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Última revisión: CCDS V20 LRC 19 Junio 2.015 Revisión Junio 2.015 Página 1 de 36 PLAVIX ® 75 mg CLOPIDOGREL Comprimidos recubiertos –Vía Oral VENTA BAJO RECETA FÓRMULA Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel base 75mg (equivalente a 97,875mg de sulfato hidrogenado de Clopidogrel o bisulfato de Clopidogrel). Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, macrogol 6000, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, aceite de ricino hidrogenado, lactosa monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, cera carnauba. ACCIÓN TERAPÉUTICA Antitrombótico / antiplaquetario. Código ATC: B01AC04 INDICACIONES Plavix ® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida: Para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IM), accidente cerebro vascular (ACV) reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de eventos finales combinados de nuevo accidente cerebro vascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otro tipo de muerte vascular. Síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio (IM) sin onda Q), inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario (CABG, por sus siglas en Inglés), se ha demostrado que Clopidogrel disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).

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PLAVIX® 75 mg CLOPIDOGREL

Comprimidos recubiertos –Vía Oral

VENTA BAJO RECETA

FÓRMULA

Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel base 75mg (equivalente a 97,875mg de sulfato hidrogenado de Clopidogrel o bisulfato de Clopidogrel).

Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, macrogol 6000, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, aceite de ricino hidrogenado, lactosa monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, cera carnauba.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antitrombótico / antiplaquetario. Código ATC: B01AC04 INDICACIONES

Plavix® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos en:

Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida:

Para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IM), accidente cerebro vascular (ACV) reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de eventos finales combinados de nuevo accidente cerebro vascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otro tipo de muerte vascular.

Síndrome coronario agudo:

Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio (IM) sin onda Q), inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario (CABG, por sus siglas en Inglés), se ha demostrado que Clopidogrel disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).

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Para pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST se ha demostrado que clopidogrel disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto o accidente cerebro vascular; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).

PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en:

Fibrilación auricular

En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de sufrir eventos vasculares, quienes pueden recibir terapia con antagonistas de la Vitamina K (AVK), los AVK han demostrado estar asociados con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o que con la combinación de clopidogrel y AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares.

En pacientes con fibrilación auricular (FA) quienes tienen al menos un factor de riesgo de sufrir eventos vasculares y quienes no pueden recibir terapia AVK (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, imposibilidad de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normatizado (RIN) según criterio médico, o en los que el uso de AVK no es apropiado), el clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del criterio de evaluación compuesto por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), eventos embólicos sistémicos fuera del SNC (Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente a expensas de la disminución de los eventos cerebrovasculares (Léase Farmacodinamia).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA Farmacodinamia

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos inhibe la agregación plaquetaria. El clopidogrel tiene que ser metabolizado por las enzimas del CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la consiguiente activación mediada por el ADP del complejo de la glucoproteína GPIIb/IIIa, en virtud de lo cual inhibe la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas durante el resto de su vida útil ( aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal tiene lugar a una tasa concordante con el recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas del ADP también resulta inhibida por el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

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Dado que el metabolito activo es formado por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.

La dosis repetida de 75 mg/día produjo un grado sustancial de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP a partir del primer día; esto aumentó progresivamente y alcanzó el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día fue de entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangría regresaron gradualmente a valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días siguientes a la interrupción del tratamiento.

Estudios pediátricos Un estudio aleatorizado, controlado con placebo (CLARINET) no demostró un beneficio clínico de clopidogrel en los recién nacidos e infantes con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar. En este estudio, 906 pacientes pediátricos (recién nacidos e infantes) con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar fueron randomizados para recibir 0,2 mg/kg/día de clopidogrel (n=467) o placebo (n=439) junto con la terapia concomitante de base hasta el momento de la cirugía correspondiente a la segunda etapa. El tiempo medio entre la anastomosis paliativa y la primera administración del medicamento del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron AAS concomitante (en un rango de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo diferencias significativas entre los grupos en el punto final primario que consistía en muerte, trombosis de la anastomosis o intervención cardíaca relacionada antes de los 120 días de edad después de un evento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo de clopidogrel y 90 [20,5%] para el grupo placebo). (Léase “Posología y Método de Administración, Poblaciones Especiales”). El sangrado fue la reacción adversa más frecuentemente informada en ambos grupos, clopidogrel y placebo; sin embargo, no hubo diferencia significativa en la tasa de sangrado entre los grupos.  

Farmacocinética

Absorción

Después de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día, clopidogrel se absorbe rápidamente. La media de los niveles plasmáticos pico de clopidogrel no modificado (aproximadamente 2,2 - 2,5 ng/mL después de una dosis única oral de 75 mg) se presentó aproximadamente 45 minutos después de la dosificación. La absorción es de por lo menos 50%, con base en la excreción urinaria de los metabolitos del clopidogrel.

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Distribución

El clopidogrel y el principal metabolito circulante (inactivo) se ligan de forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/L.

Metabolismo

El clopidogrel es extensivamente metabolizado por el hígado. Tanto in vitro como in vivo, es metabolizado a través de dos vías metabólicas principales: Una mediada por estearasas y que por hidrólisis produce su derivado inactivo el ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y una mediada por múltiples citocromos P450. El clopidogrel se metaboliza primero al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El posterior metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel se traduce en la formación del metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. El metabolito activo es formado principalmente por CYP2C19 y contribuyen otras enzimas CYP, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito tiol activo que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

La Cmax del metabolito activo es dos veces mayor después de una dosis única de carga de 300mg de clopidogrel así como después de una dosis de mantenimiento de 75mg/día por 4 días. La Cmáx ocurre aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la dosis.

Eliminación

Luego de una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en seres humanos, cerca de 50% se excretó por la orina y alrededor de 46% por las heces en el intervalo de 120 horas posteriores a la dosificación. Después de una dosis única oral de 75 mg, el clopidogrel tiene una vida media cercana a las 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas después de administración única y repetida.

Farmacogenética

La CYP2C19 está involucrada en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo con el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional en tanto que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son no funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayor parte de los alelos de función reducida en personas de raza blanca (85%) y metabolizadores lentos en asiáticos

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(99%).Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes, e incluyen, pero no están limitados a, el CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8. Un paciente que es metabolizador lento, presentará pérdida de la función de dos alelos tal como se mencionó arriba.

Las frecuencias publicadas para genotipos de metabolizadores lentos CYP2C19 son aproximadamente 2% para blancos, 4% para negros y 14% para chinos. Hay exámenes disponibles para determinar el genotipo CYP2C19 de un paciente.

Un estudio cruzado de 40 sujetos sanos, 10 por cada uno de los 4 grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrarrápidos, rápidos, intermedios y lentos), evaluó la farmacocinética y la respuesta antiagregante utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de 150 mg/día, cada uno por un total de 5 días (estado estable). No fueron observadas diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo ni al promedio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP), entre los metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo se redujo en un 63-71% comparada con los metabolizadores rápidos. Luego del esquema de dosificación de 300 mg/75 mg, la respuesta antiplaquetaria disminuyó en los metabolizadores lentos en un promedio de IAP (5μM de ADP) de 24% (24 horas) y 37% (Día 5), en comparación con la IAP de 39% (24 horas) y 58% (Día 5) en los metabolizadores rápidos y 37% (24 horas) y 60% (Día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores lentos recibieron un esquema de dosificación de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue de 32% (24 horas) y 61% (Día 5), que fueron mayores que en los metabolizadores lentos que recibieron el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores que recibieron el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg. No se ha establecido, por los resultados de los estudios clínicos, un esquema de dosificación adecuado para esta población de pacientes.

De acuerdo con los resultados anteriores, en un meta-análisis que incluyó 6 estudios con 335 pacientes tratados con clopidogrel en estado estable, se demostró que la exposición al metabolito activo disminuyó en un 28% para los metabolizadores intermedios, y un 75% para los metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5μM de ADP) se disminuyó con diferencias en IAP de 5,9% y 21,4%, respectivamente, en comparación con los metabolizadores rápidos.

La influencia del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos de pacientes tratados con clopidogrel, no ha sido evaluada en estudios clínicos controlados, prospectivos y aleatorizados. Sin embargo, ha habido una serie de análisis retrospectivos, para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel, para los cuales los resultados de genotipificación

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fueron: CURE (n=2721); CHARISMA (n=2428); CLARITY-TIMI 28 (n=227); TRITON-TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como una serie de estudios de cohorte publicados.

En TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes, ya sean metabolizadores intermedios o lentos, obtuvo una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro vascular) o trombosis del stent comparados con los metabolizadores rápidos.

En CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento de la tasa de eventos cardiovasculares únicamente en metabolizadores lentos, en comparación con metabolizadores rápidos.

En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), no se observó incremento en la tasa de eventos basándose en el perfil del metabolizador.

Ninguno de estos análisis fue de tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en los metabolizadores lentos. 

Población especial

Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel en estas poblaciones especiales.

Sexo: En un pequeño estudio en que se compararon hombres y mujeres se observó menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangría. En un estudio clínico controlado de gran tamaño (clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico en pacientes en riesgo de eventos isquémicos: CAPRIE), la incidencia de eventos del resultado clínico, otros eventos adversos clínicos y anormalidad de los parámetros de laboratorio clínico fue similar en hombres y mujeres.

Ancianos: En los voluntarios ancianos (≥75 años) comparados con voluntarios sanos jóvenes no hubo diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría. No se necesita hacer ajustes a la dosificación en los ancianos.

Niños: No hay información disponible.

Deterioro de la función hepática: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, durante 10 días en pacientes con deterioro grave de la función hepática, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La media de la prolongación del tiempo de sangría también fue similar en los dos grupos.

Deterioro de la función renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, en pacientes con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina de 5 a 15

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mL/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos; sin embargo, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día.

Origen étnico: La prevalencia de alelos de CYP2C19 que dan lugar a metabolismo intermedio y deficiente de CYP2C19 difiere de acuerdo con el origen étnico (véase farmacogenética, sección de Acción Farmacológica). En la bibliografía se dispone de pocos datos sobre poblaciones asiáticas que permitan valorar la implicación clínica de determinar el genotipo de esta CYP sobre los eventos del resultado clínico.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Síndrome Coronario Agudo: - Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina

inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con 75 mg a 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) al día. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, recibieron también heparina.

- Para pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrada en combinación con AAS con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede ser iniciado con o sin dosis de carga (en el estudio CLARITY se usaron 300 mg).

Infarto del miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida. Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg.

Fibrilación auricular Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria de 75 mg. AAS (75-100 mg diarios) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel (Léase Farmacodinamia).

Farmacogenética

La condición de metabolizador lento de la vía CYP2C19 se asocia con una disminución de la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel. Un régimen de dosis mayor (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg una vez al día) en metabolizadores lentos, incrementa la respuesta antiplaquetaria (léase Propiedades Farmacocinéticas y Farmacogenética). Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes que sean metabolizadores lentos de la vía CYP2C19. Con los resultados de los ensayos clínicos, no se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes.

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CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes. - Insuficiencia hepática grave. - Hemorragia patológica activa, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal. - Lactancia (Léase Lactancia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Sangrado y desórdenes hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y de reacciones hematológicas adversas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse rápidamente la realización del hemograma y/o otras pruebas, que se consideren apropiadas (Léase “Reacciones Adversas”). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución. Al igual que ocurre con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías y en pacientes que están recibiendo tratamiento con ácido acetil salicílico, heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), o Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Si el paciente debe someterse a una cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, clopidogrel debe ser descontinuado 5 a 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con tendencia al sangrado (particularmente gastrointestinal e intraocular). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel.

Se debe advertir a los pacientes, que cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, un sangrado puede llevar más tiempo del habitual en detenerse e indicarles que deberán reportar a su médico de cualquier sangrado no habitual (sitio o duración). Antes de programar cualquier cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel.

Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) reciente

En pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o accidente cerebrovascular (ACV), quienes están en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha demostrado un incremento de sangrado mayor. Por lo tanto esta combinación se debe realizar con precaución, fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa.

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Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido reportada muy raramente tras la administración de clopidogrel, en ocasiones después de un tratamiento corto. Esta es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma). Hemofilia Adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida después de la utilización de clopidrogrel. En casos confirmados de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por su sigla en inglés), con o sin sangrado, debe considerarse la posibilidad de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por un especialista, y debe suspenderse el clopidogrel. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenética: En pacientes metabolizadores lentos por la vía CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas, forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene un efecto menor sobre la función plaquetaria. Los metabolizadores lentos, con síndrome coronario agudo o que van a intervención coronaria percutánea (ICP), tratados con clopidogrel en las dosis recomendadas, pueden presentar mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19 (véase Farmacocinética, Sección Acción Farmacológica). Hay disponibles pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 de los pacientes. Estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda en la determinación de la estrategia terapéutica. Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes con conocimiento que son metabolizadotes lentos por la vía CYP2C19 disminuido (Léase Farmacogenética; Posología y Modo de administración). Reacción cruzada entre Tienopiridinas Debe evaluarse el historial de hipersensibilidad del paciente a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) dado que reacciones alérgicas cruzadas con otras tienopiridinas han sido reportadas. Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas moderadas a severas tales como, rash, angioedema o reacciones hematológicas tales como trombocitopenia y neutropenia. Pacientes que han desarrollado reacciones alérgicas y/o hematológicas previas a una tienopiridina pueden tener un incremento en el riesgo de desarrollo de la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda la monitorización de la reactividad cruzada

Insuficiencia renal La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal severa. Por lo tanto clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población.

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Insuficiencia hepática La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto clopidogrel se debe usar con precaución en estos pacientes.

Excipientes Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo

Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas en dosis de hasta 500 mg/kg al día y en conejos en dosis hasta de 300 mg/kg al día y no han revelado evidencias de deterioro de la fertilidad o daños fetales debidos al clopidogrel.

No existen, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, este fármaco no deberá ser empleado durante el embarazo, a menos que, en opinión del médico, exista una necesidad claramente definida.

Lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebes durante la lactancia, se debe adoptar una decisión sobre la discontinuación de la lactancia o la discontinuación del medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre durante la lactancia.

INTERACCIONES

Medicamentos asociados con riesgo de sangrado: existe un mayor riesgo de sangrado debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con riesgo de sangrado debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel, trombolíticos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente agentes trombolíticos y heparina con ácido acetilsalicílico.

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Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa: debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los inhibidores de la GP IIb/IIIa, su administración concomitante deberá realizarse con precaución.

Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado con sujetos sanos, clopidogrel no generó la necesidad de modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de heparina y clopidogrel deberá realizarse con precaución.

Anticoagulantes orales: debido al riesgo incrementado de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel, deberá realizarse con precaución.

Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por el clopidogrel, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de clopidogrel y AAS deberá realizarse con precaución, aunque el clopidogrel y el ASA (75-325 mg una vez al día) se han administrado juntos hasta por un año.

Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la ausencia de estudios de interacción con otros AINE, en el presente no está claro si existe un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. La coadministración de clopidogrel y AINE, deberá realizarse con precaución.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución

Otros tratamientos concomitantes: dado que el clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben de manera potente o moderada la vía CYP2C19 (ej., omeprazol). (Léase “Advertencias y Precauciones”, “Farmacogenética” y “Farmacocinética”). Si un inhibidor de la bomba de protones se va a

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utilizar concomitantemente con clopidogrel, considerar el uso del que menos actividad inhibitoria tenga sobre la vía CYP2C19, tal como el pantoprazol.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): en un estudio clínico cruzado, clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y seguida de 75 mg/día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 45% (Día 1) y 40% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria con 5μM ADP fue disminuida en un 39% (24 horas) y en un 21% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente.

En un segundo estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado 12 horas después del esquema estándar de clopidogrel, los resultados fueron similares, lo que indica que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no previene su interacción que parece ser producida por el efecto inhibitorio del omeprazol sobre la CYP2C19.

En un tercer estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado con un esquema de dosis mayores de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg/día), se observó un grado de interacción similar a los señalados en los otros estudios. Sin embargo, la formación de su metabolito activo y la agregación plaquetaria estaban en los mismos niveles que el clopidogrel administrado solo a las dosis estándar.

En un estudio clínico cruzado, en sujetos sanos se les administró clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día) solo y con pantoprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 20% (Día 1) y 14% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria se disminuyó en un 15% (24 horas) y 11% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. Estos resultados indican que el clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol.

El estudio CURRENT comparó dos esquemas de dosis de clopidogrel (Dosis de carga de 600 mg, seguida de 150 mg/día durante 6 días seguidos de 75 mg/día hasta 30 días vs. dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día hasta 30 días). Un subanálisis (n=18432) correlacionó el uso de inhibidores de la bomba de protones (principalmente omeprazol y lanzoprazol) al momento de la aleatorización y del alta hospitalaria, y no ha demostrado interacción entre clopidogrel y el uso de inhibidores de la bomba de protones para el criterio de evaluación primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebro vascular) o cualquier de los criterios de evaluación secundario (incluyendo trombosis del stent).

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Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital o estrógenos.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel.

Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato de CYP2C19) o el RIN en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasis. Sin embargo, en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe CYP2C19. Es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel en forma segura.

Medicamentos sustrato CYP2C8: se ha demostrado que Clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han mostrado que el incremento de la exposición a la repaglinida es debido a la inhibición de CYP2C8 causada por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C8 (ejemplo repaglinida, paclitaxel) debe realizarse con precaución.

Además de los anteriores estudios de interacciones específicas, los pacientes incluidos en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, β-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal e inhibidores del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

REACCIONES ADVERSAS

A) EXPERIENCIA PROVENIENTE DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes, incluyendo más de 12.000 tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en

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comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo y raza.

Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a continuación.

Trastornos hemorrágicos

En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia en pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue la misma (9,3%). La incidencia de casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS.

En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0% y requirió hospitalización el 0,7%. En los pacientes que recibieron AAS, las tasas correspondientes fueron 2,7% y 1,1% respectivamente.

La incidencia total de otras hemorragias fue superior en el grupo de clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% vs. 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura, contusiones y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados mayores y menores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (respectivamente, con tasas de eventos de 3,7 % vs. 2,7 % para mayores y de 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial.

El aumento de sangrado potencialmente fatal en el grupo clopidogrel + AAS comparado al grupo placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs 1,8%). No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de sangrados fatales (0,2% en ambos grupos). La tasa de sangrados mayores sin riesgo de muerte, fue significativamente más alto con clopidogrel + AAS comparado con placebo + AAS (1,6% vs 1,0%) y la incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos.

El porcentaje de eventos de sangrados mayores con clopidogrel + AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), igual que ocurrió con los eventos de sangrados mayores con placebo +AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

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En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de by-pass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% para el grupo clopidogrel + AAS vs 5,3% para el grupo placebo+AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al by-pass aorto-coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para el grupo clopidogrel + AAS y 6,3% para el grupo placebo+AAS.

En el estudio CLARITY, la incidencia de sangrados mayores (definida como hemorragia intracraneal o hemorragia asociada con una caída de la hemoglobina > 5 g/dL) fue similar entre ambos grupos (1,3% vs 1,1% para el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs 0,6% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs 0,7% respectivamente) fue menor y similar en ambos grupos.

En el estudio COMMIT, el índice general de sangrados mayores no cerebrales o sangrados cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% vs 0,5% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).

En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue mayor que en el grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). El sangrado mayor fue sobre todo de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo clopidogrel + AAS; 3,5% en el grupo placebo + AAS) principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos.

Trastornos hematológicos

En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa (<0,45 G/L) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%).

Dos de los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos con valor cero. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con el clopidogrel parece ser bastante bajo, se deberá tener en mente esta posibilidad cuando un paciente que recibe clopidogrel presenta fiebre u otro signo de infección.

Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel.

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La incidencia de trombocitopenia severa (<80 G/L) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS, muy raros casos de recuento de plaquetas <30G/L han sido reportados

En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes que presentaron trombocitopenia o neutropenia fue similar en los dos grupos.

A continuación se presentan otras reacciones medicamentosas adversas clínicamente relevantes agrupadas de los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A con una incidencia <0,1% así como todas las RAMs serias y relevantes con una incidencia <0,1 %.

La siguiente calificación de frecuencia del CIOMS se usa cuando es pertinente: Muy frecuente ≥10 %; Frecuente ≥1 y <10 %; Poco frecuente ≥0,1 y <1 %; Raro ≥0,01 y <0,1 %; Muy raro <0,01 % y desconocida (no puede ser estimada en base a los datos disponibles).

Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico

- Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia. - Raros: vértigo. Trastornos gastrointestinales

- Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal y diarrea. - Poco frecuentes: náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica y

úlcera duodenal. Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación

- Poco frecuentes: aumento del tiempo de sangría y disminución del recuento de plaquetas. Trastornos de piel y anexos

- Poco frecuentes: rash, prurito. Trastornos de los glóbulos blancos y del sistema retículo-endotelial (RES)

- Poco frecuentes: leucopenia, disminución del recuento de neutrófilos y eosinofilia.

B) INFORMACIÓN OBTENIDA POST-COMERCIALIZACIÓN Las reacciones adversas han sido clasificadas bajo los lineamientos de órganos y sistemas. La frecuencia de las siguientes reacciones adversas no son conocidas (no pueden ser estimadas a partir de los datos disponibles).

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Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

- Casos severos de sangrado principalmente en la piel, musculoesqueléticos, ojos (conjuntival, ocular, retinal) y sangrado del tracto respiratorio; epistaxis; hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; casos de sangrado con consecuencias fatales (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal).

- Agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), hemofilia adquirida tipo A.

Trastornos del sistema inmune

- Reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. - Reacciones de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel). Trastornos psiquiátricos

- Confusión, alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso

- Alteraciones del gusto. Trastornos vasculares

- Vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

- Broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofilica.

Trastornos gastrointestinales

- Colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato-biliares

- Hepatitis, falla hepática aguda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

- Rash maculopapular, eritematoso o exfoliativo, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada), síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eczema y liquen plano.

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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo y óseo.

- Artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios

- Glomerulopatía. Trastornos del sistema reproductivo y seno - Ginecomastia Trastornos Generales y en el lugar de administración

- Fiebre. Investigaciones

- Pruebas anormales de la función hepática anormal, incremento de la creatinina sérica.

INCOMPATIBILIDADES

Ninguna conocida

Efecto de los Alimentos

El clopidogrel se puede administrar con o sin alimentos.

POBLACIONES ESPECIALES

Niños No se ha establecido la seguridad y la eficacia en poblaciones pediátricas (Léase “Farmacodinamia).

Ancianos

No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes ancianos.

Deterioro de la función hepática La experiencia terapéutica, es limitada, en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas (véase poblaciones especiales, Sección Acción Farmacológica).

Deterioro de la función renal

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No es necesario hacer ajustes de la dosificación (véase Población especial, Sección Acción farmacológica)

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS

No se ha observado un deterioro del desempeño en la conducción de vehículos o psicométrico después de la administración de clopidogrel.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

Signos y Síntomas: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y en consecuencia posibles complicaciones hemorrágicas.

Manejo: En caso de observar sangrados, debe considerarse la administración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.

ALMACENAMIENTO Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

TODO MEDICAMENTO DEBE CONSERVARSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

PRESENTACIÓN: Estuche por 14 comprimidos Estuche por 28 comprimidos (No todas las presentaciones están disponibles en todos los países) Elaborado por: Sanofi Winthrop Industrie, 1 Rue de la Vierge, Ambares & Lagrave, 33565 Carbon Blanc Cedex, Francia

Importado por:

sanofi-aventis del Perú S.A.

sanofi-aventis de Colombia S.A.

sanofi-aventis del Ecuador, S.A.

sanofi-aventis de Guatemala S.A.

sanofi-aventis de República Dominicana S.A.

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sanofi-aventis de Venezuela, S.A.

Representante exclusivo en Paraguay: sanofi-aventis Paraguay S.A. Avda Costanera y Calle 3. Parque Industrial Barrail. Asunción - Paraguay. Venta autorizada por la Dirección Nacional de Vigilancia Sanitaria del M.S.P. y B.S. Reg. San. M.S.P. y B.S. N°: 05367-03-EF. VENTA BAJO RECETA. “Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Centro de Toxicología del Centro de Emergencias Médicas “Prof. Luís M. Argaña”, Avda. Gral Santos y Manuel Domínguez. Tel 204-800”. Importado de: sanofi-aventis de Panamá S.A. Distribuido en Paraguay por: Distribuidora La Policlínica S.A.

Bolivia: Distribuido por Quimiza Ltda. Q.F. Dra. Jenny Flores.

Actualización: CCDS V20 LRC 19 Junio 2.015 Revisión Junio 2.015

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Clopidogrel Film coated tablets- Oral use

PLAVIX® 75 mg

FORMULA

Each film-coated tablet contains:

Clopidogrel (base)........................................................................................75mg

As Clopidogrel hydrogen sulfate..................................................................97,875mg

Excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, macrogol 6000, hydroxypropyl cellulose, hydrogenated castor oil, monohydrate lactose, hypromellose, titanium dioxide, triacetin, red ferric oxide, carnauba wax traces, q.s.

THERAPEUTIC ACTION

Antithrombotic / antiplatelet

ATC Code: B01AC04

INDICATIONS

Plavix® is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in:

Recent MI, Recent Stroke or Established Peripheral Arterial Disease: For patients with a history of recent myocardial infarction (MI), recent stroke, or established peripheral arterial disease, clopidogrel has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of new ischemic stroke (fatal or not), new MI (fatal or not), and other vascular death. Acute Coronary Syndrome: -For patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction [MI]) including patients who are to be managed medically and those who are to be managed with percutaneous coronary intervention (with or without stent) or CABG (coronary artery bypass graft), clopidogrel has been shown to decrease the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, MI, or stroke as well as the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, MI, stroke, or refractory ischemia, in combination with acetylsalicylic acid (ASA). -For patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction, clopidogrel has been

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shown to reduce the rate of death from any cause and the rate of a combined endpoint of death, re-infarction or stroke, in combination with acetylsalicylic acid (ASA). Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic and thromboembolic events in: Atrial Fibrillation In patients with atrial fibrillation (AF) at increased risk of vascular events who can take vitamin K antagonist (VKA) therapy, VKA has been shown to be associated with a better clinical benefit than acetylsalicylic acid (ASA) alone or the combination of clopidogrel and ASA for the reduction of stroke. In patients with atrial fibrillation who have at least one risk factor for vascular events and who cannot take VKA therapy (e.g., specific risk of bleeding, physician assessment that patient is unable to comply with INR (international normalised ratio) monitoring or that VKA use is inappropriate), clopidogrel is indicated in combination with ASA for the prevention of atherothrombotic and thromboembolic events, including stroke. Clopidogrel in combination with ASA has been shown to reduce the rate of the combined endpoint of stroke, myocardial infarction (MI), non-CNS systemic embolism, or vascular death, largely through a reduction in stroke (see Pharmacodynamics).

PHARMACOLOGICAL ACTION

Pharmacodynamics:

Clopidogrel is a prodrug, one of whose metabolites is an inhibitor of platelet aggregation. Clopidogrel must be metabolised by CYP450 enzymes to produce the active metabolite that inhibits platelet aggregation. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet P2Y12 receptor and the subsequent ADP-mediated activation of the glycoprotein GPIIb/IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation. Due to the irreversible binding, platelets exposed are affected for the remainder of their lifespan (approximately 7-10 days) and recovery of normal platelet function occurs at a rate consistent with platelet turnover. Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited by blocking the amplification of platelet activation by released ADP.

Because the active metabolite is formed by CYP450 enzymes, some of which are polymorphic or subject to inhibition by other drugs, not all patients will have adequate platelet inhibition.

Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day 3 and Day 7. At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg per day was between 40% and 60%. Platelet aggregation and bleeding time gradually returned to baseline values, generally within 5 days after treatment was discontinued.

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Paediatric Studies

A randomised, placebo-controlled trial (CLARINET) did not demonstrate a clinical benefit of clopidogrel in neonates and infants with cyanotic congenital heart disease palliated with a systemic-to-pulmonary arterial shunt. In this study, 906 paediatric patients (neonates and infants) with cyanotic congenital heart disease palliated with a systemic-to-pulmonary arterial shunt were randomised to receive clopidogrel 0.2 mg/kg/day (n=467) or placebo (n=439) along with concomitant background therapy up to the time of second stage surgery. The mean time between shunt palliation and first administration of study medicinal product was 20 days. Approximately 88% of patients received concomitant ASA (range of 1 to 23 mg/kg/day). There was no significant difference between groups in the primary composite endpoint of death, shunt thrombosis or cardiac related intervention prior to 120 days of age following an event considered of thrombotic nature (89 [19.1%] for the clopidogrel group and 90 [20.5%] for the placebo group) (see Dosage and Administration, Special Populations). Bleeding was the most frequently reported adverse reaction in both clopidogrel and placebo groups; however, there was no significant difference in the bleeding rate between groups.

Pharmacokinetics:

Absorption

After single and repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. Mean peak plasma levels of unchanged clopidogrel (approximately 2.2-2.5 ng/mL after a single 75-mg oral dose) occurred approximately 45 minutes after dosing. Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.

Distribution

Clopidogrel and the main circulating (inactive) metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94%, respectively). The binding is nonsaturable in vitro up to a concentration of 100 mg/L.

Metabolism

Clopidogrel is extensively metabolised by the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolised according to two main metabolic pathways: one mediated by esterases and leading to hydrolysis into its inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites), and one mediated by multiple cytochromes P450. Clopidogrel is first metabolised to a 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite. Subsequent metabolism of the 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite results in formation of the active metabolite, a thiol derivative of clopidogrel. The active metabolite is formed mostly by CYP2C19 with contributions from several other CYP enzymes, including CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4. The active thiol

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metabolite which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation. The Cmax of the active metabolite is twice as high following a single 300-mg clopidogrel loading dose as it is after four days of 75-mg maintenance dose. Cmax occurs approximately 30 to 60 minutes after dosing.

Elimination

Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing. After a single, oral dose of 75 mg, clopidogrel has a half-life of approximately 6 hours. The elimination half-life of the main circulating (inactive) metabolite was 8 hours after single and repeated administration.

Pharmacogenetics

CYP2C19 is involved in the formation of both the active metabolite and the 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite. Clopidogrel active metabolite pharmacokinetics and antiplatelet effects, as measured by ex vivo platelet aggregation assays, differ according to CYP2C19 genotype. The CYP2C19*1 allele corresponds to fully functional metabolism while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are nonfuncional. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles account for the majority of reduced function alleles in white (85%) and Asian (99%) poor metabolisers. Other alleles associated with absent or reduced metabolism are less frequent, and include, but are not limited to, CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8. A patient with poor metaboliser status will possess two loss-of-function alleles as defined above. Published frequencies for poor CYP2C19 metaboliser genotypes are approximately 2% for whites, 4% for blacks and 14% for Chinese. Tests are available to determine a patient’s CYP2C19 genotype.

A crossover study in 40 healthy subjects, 10 each in the four CYP2C19 metaboliser groups (ultrarapid, extensive, intermediate and poor), evaluated pharmacokinetic and antiplatelet responses using 300 mg followed by 75 mg/day and 600 mg followed by 150 mg/day, each for a total of 5 days (steady state). No substantial differences in active metabolite exposure and mean inhibition of platelet aggregation (IPA) were observed between ultrarapid, extensive and intermediate metabolisers. In poor metabolisers, active metabolite exposure was decreased by 63-71% compared to extensive metabolisers. After the 300 mg/75 mg dose regimen, antiplatelet responses were decreased in the poor metabolisers with mean IPA (5 μM ADP) of 24% (24 hours) and 37% (Day 5) as compared to IPA of 39% (24 hours) and 58% (Day 5) in the extensive metabolisers and 37% (24 hours) and 60% (Day 5) in the intermediate metabolisers. When poor metabolisers received the 600 mg/150 mg regimen, active metabolite exposure was greater than with the 300 mg/75 mg regimen. In addition, IPA was 32% (24

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hours) and 61% (Day 5), which were greater than in poor metabolizers receiving the 300 mg/75 mg regimen, and were similar to the other CYP2C19 metaboliser groups receiving the 300 mg/75 mg regimen. An appropriate dose regimen for this patient population has not been established in clinical outcome trials.

Consistent with the above results, in a meta-analysis including 6 studies of 335 clopidogrel-treated subjects at steady state, it was shown that active metabolite exposure was decreased by 28% for intermediate metabolisers, and 72% for poor metabolisers while platelet aggregation inhibition (5 μM ADP) was decreased with differences in IPA of 5,9% and 21,4%, respectively, when compared to extensive metabolisers.

The influence of CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients treated with clopidogrel has not been evaluated in prospective, randomized, controlled trials. There have been a number of retrospective analyses; however, to evaluate this effect in patients treated with clopidogrel for whom there are genotyping results: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), as well as a number of published cohort studies.

In TRITON-TIMI 38 and 3 of the cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti) the combined group of patients with either intermediate or poor metaboliser status had a higher rate of cardiovascular events (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to extensive metabolisers.

In CHARISMA and one cohort study (Simon), an increased event rate was observed only in poor metabolisers when compared to extensive metabolisers.

In CURE, CLARITY, ACTIVE-A and one of the cohort studies (Trenk), no increased event rate was observed based on metaboliser status.

None of these analyses was adequately sized to detect differences in outcome in poor metabolisers.

Special populations

The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel is not known in these special populations.

Gender: In a small study comparing men and women, less inhibition of ADP-induced platelet aggregation was observed in women, but there was no difference in prolongation of bleeding time. In the large, controlled clinical study (Clopidogrel vs. ASA in Patients at Risk of Ischemic Events; CAPRIE), the incidence of clinical outcome events, other adverse clinical events, and abnormal clinical laboratory parameters was similar in men and women.

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Elderly: In elderly (≥75 years) volunteers compared to young healthy volunteers, there were no differences in platelet aggregation and bleeding time. No dosage adjustment is needed for the elderly.

Paediatric patients: No information available.

Hepatic impairment: After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day for 10 days in patients with severe hepatic impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was similar to that observed in healthy subjects. The mean bleeding time prolongation was also similar in the two groups.

Renal impairment: After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 mL/min), inhibition of ADP induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy volunteers, however, the prolongation of bleeding time was similar to healthy volunteers receiving 75 mg of clopidogrel per day.

Ethnicity: The prevalence of CYP2C19 alleles that result in intermediate and poor CYP2C19 metabolism differs according to ethnicity (see Pharmacokinetics, Pharmacogenetics). From literature, limited data in Asian populations are available to assess the clinical implication of genotyping of this CYP on clinical outcome events.

DOSAGE AND ADMINISTRATION:

Acute Coronary Syndrome : - For patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (unstable

angina/non-Q-wave MI), clopidogrel should be initiated with a single 300-mg loading dose and then continued at 75 mg once daily in combination with 75 mg up to 325 mg of ASA once daily. In CURE, most patients with Acute Coronary Syndrome also received heparin.

- For patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction, the recommended dose of clopidogrel is 75 mg once daily, administered in combination with ASA, with or without thrombolytics. Clopidogrel may be initiated with or without a loading dose (300 mg was used in CLARITY).

Recent MI, Recent Stroke, or Established Peripheral Arterial Disease Clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg.

Atrial Fibrillation Clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg. ASA (75-100 mg daily) should be initiated and continued in combination with clopidogrel (see Pharmacodynamics).

Pharmacogenetics CYP2C19 poor metaboliser status is associated with diminished antiplatelet response to clopidogrel. A higher dose regimen (600-mg loading dose followed by 150 mg once daily) in poor metabolisers increases antiplatelet response (see Pharmacokinetics, Pharmacogenetics).

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Consider the use of higher clopidogrel doses in patients who are poor CYP2C19 metabolisers. An appropriate dose regimen for this patient population has not been established in clinical outcome trials.

CONTRAINDICATIONS

- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. - Severe liver impairment. - Active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial haemorrhage. - Breast-feeding (see lactation). WARNINGS AND PRECAUTIONS

Bleeding and haematological disorders Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever such suspected clinical symptoms arise during the course of treatment (see Adverse Reactions). Because of the increased risk of bleeding, the concomitant administration of warfarin with clopidogrel should be undertaken with caution.

As with other anti-platelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with acetylsalicylic acid, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). If a patient is to undergo elective surgery and an antiplatelet effect is not desired, clopidogrel should be discontinued 5 to 7 days prior to surgery. Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients who have lesions with a propensity to bleed (particularly gastrointestinal and intraocular). Drugs that might induce gastrointestinal lesions (such as acetylsalicylic acid and Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.

Patients should be told that it may take longer than usual to stop bleeding when they take clopidogrel alone or in combination with ASA, and that they should report any unusual bleeding (site or duration) to their physician. Patients should inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery is scheduled and before any new drug is taken.

Recent ischemic stroke In patients with recent transient ischaemic attack or stroke who are at high risk of recurrent ischaemic events, the combination of ASA and clopidogrel has been shown to increase major bleeding. Therefore, such addition should be undertaken with caution outside of clinical situations where the combination has proven to be beneficial.

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Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)

Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) has been reported very rarely following the use of clopidogrel, sometimes after a short exposure. It is characterised by thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anemia associated with either neurological findings, renal dysfunction or fever. TTP is a potentially fatal condition requiring prompt treatment, including plasmapheresis (plasma exchange).

Acquired haemophilia Acquired haemophilia has been reported following use of clopidogrel. In cases of confirmed isolated activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) prolongation with or without bleeding, acquired haemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired haemophilia should be managed and treated by specialists, and clopidogrel should be discontinued. Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogenetics: In patients who are CYP2C19 poor metabolisers clopidogrel at recommended doses forms less of the active metabolite of clopidogrel and has a smaller effect on platelet function. Poor metabolisers with acute coronary syndrome or undergoing percutaneous coronary intervention treated with clopidogrel at recommended doses may exhibit higher cardiovascular event rates than do patients with normal CYP2C19 function (see Pharmacokinetics, Pharmacogenetics). Tests are available to identify a patient's CYP2C19 genotype; these tests can be used as an aid in determining therapeutic strategy. Consider the use of higher clopidogrel doses in patients who are known CYP2C19 poor metabolisers (see Pharmacogenetics, Dosage and Administration).

Cross-reactivity among thienopyridines

Patients should be evaluated for history of hypersensitivity to another thienopyridine (such as ticlopidine, prasugrel) since allergic cross-reactivity among thienopyridines has been reported (see Adverse Reactions). Thienopyridines may cause mild to severe allergic reactions such as rash, angioedema, or haematological reactions such as thrombocytopaenia and neutropaenia. Patients who had developed a previous allergic reaction and/or haematological reaction to one thienopyridine may have an increased risk of developing the same or another reaction to another thienopyridine. Monitoring for cross-reactivity is advised. Renal impairment

Experience with clopidogrel is limited in patients with severe renal impairment. Therefore, clopidogrel should be used with caution in this population.

Hepatic impairment

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Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.

Clopidogrel should therefore be used with caution in this population.

Excipients

Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

Pregnancy

Reproduction studies have been performed in rats at doses up to 500 mg/kg per day and in rabbits at doses up to 300 mg/kg per day and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the foetus due to clopidogrel. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of a human response, this drug should not be used during pregnancy, unless, in the opinion of the physician, there is a clear need.

Lactation

Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in the milk. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to a nursing woman.

INTERACTIONS

Drugs associated with bleeding risk: There is an increased risk of bleeding due to the potential additive effect. The concomitant administration of drugs associated with bleeding risk should be undertaken with caution.

Thrombolytics: The safety of the concomitant administration of clopidogrel, thrombolytics and heparin was assessed in patients with acute myocardial infarction. The incidence of clinically significant bleeding was similar to that observed when thrombolytics and heparin are co-administered with acetylsalicylic acid.

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: As a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors is possible, concomitant use should be undertaken with caution. Injectable anticoagulants: In a clinical study conducted in healthy subjects, clopidogrel did

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not necessitate modification of the heparin dose or alter the effect of heparin on coagulation. Co-administration of heparin had no effect on the inhibition of platelet aggregation induced by clopidogrel. As a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin is possible, concomitant use should be undertaken with caution. Oral anticoagulants: Because of the increased risk of bleeding, the concomitant administration of warfarin with clopidogrel should be undertaken with caution. Acetylsalicylic acid: Acetylsalicylic acid did not modify the clopidogrel-mediated inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiated the effect of acetylsalicylic acid on collagen-induced platelet aggregation. However, concomitant administration of 500 mg of acetylsalicylic acid twice a day for one day did not significantly increase the prolongation of bleeding time induced by clopidogrel intake. As a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and acetylsalicylic acid is possible, concomitant use should be undertaken with caution. However clopidogrel and ASA (75-325 mg once daily) have been administered together for up to one year. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): In a clinical study conducted in healthy volunteers, the concomitant administration of clopidogrel and naproxen increased occult gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of interaction studies with other NSAIDs, it is presently unclear whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding with all NSAIDs. NSAIDs and clopidogrel should be co-administered with caution. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): Since SSRIs affect platelet activation and increase the risk of bleeding, the concomitant administration of SSRIs with clopidogrel should be undertaken with caution. Other concomitant therapy: Since clopidogrel is metabolised to its active metabolite partly by CYP2C19, use of drugs that inhibit the activity of this enzyme would be expected to result in reduced drug levels of the active metabolite of clopidogrel. The clinical relevance of this interaction is uncertain. Concomitant use of strong or moderate CYP2C19 inhibitors (e.g., omeprazole) should be discouraged (see Warning and Precautions and Pharmacokinetics, Pharmacogenetics). If a proton pump inhibitor is to be used concomitantly with clopidogrel, consider using one with less CYP2C19 inhibitory activity, such as pantoprazole. Proton Pump Inhibitors (PPI): In a crossover clinical study, clopidogrel (300-mg loading dose followed by 75 mg/day) alone and with omeprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) were administered for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 45% (Day 1) and 40%(Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. Mean inhibition of platelet aggregation (IPA) with 5 μM ADP was diminished by 39% (24 hours) and 21% (Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. In a second interaction study with omeprazole 80 mg administered 12 hours apart from the clopidogrel standard regimen, the results were similar, indicating that administering clopidogrel and omeprazole at different times does not prevent their interaction that is likely to be driven by the inhibitory effect of omeprazole on CYP2C19.

In a third interaction study with omeprazole 80 mg administered with a higher dose regimen of clopidogrel (600-mg loading dose followed by 150 mg/day), a degree of interaction was observed similar to that noted in the other omeprazole interaction studies. However, active

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metabolite formation and platelet aggregation were at the same level as clopidogrel administered alone at the standard dose regimen.

In a crossover clinical study, healthy subjects were administered clopidogrel (300-mg loading dose followed by 75 mg/day) alone and with pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 20% (Day 1) and 14% (Day 5) when clopidogrel and pantoprazole were administered together. Mean inhibition of platelet aggregation was diminished by 15% (24 hours) and 11% (Day5) when clopidogrel and pantoprazole were administered together. These results indicate that clopidogrel can be administered with pantoprazole.

The CURRENT trial compared 2 dosing regimens of clopidogrel (600-mg loading dose, then 150 mg/day for 6 days followed by 75 mg/day up to 30 days vs. 300-mg loading dose followed by 75 mg/day up to 30 days). A subanalysis (n=18,432) correlated PPI use (mainly omeprazole and pantoprazole) at randomization and hospital discharge and demonstrated no interaction between clopidogrel and PPI use for the primary endpoint (CV death, MI or stroke) or any secondary endpoints, (including stent thrombosis).

A number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitant medications to investigate the potential for pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. No clinically significant pharmacodynamic interactions were observed when clopidogrel was co-administered with atenolol, nifedipine, or both atenolol and nifedipine. Furthermore, the pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly influenced by the co-administration of phenobarbital or estrogen.

The pharmacokinetics of digoxin or theophylline were not modified by the co-administration of clopidogrel.

Antacids did not modify the extent of clopidogrel absorption.

Although the administration of clopidogrel 75 mg/day did not modify the pharmacokinetics of S-warfarin (a CYP2C9 substrate) or INR in patients receiving long-term warfarin therapy, coadministration of clopidogrel with warfarin increases the risk of bleeding because of independent effects on hemostasis. However, at high concentrations in vitro, clopidogrel inhibits CYP2C9.It is unlikely that clopidogrel may interfere with the metabolism of drugs such as phenytoin and tolbutamide and the NSAIDs, which are metabolised by cytochrome P450 2C9. Data from the CAPRIE study indicate that phenytoin and tolbutamide can be safely co-administered with clopidogrel.

CYP2C8 substrate drugs: Clopidogrel has been shown to increase repaglinide exposure in healthy volunteers. In vitro studies have shown the increase in repaglinide exposure is due to

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inhibition of CYP2C8 by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Due to the risk of increased plasma concentrations, concomitant administration of clopidogrel and drugs primarily cleared by CYP2C8 metabolism (e.g., repaglinide, paclitaxel) should be undertaken with caution

In addition to the above specific interaction studies, patients entered into large clinical studies (CAPRIE and CURE) received a variety of concomitant medications including diuretics, beta-blocking agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), anti-epileptic agents, GPIIb/IIIa antagonists and hormone replacement therapy, without evidence of clinically significant adverse interactions.

ADVERSE EVENTS

A) Clinical studies experience:

Clopidogrel has been evaluated for safety in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for 1 year or more. Clopidogrel 75 mg/day was well tolerated compared to acetylsalicylic acid (ASA) 325 mg/day in CAPRIE. The overall tolerability of clopidogrel in this study was similar to ASA regardless of age, gender and ethnicity. The clinically relevant adverse effects observed in CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT and ACTIVE-A are discussed below. Haemorrhagic disorders: In CAPRIE, the overall incidence of bleeding on clopidogrel and ASA was the same (9.3%). The incidence of severe cases was 1.4% and 1.6% in the clopidogrel and ASA groups, respectively. In patients receiving clopidogrel, gastrointestinal bleeding occurred at a rate of 2.0% and required hospitalisation in 0.7%. In patients receiving ASA, the corresponding rates were 2.7% and 1.1%, respectively. The overall incidence of other bleeding disorders was higher in the clopidogrel group (7.3%) compared to ASA (6.5%). However, the incidence of severe events was similar in both treatment groups (0.6% vs. 0.4%). The most frequent events reported were purpura/bruising and epistaxis. Other less frequently reported events were haematoma, haematuria and eye bleeding (mainly conjunctival). The incidence of intracranial bleeding was 0.4% for clopidogrel compared to 0.5% for ASA. In CURE, there was an increase in major and minor bleeding between the clopidogrel + ASA group compared with the placebo + ASA group (event rates 3.7% vs. 2.7%, for major, respectively, and 5.1% vs. 2.4% for minor).The principal sites for major bleeding included gastrointestinal and at arterial-puncture sites.

The increase in life-threatening bleeding in the clopidogrel + ASA group compared to the placebo + ASA group was not statistically significant (2.2% vs. 1.8%). There was no difference between the two groups in the rate of fatal bleeding (0.2% in both groups). The rate of non-life-

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threatening major bleeding was significantly higher in the clopidogrel + ASA group compared with the placebo + ASA group (1.6% vs. 1%), and the incidence of intracranial bleeding was 0.1% in both groups.

The major bleeding event rate for clopidogrel + ASA was dose-dependent on ASA (<100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; >200 mg: 4.9%) as was the major bleeding event rate for placebo + ASA (<100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4.0%).

There was no excess in major bleeds within 7 days after coronary bypass graft surgery in patients who stopped therapy more than five days prior to surgery (4.4% clopidogrel + ASA vs. 5.3% placebo + ASA). In patients who remained on therapy within five days of bypass graft surgery, the event rate was 9.6% for clopidogrel + ASA, and 6.3% for placebo + ASA.

In CLARITY, the incidence of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding associated with a fall in hemoglobin > 5 g/dL) was similar between groups (1.3% versus 1.1% in the clopidogrel + ASA and in the placebo + ASA groups, respectively). This was consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytics or heparin therapy. The incidence of fatal bleeding (0.8% versus 0.6% in the clopidogrel + ASA and in the placebo + ASA groups, respectively) and intracranial hemorrhage (0.5% versus 0.7%, respectively) was low and similar in both groups. In COMMIT, the overall rate of noncerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and similar in both groups (0.6% versus 0.5% in the clopidogrel + ASA and the placebo + ASA groups, respectively). In ACTIVE-A, the rate of major bleeding was greater in the clopidogrel + ASA group than in the placebo + ASA group (6.7% versus 4.3%). Major bleeding was mostly of extracranial origin in both groups (5.3% in the clopidogrel + ASA group; 3.5% in the placebo + ASA group), mainly in the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). There was an excess of intracranial bleeding in the clopidogrel + ASA treatment group compared to the placebo + ASA group (1.4% versus 0.8%, respectively).

There was no statistically significant difference in the rates of fatal bleeding and hemorrhagic stroke (0.8% and 0.6%, respectively) between groups.

Haematological disorders: In CAPRIE, severe neutropaenia (<0.450G/L) was observed in 4 patients (0.04%) on clopidogrel and 2 patients (0.02%) on ASA. Two of the 9599 patients who received clopidogrel and none of the 9586 patients who received ASA had neutrophils counts of zero. Although the risk of myelotoxicity with clopidogrel appears to be quite low, this possibility should be considered when a patient receiving clopidogrel demonstrates fever or other sign of infection. One case of aplastic anaemia occurred on clopidogrel treatment. The incidence of severe thrombocytopaenia (<80G/L) was 0.2% on clopidogrel and 0.1% on

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ASA; very rare cases of platelet count ≤30 G/L have been reported. In CURE and CLARITY, the number of patients with thrombocytopenia or neutropenia was similar in both groups. Other clinically relevant adverse drug reactions pooled from CAPRIE and CURE, CLARITY, COMMIT and ACTIVE-A studies with an incidence < 0.1% as well as all serious and relevant ADR with an incidence < 0.1 % are presented below.

Other clinically relevant adverse drug reactions pooled from CAPRIE and CURE, CLARITY and COMMIT studies with an incidence ≥ 0.1% as well as all serious and relevant ADR with an incidence < 0.1 % are presented below. The following CIOMS frequency rating is used, when applicable: Very common ≥ 10 %; Common ≥ 1 and <10 %; Uncommon ≥ 0.1 and < 1 %; Rare ≥0.01 and < 0.1 %; Very rare < 0.01 %. Central and peripheral nervous system disorders

Uncommon: headache, dizziness, paraesthesia Rare: vertigo

Gastrointestinal system disorders Common: dyspepsia, abdominal pain, diarrhoea Uncommon: nausea, gastritis, flatulence, constipation, vomiting, gastric ulcer, duodenal

ulcer Platelet, bleeding and clotting disorders

Uncommon: bleeding time increased, platelets decreased Skin and appendages disorders:

Uncommon: rash, pruritus White cell and RES disorders

Uncommon: leucopenia, neutrophils decreased, eosinophilia

B) POST-MARKETING EXPERIENCE

Adverse reactions have been ranked under heading of system-organ class. Frequencies for the following adverse reactions are not known (cannot be estimated from available data). Blood and the lymphatic system disorders: Serious cases of bleeding, mainly skin, musculo-skeletal, eye (conjunctival, ocular, retinal) and respiratory tract bleeding, epistaxis, haematuria and haemorrhage of operative wound; cases of bleeding with fatal outcome (especially intracranial, gastrointestinal and retroperitoneal haemorrhage), agranulocytosis, aplastic anaemia/pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), acquired haemophilia A. Immune system disorders: Anaphylactoid reactions, serum sickness Psychiatric disorders:

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Confusion, hallucinations Nervous system disorders: Taste disturbances Vascular disorders: Vasculitis, hypotension Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Bronchospasm, interstitial pneumonitis Gastrointestinal disorders: Colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis), pancreatitis, stomatitis Hepato-biliary disorders: Hepatitis, acute liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders: Maculopapular erythematous or exfoliative rash, urticaria, pruritus, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, acute generalised exanthematous pustulosis (AGEP)), eczema and lichen planus. Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Arthralgia, arthritis, myalgia Renal and urinary disorders: Glomerulopathy Reproductive systems and breast disorders: Gynaecomastia General disorders and administration site conditions: Fever Investigations: Abnormal liver function test, blood creatinine increase INCOMPATIBILITIES

Not applicable

Food Effect Clopidogrel can be administered with or without food. SPECIAL POPULATIONS

Children Safety and effectiveness in paediatric populations have not been established.

Elderly No dosage adjustment is necessary in elderly patients

Hepatic impairment Therapeutic experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses (see Special Population, Section Pharmacological Action).

Page 36: PLAVIX 75 mg CLOPIDOGREL Comprimidos recubiertos –Vía …...Comprimidos recubiertos –Vía Oral VENTA BAJO RECETA FÓRMULA Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel base

 

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Renal impairment No dosage adjustment is necessary (see Special Population, Section Pharmacological Action)

EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES No impairment of driving or psychometric performance was observed following clopidogrel administration. OVERDOSE

Signs and Symptoms: Overdose following clopidogrel administration may lead to prolonged bleeding time and subsequent bleeding complications.

Management: Appropriate therapy should be considered if bleeding is observed. No antidote to the pharmacological activity of clopidogrel has been found. If prompt correction of prolonged bleeding time is required, platelet transfusion may reverse the effects of clopidogrel.

STORAGE CONDITIONS

Store below 30°C.

KEEP ALL DRUGS OUT OF REACH OF CHILDREN.

PRESENTATIONS:

Carton per 14 film coated tablets

Carton per 28 film coated tablets

(Not all the presentations are available in all the countries)

Manufactured by: Sanofi Winthrop Industrie, 1 Rue de la Vierge, Ambares & Lagrave, 33565 Carbon Blanc Cedex, France

Actualización: Update: CCDS V20 LRC 19-Junio 2.015.

Last revision: Junio - 2015