po n e n c i a · cols en 2005 (15) comu n i c a ron su ex p e riencia con ia en bajas re s p o n d...

Desde hace años ha habido intentos de mejorar larespuesta a la estimulación ov á rica, intro d u c i e n d of á rmacos que pudieran ejercer una efecto ady u va n t ea la acción de las go n a d o t ro finas. Por una parte set rat aba de mejorar los resultados de las pautas de es-t i mulación convencionales y por otra de establ e c e rpautas altern at ivas en situaciones concretas como elantecedente de una baja respuesta, o bien en pacien-tes con alguna pat o l ogía previa que pudiera agrava rs econ la estimulación ov á rica (neoplasias de mama).

La hormona de crecimiento (GH), los inhibidore sde la aromatasa y los andrógenos se han propuesto pa-ra poder alcanzar los objetivos anteriormente citados.

H O R M O NA DE CRECIMIENTO (GH)

A principios de la década de los 90 se sugi rió quela GH podría ser considerada una “co-go n a d o t ro fi n a ”en el sentido de que sería capaz de potenciar o modu-lar el efecto de las go n a d o t ro finas, pero incapaz deactuar en su ausencia (1-3). Se llegó a considerar queen determinadas circustancias, tanto fi s i o l ó gicas co-mo pat o l ó gicas, el eje rep ro d u c t ivo y el somat o t r ó p i-co podían ser interd ependientes. Se postularon tre sp o s i bles mecanismos por los que la GH podría actuars o b re el ova rio en la amplificación del efecto go n a-dotrópico sobre el crecimiento y dife renciación delas células somáticas del folículo: 1º) Acción endo-c rina clásica a través del aumento en la síntesis hep á-tica de IGF-I que es el que actuaría sobre el ova ri o(4). 2º) acción autocri n a / p a ra c rina por aumento de lasíntesis intra ov á rica de IGF-I via unión de la GH a sure c eptor (5) y, 3º) unión de la GH a su propio re c ep-tor y cuyo resultado sería la modulación de la acciónh o rmonal gonadotrópica ( 6).

En la actualidad está bien establecido que el pri n-cipal mecanismo por el que la GH actúa in vivo sobrelos dife rentes tipos celulares es un mecanismo secun-d a rio (a través de un interm e d i a rio), induciendo lap roducción de IGF-I, que es el re s p o n s able único delos efectos biológicos de la hormona (7, 8). Este in-t e rm e d i a rio se produce fundamentalmente en el híga-do pero datos de la ex p e rimentación animal demos-t ra ron que puede también sintetizarse en órganos ytejidos ex t ra h epáticos, como por ejemplo el ova ri o .

En un trabajo de nu e s t ro grupo en el que se inten-tó demostrar si la acción de la GH sobre el ova rio sep roducía por una acción del IGF-I hepático u ov á ri c ose observó que la administración de GH no modifi c a-ba la ex p resión de los genes de los IGFs y su re c ep t o ren el ova rio premenopáusico humano y por ello queel IFG-I producido localmente en el ova rio no era elre s p o n s able de los posibles efectos ov á ricos observa-dos tras la administración sistémica de GH. Se poníaen duda, por tanto el papel de la GH como ady u va n t ede las go n a d o t ro finas para la estimulación ov á ri c a( Pe ñ a rrubia y cols 2000).

La evidencia actual de la eficacia de la GH comoa dy u vante en la estimulación ov á rica queda re s u m i d aen una revisión Coch rane de éste año en la que sea n a l i z a ron nu eve estudios. En tres de ellos que incl u í-an un total de 91 pacientes se estudiaba el efecto dela GH en casos sin historia previa de baja respuesta yen seis se inve s t i gaba el efecto en un total de 302 pa-cientes con antecedente de baja respuesta. El análisisde los resultados de éstos estudios permiten concl u i rq u e, no hay evidencia que el uso ru t i n a rio de la GHm e j o re la tasa de nacidos vivos (3 RCTs; OR 1.17,95% CI 0.38-3.59) . En cuanto a las pacientes con an-tecedente de baja respuesta se concl u ye que, aunqueel uso de la GH puede mejorar las tasas de nacidos

I n h i b i d o res de la aro m atasa, andrógenos y GH como altern at iva a la e s t i mu l a c i ó n

F. Fábreg u e s

Institut Clìnic de Obstetricia, Ginecología, Neonat o l ogía (ICGON).

Hospital Clínic. Barc e l o n a

Volumen 25. Suplemento 1. Mayo 2008 - 3 9XXVII Congreso Nacional S E F. Oviedo 2008

Po n e n c i a

v ivos las dife rencias tienen escasa re l evancia cl í n i c ay el uso de la GH en éstas pacientes sólo estaría justi-ficada en el contexto de ensayos clínicos que pudie-ran ap o rtar mas info rmación sobre el papel benefi c i o-so de ésta hormona. (Harper K, Proctor M,Hughes E).

INHIBIDORES DE LA ARO M ATA S A

A finales de la década de los 90 y con el objetivode conseguir un fármaco inductor de la ovulación quep u d i e ra mejorar los resultados obtenidos con el citra-to de cl o m i feno se consiguió introducir a los inhibi-d o res de la aro m atasa (IA). A dife rencia del cl o m i fe-no que ejerce su acción gracias a la afinidad por elre c eptor estrogénico, que ocupa bloqueando su activ i-dad biológica, los inhibidores de la aro m atasa bl o q u e-arían la conve rsión de andrógenos a estrógenos a ni-vel ov á rico y supra rrenal, provocando una import a n t ereducción de los niveles circulantes de estrógenos, in-duciendo una liberación de FSH que estimularía elc recimiento fo l i c u l a r. Debido a que los IA no bl o q u e-an los re c ep t o res estrogénicos, permiten que, a nive lc e n t ral se mantengan intactos los mecanismos de re-t ro c o n t rol hipotálamo-hipófisis, que hacen que los ni-veles de FSH disminu yan y que se at resien los fo l í c u-los pequeños, lo que favo rece el cre c i m i e n t om o n o fo l i c u l a r. A dife rencia del citrato de cl o m i fe n o ,con una vida media de 2 semanas, los IA (vida mediade 40 horas) no se acompañan de los efectos anties-t r ó genicos propios de cl o m i fe n o .

Además de la acción central de los IA, existe unaacción peri f é rica según la cual la acumulación de an-d r ó genos intra ov á ricos incrementaría la sensibilidadfolicular a las go n a d o t ro finas, bien amplificando laex p resión de los genes re c ep t o res de la FSH (12), obien estimulando la producción a nivel folicular deIGF-I u otros fa c t o res para c rinos capaces de ejerc e runa acción sinérgica con la FSH ( 13).

Las ex p e riencias publicadas con respecto a los in-h i b i d o res de la aro m atasa y ciclos de FIV son limita-das y la mayor parte de los estudios se centran en sup o s i ble utilidad en pacientes bajas re s p o n d e d o ra s .

G o swami y cols en 2004 (14) y García Velasco ycols en 2005 (15) comu n i c a ron su ex p e riencia con IAen bajas re s p o n d e d o ras. En el primer estudio se com-paró letro zole junto a FSH frente a un protocolo es-tándar con agonista de la GnRH. Los resultados fue-ron similares en cuanto a número de ovo c i t o s ,e m b riones tra n s fe ridos y tasa de embara zo cuando sec o m p a raban ambos protocolos, sin embargo el consu-mo de go n a d o t ro finas y los niveles de estradiol era ns i g n i fi c at ivamente más bajos en el grupo con IA. En

el segundo estudio, se comparó una pauta con antago-nistas, FSH re c o m b i n ate y HMG, con otra idénticap e ro utilizando letro zol (2,5 mg durante los pri m e ro s5 días de la estimulación. Los resultados demostra ro nque en el grupo de letro zol se obtuvo un número sig-n i fi c at ivamente mayor de ovocitos y una mejor tasade implantación.

En un trabajo re c i e n t e, comparando una pautac o rta con análogos de la GnRH vs antagonistas e IA,utilizando la misma dosis de go n a d o t ro finas en am-bos grupos demostró una mejor tasa de gestación enel grupo de pacientes con pauta corta de análogo s( 1 6 )

Podemos concluir por tanto, que aunque la ex p e-riencia con éstos fármacos es escasa en pacientes conbaja respuesta no parece que ap o rten grandes benefi-cios.

P u blicaciones recientes han propuesto la utiliza-ción de IA en combinación con FSH en pacientes concáncer de mama que re q u i e ren pre s e rvar su fe rt i l i d a d.( c ri o p re s e rvando embriones u ovocitos) antes de ini-ciar la quimioterapia. Los bajos niveles estrog é n i c o so b s e rvados durante la estimulación justificarían di-chas pautas (17).

A N D R Ó G E N O S

De acuerdo con la teoría de las dos células-dosgo n a d o t ropinas los andrógenos juegan un papel cru-cial en el proceso de la estero i d ogénesis. Estos actúancomo substrato para la aro m atasa en las células de lagra nulosa, donde son tra n s fo rmados en estróge n o s .Además, los andrógenos pueden ejercer una acciónd i recta autocrina y/o para c rina para regular la funciónfo l i c u l a r.

Teniendo en cuenta, trabajos realizados en pri m a-tes se ha demostrado lo siguiente:

1º) Los re c ep t o res de andrógenos están pre s e n t e sen las células de la gra nulosa y de la teca, observ á n-dose la mayor ex p resión de dichos re c ep t o res en lascélulas de la gra nulosa de folículos pre - a n t rales y an-t rales, tendiendo a desap a recer a medida que el fo l í-culo se acerca al estadío final de maduración. (18)

2º) Los andrógenos pueden influir en la re s p u e s t ade los ova rios a las go n a d o t ro finas (19).

3º) Los andrógenos son reg u l a d o res positivos deld e s a rrollo fo l i c u l a r, puesto que el tratamiento con tes-t o s t e rona o con dehidro t e s t o s t e rona aumenta la ex p re-sión del re c eptor de la FSH en células de la gra nu l o s a(20, 21)

Las evidencias acumuladas de la ex p e ri m e n t a c i ó nanimal han llevado a los inve s t i ga d o res a plantear la

4 0 - Volumen 25. Suplemento 1. Mayo 2008 XXVII Congreso Nacional S E F. Oviedo 2008

utilización de los andrógenos como sustancias coad-y u vantes de las go n a d o t ro finas en la estimu l a c i ó nov á rica, especialmente en pacientes bajas re s p o n d e-d o ra s .

Casson y cols 2000 (22) y Barad y cols 2005 y2006 (23, 24) publ i c a ron estudios que analizaban ele fecto de la DHEA suplementando a las go n a d o t ro fi-nas. En todos éstos trabajos se observaba una mejoríaen la respuesta ov á rica, aunque la metodología de losmismos presenta limitaciones que hacen que sus re-sultados deban ser va l o rados con cautela.

En los últimos años una nu eva terapia androg é n i c aha sido propuesta para las pacientes con antecedentede baja respuesta. Se trata de la utilización de testos-t e rona tra n s d é rmica bien con gel o con parch e s .

La eficacia del gel de testosterona fue analizadaen un estudio pro s p e c t ivo, randomizado, doble ciegoy controlado con placebo en un grupo de pacientescon antecedente de baja respuesta y con indicadore sde baja re s e rva ov á rica (FSH>12, Estradiol > 70 e in-hibina B<45). Cada paciente era su control en dos ci-clos consecutivos. Se ap l i c aba un gramo de gel (10mg de testosterona) durante 15-20 días antes de ini-ciar la estimulación con go n a d o t ro finas. En éste tra-bajo no se demostró ningún efecto beneficioso sobrela respuesta ov á rica. (25).

En un trabajo posterior de nu e s t ro grupo, analiza-mos el efecto de parches de testosterona (2,5 mg/díad u rante 5 días) aplicados antes del inicio de la esti-mulación con go n a d o t ro finas en 25 pacientes con elantecedente de dos ciclos previos cancelados por bajarespuesta. En éste trabajo sí se observó un efecto be-n e ficioso, ya que un 80% de las pacientes llega ron ala punción folicular en el ciclo de tratamiento con tes-t o s t e rona (media de ovocitos de 5,8), la dosis total dego n a d o t ropinas fue signifi c at ivamente más baja queen el segundo ciclo de tratamiento, alcanzándose unatasa de embara zo clínico del 30 % por punción ovo c i-t a ria (26).

Las experiencias con las pautas de androgenizaciónfolicular deben ser determinadas con más detalle,puesto que la dosis diaria, el momento de comienzo yla duración del suplemento androgénico son de cruciali m p o rtancia para la estimulación fo l i c u l a r. Será nece-sario por tanto, disponer de más estudios que permitanprecisar la eficacia de éstos tratamientos.

B I B L I O G R A F Í A

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Po n e n c i a

N at u ral vs stimu l ated cy cle ivf : When do we pre fer not to stimu l at e ?

A b d e lwa h ab El Aly, M.D.1 , 2, cl a i re Basille, M.D.1 , 2. Nelly Ach o u r- Frydman, Pharm . D.2 , 3 , 4,Laetitia Hesters, Pharm . D.2 , 3 , 4. Rénato Fa n chin, M.D., Ph.D1 , 2 , 4, René Frydman, M.D.1 , 2 , 4

1A P - H P, Service de Gynécologi e - O b s t é t rique et Médecine de la Rep roduction, HôpitalAntoine Bécl è re, Clamart, F-92141. 2U n iv Pa ri s - S u d, Clamart, F-92140. 3A P - H P, Serv i c ed ’ H i s t o l ogi e - E m b ryo l ogie Cytog é n é t i q u e, Hôpital Antoine Bécl è re, Clamart, F-92141. 4I N-SERM, U782, Clamart, F-92140

Th i rty ye a rs ago, Edwa rds and Steptoe ach i eve dthe fi rst human preg n a n cy through IVF after tra n s fe-rring an embryo from a nat u ral cy cl e.

With the advent of ova rian stimu l ation tre at m e n t s ,n at u ral cy cle IVF was abandoned in favour of IVFwith ova rian stimu l ation aiming at of ach i eving abetter control and better preg n a n cy rate per cy cle .

H oweve r, with the emergence of limitations toIVF with COH and taking into account cost effe c t i-veness issues , there is a recent rev ival of interest inN - ivf .

For certain patients who have an unfavo u rabl eprognosis with COH , nIVF is an attractive alternative.

N ivf allows avoiding possible adve rse effects ofCOH on the endometrium

It is less ex p e n s ive and is patient fri e n d lyIt may be an option in cases of1 - rep e ated implantation fa i l u re –(RIF)2 - p atients with an ab n o rm a l ly altered ova rian re-

s e rve (AOR) 3- women with a previous history of horm o n e - d e-

pendent cancer, and who would like to avoid ova ri a ns t i mu l ation or cryo p re s e rvation program befo re sur-ge ry for ova rian tumor.

Results are re s p e c t ive ly 15.4% and 16.6% cl i n i c a lp reg n a n cy rate per oocyte re t ri eval for AOR and RIF,and over three cumu l at ive cy cles it is of 25.5% and26.3%

N ewer indications of modified nat u ral cy cl e scould emerge in the future

Aspectos obstétricos y resultados peri n atales en mu j e res de edad ava n z a d a

Juan Carlos Melchor (*), Leire Rodríguez.

S e rvicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces (Vi z c aya )

( * ) P ro fesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Unive rsidad del País Va s c o

P residente Sección Medicina Pe ri n atal SEGO


Po n e n c i a

I N T RO D U C C I Ó N

En los países industrializados cada vez más mu j e-res eligen re t rasar la edad de mat e rn i d a d. En este he-cho infl u yen ra zones que pueden ser tanto pers o n a-les, como económicas o pro fesionales. Incl u s od u rante los últimos años hemos asistido en la pre n s ad i a ria a una ve rd a d e ra carre ra por ser la madre qued aba a luz a una edad más ava n z a d a .

La edad avanzada de la madre y la disminución dela fe rtilidad que conlleva, hace que la gran mayo r í ade embara zos en este grupo de mu j e res precisen detécnicas de rep roducción asistida (TRA) (1). De he-cho, la donación de ovocitos se ha conve rtido en unaa l t e rn at iva a la edad ov á rica y ha ab i e rto la puerta ala concepción a mu j e res de edad muy avanzada, lo-grando extender los años rep ro d u c t ivos más allá de lamenopausia (1, 2).

Evidentemente este tipo de gestaciones en mu j e-res de edad avanzada, plantean en ocasiones gra n d e sdilemas éticos y sociales, pero que escapan del obje-t ivo de esta presentación. En esta revisión trat a re m o sde analizar si la edad mat e rna se puede o no conside-rar como un factor de ri e s go y si las gestaciones enmu j e res de edad muy avanzada (a partir de los 50años; es decir, en su sexta o séptima década de vida),p resentan una pro blemática peri n atal específi c a .

El objetivo es pues dobl e. Por una lado dilucidarel ri e s go y por otro, identificar cuáles serían estosri e s gos, para info rmar adecuadamente a estas mu j e-res en la consulta pre c o n c epcional. No nos olvide-mos que puesto que mu chas de estas gestaciones va na ser fruto, las más de las veces, de una donación deovocitos y por tanto a petición de la propia mu j e r, de-bemos ap rove char esta consulta para info rmar por-

m e n o rizadamente sobre los ri e s gos médicos y obsté-t ricos que conllevan este tipo de embara zo s .

LA EDAD MAT E R NA COMO FAC TOR DER I E S G O

Clásicamente se han considerado los 35 años co-mo la edad por encima de la cual si la gestante erap ri m í p a ra, se le consideraba como “pri m í p a ra añosa”.Este término acuñado en los años 50 del pasado sigloXX (3), viene siendo discutido desde hace tiempo, nosólo en relación con la term i n o l ogía que emplea (casitodos los términos tiene connotaciones peyo rat iva s ) ,sino también porque fue definido en un momento his-t ó rico muy dife rente al actual. Ni desde el punto devista social, lab o ral, fa m i l i a r, económico o médico sepueden comparar los años 50 del pasado siglo, con laa c t u a l i d a d.

Los 35 años de edad re flejan por tanto, de una fo r-ma arbitra ria el límite por encima del cuál se ha con-s i d e rado a la paciente de edad avanzada. Pe ro en losúltimos tiempos, en función de los cambios sociales,del re t raso en la edad de mat e rnidad por las ra zo n e santes mencionadas, del mejor conocimiento de la fi-s i o l ogía del ciclo femenino y del incremento en eluso de técnicas de rep roducción asistida (en especialde la donación de ovocitos), unido a los cambios enla atención obstétrica y a la mejoría en los re s u l t a d o sp e ri n atales, se está postulando elevar este límite hastalos 40 años (4).

En cualquier caso hay que señalar que el tema delas gestaciones en mu j e res de edad avanzada, confo r-ma un escenario clínico bastante complejo. A nadiese le escapa que no es lo mismo un embara zo con 40años, que a los 55 años; ni es lo mismo una terc e ra


gestación a los 42 años, que un primer embara zo con63 años de edad.

De hecho, son muy distintas las causas que pue-den llevar a gestar en estas edades, de tal fo rma queen este grupo de gestaciones en mu j e res de edadavanzada podemos encontrar dife rentes ra zones paraobtener un embara zo. Desde la mujer que ha re t ra s a-do vo l u n t a riamente la mat e rn i d a d, hasta aquella queno puede gestar por pro blemas de esteri l i d a d / i n fe rt i l i-d a d. En otras ocasiones serán mu l t í p a ras que estáncompletando sus deseos rep ro d u c t ivos o que hancambiado de pareja y están fo rmando una nu eva fa-milia. Finalmente estarían aquellas mu j e res ya meno-páusicas, que solicitan una donación de ovocitos paraintentar la mat e rn i d a d.

Como se puede observar los escenarios cl í n i c o sson muy va riados y cada uno de ellos con su pro bl e-mática part i c u l a r. Lo que todos ellos tienen en comúnes una edad mat e rna ava n z a d a .

C O M P L I C ACIONES DEL EMBA R A Z O.R E S U LTADOS DEL HOSPITAL DE CRU C E S.

Con el fin de conocer en nu e s t ro propio medio lai n fluencia que pudiera tener la edad mat e rna sobre losresultados peri n atales, hemos analizado en un peri o d ode 10 años (entre los años 1997-2006), un total de55.388 gestantes cuyo parto se ha atendido en elS e rvicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital deC ruces (Baracaldo, Vi z c aya). Hemos dividido a la po-blación analizada en cuat ro grupos de edad: <35 años(n=39.941 gestantes), 35-39 años (n=13.584 ge s t a n-

tes), 40-44 años (n=1.809 gestantes) y � 45 años(n=54 ge s t a n t e s ) .

Pa ra el estudio estadístico hemos considerado algrupo de edad de <35 años como grupo de re fe re n c i a ,p a ra poder conocer si en comparación con este gru p ode gestantes, las de edad más avanzada (35-39 años,40-44 años ó � 45 años), presentan o no un incre m e n-to de dife rentes pat o l ogías o pro blemas médicos, obs-t é t ricos o neonat a l e s .

Como se puede observar en la tabla 1, la tasa dep re m at u ridad aumenta confo rme se incrementa laedad mat e rna. De estar por debajo del 7% en el gru p ode mu j e res más jóvenes (<35 años), pasa a casi el 9%e n t re los 40-44 años y a cerca del 15% en las mu j e re sde edad más avanzada (� 45 años). Algo similar acon-tece con la tasa de embara zos múltiples.

También hemos encontrado que las tasas de com-plicaciones mat e rnas (diabetes, tra s t o rnos hipert e n s i-vos del embara zo, placenta previa y despre n d i m i e n t ode placenta normalmente inserta) son más fre c u e n t e sa medida que aumenta la edad mat e rna. Estos hallaz-gos están en concordancia con mu chos otros estudios(5- 11). En ge n e ral se admite que estas complicacio-nes tienden a ser más frecuentes entre las pri m í p a ra sque entre las mu l t í p a ras (12).

Sin querer ser demasiado ex h a u s t ivo en las ra zo-nes del incremento de la pat o l ogía que acabamos deve r, señalar que la incidencia de hipertensión y diab e-tes están directamente relacionadas con la edad ma-t e rna y que la pre e clampsia es más común en las eda-des ex t remas de la vida rep ro d u c t iva y puede en part eestar poniendo de manifiesto una hipertensión crónicano diagnosticada hasta el momento del embara zo. Po r

Tabla 1Edad mat e rna y pat o l ogía del embara zo (Hospital de Cruces (1997-2006); n = 55.388 ge s t a n t e s

Edad mat e rn a( % ) < 3 5 3 5 - 3 9 4 0 - 4 4 � 4 5 X2 p

P re m at u ri d a d 6 . 8 3 7 . 9 4 8 . 8 4 1 4 . 8 1 2 8 . 0 0

E m b a ra zo múltiple 1 . 9 6 3 . 1 1 3 . 5 3 1 6 . 6 6 8 0 . 7 0

D i ab e t e s 2 . 4 8 4 . 5 2 7 . 5 1 2 0 . 3 7 2 5 1 . 0 0

T H E 1 . 3 9 1 . 7 2 2 . 9 8 1 1 . 1 1 2 6 . 4 0

H e m o rragia III tri m e s t re 0 . 4 8 0 . 8 7 0 . 8 7 - - 2 7 . 5 0

C e s á re a 1 0 . 5 9 1 2 . 6 8 1 5 . 8 6 3 1 . 4 8 1 6 8 . 3 0

C a s o s 3 9 . 9 4 1 1 3 . 5 8 4 1 . 8 0 9 5 4

X2 tendencia lineal. THE tra s t o rno hipert e n s ivo del embara zoH e m o rragia III tri m e s t re: placenta previa, desprendimiento de placenta

o t ro lado, los propios tra s t o rnos hipert e n s ivos del em-b a ra zo y la edad de los vasos uterinos, pueden estarimplicados en la génesis del desprendimiento pre m a-t u ro de una placenta normalmente insert a .

P ro b ablemente todos estos fa c t o res (bien de fo rm aaislada o global) junto con la edad mat e rna, ge n e ra nque la tasa de cesáreas aumente de una fo rma mu ys i g n i fi c at iva con el aumento de la edad de la ge s t a n t e(5- 14). Mientras que en el grupo de <35 años, la tasade cesáreas en nu e s t ro hospital fue del 10.59%, la ta-sa ascendió hasta el 15.86% en las gestantes de 40-44años y superó el 33% en el grupo de � 45 años.

En la Tabla 2 presentamos algunos pro blemas ne-o n atales asociados a este tipo de gestaciones. Comose puede observa r, la tasa de recién nacidos de bajopeso (<2500 g) aumenta a medida que se incre m e n t ala edad mat e rna. Este incremento está dire c t a m e n t erelacionado con el aumento que antes hemos observa-do en las tasas de pre m at u ri d a d. Curiosamente tam-bién se observa un aumento del número de recién na-cidos macrosómicos (>4000 g), que pro b abl e m e n t eestá más relacionado con el incremento de la pari d a dque conlleva la edad, que con el aumento observa d ode la frecuencia de diab e t e s .

Los resultados neonatales inmediatos (test deAp gar infe rior a 7, pH de cordón � 7.10 ó la necesidadde ingreso en la unidad neonatal), tienden también aser peores a medida que aumenta la edad mat e rn a .

En cuanto a la mortalidad peri n atal (de recién na-cidos � 500 g y hasta los 28 días de vida), no hemose n c o n t rado dife rencias signifi c at ivas entre los dife-rentes grupos de edad. Pro b ablemente al ser un mar-cador que se mide en tantos por mil, hace que sean

n e c e s a rios mu chos más casos para poder encontra rd i fe rencias con valor estadístico. Más adelante podre-mos ver cómo en la bibl i ografía se presenta de fo rm age n e ralizada un incremento en la mortalidad fetal an-t ep a rto en estas gestaciones confo rme aumenta laedad mat e rn a .

En defi n i t iva, tal y como hemos podido observa r,la edad mat e rna (bien de fo rma aislada o bien a trav é sde dife rentes pat o l ogías asociadas a la misma) sec o m p o rta como un factor que incrementa el ri e s go ,tanto durante el embara zo como en el recién nacido.

OTRAS COMPLICACIONES ASOCIADAS AE S TAS GESTAC I O N E S

P é rdidas del primer tri m e s t re

El incremento en la tasa de pérdidas por ab o rto es-pontáneo en relación con la edad mat e rna se deb efundamentalmente al aumento de ab e rraciones cro-mosómicas que llegan a estar presentes en el 60% delos ab o rtos. Sin embargo se ha podido compro b a rtambién que existe un aumento de pérdidas en em-b riones genéticamente normales (4). En cualquier ca-so, existe consenso en que la tasa de pérdidas ge s t a-cionales está relacionada con la edad mat e rna (4, 15,16). El porcentaje de embara zo clínicos (confi rm a d o spor ecografía) que no llegan a conseguir un “niño encasa”, aumenta con la edad mat e rna: 14% por deb a j ode los 35 años, 19% entre 35-37 años, 25% entre 38-40 años y 40% por encima de los 40 años de edad( 1 7 ) .


Tabla 2Edad mat e rna y pro blemas neonatales (Hospital de Cruces (1997-2006); n = 56.768 recién nacidos

edad mat e rn a( % ) < 3 5 3 5 - 3 9 4 0 - 4 4 � 4 5 X2 p

Peso <2500g 8 . 1 3 9 . 7 8 1 0 . 1 3 2 7 . 2 7 4 7 . 0 0Peso � 4000g 5 . 2 3 6 . 0 7 7 . 4 7 4 . 5 4 2 5 - 3 0Ap gar 5’<7 1 . 3 5 1 . 5 3 1 . 8 6 3 . 0 3 4 . 8 0 , 0 2pH cordón � 7.10 8 . 1 0 9 . 0 3 1 1 . 4 1 1 0 . 6 0 2 7 . 0 0I n greso neonat a l 5 . 3 5 6 . 2 9 6 . 3 5 1 8 . 1 8 2 2 . 2 0M o rt peri n atal (por mil) 8 . 3 1 0 . 5 3 8 . 0 0 1 5 . 1 5 3 . 1 0 . 0 7

C a s o s 4 0 . 7 8 0 1 4 . 0 4 8 1 . 8 7 4 6 6

X2: tendencia lineal

Sin embargo, la edad pat e rna parece tener un pa-pel pequeño y en cualquier caso independiente en elri e s go de anomalías cromosómicas. Sin embargo síque se asocia con un aumento del ri e s go de acondro-plasia, síndrome de Marfan, síndrome de Ap e rt oanomalías del SNC (4).

También la tasa de embara zos ectópicos aumentaa medida que se incrementa la edad mat e rna (4, 15).M i e n t ras que a los 21 años de edad, la tasa de ectópi-cos es del 1.4%, a partir de los 44 años la incidencial l ega hasta el 6.9% (15).

S í n d rome Down y otras anomalías c ro m o s ó m i c a s

Es de todos conocida la relación directa que ex i s t ee n t re la edad mat e rna y el incremento de pro bl e m a sc romosómicos en la descendencia. De fo rma global,el ri e s go de presentar una anomalía cromosómica es alos 35 años de 1/192, tasa que asciende a 1/66 a los40 años y que a los 45 años llega a ser de 1/21. Si só-lo tenemos en cuenta el ri e s go de síndrome de Dow n ,las tasas son re s p e c t ivamente 1/378, 1/106 y 1/30 pa-ra las gestantes de 35, 40 y 45 años de edad (16).

Evidentemente en aquellas gestaciones obtenidascon ovocitos de donante, el ri e s go de presentar ano-malías cromosómicas viene dado por la edad de ladonante y no por la edad de la re c ep t o ra .

M o rtalidad fetal (antep a rt o )

La edad mat e rna en el momento de la concep c i ó nes un factor de ri e s go de mortalidad fetal import a n t ee independiente (15). En la literat u ra hay un acuerd oge n e ralizado en que la mortalidad fetal se incre m e n t ac o n fo rme aumenta la edad mat e rna (10, 11) e incl u s ose llega a señalar que la mortalidad antep a rto se dobl aen los años 30 y se triplica o cuadruplica para la mi-tad de los años 40 (4).

En una amplia revisión realizada por Reddy (18)con 5.458.735 gestaciones simples sin malfo rm a c i o-nes, se encontró que el mayor ri e s go de mort a l i d a dfetal antep a rto en mu j e res de edad avanzada ap a re c í ae n t re las 37-41 semanas de gestación. En compara-ción con las mu j e res de <35 años de edad, el ri e s gore l at ivo de mortalidad antep a rto a las 37-41 semanasde gestación en mu j e res de 35-39 años de edad, fuedel 1.32 (intervalo de confianza: 1.22-1.43) y para lasgestantes de 40 ó más años de edad, fue del 1.88 (in-t e rvalo de confianza: 1.64-2.16). El ri e s go de la edadm at e rna persistía incluso tras ajustar a las ge s t a n t e spor pat o l ogías asociadas, raza y pari d a d.

El mecanismo biológico de este incremento es

desconocido, aunque parece que puede existir une fecto directo de la edad mat e rna. Dos ra zones se ci-tan para justificar este aumento. Por un lado, una me-nor perfusión utero p l a c e n t a ria debido a una peor va s-c u l a rización uterina en la mujer de edad avanzada ypor otro, pudiera deb e rse a la asociación a la edadm at e rna de ciertos fa c t o res que incrementan el ri e s gode mort a l i d a d, como son las enfe rmedades crónicas ylas complicaciones médicas y obstétricas que acom-pañan mu chas veces a estas gestaciones. Entre el 50-70% de las mu j e res con mortalidad antep a rto pre s e n-tan complicaciones médicas u obstétricas durante lagestación (19). A pesar de todo, aún está pendiente dec o m p ro b a rse la influencia real de tales complicacio-n e s .

Este mismo año se acaba de publicar una ampliarevisión sistemática que re c oge 37 estudios (20). Másdel 80% de los estudios incluidos en la revisión, seña-lan un aumento del ri e s go de mortalidad fetal con elaumento de la edad mat e rna. Sin embargo, debido ala gran heterogeneidad de los estudios publicados nose pudo hacer un meta-análisis, por lo que la mag n i-tud del ri e s go no se puede determ i n a r.

La asociación entre edad mat e rna y mortalidad ne-o n atal es menos ev i d e n t e. De media, la tasa de mort a-lidad neonatal dependiente de la edad se estima en un3% por año de edad. Este incremento estaría causadopor el aumento de complicaciones obstétricas en estasgestaciones tales como la hipertensión y la diabetes ypor las pro blemas neonatales que con fre c u e n c i aacompañan a tales complicaciones (pre m at u ri d a d, ba-jo peso, crecimiento intra u t e rino re t a rdado etc...) (7).De hecho, en mu j e res sin estos u otros pro blemas des a l u d, la mortalidad neonatal es similar a la de lasmu j e res jóvenes (4).

M o rtalidad mat e rn a

La mortalidad mat e rna está muy relacionada tantocon la edad como con la pari d a d. La edad mat e rna so-la no puede ser la re s p o n s able única ni explicar el in-c remento de la mortalidad mat e rna en edades ava n z a-das. Dos de las principales causas de mort a l i d a dm at e rna son los tra s t o rnos hipert e n s ivos y las hemo-rragias y ambas son más frecuentes en la gestante deedad avanzada (4).

Si tomamos como re fe rencia los datos del ReinoUnido, la tasa de mortalidad mat e rna se incre m e n t agradualmente confo rme aumenta la edad mat e rna, pa-sando desde tasas infe ri o res al 10 por 100.000 naci-dos vivos de las gestantes de <30 años, a cifras del15.7 entre las embarazadas de 35-39 años y hasta el30.3 de las gestantes de 40 ó más años de edad (4).



Resultados similares se pueden observar enFrancia, donde el ri e s go de mu e rte mat e rna es och oveces más elevado a los 40 años que a los 20-24 años(21).

E M BARAZO EN MUJERES DE “EDAD MUYAVA N Z A DA” CON DONACION DE OVO C I-TOS (EMBARAZO EN LA MENOPAU S I A )

La donación de ovocitos se concibió inicialmentep a ra dar solución a mu j e res jóvenes que pre s e n t ab a nun fallo ov á rico pre m at u ro. Sin embargo, por ex t e n-sión, más adelante se comenzó a usar en pro bl e m a sde fe rtilidad y entre ellos, el descenso de la fe rt i l i d a dque acompaña a la edad ava n z a d a .

Aunque no está defi n i t ivamente establecido, pare-ce ser que la tasa de embara zos con donación de ovo-citos, que se mantiene bastante constante a cualquieredad de la re c ep t o ra, desciende moderadamente ap a rtir de los 45-50 años. Aunque la edad de la re c ep-t o ra es pro b ablemente la causa, no se pueden descar-tar otras causas que contri bu yan a este descenso. Lareducción es cl a ra a partir de los 48 y notable desdelos 50 años. El descenso a partir de los 55 años es di-fícil de analizar dada la escasez de datos en este gru-po de edad (22).

Puesto que no hay evidencias cl a ras que el fa c t o ru t e rino tenga un impacto signifi c at ivo sobre la infe rt i-lidad asociada a la edad mat e rna (23), hay que pensarque el descenso de la re c ep t ividad uterina sería unaposibilidad at ra c t iva. Pudiera ser debido, bien a una

reducción del flujo uterino con el aumento de la edado bien a un descenso de la sensibilidad del órga n odiana a la proge s t e rona (22).

Sin embargo, autores como Paulson considera nque la edad de la re c ep t o ra no parece jugar un pap e lsustancial en la eficiencia de la donación de ovo c i t o s ,s u gi riendo que la re c ep t ividad endometrial no se alte-ra por la edad (24). Pa ra este mismo autor, el úteromenopáusico no sólo es re c ep t ivo a la implantacióncon una adecuada prep a ración, sino que parece cap a zde llevar el embara zo de principio a fin (24). Este as-pecto es más discutible dada las altas tasas de pre m a-t u ridad que hay en estas gestaciones, pro b abl e m e n t ed ebido tanto a la elevada incidencia de complicacio-nes médicas como de embara zos múltiples.

A partir de la puesta en marcha de la técnica,p ronto se descri b i e ron casos de embara zos conseg u i-dos mediante donación de ovocitos en mu j e res de >50años. Fue Sauer quien en 1993 publicó la pri m e ra se-rie amplia de embara zos en estas mu j e res (25). Másadelante se han publicado nu evas series que se re c o-gen en la tabla 3 (1, 24, 26, 27).

Como se puede observa r, los embara zos se hanobtenido en mu j e res entre 50 y 64 años de edad.Aunque es un dato que no se re c oge en todos los tra-bajos, es muy elevada la frecuencia de nu l í p a ras. El71% de las mu j e res del estudio de Simchen (1) era nnu l í p a ras, mientras que en el de Paulson (24) lo era nel 58%. En la tabla se reseñan una serie de complica-ciones que ap a recen frecuentemente en este tipo degestaciones. Entre ellas destacar la elevada fre c u e n c i ade complicaciones médicas (diabetes y tra s t o rnos hi-p e rt e n s ivos), las altas tasas de embara zos múltiples

Tabla 3Donación de ovocitos en mu j e res de edad ava n z a d a

Au t o r, año E d a d T H E D G M ú l t i p l e s EG (s/m) C e s á re a s

B o rini, 1995 (n=34) 5 0 - 6 2 2 2 % 1 1 % - - - - - -

S a u e r, 1995 (n=17) 5 0 - 5 9 4 7 % 1 2 % 5 3 % 3 8 . 4 / 3 5 . 3 - -

Paulson,2002 (n=45) 5 0 - 6 3 3 5 % 2 0 % 3 1 % 3 8 . 4 / 3 5 . 0 7 8 %

S i m chen,2006 (n=24) 5 0 - 6 4 3 3 % 2 9 % 3 3 % 3 6 . 9 / 3 5 . 0 1 0 0 %

THE: tra s t o rno hipert e n s ivo del embara zoDG: diabetes ge s t a c i o n a lEG: edad ge s t a c i o n a ls: embara zo simplem: embara zo múltiple

con la pre m at u ridad que conlleva y la elevada inci-dencia de cesáreas.

Los embara zos tras donación de ovocitos estánasociados a tasas más elevadas de tra s t o rnos hipert e n-s ivos cuando las re c ep t o ras se comparan con un gru-po control de edad similar. No está cl a ro por qué sep roduce este incremento de pre e clampsia. Se desco-noce si es por un infra d i agnóstico de hipert e n s i o n e scrónicas previas a la gestación o bien es debido a lap ropia donación de ovocitos. También se ha postula-do que este efecto pueda deb e rse a una inadecuadai n mu n o s u p resión de la unidad fe t o p l a c e n t a ria (28),d ebida en parte a la influencia de los gametos dona-dos que son inmu n o l ó gicamente ex t raños a la re c ep-t o ra. Además los tra s t o rnos hipert e n s ivos son másf recuentes en las pri m i grávidas (24).

Al igual que en los demás casos de embara zo sc o n s eguidos con dife rentes técnicas de rep ro d u c c i ó nhumana, hay una elevada tasas de embara zos múlti-ples. Los partos, tanto de las gestaciones simples co-mo múltiples frecuentemente ocurren mediante cesá-rea (28). En este sentido, se ha aduce que la alta tasade cesáreas sería debido a la nat u raleza y ri e s go deestas gestaciones. También en jóvenes se ha visto quela tasa de cesáreas es mayor entre el grupo FIV queen el grupo control. Hay autores que señalan que el“ ú t e ro añoso” es menos eficiente para la dilatación yel parto vaginal, lo que finalmente también contri bu i-ría a aumentar las cesáreas (24).

La mortalidad peri n atal y la tasa de malfo rm a c i o-nes neonatales no parecen dife rir signifi c at iva m e n t ede la población ge n e ral. Sin embargo, los hijos con-c ebidos tras donación de ovocitos presentan tasas máse l evadas de bajo peso y de crecimiento intra u t e ri n ore t a rdado (28).

También se han publicado series amplias de emba-ra zos en mu j e res de edad muy avanzada (con � 45años), pero en estas series se mezclan embara zos ob-tenidos de fo rma espontánea y embara zos obtenidospor donación de ovocitos. En ellos se observa, aligual que acabamos de ve r, un aumento de las com-plicaciones médicas y de las cesáreas (29- 33).

LEY SOBRE TÉCNICAS DER E P RODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA

(LEY 14/2006, DE 26 DE MAYO )

Q u i s i e ra acabar señalando, siquiera de pasada, dosde los artículos que en la Ley 14/2006 de 26 de mayo ,s o b re Técnicas de Rep roducción Humana Asistidahacen re fe rencia a algunos aspectos que hemos visto

en los capítulos previos. En ellos se re fleja que es im-p o rt a rte info rmar adecuadamente de las complicacio-nes de estas gestaciones, tanto para la mujer embara-zada como para la descendencia. Y en el artículo 11,c u riosamente no se señala una edad límite para la do-nación de ovocitos. Te ó ricamente se permite la dona-ción de ovocitos, salvo que la re c ep t o ra no reúna losrequisitos clínicos adecuados.

* Art 6. Usuarias de las técnicas

Punto 2. Entre la info rmación pro p o rcionada a lamu j e r, de manera previa a la fi rma de su consenti-miento, para la aplicación de estas técnicas se incl u i-rá, en todo caso, la de los posibles ri e s gos, para ellamisma durante el tratamiento y el embara zo y para ladescendencia, que se puedan derivar de la mat e rn i d a da una edad clínicamente inadecuada.

* Art 11. Cri o c o n s e rvación de ga m e t o s

Punto 3. ....se podrá pro l o n gar hasta el momentoen que se considere por los re s p o n s ables médicos,con el dictamen favo rable de especialistas indep e n-dientes y ajenos al centro corre s p o n d i e n t e, que la re-c ep t o ra no reúne los requisitos clínicamente adecua-dos para la práctica de la técnica de rep ro d u c c i ó na s i s t i d a .

C O M E N TARIOS

• Recientes revisiones han estudiado el efecto queel incremento de la edad mat e rna tiene sobre losresultados mat e rnos y fetales en estas ge s t a c i o-nes, señalando que la edad es un factor de ri e s goi n d ependiente (34). En cualquier caso es cl a roque las complicaciones del embara zo y parto au-mentan con la edad mat e rn a .

• La edad mat e rna avanzada debe ser considera d a ,al menos, como un indicador de ri e s go .

• Pa ra considerar a una gestante como “pri m í p a raañosa”, sería ap ropiado aumentar el límite deedad a los 40 años.

• Las “gestantes añosas” confo rman un escenari oclínico bastante complejo y los datos que dispo-nemos son mu chas veces incompletos.

• El impacto de algunas complicaciones es a menu-do mag n i ficado cuando acontecen en pacientesde edad ava n z a d a .

• La edad mat e rna avanzada se asocia con mayo re stasas de complicaciones tanto durante el embara-zo como durante el parto. La mortalidad mat e rn ay peri n atal está también aumentada. Los re s u l t a-


dos encontrados tanto en la revisión bibl i ogr á fi c ae fectuada como al analizar nu e s t ros propios da-tos, confi rman los resultados publicados prev i a-mente por nu e s t ro grupo (35).

• Este aumento de complicaciones debe ser conoci-do por la mujer en la consulta pre c o n c ep c i o n a l .El control del embara zo debe tener en cuenta es-te incremento del ri e s go .

• Al margen de aspectos puramente obstétricos op e ri n atales, quedan pendientes de dilucidar as-pectos en relación con el stress parental, fa m i l i a ry social que conllevan estas gestaciones. Ya hayen este sentido, algunos estudios pre l i m i n a re sque tienen en cuenta estos aspectos (36, 37).


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Po n e n c i a

Donación de ovocitos en mujer de edad avanzada. ¿Es necesario uns c reening prev i o ?

D r. Antonio Requena.

I V I - M A D R I D. Madri d. are q u e n a @ iv i . e s

Po s i blemente una de las indicaciones más fre-cuentes para la donación de ovocitos es la edad ava n-zada de la mu j e r. Se sabe que a partir de los 35 añosexiste una disminución de la fe rtilidad unida a la dis-m i nución de la calidad ovo c i t a ria, fenómeno que seve aumentando en la década de los cuarenta. Estad i s m i nución de la calidad de los óvulos se re l a c i o n acon una disminución de la fe rtilidad unida a un au-mento de la tasa de ab o rto. Es por este motivo que enla mayoría de los centros de rep roducción la dona-ción de ovocitos es el tratamiento de elección por en-cima de los 42 años. Existen publicaciones que de-mu e s t ra que con este tratamiento se puedenc o n s eguir gestaciones a edades muy tardías lo quehace suponer que aunque el resto del ap a rto ge n i t a lde la mujer pueda sufrir cierto proceso de regre s i ó ncon la edad, no es comparable con el fenómeno queo c u rre a nivel de ova rio. Breve m e n t e, habría que re-sumir la donación de ovocitos como un trat a m i e n t oen el que óvulos obtenidos de una donante son fe-cundados por semen de la pareja de la mujer o porsemen procedente de un banco. Los embriones re s u l-tantes se tra n s fe rirán a un endometrio que en la ma-yoría de los casos ha sido prep a rado con estróge n o sy proge s t e rona administrados de fo rma ex ó gena du-rante un periodo no infe rior a 10 días previo a lat ra n s fe rencia embri o n a ria. Este tratamiento horm o n a lse mantendrá hasta la realización del test de ge s t a-ción y en caso de ser positivo no se re t i rará antes dela semana 12-14 de gestación.

En España existe un consenso marcado por laComisión Nacional de Rep roducción que marca los50 años como edad límite para que una paciente sesometa a un tratamiento de rep roducción asistida.Por tanto, estaríamos estableciendo un periodo entrelos 40 y 50 años en los que cabría preg u n t a rse si es

n e c e s a rio realizar un screening previo a la pacienteque se va a someter a uno de estos tratamientos.

Es a partir de los 40 años cuando se observa unam ayor incidencia en la mujer de tumores horm o n o -d ependientes como el cáncer de mama. Además, au-menta también la incidencia de pro blemas metab ó l i-cos que pueden tener una rep e rcusión negat iva sobreel futuro embara zo.

En una revisión realizada sobre 3089 ciclos dedonación de ovocitos realizado en el grupo IVI,S o a res y col. encuentran que los resultados cl í n i c o sde estos ciclos junto con el pronóstico obstétrico dis-m i nuían de fo rma signifi c at iva en pacientes mayo re sde 45 años. Este peor pronóstico obstétrico se ve í ai n c rementado cuando la gestación era múltiple ocuando la paciente tenía alguna enfe rmedad de base.Los peores resultados clínicos se relacionan con unad i s m i nución de la tasa de implantación y una mayo rtasa de ab o rto en estas pacientes. Sobre el pro n ó s t i c oo b s t é t rico, se observa una mayor incidencia de pat o-l ogía como la diabetes gestacional, los estados hiper-t e n s ivos unidos al embara zo o recién nacidos con ba-jo peso para su edad gestacional. Gran parte de estap at o l ogía podría estar relacionada con pro bl e m a su t e rinos. Además, la mayor parte de esta pat o l ogía seve incrementada de fo rma signifi c at iva en aquelloscasos de gestaciones ge m e l a res o múltiples.

Por tanto, en base a estos datos parece necesari ala recomendación de un estudio básico de salud entoda paciente mayor de 40 años que quiera someters ea uno de estos tratamientos. En caso de encontrar al-guna enfe rmedad se hace re c o m e n d able una eva l u a-ción conjunta por parte del especialista en rep ro d u c-ción con el médico que este tratando su enfe rm e d a djunto con el obstetra que se haría cargo del posibl ee m b a ra zo y parto de esta paciente. Y es a partir de


este diálogo cuando se debe decidir si la paciente de-be someterse a un tratamiento de rep roducción.

Además, parece re c o m e n d able la solicitud de una re-visión gi n e c o l ó gica ge n e ral de la mujer previo al iniciode cualquier tipo de tratamiento de rep roducción. Seríare c o m e n d able en dicho estudio hacer un screening parael cáncer de cuello de útero y el cáncer de mama.

Además, tendremos que tener en cuenta el peorp o rvenir obstétrico en estas pacientes a partir de los45 años así como buscar la tra n s fe rencia única o co-

mo máximo de dos embriones según cada centro conel objetivo de conseguir de mayor porcentaje de em-b a ra zo único. Por último, estos embara zos deben serc o n s i d e rados de ri e s go y merecen un detallado con-t rol de la paciente.

Con todo ello estaremos dando la posibilidad dec o n s eguir un embara zo a mu j e res que de otra fo rm ano podrían planteárselo y estamos contri bu yendo aque la mujer termine su gestación con un niño en casaen las mejores condiciones de salud.


Po n e n c i a

N u evos datos sobre terapia hormonal en la menopausia

Javier Fe rre r

P residente de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) y Secciónde Menopausia de la SEGO.

C atedrático y Je fe de Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Unive rs i t a rio Centra lde Asturi a s .

Aunque han aumentado las re s e rvas de mu ch a smu j e res para usar la terapia hormonal incluso en pre-sencia de síntomas menopáusicos seve ros, los nu evo sestudios sugi e ren que los ri e s gos asociados con elt ratamiento pueden no ser signifi c at ivos entre lasmu j e res más jóvenes. Esto ha provocado que lasp rincipales Sociedades Científicas hayan tenido queactualizar sus posicionamientos.

R E E VA L UACIÓN DE LOS NUEVOS DATOS

La mujer y la comunidad médica han sufrido uncambio signifi c at ivo con respecto al uso de la terap i ah o rmonal posmenopáusica (THS) en el nu evo mile-nio. Está cl a ro que las pre s c ripciones para todos lostipos de THS han caído ~40% tras la publicación delW H I .

Dos cosas están cl a ras de la ap a rente relación en-t re la terapia hormonal y la enfe rmedad card i ova s c u-lar: Pri m e ro, el WHI continúa siendo una de las pie-zas más escrutadas y valiosas de inve s t i gación de laúltima década. Segundo, el efecto de la terapia hor-monal incrementando el ri e s go para enfe rmedad car-d i ovascular no es como se pensó hace unos años, ylos matices de esta relación tienen implicaciones cl í-nicas para la mayoría de mu j e res con síntomas me-nopáusicos.

Los análisis posteri o res del WHI resaltan uno delos puntos cl ave en cuanto a la terapia hormonal y lae n fe rmedad card i ova s c u l a r. No hubo aumento en elri e s go para eventos coro n a rios asociados con la tera-pia hormonal entre las mu j e res de 50 a 59 años, perosí aumentó progre s ivamente en los subgrupos de mu-

j e res de 60-69 años y de 70-79 años. A mayor núme-ro de años desde la menopausia mayor ri e s go paraeventos coro n a rios en las mu j e res que tomaron tera-pia hormonal. El ri e s go para enfe rmedad card i ova s-cular con estrógenos equinos orales (CEE) fue denu evo menor que el asociado con CEE más acetat ode medrox i p roge s t e rona (MPA) (Hsia et al 2006). Elri e s go para eventos coro n a rios entre las mu j e res me-nopáusicas más jóvenes era incluso menor para lasque tomaron CEE comparado con el placebo, y re d u-jo el ri e s go para reva s c u l a rización coro n a ria a ungrado mayor que el placeb o .

Se ha postulado una hipótesis que propone 3 posi-bles ra zones para los resultados negat ivos de los en-s ayos de E+P:

1. El tipo de terapia hormonal empleada (CEE yM PA sistémicos) puede afectar el ri e s go para lae n fe rmedad card i ova s c u l a r. Las dife rentes viasde administración también comportan dife re n t e srespuestas metabólicas que deben tenerse enc u e n t a

2. La inclusión de mu j e res posmenopáusicas queya pre s e n t aban una placa art e rial coro n a ria alinicio del ensayo.

3. Iniciar la TH en las fases tempranas de la meno-pausia disminuría el ri e s go card i ovascular comohan demostrado estudios observacionales. Encambio, pueden espera rse un aumento de loseventos ECV en el primer o segundo año cuandoel tratamiento se empieza años después del ini-cio de la menopausia, cuando la placa de at e ro-ma extensa ya esta pre s e n t e.

La sep a ración por grupos de edad es consonantecon los resultados de Clarkson en pri m ates. Si se re a-

liza una oofo rectomía bilat e ral a pri m ates en un mo-mento de tiempo comparable a los 50 años de unamujer y se inicia la terapia hormonal, el espesor de laíntima media aórtica disminu ye y otras medidas desalud card i ovascular mejoran (Mikkola & Clark s o n2002). En cambio, si se espera al equivalente de 10años más tarde de la vida de una mujer antes de ini-ciar el tratamiento hormonal éstas mejoras no suce-den. En un artículo relacionado (Grodstein et al 2006) se puntualizó que algunos estudios ep i d e m i o l ó gi c o sbien diseñados, aleat o rizados, aunque observa c i o n a-les, tampoco mostra ron efectos card i ova s c u l a res ne-gat ivos e incluso sí algún beneficio cuando el trat a-miento se iniciaba alrededor del momento de lamenopausia.

En conjunto, los análisis posteri o res del WHI ap o-yan esta práctica encontrando que el ri e s go para lae n fe rmedad card i ovascular asociada con la terap i ah o rmonal se concentra en las mu j e res más mayo re s .Así, el ri e s go global del tratamiento hormonal en elgrupo etario de 50 a 59 años parece ser mínimo.

Los análisis actuales también han mostrado que elri e s go para ictus permanece elevado (ove rall hazardratio = 1.77) con la terapia hormonal sin tener encuenta la edad o el tiempo desde la menopausia. Sine m b a rgo, en términos de ri e s go absoluto a la edad de50 a 59 años no comportó ningún exceso de ri e s go deictus debido al tratamiento hormonal.

Los datos de mortalidad globales demostra ron unatendencia no-signifi c at iva hacia el ri e s go aumentadocon la terapia hormonal, pero en la sep a racion porgrupos de edad se observa ron 10 mu e rtes menos por10.000 personas-año entre las mu j e res de 50 y 59años y con 16 mu e rtes adicionales por 10.000 pers o-na-años entre las mu j e res entre los 70 y 79 años.

La nu eva pers p e c t iva en la terapia hormonal tam-bién debe ser considerada por lo que se re fi e re a loso t ros ri e s gos asociados con dicho tratamiento. El cán-cer de mama es quizás la preocupación más impor-tante asociada con dicha terapia entre mu chas mu j e-res. Es pro b able que la exposición pro l o n gada a laTHS cause un ri e s go lige ramente aumentado de cán-cer de mama, aunque debe señalarse que únicamenteen el bra zo de estróge n o s / ge s t á genos combinados delestudio se demostró un aumento del r i e s go( C h l eb owski et al 2003), no así en el bra zo con estró-genos solos. Hay que destacar que la hazard ratio de1.19 asociado con la terapia hormonal en el WHI enlas mu j e res entre los 50 y 59 años no fue signifi c at i-va.

Al considerar la terapia hormonal, las mu j e res ysus médicos deben considerar también los ri e s gos au-mentados para la trombosis venosa profunda (hazard

ratio = 1.47-1.95 con la terapia hormonal frente a pla-c ebo), demencia (hazard ratio = 1.49-2.05), y enfe r-medad de la vesícula y su cirugía (hazard ratio =1.59-1.67) (Roberts 2007).

Por otro lado, en el estudio WHI la administra c i ó na corto plazo de un régimen combinado continuo dee s t r ó genos y ge s t á genos o una dosis estándar de es-t r ó genos conjugados confi rmó la eficacia de re d u c-ción de fra c t u ra (Cauley et al 2003, Anderson et al2004). La eficacia de las hormonas en la incidenciade fra c t u ra es rápido, siendo evidente ya en el pri m e raño de tratamiento y se mantiene durante el peri o d ode administración de hormonas (Cauley et al 2003,A n d e rson et al 2004). Además, se ha info rmado quela exposición a corto plazo de la THS en los añospost-menopáusicos tempranos puede confe rir pro t e c-ción a largo plazo contra las fra c t u ras (Bagger et al2004). El efecto de 2-3 años de THS en la masa óseap e rsiste durante mu chos años después de discontinu a rel tratamiento, pero, más pre t e n c i o s a m e n t e, el ri e s gore l at ivo de todas las fra c t u ras osteoporóticas disminu-yen en un 52% (Bagger et al 2004).

¿ QUÉ DEBEN HACER LOS MÉDICOS?

A c t u a l m e n t e, la principal indicación del trat a-miento hormonal continúa siendo el alivio de los sín-tomas menopáusicos, que son más comunes en lasmu j e res más jóve n e s .

En ge n e ral, está cl a ro que no todas las mu j e res re-q u i e ren tratamiento para los síntomas menopáusicos.Sólo ap roximadamente un 10% de las mu j e res bu s c a nayuda médica por sus síntomas, y parece que los sín-tomas de nerviosismo y de estado de ánimo, que pue-den o no re l a c i o n a rse a la menopausia, tengan efe c t o smás seve ros en la calidad de vida durante el peri o d ocl i m at é rico (Woods & Mitchell 2005, Bankowski etal 2006, Conde et al 2006). Sin embargo, hay un sub-conjunto de mu j e res, part i c u l a rmente aquellas conmenopausia temprana, que de ve rdad padecen los sín-tomas menopáusicos. Pa ra estas mu j e res, la terap i ah o rmonal es part i c u l a rmente eficaz para el manejo delas sofocaciones, mientras que los síntomas uroge n i-tales se manejan mejor con el tratamiento vaginal lo-cal.

D ebe re s a l t a rse que el análisis del WHI tambiénsacó una conclusión importante que afecta dire c t a-mente al manejo clínico de los síntomas menopáusi-cos en las mu j e res más mayo res. No sólo fueron lasmu j e res mayo res de 60 años de edad las de mayo rri e s go para los eventos card i ova s c u l a res con la tera-pia hormonal, sino que las mu j e res más mayo res con


síntomas menopáusicos moderados o seve ros estab a np a rt i c u l a rmente en ri e s go. Éste es un hallazgo críticoque coloca a estas pacientes y a sus médicos en un di-lema: la terapia hormonal es el tratamiento más efi c a zp a ra los síntomas menopáusicos, pero las mismasmu j e res mayo res de 60 años que pueden benefi c i a rs emás de esta terapia tienen un ri e s go mayor para eve n-tos coro n a rios asociados con el tratamiento horm o n a l .

Los médicos deben ofrecer a las mu j e res con sín-tomas menopáusicos significantes una va l o ración delri e s go global para todas las potenciales complicacio-nes de la terapia hormonal. Esta evaluación no sólod ebe enfo c a rse en realizar una historia completa sinotambién debe incluir una va l o ración del perfil lipídi-co, dado que las mu j e res con concentraciones aumen-tadas de lipoproteínas de baja-densidad (LDL-coles-t e rol) parecen tener un ri e s go part i c u l a rmente altop a ra los eventos card i ova s c u l a res asociado con la te-rapia hormonal (Manson et al 2003). Se debe re a l i z a runa mamografía anual a todas las mu j e res mayo res de50 años, independiente de la decisión de usar la tera-pia hormonal.

Pa ra las mu j e res con síntomas menopáusicos queno tengan un ri e s go signifi c at ivo para las complica-ciones de la terapia hormonal, el tratamiento puedep re s c ri b i rse a dosis bajas y sólo por el tiempo necesa-rio. El 65% de las mu j e res que intentan detener la te-rapia hormonal tienen éxito, y la mitad de las mu j e re sque usa la terapia hormonal lo interrumpen en los pri-m e ros 12 meses (Gra dy & Sawaya 2005). Por consi-g u i e n t e, es ra zo n able re evaluar el tratamiento horm o-nal durante el primer año. Las mu j e res cuyo ssíntomas re ap a recen después de una “ventana” sin te-rapia hormonal pueden intentar interrumpir de nu evodel tratamiento en 6 meses. Si las mu j e res y sus mé-dicos permanecen atentos a los posibles eventos ad-ve rsos de la terapia hormonal, el ri e s go para los eve n-tos adve rsos debe ser re l at ivamente pequeño enrelación a la mejora en los síntomas menopáusicos.

P O S I C I O NA M I E N TO DE LA AEEM YSECCIÓN DE MENOPAUSIA DE LA SEGO

Basado en los nu evos datos disponibles, los bene-ficios de la terapia hormonal pesan más que los ri e s-gos. La mayoría de las mu j e res debe recibir la terap i ah o rmonal cercano al momento de la menopausia. Lat e rapia hormonal iniciada en la menopausia tard í apuede ser considerada ex c epcionalmente para mu j e-res con osteoporosis que no respondan a otros trat a-m i e n t o s .

Estos datos ap oyan la hipótesis que la terapia es-

t rogénica tiene efectos card i o p ro t e c t o res en las mu j e-res más jóvenes. Los efectos de los estrógenos en lava s c u l at u ra están mediados en parte por la edad y enp a rte por la salud vascular en el momento de la ini-ciación de los estrógenos. Los resultados ofrecen lac e rteza que los estrógenos no aumentan el ri e s go dee n fe rmedad card i ovascular cuando se usan para elt ratamiento de los síntomas menopáusicos en las mu-j e res saludables de 50 a 59 años —pero los re s u l t a d o sno indican que los estrógenos deban usarse para pre-venir la enfe rmedad card i ova s c u l a r.

No cuestionamos la validez de los datos de los es-tudios WHI y del HERS, pero sí cuestionamos si see s c ogi e ron a las pacientes de edad correcta para el es-tudio. Las mu j e res posmenopáusicas más mayo res nopueden ser el modelo ideal de fi s i o l ogía vascular delas mu j e res perimenopáusicas más jóvenes. Puede seri n t e l i gente cambiar la MPA a otros ge s t á genos queh ayan demostrado potenciar los efectos benefi c i o s o sde los estrógenos, como la dro s p i renona, dado que laexposición continuada a la MPA puede contra rre s t a rel efecto beneficioso en la ECV. Los resultados por loque se re fi e re a la enfe rmedad card i ova s c u l a r, así co-mo a la demencia y el decl ive cog n o s c i t ivo leve, po-drían haber sido dife rentes si se hubiera usado una se-lección que incl u ye ra a mu j e res sanas poco despuésde la menopausia.

Desconocemos hasta qué punto esto modificará laconducta de los médicos o de las pacientes y hastaqué punto se hará difusión por los medios de comu n i-cación. Hemos de re c o rdar que fueron mínimas lasnoticias de la prensa con los buenos resultados delb ra zo con estrógenos-sólos del WHI.

D e s gra c i a d a m e n t e, sabemos que es impro b abl eque se realice otro estudio de la magnitud de los estu-dios WHI y HERS en mu j e res menopáusicas más jó-venes que inicien el tratamiento poco después la me-nopausia, aunque sabemos que dos ensayos cl í n i c o smás pequeños con THS están en marcha, el Kro n o sE a rly Estrogen Prevention Study (KEEPS) (Harm a net al 2005) y el Early ve rsus Late Interventions Tri a lwith Estradiol (ELITE), pero éstos no darán info rm e shasta dentro de va rios años

La reciente evidencia en los beneficios del iniciot e m p rano de la THS en el ri e s go de la enfe rm e d a dc a rd i ovascular (Grodstein et al 2006, Hsia et al 2006,Rossouw et al 2007) y la función neuro c og n i t iva( B agger et al 2005), en los beneficios dura d e ros en lap revención de la pérdida ósea y las fra c t u ras re l a c i o-nadas (Gambacciani et al 2007), y el efecto del tipo yde la combinación de hormonas en el ri e s go de cán-cer de mama (Anderson et al 2004, Stefa n i ck et al2006) obl i ga ahora a una revisión urgente por las au-



t o ridades reg u l a d o ras de sus recomendaciones sobrela THS.


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Po n e n c i a

Vi t ri fi c a c i ó n

D ra. A. Cobo

RESUMEN

La cri o p re s e rvación de ovocitos puede ser una he-rramienta muy útil para pre s e rvar la fe rtilidad de pa-cientes con cáncer en ri e s go de perder la funciónov á rica debido a la terapia oncológica o en mu j e re ssanas que deseen re t rasar la mat e rn i d a d.H i s t ó ri c a m e n t e, los resultados obtenidos con dife re n-tes técnicas de cri o p re s e rvación han sido decep c i o-nantes, en particular los obtenidos con la conge l a c i ó nlenta. Recientemente, otra metodología de cri o p re s e r-vación ha demostrado ser mu cho mas efi c i e n t e, he-cho que ha facilitado su incorp o ración a la clínica. Set rata de la vitri ficación, que es un método de cri o p re-s e rvación ultrarápido en el que el mat e rial se solidifi-ca a muy bajas temperat u ras (-196ºC) en ausencia dec ristales de hielo, adquiriendo una consistencia vi-d riosa, de ahí el nombre de esta técnica. No obstante,p a ra conseguir que ocurra el fenómeno de la vitri fi c a-ción, son necesarias altas cantidades de cri o p ro t e c t o-res, que pueden resultar tóxicas para los ovo c i t o s .

Pa ra disminuir este efecto, se han desarrollado di-fe rentes metodologías en las que los ovocitos o em-b riones quedan contenidos en volúmenes muy peque-ños de solución de vitri ficación, con lo que seconsigue por un lado reducir la concentración dec ri o p rotector empleada y elevar signifi c at ivamente lavelocidad de enfriamiento. Estos dos efectos se tra-ducen en un incremento considerable de la viab i l i-

d a d. Por otra part e, la reducción del tiempo de ex p o-sición de los ovocitos a las sustancias cri o p ro t e c t o ra sse ha reducido a 1 minuto, hecho que contri bu ye a re-ducir la tox i c i d a d. Existen va rios dispositivos de mí-nimo volumen de última ge n e ración, siendo e lC ryotop el que ha ofrecido los mejores resultados.

Esta técnica ha sido utilizada con éxito en dife re n-tes latitudes, y en part i c u l a r, en las clínicas IVI he-mos conseguido tasas ex c epcionales de superv ive n-cia, así como excelentes resultados clínicos tanto enpacientes infértiles como en pacientes que re c i b e novocitos donados.

G racias a estos resultados, hemos puesto en mar-cha el primer banco de ovocitos de España, así comoun depósito de ovocitos para uso autólogo, en pacien-tes oncológicas o en mu j e res sanas, que desean pre-s e rvar su fe rtilidad sin indicación médica.

Esta técnica permitirá equiparar el potencial fért i lmasculino y femenino extendiendo la vida útil rep ro-d u c t iva en el caso de estas últimas. Por otra part e, lapaciente oncológica podrá benefi c i a rse en gran medi-da de la cri o p re s e rvación de sus propios ovocitos conel fin de ser utilizados en el futuro una vez supera d ala enfe rmedad maligna y en cuanto la paciente lo de-cida. Por las anteri o res ra zones, la vitri ficación deovocitos constituye un hito en rep roducción asistidaque sin duda, será utilizada de manera sistemática enun futuro cercano como método para la pre s e rva c i ó nde la fe rtilidad femenina.


Po n e n c i a

R ep roducción nat u ral en parejas sero d i s c o rdantes

D r. P. Lab a rga

Hospital Carlos III Scio Enf Infecciosas Madri d

I N T RO D U C C I Ó N

En los pri m e ros años de la pandemia se desacon-s e j aba tener descendencia a las personas con infe c-ción por el virus de la inmu n o d e ficiencia humana(VIH)1, principalmente por la elevada morbimort a l i-dad asociada a esta enfe rmedad y el alto ri e s go det ransmisión del virus en cualquier intento rep ro d u c t i-vo. Sin embargo, el acceso a la terapia antirre t rov i ra lde gran actividad (TARGA) ha cambiado de una fo r-ma drástica la historia nat u ral de la enfe rmedad porVIH, pudiendo ser considerada en el momento actualcomo una enfe rmedad crónica más, al menos en lospaíses desarrollados (2).

Como consecuencia, los pacientes con infe c c i ó npor VIH han re c u p e rado una vida activa tanto desdeun punto de vista lab o ral como social y fa m i l i a r. Noes de ex t rañar que se haya observado también un in-c remento en el deseo de pro c reación tanto en el pa-ciente infectado como en el miembro sano de pare j a ss e ro d i s c o rdantes (3). Como ejemplo, un estudio re-ciente que examinó más de 555 mu j e res y 669 va ro-nes con infección por VIH en edad rep ro d u c t iva mos-tró que, considerando mu j e res y hombres pors ep a rado, el 45 y el 30% eran ya padres, el 3 y el 1%e s t aban esperando un niño, y el 32 y el 20% teníandeseos de tener un hijo en el futuro (4).

La eficacia del TARGA no solo mejora el estadode salud de los pacientes, sino que reduce muy signi-fi c at ivamente el ri e s go de transmisión del VIH tantopor vía sexual como mat e rn o - fetal. Además, estudiosrecientes confi rman que no existe ninguna infl u e n c i an egat iva del embara zo sobre el curso de la infe c c i ó npor el VIH, incluso en algún trabajo la tasa de pro-gresión de la enfe rmedad es menor (5, 6).

Todo ello ha llevado a que los CDC revisarán ya

en el año 2001 sus anteri o res consejos, concl u ye n d oque los pro fesionales de la salud deberían “pro p o r-cionar info rmación y dar ap oyo para el deseo rep ro-d u c t ivo a pacientes con infección por VIH”, part i c u-l a rmente cuando la infección está controlada desde elpunto de vista médico (7).

E M BARAZO NATURAL Y OT R A SOPCIONES REPRO D U C T I VA S

La pri m e ra ex p e riencia de embara zos nat u rales enp a rejas sero d i s c o rdantes para el VIH, se publicó en1996. Un total de 92 va rones sero p o s i t ivos logra ro n104 embara zos con sus parejas sero n egat ivas y sep ro d u j e ron 92 partos y 10 mu e rtes fetales. No huboningún caso de sero c o nve rsión en la mujer sero n ega-t iva durante los pri m e ros seis meses de embara zo ,aunque se regi s t ra ron cuat ro casos de transmisión se-xual del VIH posteri o rm e n t e. Hay que hacer notarque en esta pri m e ra ex p e riencia sólo el 21% de losi n fectados por el VIH se encontraba en trat a m i e n t oa n t i rre t rov i ral y no se evaluó la viremia plasmáticacomo factor de ri e s go para la transmisión (8).

Recientemente se ha publicado una serie de emba-ra zos nat u rales en parejas sero d i s c o rdantes en tre sc e n t ros de re fe rencia españoles en la que, a dife re n c i adel estudio anteri o r, todos los pacientes se encontra-ban con viremia indetectable gracias a la administra-ción de TARGA. Se analizaron re t ro s p e c t ivamente 62pacientes infectados por VIH (40 va rones y 22 mu j e-res) que logra ron embara zo con sus parejas sero n ega-t ivas. Se regi s t ra ron un total de 76 embara zos, de losque nacieron 68 niños; hubo 9 ab o rtos espontáneos yun embara zo gemelar; seis y 4 parejas tuvieron 2 y 3e m b a ra zos consecutivos, re s p e c t iva m e n t e. No huboningún caso de transmisión sexual del VIH, aunque

se produjo una infección neonatal en una madre sero-p o s i t iva que mantuvo viremia indetectable a lo largode todo el embara zo y en el momento del parto. El55% de las mu j e res y el 75% de los va rones sero p o s i-t ivos pre s e n t aban hep atitis crónica C; no se dio nin-gún caso de transmisión hori zontal o ve rtical delVHC (9).

Las parejas sero d i s c o rdantes que se planteanun embara zo deben conocer otras altern at ivas derep roducción asistida tales como:

- Autoinseminación, en el caso de mu j e res sero p o-s i t ivas que quieran concebir con un varón sero n egat i-vo. Se evitaría de este modo el contacto sexual delvarón sano con la mujer infectada y, por lo tanto, laposibilidad de infección. No hay datos sobre la re n t a-bilidad rep ro d u c t iva de esta técnica aunque, puestoque el semen se ve sometido a manipulación, hay quesuponer será menor que en el caso de una relación se-xual normal. Es importante re c o rdar que la re c ogi d adel semen nunca debe hacerse desde un pre s e rvat ivo ,pues éstos se comercializan embebidos de sustanciase s p e rmicidas. Existen colectores de esperma específi-cos para la llevar a cabo una autoinseminación.

-Técnicas de inseminación o fe rtilización art i fi-cial, previo “lavado seminal”, en el caso de va ro n e ss e ro p o s i t ivos que quieran concebir con una mujer se-ro n egat iva. El fundamento de este procedimiento esl ograr un embara zo utilizando un concentrado de es-p e rm at o zoides; se desecha así el plasma seminal y lascélulas ge rminales, que no tiene interés rep ro d u c t ivoy pueden ser vehículo del VIH u otros agentes infe c-ciosos (10, 11). Aunque hay algún caso de sero c o n-ve rsión al VIH (12), la ex p e riencia acumulada indicaque son técnicas re l at ivamente seg u ras (13). La tasarep ro d u c t iva es del 15-45% según los grupos (14).Por el momento existe un número reducido de centro sp ú blicos que realicen estas técnicas y, en los que seo f re c e, suele existir una demora signifi c at iva para seratendido. La re n t abilidad rep ro d u c t iva de estas técni-cas se sitúa en torno al 30-40%, lo que suele obl i gar arepetir los procedimientos antes de lograr un embara-zo (15, 16). Algunas parejas consideran también pro-blemas los éticos derivados del pro c e d i m i e n t o .

E M BARAZO NAT U R A L

Las limitaciones de las técnicas de rep ro d u c c i ó nasistida han llevado a un creciente número de pers o-

nas infectadas por VIH a pedir consejo a sus médicosa c e rca del embara zo nat u ral (3). Además la concep-ción nat u ral es frecuentemente buscada por pers o n a sque se encuentran en seguimiento en centros de re-p roducción asistida. Así la mitad de las parejas quef ra c a s a ron a técnicas de rep roducción asistida en unc e n t ro de Milán, intentaron un embara zo nat u ral sinningún control médico.

Ante todo esto, es crucial ofrecer consejo médicoa los pacientes antes de cualquier intento rep ro d u c t i-vo por vía nat u ral (17). Este asesoramiento debe serp rotocolizado, y acompañado de una evaluación ri g u-rosa de ambos miembros de la pareja, así como delpotencial fértil de la misma (tabla 1) (18).

Uno de los aspectos principales es el estado de lai n fección por el VIH en el miembro de la pareja in-fectado, ya que el ri e s go de transmisión asociado alos intentos de concepción está directamente re l a c i o-nado con el nivel de viremia plasmática. Gray et al.(19), no encontra ron ningún caso de transmisión se-xual del VIH en parejas en las cuales los va rones in-fectados tenían ARN-VIH plasmático infe rior a 1.500copias por mililitro. El seguimiento a largo plazo deuna cohorte de parejas españolas sero d i s c o rdantes pa-ra el VIH, mostró un pro nunciado descenso en la in-cidencia de infección por VIH desde el comienzo dela era TARGA en 1996. De hecho dentro de un totalde 393 parejas examinadas, no hubo ninguna sero-c o nve rsión en aquéllas en las que el miembro infe c t a-do recibía TARGA (20).

La ex p e riencia re l atada en el estudio mu l t i c é n t ri c oespañol antes descrito (9), mu e s t ra que el ri e s go det rasmisión del VIH puede ser minimizado, pero nu n-ca eliminado por completo en parejas sero d i s c o rd a n-tes que deciden tener un hijo por medios nat u ra l e s .Como el promedio de ri e s go de transmisión hetero s e-xual del VIH se ha estimado en 0.001-0.0001 porcontacto sexual (21). En teoría sería necesaria una se-rie de 3.000-30.000 embara zos nat u rales para establ e-cer con certeza la seg u ridad de esta altern at iva (22).

La ausencia de viremia detectable en plasma estáasociado con la indetectabilidad del ARN-VIH en se-men (23), lo que en última instancia explica la efi c a-cia del TARGA para reducir la transmisión sexual delVIH. Sin embargo algunos trabajos han mostrado quea pesar de la ausencia de viriones libres en el semen,es posible detectar VIH asociado a células. El signifi-cado clínico de estos hallazgos es desconocido por elmomento, y la detección de DNA del VIH integra d o



Tabla 1P rotocolo de consejo rep ro d u c t ivo en parejas sero d i s c o rdantes para el VIH

1. Entrevista con la pare j a- Riesgo de transmisión del VIH, y otras posibles infecciones (hep atitis B o C), al miembro sero n egat ivo y/o al hijo: nunca puede aseg u ra rse ri e s go nu l o- Fa c t o res que infl u yen en la tra n s m i s i ó n :

o Carga VIH. Recuento de células CD4+. Estadio CDCo Pat o l ogía genital prev i ao Tabaco, alcohol y drogas o Tiempo de relación mu t u a

- Esperanza de vida del miembro VIH positivo- Edad de la madre y ri e s go de malfo rm a c i o n e s- Pro blemas de fe rtilidad relacionados con el VIH o los antirre t rov i ra l e s- Complicación del curso del embara zo y terat ogenicidad de los antirre t rov i ra l e s- Opciones rep ro d u c t iva s :

o Embara zo nat u ra lo Au t o i n s e m i n a c i ó no Técnicas de rep roducción asistida

2. Evaluación médica de ambos miembros de la pare j a- Historia clínica, con especial atención a:

o Infección por VIH: procesos oportunistas, recuento de CD4, carga VIHo Tratamiento antirre t rov i ral: adherencia, tolerancia, terat oge n i c i d a d, ex p e riencia en embara z a d a so Fe rtilidad: ciclos mestruales, pat o l ogía genital prev i a

- Exploración ge n e ral y genital (infecciones, disbacteriosis, inflamación, displasia, ero s i o n e s )- Análisis complementari o s :

o Hemat o l ogía y bioquímica. Grupo sanguíneoo Screening para: VIH, hep atitis A, B y C, Cytomega l ov i rus, Herpes simplex, Rubeola, Toxoplasma, Sífi l i so Exudado genital: Neisseria go n o rr h o e a e, Chlamydia tra ch o m atis, Th i chomonas vaginalis, Herpes

s i m p l ex, Pap i l o m av i rus, etc.- Estatus vacunal: rubeola, va ricela, hep atitis A/B

3. Potencial fértil de la pare j aEspecialmente indicado si historia de SIDA, pat o l ogía genital previa, y en mu j e res con ciclos irreg u l a res o más de 35 años de edad- Varón: seminogra m a- Mujer:

o Hormonas tiro i d e a so LH, FSH, estradiol, proge s t e rona, pro l a c t i n ao Ecografía gi n e c o l ó gi c a

H i s t e ro s a l p i n gografía (según antecedentes gi n e c o l ó gi c o s )

en células seminales no re fleja necesariamente la pre-sencia de viriones infe c t ivos (24).

La erradicación de las infecciones del tracto ge n i-tal es seguida por una reducción de la concentra c i ó ndel VIH en los fluidos genitales (25). Estos datos su-gi e ren que las enfe rmedades de trasmisión sexual, ocualquier otro proceso infl a m at o rio a ese nivel, deb e nser descartados, reconocidos y tratados antes de cual-quier intento rep ro d u c t ivo. Además es aconsejable eluso de regímenes antirre t rov i rales que contengan fár-macos con buena penetración a través de la barre ra enh e m at o - genital (zidovudina, lamivudina, ab a c av i r, te-n o fov i r, nev i rapina o inhibidores de proteasa poten-ciados con ri t o n avir) (26).

E VA L UACIÓN MÉDICA Y EMBA R A Z O

Las parejas sero d i s c o rdantes deben ser info rm a d a sde todas las opciones rep ro d u c t ivas disponibles, y es-ta info rmación necesita incluir aspectos en relación ala concepción nat u ral, rep roducción asistida, adop-ción e incluso la posibilidad de no tener hijos.

La base para aceptar el embara zo nat u ral comouna opción posible está en el muy bajo ri e s go de tra s-misión hori zontal o ve rtical del VIH si se pro p o rc i o n aTARGA que logra mantener la viremia indetectabl e.La ex p e riencia con la concepción nat u ral fuera de es-tas dos circunstancias (TARGA y viremia indetecta-ble) no ha sido sat i s fa c t o ria y debería ser desaconse-jada (8). Así pues el embara zo nat u ral debe serdesaconsejado si no se cumplen estos dos cri t e ri o sbásicos, a los que pueden añadirse otros, según se re-c oge en la tabla 2.

El potencial fértil necesita ser evaluado en los pa-cientes con infección por VIH que optado por inten-tos rep ro d u c t ivo por vía nat u ral. Está bien establ e c i d oque la infección por VIH puede dañar algunos pará-m e t ros del seminograma, siendo una cifra de linfo c i-tos CD4 bajan el principal determinante (27). En elcaso de que él miembro sero p o s i t ivo sea la mu j e r, pa-rece existir una tasa de embara zo más baja compara-do con mu j e res sin infección por VIH de una edad se-m e j a n t e, pudiendo ser esto debido al propio VIH o lamedicación antirre t rov i ral (28). Por otro lado la edadde la mu j e r, part i c u l a rmente cuando es superior a 35años, es una va ri able importante que afecta la fe rt i l i-dad y debería ser tomada en consideración. En re s u-men, dada su simplicidad, debería de re a l i z a rse unaevaluación del esperm i ograma antes de cualquier in-tento rep ro d u c t ivo, así como otras determ i n a c i o n e s

básicas como pru ebas hormonales, ecografía pélvica,dejando otras técnicas como la histero s a l p i n gagrafía sih u b i e ra algún antecedente médico que lo aconsejara .

CÁLCULO DE LA VENTA NA DEF E RT I L I DAD FEMENINA

Aquellas parejas sero d i s c o rdantes para el VIHq u e, después de haber recibido info rmación y eva l u a-ción médica detallada, se hayan decidido por intentarel embara zo nat u ral, deben re s t ri n gir las re l a c i o n e ss exuales ab i e rtas a los días de mayor fe rtilidad fe m e-nina. Es posible establecer con bastante precisión laventana peri ov u l at o ria mediante alguna de las si-guientes técnicas:

- Tests de Ovulación: Se basan en la determ i n a-ción de las concentraciones de LH en orina mediantet i ras re a c t ivas. El día de test positivo y los dos si-guientes son los de mayor pro b abilidad de embara zo .Existen va rias marcas comercializadas (DonnaTe s t ,Clear Plan Easy, Pri m atime Orina, Ovultest).

-Monitor de fe rt i l i d a d : C u a n t i fican estradiol yLH en orina mediante tiras re a c t ivas que se leen en unmonitor de bolsillo. Tienen una fi abilidad eleva d a(99%) para identificar los días fértiles e infértiles dela mujer (29). Existen va rias marcas comerc i a l i z a d a s( Pe rsona o Clearplan Easy).


1: Proceso oportunista activo (SIDA )

2: Complicaciones relacionadas con el VIH (pro c e s o sa u t o i n munes, toxicidad por antirre t rov i rales, enfe r-medades de transmisión sexual, hep atitis crónica,e t c. )

3: Recuento de linfocitos CD4+ <200 células/(L

4: RNA-VIH plasmático detectable (>50 copias/mL) enlos últimos 3-6 meses

5: Mala tolerancia o adherencia a losa n t i rre t rov i ra l e s , i n d ependientemente de la cargaVIH

6: Detección de RNA-VIH en semen o flujos vaginales

Tabla 2Situaciones clínicas en las que debe desaconsejarse fo r-

malmente el embara zo en parejas sero d i s c o rdantes para elV I H .

P ROFILAXIS DE LA TRANSMISIÓNM AT E R N O F E TAL DEL VIH

La administración de zidovudina durante el emba-ra zo, el parto y en las pri m e ras semanas al recién na-cido, reduce la tasa de transmisión ve rtical del VIHen 67.5 veces (30). Po s t e ri o rmente se ha demostra d oque esta eficacia puede mejora rse con otras estrat e-gias terapéuticas; en concreto, con la administra c i ó ndel TARGA a la madre el ri e s go de transmisión ma-t e rn o - fetal se encuentra en el 1-2% (31).

FAC TORES RELAC I O NADOS CON LATRANSMISIÓN PERINATA L

C a rga viral plasmática: h ay una correlación di-recta entre la carga viral plasmática mat e rna y la pro-b abilidad de transmisión peri n atal, que oscila desdeel 41% si la madre tiene una carga viral superior a100.000 copias por mililitro a <1% si ésta es infe ri o ra 1.000 copias de ARN-VIH por mililitro (32). A pe-sar de estos hallazgos, se debe enfatizar que no hayningún valor de carga viral que pueda ser considera d ocomo completamente seg u ro, ya que otros fa c t o re spueden también influir en la transmisión. Así, en unanálisis de siete estudios pro s p e c t ivos, se regi s t ra ro n44 casos de transmisión del VIH a recién nacidos de1.202 mu j e res con carga viral infe rior a 1.000 copiasde ARN-VIH por mililitro (33).

A d m i n i s t ración de zidov u d i n a : este fármaco de-bería incluirse siempre que sea posible en régimen tri-ple administrado a una embarazada. El beneficio de laz i d ovudina sobre la transmisión peri n atal del VIH pa-rece ir más allá de la reducción de la carga viral (34),pues se sigue observando protección frente a la tra n s-misión ve rtical a pesar de la presencia de re s i s t e n c i a s(35). Un análisis del PACTG 076 mostró que la zido-vudina reduce signifi c at ivamente la transmisión peri-n atal incluso cuando la carga viral es infe rior a 1.000copias de ARN-VIH por mililitro. Algunos autore sproponen el uso de zidovudina en monoterapia en em-b a razadas con carga viral infe rior a 1.000 copias deARN-VIH por mililitro y número elevado de linfocitosCD4+ (36). Desde nu e s t ro punto de vista esta estrat e-gia sólo se puede justificar si no es posible administrarterapia triple, pues el uso de antirretrovirales en mono-terapia se asocia con el desarrollo de resistencias.

Empleo de cesáre a : en embarazadas con ARN-VIH superior a 1.000 copias por mililitro se ha com-p robado que evitar el paso por el canal del parto re d u-ce el ri e s go de infección peri n atal. En mu j e res con

v i remia indetectabl e, la decisión de efectuar cesáre aestá basada en el balance ri e s go - beneficio, ya quep a rece que existir un lige ro incremento del ri e s go enla cirugía tanto para la madre como para el niño (37).Las principales complicaciones de la cesárea son lasi n fecciones puerp e rales, que ocurren con mayor fre-cuencia en el caso de procedimiento no electivo, mal-nu t rición, obesidad, tabaquismo, infecciones ge n i t a-les, mala situación socioeconómica, parto pro l o n ga d oy ru p t u ra precoz de membranas. Actualmente la re c o-mendación más aceptada es ofrecer cesárea electivaen la semana 36 a madres con viremia superior a1.000 copias de ARN-VIH por mililitro (38).

Lactancia mat e rn a : el ri e s go de transmisión delVIH por lactancia mat e rna está en 10-16% (39), y pa-rece ser mayor en los pri m e ros 4 a 6 meses postpart o .Está fo rmalmente desaconsejada siempre que sea po-s i ble alimentar al recién nacido por métodos art i fi c i a-les.

A S P E C TOS ÉTICOS

El consejo rep ro d u c t ivo a parejas sero d i s c o rd a n t e spuede plantear pro blemas éticos que merecen una re-fl exión final. Por mu cho que los avances médicos ha-yan reducido los ri e s gos, cualquier intento rep ro d u c t i-vo entraña una posibilidad de transmisión del VIH. Enel mejor de los casos, la pro b abilidad de tra n s m i s i ó nm at e rn o fetal del VIH no será infe rior al 1%. En ésta,como en otras enfe rmedades tra n s m i s i bles, la pare j aestá en la obl i gación, pero también en el dere cho, deva l o rar los ri e s gos y beneficios relacionados con susdeseos de reproducción (40). De acuerdo con otros au-tores, se respetarán los principios éticos siempre que elri e s go asumido sea bajo, se hayan tomado todas lasmedidas razonables para reducirlo y, la pareja esté dis-puesta a hacerse cargo del recién nacido aunque resulteinfectado.

La tasa de transmisión hori zontal del VIH es mu ybaja, siempre que se cumplan unas condiciones médi-cas adecuadas, aunque hay comunicados casos espo-rádicos en relación con intentos rep ro d u c t ivos por vían at u ral o asistida. La pareja debe conocer estos dat o s ,así como las estrat egias que permiten minimizar losri e s gos (41).


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Po n e n c i a

C y t o l ogical and Expression Studies and Quantitat ive Analysis of theTe m p o ral and Stage Specific Effects of Fo l l i cle Stimu l ating Hormone andTe s t o s t e rone During Cocultures of the Normal Human Seminife ro u sE p i t h e l i u m

Rosália Sá3, Rui Neve s4, Susana Fe rn a n d e s4, Cláudia Alve s4, Filipa Carva l h o4, Jo a q u i n aS i l va5, Nieves Cre m a d e s6, Elsa Olive i ra3, Isabel Malheiro7, Alberto Barro s4 , 5 and Mári oS o u s a3

3L ab Cell Biology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), Unve rsity ofPo rto, Po rt u gal. 4D ep a rtment of Genetics, Faculty of Medicine, Unive rsity of Po rt o ,Po rt u gal. 5C e n t re for Rep ro d u c t ive Genetics Alberto Barros, Po rto, Po rt u gal. 6IVF Unit,D ep a rtment of Obstetrics and Gynecology, General Unive rsity Hospital of Alicante, Spain.7L ab Cytogenetics, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), Unive rsity ofPo rto, Po rt u ga l

D evelopment of methods for the study of humanin vitro sperm at ogenesis remain crucial for deciphe-ring the mechanisms gove rning male ge rm cell pro l i-fe ration, meiosis and diffe re n t i ation, besides being ani nva l u able tool for future clinical ap p l i c at i o n s .Successful sperm at ogenesis in vitro has not yet beena ch i eved in mammals. In the human, isolated earlyround sperm atids we re fi rst shown to mat u re into lat es p e rm atids and sperm at o zoa in about 7-12 days wh e nc u l t u red on Ve ro cell monolaye rs [1] or in Ve ro cellconditioned medium, giving rise to normal bl a s-t o cysts after ex p e rimental microinjection [2], andthen cl i n i c a l ly used to obtain normal proge ny [3].C o c u l t u res of Sertoli and diploid ge rm cells from in-fe rtile patients we re therein attempted using Ve ro cellconditioned medium supplemented with synthetic se-rum substitute, FSH and testostero n e, and shown thatabout 2-3 weeks of culturing we re needed to ori gi n a-te late sperm atids [4]. This was later confi rmed by in

v i t ro diffe re n t i ation of whole testicular ge rm cell sus-pensions using 3D-cultures in a mouse collagen ge lm at rix supplemented with fetal bovine serum, FSHand testosterone [5].

In rodents, sperm at ogonia we re unable of re s u-ming diffe re n t i ation when seminife rous tubule frag-ments containing Sertoli and stem ge rm cells we rec u l t u red for 2 weeks [6]. If seminife rous tubules alsocontained sperm at o cytes, then new round sperm at i d s(6-10%) fo rmed after 21 days of culture, thus confi r-ming successful meiosis resumption in vitro [7].E x p e riments with dissociated mouse Sertoli and di-ploid ge rm cells also demonstrated that late pachy t e-ne sperm at o cytes we re able to complete the twomeiotic divisions after 2 weeks of culture, althoughthe new ly fo rmed round sperm atids remained unabl eto diffe re n t i ate in vitro [8, 9]. Use of serum has alsobeen described as a sufficient stimulus to help bov i n es p e rm at ogonia A to diffe re n t i ate into round sperm a-

2Correspondence: Mário Sousa, MD, PhD, Lab Cell Biology,Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS),University of Porto, Largo do Prof Abel Salazar 2, 4099-003Porto, Portugal, T: 351 22 206 22 17, F: 351 22 206 22 32, E:[email protected]

1Supported in part by Governmental and European Communityfunds, Foundation for Science and Technology, Ministry ofScience, Technology and Superior Education, for a PhD grant toRSá (SFRH/BD/23616/2005) and research grants to MSousa(POCI/SAU-MMO/60709/60555/59997/04; UMIB).

tids after 3 months of in vitro culture, although re-constitution of the entire sperm i ogenic cy cle re m a i-ned unsuccessful [10, 11]. Successful culture of mou-se male stem ge rm cells was also demonstrated tooccur using seru m - f ree medium, supplemented withcytokines and growth fa c t o rs, on mouse embryonic fi-b ro blast feeder laye rs or laminin-coated plates wit-hout feeder cells. Howeve r, in vitro diffe re n t i ation ofthese cells lines was never documented [12, 13].C o c u l t u res of mouse stem ge rm cells with a mouseS e rtoli cell line in the presence of serum also showe dt h at meiosis entry is possibl e, but that sperm atid dif-fe re n t i ation only occurs from late pachytene and se-c o n d a ry sperm at o cytes [14]. This was confi rmed bystudies using mouse immort a l i zed sperm at ogo n i a[15], mouse pre - l eptotene sperm at o cytes [16] and ratp a chytene sperm at o cytes cultured on Sertoli cell mo-n o l aye rs [17], wh i ch even in the presence of seru mwe re only cap able of re a ching the round sperm at i ds t age.

To study in vitro the human normal sperm at oge n e-sis, a micromethod of puri fi c ation and culture ofS e rtoli cells, sperm at ogonia A, sperm at o cytes ande a rly round sperm atids was ap p l i e d. Controlled cultu-res we re used for fo l l owing each individual cell fat e.Meiotic resumption and sperm atid diffe re n t i ation we-re quantified during 2-3 week cocultures. BrdU incor-p o ration, gene ex p ression, transmission electron mi-c ro c o py and fl u o rescent in situ hy b ri d i z ation we reused to analyse ge rm cell pro l i fe ration, cell integri t yand normal meiotic segregation. The mechanism ofcell dege n e ration was eva l u ated by gene ex p re s s i o n ,e l e c t ron micro s c o py and caspase-3 activity [1-4, 18-20]. Cytological quantitat ive data of Sertoli and pre-meiotic ge rm cell cocultures isolated from norm a ltesticular biopsies demonstrated that cells we re abl eto pro l i fe rate (4%), complete meiosis (6.7%) and dif-fe re n t i ate into late round (54%), elongating (49%)and elongated (17%) sperm atids at phy s i o l ogical timed e l ays (2 weeks) under FSH (50-500 UI) +Te s t o s t e rone (1-10 micromoles/L) stimu l ation. Cellskept normal meiotic segregation (90-98%), ch ro m o-some complements and specific gene ex p ression pro-files (K I T L G, KIT, MAGEA1, POU5F1, MLH1, HS -PA 2 and S PA N X A 1). FSH+Te s t o s t e rone stimu l at e ds p e rm at ogonia pro l i fe ration and Sertoli cell surv iva l .FSH and especially FSH+Te s t o s t e rone increased di-ploid ge rm cell surv ival in the fi rst week, wh e re a so n ly FSH+Te s t o s t e rone we re able to inhibit cell deat hin the second week of culture. FSH and especiallyF S H + Te s t o s t e rone also activated meiosis re s u m p t i o n ,although re s t ricted to late pachytene and secondarys p e rm at o cytes. On the contra ry, sperm i ogenesis wa s

o n ly stimu l ated by FSH+Te s t o s t e ro n e. Expre s s i o nstudies showed that apoptosis (CASP3, CASP8,CASP9, FA S, BA X and B C L 2) was induced at the nu-cleus of diploid cells and in nu clear and cy t o p l a s m i cc o m p a rtments of sperm atids, mainly tri gge red by theFas pat h way. Although connections between Sert o l iand premeiotic ge rm cells we re part i a l ly re a c q u i re d,the same did not ap p ly to sperm atids, thus sugge s t i n gt h at FSH, as potentiated by testostero n e, was unabl eto render Sertoli cells competent to bind round sper-m atids. Data thus show that pro l i fe ration, meiosis ands p e rm i ogenesis proceeded norm a l ly and at a phy s i o-l ogical pace, with meiosis resumption being re s t ri c t e dto late pachytene and secondary sperm at o cytes, andt h at the limitation of haploid ge rm cell deve l o p m e n tis pro b ably associated with the inability to re e s t abl i s hi n t e rcellular junctions with Sertoli cells. In concl u-sion, normal sperm at ogenic premeiotic ge rm cellsm ay be safe ly cultured in vitro on tube and thus cl i n i-c a l ly applied to putat ive ly rescue patient´s incompletes p e rm at ogenesis. Howeve r, one should expect sper-m atid mat u ration defaults, wh i ch should be ove rc o m ewith the simultaneous use of pre i m p l a n t ation ge n e t i cd i ag n o s i s .

R E F E R E N C E S

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Comunicaciones Orales Seleccionadas

bl a n c a


Po n e n c i a

Comunicaciones OralesS e l e c c i o n a d a s

FIV/ICSI vs FIV/ICSI +Scre e n i n gGenético Pe rimplantacional (PGS) enp a rejas sin alteraciones cro m o s ó m i c a s .R evisión sistemática y metanálisis

Checa MA1; Alonso P2; Sola I2; Robles A1;C a rre ras R1; Balasch J3

1S e rvicio de Obstetricia y Ginecologi a .Hospital del Mar. IMAS. Unive rs i t atAutònoma de Barcelona. Barc e l o n a .2C e n t ro Coch rane Ibero a m e ricano Serv i c i ode Epidemiología Clínica y Salud Públ i c a .Hospital de la Sta Creu i St Pa u ,U n ive rsidad Autónoma de Barcelona. Casade Convalescència, Barcelona. 3I n s t i t u tClínic de Ginecologia, Obstetrícia iN e o n at o l ogia. Unive rs i t at de Barc e l o n a ,Hospital Clínic, Institut d’Inve s t i ga c i o n sBiomèdiques August Pi I Sunye r,B a rc e l o n a .

O b j e t ivo :Va l o rar si el PGS aumenta las tasas derecién nacido vivo y las tasas de embara zo en curs oen las parejas sometidas a FIV/ICSI.

M at e ri a l : Realizamos una revisión sistemática delas bases electrónicas desde su creación hasta di-c i e m b re del 2007: MEDLINE, EMBASE, Th eC o ch rane Central Register of Controlled Tri a l s(CENTRAL), and the Center for Rev i ews andD i s s e m i n ation dat abases Así como los ab s t racts dep u blicados en la ESHRE y la ASRM. Únicamente sei n cl u ye ron los estudios pro s p e c t ivos y ra n d o m i z a d o sque comparaban los ciclos de FIV/ICSI frente a losc i clos que re a l i z aban FIV/ICSI + PGS. Todo el análi-sis se realizó bajo la premisa de intención de trat a r

R e s u l t a d o : I d e n t i ficamos 328 citas bibl i ogr á fi c a s

Los rev i s o res tuvieron una buena concordancia kap p a(0.73; 95% CI 0.58-0.89) a la hora de seleccionar los es-tudios. Al final se incl u ye ron 7 ensayos y 1 fue ex cl u i d opor no haber publicado datos. Estos 4 estudios incl u ye-ron 809 mu j e res. Presentamos los resultados de la si-guiente fo rma %FIV/ICSI+PGS vs %FIV/ICS; RiesgoR e l at ivo e IC 95% y nu m e ro eventos menos que se pro-ducen por 1000 pacientes al aplicar PGS. Recién nacidov ivo: 17.5% vs 24.8%; RR 0.70 (0.53-0.93); 136 eve n t o smenos con PGS. Embara zo en Curso:19.9% vs 27.6%;RR 0.71 (0.56-0.89); 192 eventos menos con PGS.E m b a ra zo clínico: 25.0% vs 35.0%; RR 0.70 (0.58-0.85); 358 eventos menos con PGS. Abortos: 10.3% vs11.4% RR 0.91(0.63 to 1.32)

C o n cl u s i o n e s : La realización del PGS a las pare-jas que no presentan alteraciones cromosómicas noi n c rementa la tasa de recién nacidos vivos ni los em-b a ra zos en curs o .

Relación entre la fragmentación del DNAespermático y las tasas de implantación,embarazo bioquímico y evolutivo, y deaborto espontáneo en ciclos de FIV

P u che C; Rabanal A; Castello C;Busquets A; Fa rre ras A;H e rnández M; Hernández F;Velilla E; García F; López-Te i j ó nM; Alva rez JG

Instituto Marqués. Barc e l o n a

O b j e t ivo : Existe cierta controve rsia sobre una po-s i ble relación entre fragmentación del DNA esperm á-

tico (DFI) y las tasas de embara zo en ciclos de in vi-t ro (FIV). Por otra part e, estudios previos demu e s t ra nque el DFI es más alto en esperm at o zoides eya c u l a-dos que en testiculares. El objetivo de este estudio fuec o rrelacionar las tasas de implantación, embara zobioquímico y evo l u t ivo, y ab o rto en ciclos de FIV cone s p e rm at o zoides testiculares vs. eyaculados con unDFI en semen > 20%.

M at e ri a l : Se eva l u a ron un total de 72 ciclos deFIV en los que se determinó el DFI y las tasas de im-plantación, embarazo bioquímico y evolutivo, y abortoen ciclos con esperm at o zoides testiculares (n=42) vs.eyaculados (n=30). En todos los casos, el semen delvarón tenía un DFI patológico en semen (> 20% medi-do por TUNEL y citometría de flujo). Se realizó análi-sis estadístico mediante test Chi-cuadrado (95% CI).

R e s u l t a d o : Las tasas de implantación, embara zobioquímico, embara zo evo l u t ivo y ab o rto en cicl o scon esperm at o zoides testiculares vs. eyaculados fue-ron del 28,09%, 2,5%, 42,5% y 5,88% vs. 6,56%,6,90%, 13,79% y 75%, re s p e c t iva m e n t e. Estas dife-rencias fueron estadísticamente signifi c at ivas para latasa de implantación (p=0.0021), embara zo evo l u t ivo(0,035) y de ab o rto espontáneo (0,017) pero no parala tasa de embara zo bioquímico.

C o n cl u s i o n e s : Las tasas de implantación y emba-ra zo evo l u t ivo en ciclos con un DFI en semen > 20%son signifi c at ivamente más altas cuando se utilizane s p e rm at o zoides testiculares. Por otro lado, las tasasde ab o rto son signifi c at ivamente más bajas cuando seutilizan esperm at o zoides testiculare s .

D i fe rente regulación del VEGF en la indu-cción de la maduración final ovo c i t a ria cona n á l ogos de la GnRH ve rsus hCG: una ex-plicación a la reducción del Síndrome deH i p e re s t i mulación Ovárica (SHO)

C e rrillo M; Rodríguez S; Mayo ral M;M a rtínez-Salazar J; Pa checo A2;G a rcía Velasco JA2.

1Instituto Valenciano de Infe rt i l i d a dM a d ri d. 2U n ive rsidad Rey J. C a rlos

O b j e t ivo: El SHO es una complicación de TRA

que depende de la administración de hCG. La induc-ción de la maduración ovo c i t a ria con un análogo (a)de la GnRH en vez de hCG permite obtener igual nú-m e ro de ovocitos sin RSHO. El VEGF es un media-dor vascular implicado en la pat ogénesis del SHO li-b e rado tras administrar hCG. Este estudio inve s t i ga lamodulación del VEGF tras la maduración ovo c i t a ri acon aGnRH ve rsus hCG.

M at e ri a l : Estudio pro s p e c t ivo de cohortes re a l i-zado en Nov i e m b re- Diciembre de 2007. El pro t o c o l oconsistió en estimulaciones ov á ricas con dosis simila-res de FSHr, uno con protocolo largo con ago n i s t a(n=19) y otro con antagonistas (n=20). Al 1º se le ad-ministró hCGr y al 2º un bolo de agonista de laGnRH (0,2mg tri p t o relina sc) cuando tenían fo l í c u l o sde >18mm de diámetro; el día de la hCG y el de lapunción se re c ogió plasma, y se re c ogió líquido fo l i-c u l a r. Los va l o res de VEGF fueron determinados conkit comercial de ELISA.

Resultado: El día de la hCG y el día de la punción,ambos grupos mostra ron niveles de VEGF en plasmasimilares (158 ± 26 vs 173 ± 23 ng/mL y 193 ± 28 vs219 ± 27 ng/mL). Cuando analizamos el líquido fo l i-cular, las diferencias fueron estadísticamente significa-tivas, resultando menores del grupo donde no se utilizóhCG (1207 ± 135 vs 1666 ± 53 ng/mL, p<0.01)

C o n cl u s i o n e s : La menor producción de VEGFpor las células de la gra nulosa al emplear un aGnRHp a ra inducir la maduración ovo c i t a ria puede ex p l i c a rla ausencia de SHO con este pro t o c o l o .

Tra n s fe rencia selectiva de un embri ó n(TES-1): Tasa de embara zo acumulada conlas cri o t ra n s fe rencias (CT) de su cicl oFIV/ICSI. Análisis de 5 años de ex p e ri e n c i a

D Rodríguez; R Tur; M Pa rri ego; IRodríguez; B Coroleu; PN Barri

S e rvicio de Medicina de laR ep roducción. Dep a rtamento deO b s t e t ricia, Ginecología yR ep roducción. Institut Unive rs i t a riD exeus. Barc e l o n a

O b j e t ivo: -Analizar resultados de TES-1 en com-



p a ración a TES-2 en un grupo de mu j e res de bu e np ronóstico. -Tasas de embara zo y nacido vivo acumu-ladas, incl u yendo tra n s fe rencias de los embri o n e sc o n gelados (CT) de su ciclo FIV/ICSI.

M at e ri a l : Análisis pro s p e c t ivo observa c i o n a l( O c t u b re 2002-Diciembre 2006). En mu j e res < 35años, con al menos un embrión óptimo el día de lat ra n s fe rencia, se propuso TES-1. Las que acep t a ro nTES-1 (n= 328) fueron comparadas con las que esco-gi e ron TES-2 (n=300). La tra n s fe rencia se realizó dosdías post punción fo l i c u l a r. Se compara ron re s u l t a d o se n t re ambos grupos. Se calcularon tasas de embara zoclínico y nacido vivo y tasas acumuladas tras los CT.Análisis estadístico: T de Student, Chi cuadrado ytest exacto de Fi s h e r.

R e s u l t a d o : La edad media fue similar en ambosgrupos (TES-2: 30.9± 2.5; TES -1: 30.8 ± 2.4). Las

tasas de embara zo fueron superi o res en TES-2:59.3%, con respecto a TES-1: 46.6%, (p=0.001); asícomo las tasas de embara zo múlt iple: TES-2:G e m e l a r, 26,4%; Triples, 1.1% y en TES-1: Gemelar,0.7%; Triples, 0%, (p=0.001).La tasa de ab o rto fue:TES-2: 15.2%; TES-1: 10.5%, (ns). Las tasas acu-muladas de embara zo (FIV/ICSI+CT) fueron: TES-1: 66,2%; y en TES-2: 69,7%; y las de nacido vivo :TES-1: 52.7% y en TES-2: 55%, no existiendo dife-rencias estadísticamente signifi c at iva s.

C o n cl u s i o n e s : Las tasas acumuladas de embara-zo y nacido vivo, en un ciclo FIV/ICSI son equipara-bles en TES-1 y TES-2. En mu j e res jóvenes con em-b riones óptimos, la TES-1 debería ser pro p u e s t acomo pri m e ra altern at iva, para reducir el número dee m b a ra zos múltiples y con ello el ri e s go obstétrico yp e ri n atal.

po n e n c i a · cols en 2005 (15) comu n i c a ron su ex p e riencia con ia en bajas re s p o n d...

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