Pola Pewarisanoleh : Larry J. ShapiroIlmu Kesehatan Anak, Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal 385-388

GEN MUTAN TUNGGALSetiap gen mutan tunggal menunjukan salah satu dari 4 pola pewarisan menurut hukum Mendel : resesif autosom, dominan autosom, resesif terkait-X, dan dominan terkait-X. Metode pengelompokan penyakit genetik ini seringkali membantu dalam pemahaman tanda-tanda klinis gangguan. Konsep seperti struktur dasar molekul DNA dan pemindahan informasi genetik, yang pertama-tama terjadi pada RNA pesuruh (mRNA) dan kemudian embentukn polipeptida spesifik, membantu dalam pemahaman dasar penyakit, seperti berbagai gangguan struktur hemoglobin yang kelainan primernya mencakup penggantian dan penghapusan asam amino, perpanjangan rantai globin, dan rantai-rantai globin yang difusikan atau dihibridkan. Konsep lain yang menjelaskan mekanisme terjadinya kelainan genetik yang nampak pada studi mikroorganisme, seperti fungsi gen represor dan gen pengatur yang tidak sempurna, juga daat digunaka untuk pemahaman penyakit genetik manusia (bab 64 dan 65)

Dalam pembahasan gen mutan tunggal, sejumah istilah khusus digunakan. Kromoson nomor 23 pada sperma bergabung dengan kromosom 23 pada telur membentuk zigot dengan 23 pasang kromosom. Lokus gen adalah lokasi tertentu gen spesifik pada kromosom spesifik. Daerah pemberi kode gen terganggu oleh rangkaian pengganggu DNA yang panjangnya bervariasi disebut intron. Intron ini tidak digambarkan pada RNA pesuruh dewasa yang berkatan dengan gen (bab 64). Kesalahan dalam melepaskan intron merupakan dasar pada kebanyakan jenis -thalasemia yang lazim. Setiap gen memiliki analog dengan lokasi yang sama dalam kromosom homolog (pasangan lainnya); pasangan identik lokus disebut lokus homolog. Gen pada lokus homolog disebut alele. Gen alele adalah analog (yaitu, mempengaruhi sifat dari karakteristik yang sama( naun seringkali tidak identik; variasi yang banyak mungkin teramati pada banyak tfe protein serum yang berbeda antara orang-orang ras sama maupun yang berbeda. Karena variasi genetik ada pada banyak lokus gen, adalah mutlak mempertimbangan beberapa gen sebagai mutann; biasanya perbedaannya adalah bahwa gen mutan mempunyai pengaruh besar dan membahayakan. Bila orang mempunyai gen mutan pada lokus dalam satu kromosom tetapi tidak ada pada lokus kromosom yang lain, orang tersebut adalah heterozigot untuk gen mutan tersebut. Jika gen mtan tidak mengenai individu heterozigot, ia disebut gen resesif. Jika gen mutan mempengaruhi keadaan heterozigot disebt gen dominan. Orang yang memiliki gen mutan yang sama pada kedua lokus homolog adalah homozigot untuk gen tersebut. Gen resisif autosom memperlihatkan pengaruh kliniknya hanya pada homozigot. Perbedaan antara gen resesif dan dominan menjadi mutlak bilamengidentifikasi heterozigot dengan uji biokimiawi atau bila heterozigot hanya mengekspresi secara ringan gangguan tersebut. Lagipula, penelitian genetika molekuler telah menunjukkan bahwa banyak orang yang dipandang homozigot karena gen resesif autosom yang sama sebenarnya memiliki dua mutasi yang berbeda (bab 64)

Setiap pola pewarisan menurut hukum Mendel mempunyai sifat-sifat yang mungkin berguna dalam menegaakkan diagnosis atau dalam peneltian perencanaan keluarga yang mungkin penting untuk memberi pejelasan yang jelas pada orangtua yang anaknya terkena

PEWARISAN RESESIF AUTOSOM

Peta silsilah (pedegree) yang mengambarkan polaa pewarisan ini (gambar 66-1) menunjukkan kekhasan sebagai berikut : Anak dengan dua orangtua heterozigot memiliki 25% peluang bersifat homozigot (misalnya 1 peluang pada 2 pewarisan gen mutan yang berasal dari setiap orang tuanya:1/2 X =1/4); laki-laki dan wanita terkena dengan frekuensi yang sama; individu yang terkena hampir selalu dilahirkan pada hanya satu generasi ke generasi keluarga; anak-anak dari orang yang terkena (homozigot) semuanya heterozigot; anak-anak dari homozigot hanya dapat terkena jika pasangannya heterozigot, yang merupakan kejadian yang jarang karena kecilnya insiden gen resesif yang paling merugikan bagi populasi umum.Setiap manusia mungkin memiliki beberapa gen yang membahayakan, resesif dan jarang. Karena gen mutan ini biasanya tidak dapat dikenali dengan uji laboratorium. Orang tua yang terkait jauh lebih mungkin merupakan heterozigot untuk gen resesif yang sama membahayakan karena mereka mempunyai nenek moyang yang biasa.

PEWARISAN DOMINAN AUTOSOM

Diagram silsilah menunjukkan bahwa baik laki-laki maupun wanita sama-sama terkena, yang pemindahannya terjadi dari satu orang tua kepada anak, dan bahwa gen mutan bertanggung-jawab dapat muncul dengan gen mutan secara spontan.

PEWARISAN RESESIF TERKAIT X

Diagram menunjukkan bahwa hanya anak laki-laki yang secara klinis terkena; bahwa anak laki-laki yang terkena terkait melalui pengidap wanita; sehingga semua anak wanita dari orang tua laki-laki terkena merupakan pengidap gen mutan; dan bahwa orang laki-laki yang terkena tidak mempunyai anak laki-laki yng terkena namun dapat mempunyai cucu laki-laki terkena yang dilahirkan wanita pengidap. Pengidap wanita mempunyai peluang 50% memberikan kromosomnya yang membawa gen mutan untuk setiap anaknya. Dengan kata lain, setiap anak wanita dari pengidap memiliki peluan 50% menjadi pengidap, dan setiap anak laki-laki memiiki peluang 50% mewariskan gen mutannya dan menderita penyakit yang disebabkan gen mutan. Karenanya, pada setiap kehamilan pengidap wanita memiliki peluang 25% mempunyai anak laki-laki terkena.Pada mulanya kedua kromosom X dari zigot wanita adalah aktif. Inaktifasi secara acak bagian dari satu X pada setiap sel berlangsung pada awal perkembangan janin. Kromosom X yang diinaktifasi, yang bereplikasi lebih kemudian daripada kromosom X yang aktif, merupakan massa kromatin seks atau benda Barr yang dapat diamati pada nukleus sel dekat membran nukleus. Inaktifasi secara acak ini, disebut juga lionisasi, melindungi pengidap wanita dari pengaruh gen mutan resesif terkait-X, karena banyak juga peluang bahwa kromosom X yang membawa gen mutan akan diinaktifkan seperti gen mutan kromosom X yang lain. Karenanya, pengidap mengekspresikan pengaruh gen mutan pada sekitar 50% selnya.

PEWARISAN DOMINAN TERKAIT-X

Sangat sedikit gen dominan terkait-X yang telaah dikenali pada manusia. Dua contoh adalah rakhitis resisten-vitamin D dan sindrom Melnick-Needles malformasi multipel. Pada gambar, menunjukkan kehasan essensial; baik laki-laki maupun perempuan terkena; namun laki-laki sering terkena lebih parah; gangguan diwariskan dari generasi ke generasi; semua anak wanita dari ayah yang terkena akan terkena, tetapi tidak terjadi pada anak laki-lakinya.

PEWARISAAN MULTIFAKTORIALIstilah pewarisan multifaktorial merujuk pada proses dimana variabel bersifat terus menerus (kuantitatif) (seperti tinggi badan, tekanan darah) atau keadaan penyakit akibat pengaruh tambahan dan interaktif satu gen atau lebih ditambah faktor-faktor lingkungan. Perkiraan peran gen pada sifat atau gangguan tersebut disebut hertabilitas. Gangguan mencakup kebanyakan malformasi biasa ( cacat pipa neural, bibir sumbing, dislokasi pinggul kengenital) serta penyakit multifaktorial biasa orang dewasa (hipertensi, jantung koroner, dan DM), dan masa anak (penyakit alergi, beberapa jenis hiperlipidemia). Jumlah gen yang terlibat seringkali tidak diketahui dan atau gen-gen minor yang berdampak membahayakan merupakan akibat pengaruh kumulatif (meskipun secara individual tidak membahayakan) atau gen-gen mayor dengan pengaruh yang lebih besar yang dilibatkan. Beberapa faktor lingkungan telah diidentifikasi pada mnusia, namun studi keaadaan-keadaan yang disebabkan oleh pewarisan multifaktorial dan pemicu lingkungannya pada binatang menekankan relevansinya. Banyak data yang harus disediakan pada banyak orang yang terkena dan keluarganya sebelum penyakit atau malformasi dapat dikaitkan dengan pewarisan multifaktorial.Beberapa sifat pewarisan multifaktorial serupa dengan sifat pewarisan hukum mendel gen mutan tunggal (misalnya, insiden gangguan yang terkait latar belakang ras menetap sesudah migrasi), namun beberapa diantaranya berbeda. Dilema yang sangat sullit dapat terjadi dalam membedakan etiologi multifaktorial dan penyakit gen dominan autosom dengan menurunkan penembusan (merujuk pada fenomena pewarisan gen mutan namun tidak menunjukkan fenotip prnyakit pada setiap keadaan). Meskipun mungkin amat sulit untuk mengaitkan apakah suatu penyakit memiliki etiologi multifaktorial, kebanyakan sifat-sifat pewarisan multifaktorial sangat berbeda dan berkaitan. Butir-butir perbedaan adalah sebagai berikut.1. Ada kesamaan dalam angka kumat (khasnya 2%-10%) pada semua kerabat tingkat I (orang tua, saudara kandung, dan keturunan dari anak yang terkena). Tidak lazim menemukan kenaikan risiko yang nyata pada kerabat yang terkait lebih jauh dengan kasus indeks tingkat 2.2. Risiko kumat terkait dengan insidens penyakit3. Beberapa gangguan memiliki kecenderungan seks, seperti ditunjukkan oleh insidens seks yang tidak sama. Bilamana ada perubahan rasio seks, risikonya lebih tinggi pada kerabat kasus indeks dimana jenis kelamin kurang lazim. Misalnya, risiko pada anak laki-laki dari ibu yang terkena stenosis pilorus infantil adalah 18% dibandingkan dengan 5% risiko anak laki-laki dari bapak yang terkena, alasannya adalah bahwa ibu telah mewariskan kerentanan genetik yang lebih tinggi kepada keturunannya.4. Peluang bahwa kedua anak kembar identik akan terkena malformasi yang sama kurang dari 100%, namun jauh lebih besar daripada peluang pewarisan kedua anggota sepasang anak kembar non-identik jika terkena. Frekuensi yang bersamaan pada kembar identik berkisar antara 21% hingga 63%. Distribusi ini berbeda dengan pewarisan menurut hukum Mendel, dimana anak kembar identik selalu sama-sama memiliki gangguan akibat gen mutan tunggal.5. Risiko kumat meningkat bila banyak anggota keluarga yang terkena, dan keadaan ini seringkali paling menjadi masalah untuk membedakan etiologi multifaktorial dengan etiologi menurut hukum Mendel.6. Risiko kumat dapat lebih besar bila gangguannya lebih parah.

PEWARISAN POLA ATIPIKKini mulai disadari bahwaa gangguan genetik kadang-kadang diwariskan tanpa mengikuti pola yang biasa dianut seperti dominan, resesif, terkait-X atau multifaktorial. Pola pewarisan atipik ini kadag-kadang melibatkan penyakit spesifik, dan pada keadaan lain sebenarnya dapat berlaku pada setiap gangguan herediter. Contoh dari kategori terakhir ini di manifestasikan ketika mutasi sekali lagi terjadi pada suatu tahap perkembangan individu sedemikian sehingga populasi gamet orang menjadi suatu campuran alele normal dan mutan. Sel somatik individu juga dapat atau tidak dapat membentuk mozaik mutan atau normal, namun pada umumnya, orang tidak dikenali menjadi pengidap alele mutan, meskipun pada uji status pengidap. Misalnya jika ibu yang bukan pengidap untuk penyakit terkait-X seperti hemofilia A namun ia melahirkan lebih dari satu anak laki-laki terkena. Penjelasan untuk hal ini adalah bahwa ibu mengidap gamet mutan multipel disamping gamet yang masih normal. Fenomena ini dikenal sebagai mozaik gonade dan kebanyakan dengan mudah dikenali pada gangguan kromosom terkait-X dan dominan.Penyakit tertenntu memperlihatkan suatu mode pewarisan atipik karena penyakit ini akibat dari mutasi pada DNA mitokondria. Mitokondria mengandung kromosom melingkar kecil yang mengode 13 protein yang berfungsi pada rantai organella saluran perafasan. Muatasi genom mitokondria dapat menimbulkan penyakit spesifik. Kelainan pada gangguan ini biasanya khas nampak pada satu organ spesifik atau lebih: otak, mata, otot skelet. Karena mitokondria diwariskan sebenarnya hanya dari ibunya, penyakit utama dapat diturunkan dari ibu ke anaknya tanpa memandang jenis kelamin anaknya (berbeda dengan pewarisan resesif terkait-X). Karena mitokondria suatu individu membetuk campuran genotip heterogen baik di dalam maupun di antara sel, komplemen mitokondria yang diturunkan pada sel telur seringkali tidak mewakili populasi mitokondria total yag berasal dari ibu. Dengan demikian, ada banyak keragaman gejala dalam keluarga, dan pewarisan yang diamati mungkin lebih rumit dari pola maternal sederhana.