

La vitamina K de la dieta se absorbe en el intes-tino delgado a través de un proceso que requierela presencia de sales biliares. Después de la absor-ción intestinal, las vitaminas K1 y K2 son transpor-tadas en lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilo-micrones) por la circulación linfática hacia el híga-do y otros tejidos. La vitamina K1 es primariamen-te captada por el hígado para ser metabolizada yexcretada1. Una pequeña proporción de vitaminaK1, que vuelve a la circulación sistémica en partí-culas de lipoproteínas de muy baja densidad segre-gadas por el hígado, es transportada a los tejidos

Action of vitamin K on bone health

SummaryObjetives: Nowadays it is recognised that vitamin K plays an important role in bone health. It is neces-sary for the gamma-carboxylation of osteocalcin (the most important non-collagen protein in the bone),making the osteocalcin function. There are two important forms of vitamin K (vitamin K1 and vitaminK2), which come from different sources and have different biological activity. Epidemiological studies suggest that a diet with high levels of vitamin K is associated with a lower riskof hip fractures in older men and in women. However, controlled randomised clinical trials, carried outwith supplements of vitamin K1 or K2 in the white population do not show an increase in bone mineraldensity (BMD) in most of the different areas of the skeleton. Supplementation with vitamin K1 and K2may reduce the risk of fracture, but the clinical trials which include fractures as a final result have metho-dological limitations, so clinical trials with greater numbers of patients, and which are better designed,would be needed in order to prove the efficacy of vitamin K1 and K2 in relation to fractures. In conclusion, we may say that there is currently insufficient evidence to recommend the routine use ofvitamin K for the prevention of osteoporosis and fractures in postmenopausal women.

Key words: bone mineral density, fractures, menaquinones, osteoporosis, phylloquinones, vitamin K.


extra-hepáticos1. Las menaquinonas son transporta-das a través de lipoproteínas de baja densidaddesde el hígado hacia los tejidos extrahepáticos,tales como el hueso. La excepción es la MK-4, lacual es transportada por las lipoproteínas tanto debaja densidad como de alta densidad. La vitaminaK1 y las menaquinonas de larga cadena son alma-cenadas fundamentalmente en el hígado, mientrasque la MK-4 se almacena predominantemente enel cerebro, los órganos reproductores, el páncreasy las glándulas1.

Recomendaciones dietéticas Solo una pequeña cantidad de vitamina K es acu-mulada en el organismo2. Aunque algunos estu-dios han reportado funciones de la vitamina Kmas allá de su acción en la coagulación, talescomo su papel en el metabolismo óseo, elInstituto de Medicina establece que la ReferenciaDietética Diaria (DRI) de una ingesta adecuada(AI) para hombres y mujeres se base en la ausen-cia de hemorragias anormales4. La AI de vitaminaK1 es 120 μg/día para hombres y 90 μg/día paramujeres4. Debido a la ausencia de toxicidad cono-cida, no se ha establecido un límite superior tole-rable para la vitamina K14. Estudios recientes hansugerido que la vitamina K2 puede ser más activabiológicamente que la vitamina K12, pero, debidoa la falta de datos suficientes hasta el momento, elInstituto de Medicina no ha facilitado los valoresde DRI para la vitamina K2.

Deficiencia de vitamina K La deficiencia de vitamina K puede ocurrir comoresultado de enfermedades hepáticas, enfermeda-des pancreáticas o biliares, fibrosis quística, enfer-medades con malabsorción de grasas, colitis ulce-rosa, enteritis regional o enfermedad de Crohn, elsíndrome del intestino corto y resecciones intesti-nales (especialmente del íleon terminal, dondeson absorbidas las sales biliares), malnutricióncrónica, alcoholismo, y toma de medicamentoscomo anticogulantes antagonistas de la vitaminaK5. La deficiencia de vitamina K aumenta el riesgode sangrado y puede tener efectos perjudicialespara la salud ósea.

Suplementos de vitamina K La vitamina K1, MK-4, y MK-7 estan disponiblesen formas farmacológicas. La vitamina K1 es laforma más común de vitamina K comercialmentedisponible, referida como fitonadiona. Los suple-mentos de vitamina K1 se utilizan para tratar yprevenir la deficiencia de vitamina K, prevenir lashemorragias o problemas de coagulación causa-dos por ciertos medicamentos o enfermedades, ycontrarrestar los efectos de la sobredosis de medi-camentos anticoagulantes. Los suplementos dieté-ticos de MK-4 y MK-7 han sido aprobados enJapón para la prevención y el tratamiento de laosteoporosis6. Menadiona o “vitamina K3” es unaforma hidrosoluble sintética de vitamina K quepuede ser convertida en vitamina K2 en el orga-nismo. La U.S. Food and Drug Administration no

ha autorizado que la menadiona sea vendidacomo suplemento dietético para humanos debidoa sus potenciales efectos perjudiciales5.

Vitamina K y metabolismo óseoLa vitamina K es el cofactor esencial de la gamma-carboxilación de la proteínas con residuosgamma-carboxiglutámico (Gla), facilitando la con-versión postranslacional de ácido glutámico (Glu)a residuos Gla en las proteínas dependientes de lavitamina K y activándolas. Está involucrada en laregulación del manejo del calcio en el organismo.Aunque la vitamina K previene las calcificacionesvasculares y de los tejidos blandos, también pro-mueve la integración del calcio en el hueso.

Hay 3 proteínas vitamina K–dependientes en elhueso: la osteocalcina (también llamada bone Glaprotein), la proteína Gla de la matriz y la proteína S.El efecto de la vitamina K en la osteocalcina es qui-zás el mejor entendido entre ellas.

La osteocalcina es sintetizada por los osteoblas-tos durante la fase de mineralización de la forma-ción ósea y es esencial para la formación de crista-les de hidroxiapatita. Tiene tres residuos Glu, y sucapacidad para unirse al mineral depende de lagamma-carboxilación dependiente de la vitaminaK. Aunque los factores de la coagulación vitaminaK-dependientes están 100% gamma-carboxilados,tal y como se encuentran en las recomendacionesdietéticas al uso, la osteocalcina sérica puede estarno carboxilada por encima del 40%. Se ha demos-trado que los suplementos ya con MK-4 o MK-7producen una carboxilación similar de la osteocal-cina2. Sin embargo, la suplementación con MK-7parece ser más efectiva en carboxilar la osteocalci-na que la suplementación con filoquinonas2.

Ademas de la gamma-carboxilación de la osteo-calcina, la vitamina K puede afectar la transcrip-ción genética requerida para la expresión de losmarcadores osteoblásticos y así afectar a la sínte-sis de colágeno7. Además, la vitamina K puedetambién suprimir la reabsorción ósea y la osteo-clastogénesis8,9. In vitro y en estudios con anima-les, se ha sugerido que MK-4 puede estar relacio-nada con la regulación de la inflamación, el estrésoxidativo y la apoptosis10, los cuales pueden dis-minuir la reabsorción ósea. En un estudio realiza-do en osteoblastos, se observó que MK-7 suprimela diferenciación del osteoblasto e induce mRNAde osteocalcina, osteoprotegerina y RANKL11.

Además, la vitamina K2 puede actuar en elhueso a través de una función reguladora de latranscripción, induciendo la expresión del gen delreceptor xenobiótico esteroideo (Steroid andxenobiotico receptor, SXR), que se expresa princi-palmente en el hígado y en el intestino regulandola expresión de enzimas citocromo P-450 (CYP3A4y CYP2C8) y de la familia de transportadores deATP, como MDR1 y MRP2. La vitamina K modulala expresión de marcadores óseos osteoblásticos através del SXR, favoreciendo la formación ósea,por lo que el SXR está probablemente involucra-do también en el mantenimiento de la homeosta-sis ósea12.


Asociación entre vitamina K y DMO yfracturas: estudios observacionales En la mayoría de estudios observacionales, bajosniveles séricos de vitamina K1, baja ingesta de vita-mina K1, baja ingesta de vitamina K2 (MK-7), y altosniveles séricos de osteocalcina no carboxilada, sehan asociado con una aumento del riesgo de fractu-ras de cadera13-15. Por ejemplo, en el Nurses' HealthStudy, realizado en mujeres entre 30 y 88 años(n=72.327), con una ingesta de filoquinonas inferiora 109 μg/día, tenían un aumento del riesgo de frac-tura a 10 años mayor comparadas con las que toma-ban un ingesta superior de filoquinona16. De manerasimilar en el Framingham Heart Study, en un grupode 888 hombres y mujeres con una edad media de75 años y una media de ingesta de filoquinona de 56μg/día, se observó que tenían un mayor del riesgode fractura de cadera en los siguientes 7 años, com-parados con los que ingerían una media de 254μg/día. En este estudio no existió asociación entre laingesta de vitamina K y la DMO17.

Aunque pocos estudios han mostrado, de mane-ra global, asociación entre la baja ingesta de vitami-na K y disminución de la DMO en mujeres, haymenos evidencia entre la asociacion de altos nivelesde ingesta de vitamina K1 y aumento de la DMO enlos estudios observacionales14. Estos estudios sugie-ren: que una adecuada ingesta de vitamina K puedeser necesaria para reducir la reabsorción ósea; quelas necesidades para mantener una adecuada saludósea deben ser mayores que los valores de ingestaadecuada propuestos; y que, una vez que las nece-sidades de vitamina K para la salud ósea se alcanzan,no es necesario una ingesta adicional. Además, unalimitación mayor de estos estudios es que ingestaselevadas de vitamina K1 puede ser indicador deingesta de alimentos que contienen otros nutrientesprotectores del hueso, como el calcio, magnesio,potasio y compuestos fitoquímicos. Por ello, en basea los hallazgos de los estudios observacionales, nopodemos concluir que la vitamina K, tenga un efec-to protector independiente de la salud ósea.

Efectos de la suplementación de vitaminaK en la DMO y en las fracturas: ensayosclínicos y metaanálisisVarios ensayos clínicos en diferentes poblacioneshan examinado el efecto de la vitamina K en laDMO. Dos revisiones sistemáticas y metaanálisishan realizado un resumen de estos ensayos clíni-cos18,19. En la revisión más reciente, publicada en2012, Fang et al.19 recopilan los datos de 17 ensa-yos con vitamina K en la población sana y enpacientes con osteoporosis primaria y secundariamayores de 18 años. Incluyen 10 ensayos con vita-mina K2 (8 con MK-4 a dosis de 15-45 mg/día y 2con MK-7 a dosis de 0,2-3,6 mg/día) y 7 ensayoscon vitamina K1 (0,2-10 mg/día). En el análisisgeneral, los autores mezclaron los resultados detodos los ensayos con vitamina K y examinaron loscambios en la DMO. Observaron que la suplemen-tación con vitamina K no tenía efecto en la DMOen el cuello femoral, pero aumentaba la DMO enla columna lumbar un 1,3% (intervalo de confian-

za del 95% [95% CI]: 0,5-2,1) después de 6-36meses de suplementación19. En un análisis de sub-grupos según la vitamina K, la vitamina K2 aumen-ta la DMO en la columna lumbar una media de1,8% (95% CI: 0,9-2,8), mientras que la vitamina K1no tiene efectos. El efecto terapéutico en la DMOen columna lumbar fue mucho mayor en laspoblaciones asiáticas que en las occidentales. Sinembargo, cuando los autores excluyeron los estu-dios con alto riesgo de errores metodológicos porla existencia de otros factores, no encontraronefectos significativos de la vitamina K a nivel lum-bar. Fang et al.19 advirtieron sobre los errores esti-mados del efecto del tratamiento en este metaaná-lisis, debidos a las grandes diferencias de los gru-pos estudiados, a las diferencias en la calidadmetodológica de los ensayos seleccionados y a loserrores de las publicaciones. El efecto de los suple-mentos de la vitamina K2 sobre las fracturas sebasa en 8 ensayos clínicos realizados en pacientesjaponeses con osteoporosis primaria y secundaria.

Un estudio clínico aleatorizado entre 325 muje-res postmenopáusicas que recibían placebo o 45mg/día de vitamina K2 (MK-4 o menatetrenona)durante tres años20, valoró el contenido mineralóseo (CMO) y la geometría de la cadera por DXA.Los índices de fortaleza ósea fueron calculados porDXA (DMO), anchura del cuello de fémur (FNW) ylongitud del eje del fémur (HAL). Se observó que lavitamina K2 no afectaba a la DMO, pero el CMO yla FNW se incrementaron en relación al placebo.En el grupo tratado con vitamina K2 la fortalezaósea de la cadera no varió, mientras que descendiósignificativamente en el grupo tratado.

Una revisión sistemática realizada en 2006 conmetaanálisis de 7 ensayos clínicos mostró que lasuplementación con MK-4, 15-45 mg/día durante12-24 meses, reducía significativamente las fractu-ras de cadera (odds ratio [OR]: 0,23, 95% CI: 0,12-0,47), las vertebrales (OR: 0,40, 95% CI: 0,25-0,65)y las fracturas no vertebrales (OR: 0,19, 95% CI:0,11–0,35)18. Sin embargo, otro ensayo mayor,publicado en 2009, aporta una conclusión diferen-te21. Se trata de un amplio ensayo abierto en faseIV realizado con 4.378 mujeres japonesas osteopo-róticas con o sin fracturas vertebrales prevalentesque recibieron durante 3 años suplementos deMK-4 y calcio, y un año de seguimiento durante elcual no se impuso ninguna restricción al uso demedicaciones para la osteoporosis. El tratamientocombinado con MK-4, 45 mg/día (dividido en tresdosis de 15 mg cada una) y calcio, o el tratamien-to con calcio solo, no se asoció con cambios en laincidencia de las fracturas vertebrales a los 3 años(5,9% vs. 5,7%) ni en la incidencia de todas lasfracturas clínicas a los 4 años (2,5% vs. 2,1%). Sinembargo, en uno de los 11 grupos no ajustados,en un análisis post-hoc, los investigadores encon-traron una reducción estadísticamente significativaen la aparición de nuevas fracturas vertebrales, enun subgrupo de mujeres con más de 5 fracturasvertebrales prevalentes (20,3% vs. 33,2%, p=0,03).

Más recientemente, un ensayo aleatorizado, adoble ciego, realizado en 2013 con MK-7 compa-

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rado con placebo durante 3 años en 244 mujeresholandesas postmenopáusicas sin osteoporosis,encontró una mujer con nueva fractura vertebralen el grupo MK-7 group (n=120) y 6 en el grupoplacebo (n=124)22, pero eran demasiado pocasfracturas para que la diferencia fuera estadística-mente significativa entre los dos grupos.

Examinando toda la literatura publicada hastala fecha, la suplementación con vitamina K2puede proteger contra las fracturas pero los datosson poco consistentes.

La evidencia del efecto de la suplementacióncon vitamina K1 en las fracturas es más limitada,y basada principalmente en un estudio único6, yaque el resto de los ensayos con vitamina K1 noestán diseñados para analizar fracturas. Este estu-dio es un ensayo clínico controlado, aleatorizado,a doble ciego, realizado en 440 mujeres postme-nopáusicas canadienses con osteopenia. Muestraun efecto estadísticamente significativo con laadministración de vitamina K1, 5 mg/día, en lareducción de todas las fracturas después de 2-4años de suplementación (9 mujeres con 11 fractu-ras en el grupo tratado con vitamina K1 vs. 20mujeres con 21 fracturas en el grupo placebo;(hazard ratio 0,48, 95% CI: 0,20-0,98), aunque lafractura fue un resultado secundario del ensayo.

Efectos de los suplementos de vitaminaK asociados a otros agentes para el trata-miento de la osteoporosisSon pocos los estudios realizados para comparar losposibles efectos aditivos de la vitamina K sobre elhueso en pacientes tratados para la osteoporosis.Un grupo japonés ha estudiado23 los efectos del rise-dronato, solo o asociado con vitamina K2, sobre losniveles de osteocalcina (OC) carboxilada o no car-boxilada. Observaron que no había diferencia enlos niveles de OC entre los grupos, pero los pacien-tes con fracturas vertebrales tenían niveles de OC nocarboxilada más altos que los pacientes sin fracturasen el grupo tratado solo con risedronato.

Otro grupo de autores japoneses24 ha estudiadoel efecto del alendronato asociado o no con vitami-na K2 en mujeres postmenopáusicas con artritis reu-matoide. En un estudio de 62 pacientes con osteo-penia u osteoporosis, aquéllas con niveles bajos deCO no carboxilada fueron tratadas con alendronatomás vitamina K2, y solo con alendronato las quetenían niveles normales. Al año de tratamiento, losniveles de marcadores óseos (fosfatasa alcalina ytelopéptido N terminal del colágeno I) descendieronpor igual en ambos grupos. No hubo diferencia enlos cambios de la masa ósea en columna lumbarentre los dos grupos, pero sí se observó un incre-mento significativo de la DMO en cuello femoral enel grupo suplementado con vitamina K.

Limitaciones metodológicas de la evidenciaactualLas diferencias de los hallazgos en los diversosestudios sobre el efecto de la vitamina K en la DMOy las fracturas pueden ser explicadas por las dife-rentes formas de vitamina K utilizadas, por la inges-

ta basal de vitamina K de cada uno de los grupos,por el nivel de la ingesta de calcio y vitamina D encada uno de los grupos, o por diferencias en laspoblaciones estudiadas. Por ejemplo, los estudiosjaponeses usan como vitamina K2 la MK-4 y losestudios europeos utilizan MK-7, mientras que losestudios en Norteamérica usan principalmente vita-mina K1. Los ensayos clínicos japoneses con MK-4tenían varios problemas en su metodología, comofalta de estudios ciegos, alta tasa de abandono yfalta de aleatorización. Los participantes de estosestudios eran de más edad, con osteoporosis pri-maria o secundaria, posiblemente con bajo nivelesde vitamina D e ingesta pobre en calcio, y con unriesgo basal de fractura elevado. Por estas razones,no es posible generalizar estos resultados con losobtenidos en los ensayos con MK-4 realizados enmujeres postmenopáusicas sanas con niveles devitamina D normales e ingesta de calcio aceptables.Además, no se han realizado estudios con suple-mentación con vitamina K1 en los que la fracturafuera el principal resultado a considerar. Por ello,no podemos concluir de una manera contundentesobre el efecto global de los suplementos de vita-mina K en la prevención de las fracturas.

Seguridad y efectos adversos de lossuplementos de vitamina K Los suplementos de vitamina K son bien toleradosy seguros en la mayoría de los casos. Algunosestudios han reportado efectos raros de la suple-mentación con MK4 (menatetrenona), tales comola incidencia de lesiones cutáneas y efectos gas-trointestinales menores5. Unos pocos estudios hanmostrado que los suplementos de vitamina K1pueden afectar al perfil lipídico, a la sensibilidad ala insulina y a los niveles de glucemia5.

La vitamina K puede disminuir el efecto de losanticoagulantes como la warfarina. Las personasque toman warfarina deben ser advertidas paraque eviten consumir suplementos y alimentos quecontengan vitamina K. También se han descritointeracciones con antilipémicos o antidiabéticos5.

Problemas en el conocimiento y la inves-tigación futura Se ha propuesto que la no carboxilación de laosteocalcina afecta adversamente a la capacidadde la osteocalcina para unirse al mineral delhueso. Sin embargo, los estudios realizados en losque logran un nivel de osteocalcina carboxiladaadecuado o máximo, no se corresponden conmejoría de la DMO. Es posible que los efectos dela vitamina K en la DMO sean más prominentes enlas poblaciones que tienen osteoporosis o aquéllascon déficit de vitamina D, ya que hay interacciónentre la vitamina K y la vitamina D.

Tampoco se observa efecto de la vitamina K enla DMO en los sujetos con niveles de vitamina Kadecuados. Probablemente los efectos de la vita-mina K en la DMO sean más positivos en aquellossujetos con déficit de vitamina K, como los malnu-tridos o los afectos de enfermedades que interfie-ren en su síntesis o absorción.


A pesar de los mínimos efectos en la DMO, lavitamina K puede tener un efecto protector de lasfracturas. Es posible que la vitamina K ejerza suefecto a través de la carboxilación de la proteínaGLA de la matriz, efecto que puede no ser detec-tado a través de la medición de la DMO. Ademásdel papel de la vitamina K en la gamma-carboxi-lación, existen otros mecanismos en el hueso queson dependientes de la vitamina K y que puedenafectar el riesgo de fractura. Por ejemplo, el efec-to de la vitamina K en las fracturas puede sermediado a través de los efectos en la calidad ósea,geometría o resistencia6,20. Serían necesarios estu-dios futuros para aclarar estos puntos.

En conclusión, la vitamina K es importante parala salud el hueso. Una ingesta baja de vitamina K,niveles circulantes bajos de la misma o altos nivelesde osteocalcina no carboxilada se asocian con unincremento de las fracturas de cadera en los estu-dios observacionales13. Sin embargo, los resultadosde los ensayos clínicos no son concluyentes, lo queconlleva la duda de si la suplementación generaliza-da con vitamina K1 o K2 reduce el riesgo de fractu-ras vertebrales o no vertebrales. Probablemente larealización de nuevos estudios en poblaciones conbajo nivel sérico de vitamina K o ingesta baja de lamisma podrán aclarar el papel de la vitamina K enla prevención de las fracturas25.

Bibliografía

1. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy ofvitamin K. J Nutr 1998;128:785-8.

2. Beulens JW, Booth SL, van den Heuvel EG, StoecklinE, Baka A, Vermeer C. The role of menaquinones (vita-min K2) in human health. Br J Nutr 2013;110:1357-8.

3. Sato T, Schurgers LJ, Uenishi K. Comparison of mena-quinone-4 and menaquinone-7 bioavailability inhealthy women. Nutr J 2012;11:93.

4 Food and Nutrition Board, Institute of Medicine.Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K,arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, man-ganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, andzinc. Washington DC: The National Academies Press;2001.

5. Natural Standard. Vitamin K-Professional Monograph.Available at: http://www.naturalstandard.com/databa-ses/vitamink. Accessed May 31, 2013.

6. Cheung AM, Tile L, Lee Y, Tomlinson G, Hawker G,Scher J, et al. Vitamin K supplementation in postmeno-pausal women with osteopenia (ECKO trial): a rando-mized controlled trial. PLoS Med 2008;5:e196.

7. Ichikawa T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Blumberg B,Inoue S. Steroid and xenobiotic receptor SXR mediatesvitamin K2-activated transcription of extracellularmatrix-related genes and collagen accumulation inosteoblastic cells. J Biol Chem 2006;281:16927-34.

8. Booth SL. Roles for vitamin K beyond coagulation.Annu Rev Nutr 2009;29:89-110.

9. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. High-dosevitamin K supplementation reduces fracture incidencein postmenopausal women: a review of the literature.Nutr Res 2009;29:221-8.

10. Suttie JW, Booth SL. Vitamin K. Adv Nutr 2011;2:440-1.11. Katsuyama H, Otsuki T, Tomita M, Fukunaga M,

Fukunaga T, Suzuki N, et al. Menaquinone-7 regulatesthe expressions of osteocalcin, OPG, RANKL andRANK in osteoblastic MC3T3E1 cells. Int J Mol Med2005;15:231-6.

12. Tabb MM, Sun A, Zhou G, Grün F, Errandi J, RomeroK, et al. Vitamin K2 regulation of bone homeostasis ismediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR.J Biol Chem 2003;278:43919-27.

13. Shea MK, Booth SL. Update on the role of vitamin Kin skeletal health. Nutr Rev 2008;66:549-57.

14. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyondcoagulation–an overview. Food Nutr Res 2012;56:5329.

15. Hodges SJ, Akesson K, Vergnaaud P, Obrant K, DelmasPD. Circulating levels of vitamin K1 and K2 decreasedin elderly women with hip fracture. J Bone Miner Res1993,8:1241-5.

16. Feskanich D, Weber P, Willett WC, Rockett H, Booth SL,Colditz GA. Vitamin K intake and hip fractures in women:a prospective study. Am J Clin Nutr 1999;69:74-9.

17. Booth SL, Tucker KL, Chen H, Hannan MT, GagnonDR, Cupples LA, et al. Dietary vitamin K intakes areassociated with hip fracture but not with bone mineraldensity in elderly men and women. Am J Clin Nutr2000;71:1201-8.

18. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ,Gilbody S, Torgerson DJ. Vitamin K and the preventionof fractures: systematic review and meta-analysis ofrandomized controlled trials. Arch Intern Med2006;166:1256-61.

19. Fang Y, Hu C, Tao X, Wan Y, Tao F. Effect of vitaminK on bone mineral density: a meta-analysis of rando-mized controlled trials. J Bone Miner Metab2012;30:60-8.

20. Knappen MH, Schurges LJ, Vermeer C. Vitamin K2suplementation improves hip bone geometry andbone strenght índices in postmenopausal women.Osteoporos Int 2007;18:963-72.

21. Inoue T, Fujita T, Kishimoto H, Makino T, Nakamura T,Nakamura T, et al. Randomized controlled study onthe prevention of osteoporotic fractures (OF study): aphase IV clinical study of 15-mg menatetrenone cap-sules. J Bone Miner Metab 2009;27:66-75.

22. Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C,Theuwissen E. Three-year low-dose menaquinone-7 sup-plementation helps decrease bone loss in healthy pos-tmenopausal women. Osteoporos Int 2013;24:2499-507.

23. Kassukawa Y, Miyakoshi N, Ebina T, Aizawa T, HongoM, Ishikawa Y, et al. Effects of risedronate alone orcombined with vitamin K2 on serum undercarboxyla-ted osteocalcin and osteocalcin levels in postmenopau-sal osteoporosis. J Bone Miner Metab 2014;32:290-7.

24. Suzuki K, Tsuji S, Fukushima Y, Nakase T, Hamada M,Tomita T, et al. Clinical results of alendronate mono-therapy and combined therapy with menatetrenone(VitK2) in postmenopausal RA patients. ModRheumatol 2013;23:450-3.

25. Iwamoto J. Vitamin K2 therapy for postmenopausalosteoporosis. Nutrients 2014;6:1971-80.

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1) INFORMACIÓN GENERAL. POLÍTICA EDITORIAL

La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral(Rev Osteoporos Metab Miner; www.revistadeosteo-porosisymetabolismomineral.es) es el órgano oficialde expresión científica de la Sociedad Española deInvestigación Ósea y del Metabolismo Mineral(SEIOMM). Su periodicidad es trimestral (4 númerosal año: invierno, primavera, verano y otoño), con unnúmero variable de monografías extraordinarias. Eltercer número del año, verano, está destinado a lapublicación de las comunicaciones del Congresoanual de la SEIOMM. La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineralpublica trabajos en español, que serán traducidos alinglés en su formato electrónico, y se ofrece libre ygratuitamente por medio de su página Web. El acce-so es completo a todos los artículos, en ambos idio-mas, sin período de carencia o embargo y sin nece-sidad de registro. La versión en papel se publicaexclusivamente en español, y se distribuye porcorreo a los socios de la SEIOMM y a los suscripto-res de la revista. Los manuscritos serán considerados por el Comité deDirección de la Revista. Todos los originales seránevaluados por al menos dos revisores, expertos enesta materia, que realizarán su valoración de formaciega.El Comité de Expertos lo constituye un grupo decolaboradores especializados en diferentes camposdel metabolismo mineral óseo y que realizan la valo-ración de los manuscritos a solicitud del Comité deDirección de la Revista. En la página Web de laRevista y en todos los números de la Revista se publi-ca la relación de colaboradores que forman el Comitéde Expertos. Asimismo, en el primer número de cadaaño se publican los nombres de los revisores que hancolaborado activamente con la Revista en el año fina-lizado.Los autores, si lo desean, podrán proponer al menos3 posibles revisores externos, de quienes, además delnombre y apellidos, se deberá incluir su correo elec-trónico y las razones por la que consideran que pue-den evaluar objetivamente el artículo. Tambiénpodrán indicar aquellos revisores que no deseen queevalúen el manuscrito, debiendo justificar tambiéneste dato, si bien su manejo será absolutamente con-

fidencial por parte del equipo directivo de la Revista.Los juicios y opiniones expresados en los artículospublicados en la Revista de Osteoporosis yMetabolismo Mineral son del autor o autores, y nonecesariamente del Comité de Dirección. Tanto elComité de Dirección como la SEIOMM declinan cual-quier responsabilidad al respecto. Ni el Comité deDirección ni la SEIOMM garantizan o apoyan ningúnproducto que se anuncie en la Revista, ni garantizanlas afirmaciones realizadas por el fabricante sobredicho producto o servicio.

2) ELABORACIÓN Y ENVÍO DE LOS MANUSCRITOS

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las reco-mendaciones del Comité Internacional de Directoresde Revistas Médicas, disponibles en: http://www.icmje.org, y enviarse por correo electró-nico a la dirección [email protected]. La Editorial de la Revista dará acuse de recibo inme-diatamente, también por correo electrónico, y laRedacción iniciará el proceso de revisión, que habi-tualmente se completa en menos de 3 meses.

2. 1. Carta de presentaciónTodos los manuscritos deben ir acompañados nece-sariamente de una carta de presentación que indique:1) la sección de la revista en la que se desea publi-car; 2) una breve explicación de cuál es la aportaciónoriginal y la relevancia del trabajo en el campo de lapatología metabólica ósea; 3) la declaración de queel manuscrito es original y no se ha remitido simultá-neamente para evaluación a ninguna otra revista; y 4)que se han observado las presentes “instruccionespara los autores”.

2.2. Manuscritos El texto completo del manuscrito, desde la página deltítulo hasta las referencias, debe incluirse en un archi-vo escrito en Word, con letra tipo Arial de tamaño 12,interlineado a 1,5 líneas y justificado a la izquierda. Senumerarán las páginas correlativamente en el margensuperior derecha y se deberá dejar un margen de 3 cmen los 4 bordes de la página (que será tamaño A4).Se deben utilizar únicamente abreviaturas comunesen el campo de la Medicina y evitarse el uso de abre-viaturas en el título y en el resumen del trabajo. La

Normas de publicación:Información para los autores

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primera vez que aparezca una abreviatura deberáestar precedida por el término completo al que serefiere, excepto en el caso de unidades de medidascomunes, que se expresarán en Unidades del SistemaInternacional. Los trabajos deberán incluir la información requeridaa continuación, ordenándose las secciones de lasiguiente manera: página del título y autores, páginadel resumen y palabras clave, texto principal (intro-ducción, material y método, resultados, discusión ybibliografía), tablas y figuras. Si es necesario, sepodrán incluir las tablas y figuras en otro archivoadjunto, con sus respectivos títulos y numeración.

2.3. Apartados de los manuscritos2.3.1. Página del título y autores:Constará de la siguiente información: - El título, que debe describir adecuadamente el conte-nido del trabajo. Debe ser breve, claro e informativo.Se debe incluir el nombre completo y el primer apelli-do de los autores, o los dos apellidos separados o uni-dos mediante guión, dependiendo de cómo prefieranlos autores que aparezcan en las publicaciones. - El nombre del (los) departamento(s) o servicio(s) yla(s) institución(es) a los que el trabajo debe ser atri-buido. No es necesario incluir el cargo académico oprofesional de los autores. Constará el reconocimien-to de cualquier beca o ayuda económica, así como ladeclaración de la existencia o no de conflictos deintereses de cada uno de los autores. Aparte se incluirá el nombre completo, el correo elec-trónico (si se dispone) y la dirección postal completadel autor al que se dirija la correspondencia, que seráel responsable de la corrección de las pruebas.

2.3.2. Resumen y palabras claveEl resumen estructurado deberá aparecer en lasegunda página del manuscrito y tendrá un máximode 250 palabras en el caso de los originales y de 150en las notas clínicas.Contará con los siguientes encabezamientos:Objetivos, señalando el propósito fundamental deltrabajo; Material y métodos, explicando el diseño delestudio, los criterios de valoración de las pruebasdiagnósticas y la dirección temporal (retrospectivo oprospectivo). Se mencionará el procedimiento deselección de los pacientes, los criterios de inclusióny/o exclusión, y el número de los pacientes quecomienzan y terminan el estudio. Si es un trabajoexperimental, se indicará el número y tipo de anima-les utilizados; Resultados, donde se hará constar losresultados más relevantes y significativos del estudio,así como su valoración estadística; y Conclusiones,donde se mencionarán las que se sustentan directa-mente en los datos, junto con su aplicabilidad clíni-ca. Habrá que otorgar el mismo énfasis a los hallaz-gos positivos y a los negativos con similar interéscientífico.A continuación del resumen se incluirán las palabrasclave, de 3 a 10 en total, con el objetivo de comple-mentar la información contenida en el título y ayudar

a identificar el trabajo en las bases de datos bibliográ-ficas. Para las palabras clave se deben emplear térmi-nos equivalentes a los obtenidos de la lista de des-criptores en Ciencias de la Salud (Medical SubjectsHeadings, MeSH) del Index Medicus (disponibles en:www.nlm.nih.gov/ mesh/meshhome.html).Importante: No es necesario enviar el resumen ni laspalabras clave en inglés. Esto será realizado por eltraductor de la Revista.

2.3.3. IntroducciónDeben mencionarse claramente los objetivos del tra-bajo y resumir el fundamento del mismo, sin revisarextensamente el tema y eliminando recuerdos histó-ricos. Citar sólo aquellas referencias estrictamentenecesarias.

2.3.4. Material y métodosEn este apartado se ha de especificar el lugar, el tiem-po y la población del estudio. Los autores debenincluir información sobre cómo se realizó el diseño,cómo fueron los sujetos seleccionados; sobre todas latécnicas, determinaciones analíticas y otras pruebas omediciones realizadas. Todo ello con suficiente deta-lle como para que otros investigadores puedanreproducir el estudio sin dificultades.Al final de este apartado, se debe indicar cuál ha sidoel tipo de análisis estadístico utilizado, precisando elintervalo de confianza. Los estudios contarán con loscorrespondientes experimentos o grupos control; encaso contrario, se explicarán las medidas utilizadaspara evitar los sesgos y se comentará su posible efec-to sobre las conclusiones del estudio. Si se trata deuna metodología original, se explicarán las razonesque han conducido a su empleo y se describirán susposibles limitaciones. No deben mostrarse los nombres de los pacientes niincluir ningún dato que pueda conducir a su identifi-cación. Con respecto a los fármacos, se utilizará elnombre genérico de los fármacos utilizados en elestudio evitando sus nombres comerciales, y deta-llando al máximo la dosis prescrita, la vía de admi-nistración y el tiempo de administración. Asimismo, se indicarán las normas éticas seguidaspor los investigadores, tanto en estudios en sereshumanos como en animales. Los estudios en sereshumanos deben contar con la aprobación expresadel Comité Local de Ética y de Ensayos Clínicos. Losautores deben mencionar que los procedimientos uti-lizados en los pacientes y controles han sido realiza-dos tras obtención de un consentimiento informado.

2.3.5. ResultadosSe deben presentar los resultados siguiendo unasecuencia lógica y concordante en el texto y en lastablas y figuras. Los datos se pueden mostrar entablas o figuras, pero no simultáneamente en ambas.En el texto se deben destacar las observacionesimportantes, sin repetir todos los datos que se pre-senten en las tablas o figuras. No se debe mezclar lapresentación de los resultados con su discusión.

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2.3.6. DiscusiónSe trata de una discusión de los resultados obtenidosen este trabajo y no de una revisión del tema engeneral. Los autores deben destacar los aspectosnuevos e importantes que aporta su trabajo y lasconclusiones que se propone a partir de ellos. No sedebe repetir detalladamente datos que aparecen enel apartado de resultados. En la discusión, los auto-res deben incidir en las concordancias o discordan-cias de sus hallazgos y sus limitaciones, comparán-dolas con otros estudios relevantes, identificadosmediante las referencias bibliográficas respectivas. Alfinal, se debe relacionar las conclusiones obtenidascon el o los objetivos del estudio, tal y como se reco-gió en la introducción. Se debe evitar formular con-clusiones que no estén respaldadas por los hallaz-gos, así como apoyar estas conclusiones en otros tra-bajos aún no terminados. Si es necesario, los autorespueden plantear nuevas hipótesis, pero éstas debenser claramente identificadas como tales. Cuando seaapropiado, los autores pueden proponer sus reco-mendaciones.

2.3.7. Bibliografía Se incluirán únicamente aquellas citas que se consi-deren importantes y hayan sido leídas por los auto-res. Todas las referencias deben estar citadas en eltexto de forma consecutiva según el orden de apari-ción, e identificadas mediante llamada en númerosarábigos en superíndice. Las referencias que se citansolamente en las tablas o leyendas deben ser nume-radas de acuerdo con la secuencia establecida por laprimera identificación en el texto de las tablas o figu-ras.Al indicar las páginas inicial y final de una cita sedeben mostrar en la página final sólo los dígitos quedifieran de la página inicial (ejemplos: 23-9, y no 23-29; 247-51. y no 247-251). En todo momento debenseguirse las normas de los “RequerimientosUniformes para Manuscritos Remitidos a RevistasBiomédicas”, que pueden obtenerse en el NewEngland Journal of Medicine (N Engl J Med1997;336:309-15) y que también están disponibles enhttp://www.icmje.org/.Las abreviaturas de los títulos de revistas se obten-drán de los formatos empleados por la BibliotecaNacional de Medicina de los Estados Unidos deNorteamérica, en el Index Medicus (disponible en:http://www.ncbi.nlm. nih.gov/entrez/jrbrowser.cgi).Pueden consultarse las abreviaturas de las revistasmás utilizadas en el siguiente enlace de la CaltechLibrary: http://library.caltech.edu/reference/abbrevia-tions. Deben evitarse las referencias del estilo:‘‘observaciones no publicadas’’, ‘‘comunicación per-sonal’’ o similares. Los originales aceptados y nopublicados en el momento de ser citados puedenincluirse como citas ‘‘En prensa’’.

2.3.8. TablasSe numerarán con números arábigos de maneracorrelativa en el mismo orden de aparición en el

texto, y se incluirán en el manuscrito, al final delmismo, después de la bibliografía. Se prepararán aespacio y medio, como el resto del manuscrito, y nodebe cambiarse el tipo de letra. Se identificarán conla numeración correspondiente y un título breve perosuficientemente explicativo en su parte superior. Laleyenda de la tabla debe permitir comprender sucontenido, sin que el lector tenga que acudir al textopara su comprensión. Cada columna de la tabla ha decontener un breve encabezado. Se deben incluir lasnecesarias notas explicativas a pie de tabla y utilizarllamadas en forma de letras minúsculas en superíndi-ce y en orden alfabético (a, b, c).En las tablas se deben incluir las medidas estadísticasde variación, como la desviación estándar y el errorestándar de la media. Solo se emplearán los decima-les con significado clínico; por ejemplo, la glucemiade 89,67 deberá expresarse como 89,7.

2.3.9. FigurasTodos los gráficos, fotografías y dibujos se conside-ran figuras. Las figuras se identificarán con númerosarábigos que coincidan con su orden de aparición enel texto. Los pies de las figuras se prepararán a espa-cio y medio en páginas separadas. Las leyendas y lospies de las figuras deberán contener informaciónsuficiente para poder interpretar los datos presenta-dos sin necesidad de recurrir al texto. Para las notasexplicativas a pie de figura se utilizarán llamadas enforma de letras minúsculas en superíndice, tal ycomo se indicó anteriormente en las tablas. En lasfotografías de preparaciones histológicas deberá figu-rar el tipo de tinción y el aumento. La resoluciónmínima de las imágenes deberá ser de 300 ppp (pun-tos por pulgada).

3) PROCESO DE REVISIÓN DE LOS MANUSCRITOS

3.1. Recepción de manuscritosUna vez que los manuscritos sean recibidos (lo quese confirmará mediante acuse de recibo por laEditorial), se les asignará un número de referencia yserán registrados en la Redacción de la Revista, noti-ficándose al autor responsable de la correspondenciael inicio del proceso de revisión.

3.2. Primera evaluaciónEl manuscrito será inicialmente evaluado por unmiembro del Comité Editorial, quien valorará la ade-cuación del mismo al contenido de la Revista, y rea-lizará una primera evaluación sobre el cumplimientode las normas de publicación por parte de los auto-res. En el caso de importante incumplimiento de lasmismas, el manuscrito se devolverá a los autoresantes de continuar con el proceso de revisión, solici-tándoles que subsanen los errores detectados.

3.3. Revisión por paresEn el caso de que el manuscrito sea adecuado pararevisión, o una vez subsanados los errores indicadosen el punto anterior, el Comité Editorial solicitará larevisión del manuscrito a dos revisores externos,

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anónimos, y especialistas reconocidos en la materiasobre la que verse el trabajo. Los manuscritos seránremitidos a los revisores sin incluir los datos de losautores. Por lo tanto, la revisión se hará a dobleciego: ni los dos revisores externos conocerán laidentidad de los autores ni éstos conocerán qué revi-sores han evaluado el manuscrito. La Revista garanti-zará el cumplimiento estricto del doble anonimato eneste proceso.

3.4. Duración del proceso de revisiónLa duración del proceso de revisión dependerá deltiempo que tarden los revisores en enviar sus infor-mes. Se solicitará que sean remitidos en el períodomáximo de 3 semanas. Una vez recibidos los infor-mes, el Comité Editorial valorará los informes de losrevisores y los reenviará a los autores, solicitandoque observen las sugerencias y que remitan de nuevoel trabajo, con un informe detallado del cumplimien-to de las sugerencias en un folio aparte, en el plazomáximo de 15 días.Una vez recibido el manuscrito con las correccionesefectuadas, se remitirá a los revisores de nuevo paraque informen del cumplimiento o no de las sugeren-cias. Este último paso se solicitará que se realice enel plazo de 72 horas.

3.5. Avance on lineCon el VºBº de los revisores, el manuscrito pasarápor una corrección de estilo por parte de laRedacción para proceder a la maquetación por partede la Editorial, galerada que se enviará al autor decorrespondencia para su VºBº final, previo a su publi-cación como "avance on line" en la web de laRevista. El plazo a los autores para esta última revi-sión se limitará a 48 horas.De los manuscritos publicados como “avance online” el Comité Editorial decidirá cuáles y en quémomento se publicarán en los distintos números dela Revista, según las necesidades. La Revista se encar-ga de la traducción al inglés de todos los manuscri-tos.Por lo general, el proceso de revisión y publicaciónse completará en 3 meses, dependiendo, obviamen-te, del cumplimiento de los plazos marcados porparte tanto de los revisores como de los autores.

4) NORMAS ESPECÍFICAS DE CADA SECCIÓN

4.1. OriginalesSe considerarán originales aquellos trabajos clínicos oexperimentales de cualquier tipo relacionados con elmetabolismo mineral óseo. Deberán estructurarse en Introducción, Material ymétodo, Resultados, Discusión y Bibliografía.Tendrán una extensión máxima de 16 páginas, y seadmitirán hasta 5 tablas o figuras. No deberán sobre-pasar las 40 citas bibliográficas. Incluirán un resumenestructurado de 250 palabras como máximo. Dichoresumen será organizado en los siguientes apartados:Fundamentos, Objetivos, Material y Método,Resultados y Conclusiones.

4.2. Notas clínicasDescripción de uno o más casos clínicos de excep-cional observación que supongan una aportaciónimportante al conocimiento del metabolismo mineralóseo. Deberán acompañarse de un resumen y unaintroducción breves (máximo, 150 palabras cadauno) y previos a la descripción del caso. La extensiónmáxima del texto ser de 5 páginas (1.750 palabras,10.650 caracteres con espacios). Se admitirán hastados figuras y dos tablas. Es aconsejable que el núme-ro de firmantes no sea superior a seis y que no seincluya más de 20 referencias bibliográficas.

4.3. Originales brevesSe considerarán originales breves a aquellos trabajosclínicos o experimentales que por sus característicasespeciales (número reducido de observaciones, traba-jos de investigación con objetivo y resultados muy con-cretos, estudios epidemiológicos descriptivos, entreotros) no puedan ser publicados como originales pro-piamente dicho, pero sí en forma más abreviada. Estostrabajos deberán tener una extensión máxima de 5páginas de texto, no debiendo sobrepasar las 10 refe-rencias bibliográficas y sin aportar más de 3 ilustracio-nes (figuras, tablas o imágenes). El número máximo defirmantes no debe ser superior a seis. Su estructura serácomo la de los artículos originales, permitiéndose parael resumen un máximo de 150 palabras.

4.4. Imágenes de OsteologíaEn este apartado se admitirán imágenes (radiológicas,anatomopatológicas, clínicas, etc.), hasta un númeromáximo de 4, relacionadas con el campo de laOsteología, las cuales deben ser acompañadas de untexto explicativo cuya extensión máxima será de 2páginas

4.5. Cartas al EditorEn esta sección se publicarán aquellas cartas quehagan referencia a trabajos publicados en la revistaanteriormente y aquéllas que aporten opiniones,observaciones o experiencias que por sus caracterís-ticas puedan ser resumidas en un breve texto. Laextensión máxima será de 60 líneas y se admitiránuna figura o una tabla y diez referencias bibliográfi-cas como máximo. El número de firmantes no debeexceder de cuatro.

4.6. Otras seccionesLa Revista incluye otras secciones (Editoriales,Revisiones y Documentos o Artículos Especiales), lascuales serán encargadas por el Comité de Redacción.Los autores que espontáneamente deseen colaboraren alguna de estas secciones deberán consultar pre-viamente al Director de la Revista.

4.6.1. RevisionesSe presentarán con una extensión de 12 páginas(4.200 palabras, 25.560 caracteres con espacios) y unmáximo de 60 citas. Se admitirán un máximo de 4figuras y 5 tablas que deberán contribuir de manera

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evidente a la mejor comprensión del texto. Las revi-siones se acompañarán de un resumen en español ytendrán un último apartado de conclusiones de apro-ximadamente un folio de extensión.

4.6.2. EditorialesTendrán una extensión máxima de 4 páginas (2.100palabras, 12.780 caracteres con espacios), sin tablasni figuras, y un máximo de 30 citas bibliográficas.

4.6.3. Documentos especialesSe incluirá en este apartado todos aquellos documen-tos y artículos que pudieran realizar alguna aportacióncientífica al campo del metabolismo mineral óseo yque posea unas características que no permitan suinclusión en alguno de los apartados anteriores de larevista. El Comité Editorial decidirá la manera de publi-car estos documentos, y se reserva el derecho de modi-ficarlos para adecuarlos al formato de la Revista.

5) TRANSMISIÓN DE LOS DERECHOS DE AUTOR

5.1. Garantías del autor y responsabilidadAl enviar el trabajo por correo electrónico, el autor

garantiza que todo el material que remite a la Revistade Osteoporosis y Metabolismo Mineral para supublicación es original, y que el mismo no ha sidopublicado con anterioridad ni remitido simultánea-mente a ninguna otra Revista para su publicación.Asimismo, el autor garantiza que el trabajo que remi-te cumple la Ley de Protección de Datos y que haobtenido el consentimiento previo y escrito de lospacientes o sus familiares para su publicación.

5.2. Cesión de derechos de explotaciónEl autor cede en exclusiva a la SEIOMM, con facultadde cesión a terceros, todos los derechos de explota-ción que deriven de los manuscritos que sean selec-cionados para su publicación en la Revista, y en par-ticular los de reproducción, distribución y comunica-ción pública en todas sus formas. El autor no podrá publicar ni difundir los trabajosque sean seleccionados para su publicación enRevista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral nitotal ni parcialmente, ni tampoco autorizar su publi-cación a terceros, sin la preceptiva previa autoriza-ción expresa, otorgada por escrito, de la SEIOMM.

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