plan nacional de desarrollo glicociencia en...
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PLAN NACIONAL DE
DESARROLLO
GLICOCIENCIA EN SALUD
2016-2021
RED TEMÁTICA DE
GLICOCIENCIA EN SALUD
RED TEMÁTICA DE GLICOCIENCIA EN SALUD
CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA
El Plan Nacional de Desarrollo “Glicociencia en Salud” 2016-2021 fue
elaborado por los siguientes miembros de la Red.
Consejo Técnico Académico
Dr. Iván Martínez Duncker R.
Centro de Investigación en Dinámica Celular
Universidad Autónoma del Estado de
Morelos
Dr. Héctor M. Mora Montes
Universidad de Guanajuato
Dra. Laura Palomares Aguilera
Instituto de Biotecnología, Universidad
Nacional Autónoma de México
Dra. Verónica Vallejo-Ruíz
Centro de Investigación Biomédica de
Oriente
Dr. Edgar Zenteno Galindo
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México.
Miembros Investigadores
Dra. Patricia Gorocica Rosete Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias
Dr. Pedro Antonio Hernández Cruz
Facultad de Medicina y Cirugía
Universidad Autónoma Benito Juárez de
Oaxaca.
Dr. José Luis Montiel Hernández
Facultad de Farmacia
Universidad Autónoma del Estado de
Morelos
Dr. Miguel Ángel Mayoral Chávez
Facultad de Medicina y Cirugía
Universidad Autónoma Benito Juárez de
Oaxaca.
Dra. Yobana Pérez Cervera
Facultad de Odontología
Universidad Autónoma Benito Juárez de
Oaxaca.
Dr. Carlos Josué Solórzano Mata
Facultad de Odontología
Universidad Autónoma Benito Juárez de
Oaxaca.
La Red Temática Glicociencia en Salud fue aprobada por el Consejo
Nacional de Ciencia y Tecnología el 15 de Abril de 2015. En su formación
participaron 11 investigadores de 6 instituciones (Instituto Nacional de
Enfermedades Respiratorias, Instituto Mexicano del Seguro Social, Universidad
Autónoma del Estado de Morelos, Universidad Benito Juárez de Oaxaca,
Universidad de Guanajuato y Universidad Nacional Autónoma de México).
MISIÓN DE LA RED
Crear una estructura de colaboración académica, de naturaleza
multidisciplinaria e interinstitucional, para el desarrollo y fortalecimiento de la
glicociencia en México, conformada por investigadores, tecnólogos y académicos,
nacionales e internacionales, para la formación de recursos humanos de alto
impacto que contribuyan a la generación de avances significativos en pro del
desarrollo de oferta tecnológica, de productos y de servicios que contribuya a
resolver problemas emergentes de salud.
VISIÓN DE LA RED
Ser un modelo de referencia nacional e internacional de colaboración
exitosa para el desarrollo de investigación básica y aplicada de la Glicociencia en
materia salud, contribuyendo así a entender y brindar soluciones en cuanto a
diagnóstico y tratamiento para diversas enfermedades que afectan al ser humano,
generar una nueva cultura de investigación y colaboración en América Latina.
¿QUÉ ES LA GLICOCIENCIA?
La glicociencia es resultado de la confluencia de diversas disciplinas que
incluyen, pero no se limitan, a la microbiología, la bioquímica, la biología celular y
molecular, la química, la física y la biotecnología. Su objeto de estudio son la
estructura y función de los glicanos, uno de los cuatro tipos de macromoléculas
biológicas fundamentales de los seres vivos. Los glicanos son estructuras
formadas por monosacáridos unidos covalentemente entre sí, de forma libre o
conjugada a proteínas o lípidos. Los glicanos son la familia de moléculas
orgánicas más abundantes en el planeta; sin embargo, comparativamente a los
ácidos nucleicos, las proteínas y los lípidos, son las menos estudiadas. Las
propiedades y funciones biológicas asociadas a las estructuras de los glicanos son
de las más diversas en los seres vivos y no menos importantes que las asociadas
a otros tipos de macromoléculas.
Los glicanos los podemos encontrar en gran cantidad sobre la superficie de
todas las células formando el glicocáliz, el cual es indispensable para establecer
procesos de comunicación celular, particularmente en el contexto de organismos
pluricelulares y que incluyen, pero no se limitan, al desarrollo embrionario, grupos
sanguíneos, adhesión celular, en las propiedades y funciones de moléculas
biológicas solubles como los anticuerpos o en la señalización de múltiples
receptores celulares. Existen distintos tipos de glicanos que se unen a otras
biomoléculas y que se sintetizan por vías de glicosilación (co o postrasduccional).
Se identifican distintos tipos de glicanos de acuerdo a su estructura y tipo de
enlace en el glicoconjugado.
• N-glicanos que son unidos al grupo amida de la asparagina o arginina.
• O-glicanos que son unidos al grupo hidroxilo de la serina, treonina,
tirosina, hidroxilisina o hidroxiprolina.
• C-glicanos, que es un forma rara de glicosilación donde el azúcar es
unida al carbono del triptófano.
• Fosfo-glicanos unidos una proteína a través del fosfato de una
fosfoserina.
• Proteoglicanos, que consiste en la unión de glicosaminoglicanos a
proteínas, los cuales también se pueden encontrar en forma libre.
• La glipidación, que es la unión covalente de un glicosli-fosfatidil-inositol
(GPI) de las proteínas para su anclaje a los lípidos de membrana a
través de un enlace glicano
Los glicanos se modifican de manera dinámica durante su síntesis en retículo
endoplásmico o en el aparato de Golgi de acuerdo a las condiciones del
microambiente y señales que reciben las células, generando un rango amplio de
diversidad estructural. Esto se traduce en la riqueza de información biológica y
fisiológica que dichas estructuras contienen y por lo tanto es importante
estudiarlas para entenderlas y poder utilizarlas en beneficio de la ciencia y de la
humanidad.
Adicionalmente, las alteraciones en las vías de síntesis de los glicanos forman
parte del mecanismo fisiopatológico de enfermedades como el Alzheimer, el
cáncer, la diabetes y la obesidad 1,2. En algunas infecciones bacterianas o virales,
las características de los glicanos tanto de los microorganismos como de las
células del hospedero, determinan la susceptibilidad para instalar la infección tal
es el caso del VIH, del rotavirus o de la influenza4,5,6,7. Esto pone de manifiesto la
importancia de la glicociencia, para poder desarrollar herramientas que nos
faciliten el estudio tanto de la estructura como de la función de los glicanos para
encontrar una posible aplicación para el diagnóstico y/o tratamiento de múltiples
enfermedades que aquejan al ser humano.
Actualmente ya existen algunas aplicaciones exitosas de la glicociencia, como
el uso de anticuerpos monoclonales anti-glicoconjugados contra las células
tumorales (ej. melanoma, neuroblastoma)8, en la producción de glicoproteínas
recombinantes de uso terapéutico, como la eritropoyetina9, o de diversos
anticuerpos monoclonales cuyos glicanos definen su estabilidad y/o función
efectora10.
Es un hecho que la glicociencia requiere un enfoque multidisciplinario para
abordar problemas científicos complejos de importancia en salud. La interacción
entre científicos de diversas áreas e instituciones pueden generar consorcios
importantes para el desarrollo y uso eficiente de los recursos y de las plataformas
tecnológicas especializadas ya existentes. Esto permitirá enfocar todos los
esfuerzos y recursos disponibles para realizar el estudio integral de los glicanos en
diversos modelos biológicos y acelerar el cumplimento de metas y objetivos. Lo
anterior significa un área de oportunidad para la Red de Glicociencia en Salud y
para la sociedad. Uno de los objetivos estratégicos de la Red es tomar el liderazgo
para desarrollar e implementar a mediano plazo (5-10 años), un plan estratégico
para lograr que los investigadores e instituciones nacionales e internacionales se
involucren con la causa, para formar equipos multidiciplinarios y redes de alto
desempeño en productividad científica que acelere y genere aplicaciones que
solucionen problemas de salud.
DIAGNÓSTICO DEL ESTADO ACTUAL DE LA GLICOCIENCIA EN MÉXICO
En la búsqueda bibliométrica realizada en Web of Science (WOS) sobre las
publicaciones científicas del periodo 2005-2014, en temas asociados a la
glicociencia (glicoscience, glicobiology, glycoconjugate, glycan, glycoprotein,
glycolipid, fucose, sialic, mannose) se encontró que México ocupa el lugar 43 a
nivel mundial con respecto al número las publicaciones a nivel mundial, con 544
publicaciones en este periodo. En América Latina, México ocupa el 3er lugar
después de Brasil (2,239) y Argentina (890) (Ver Gráfica 1). Los autores en
Estados Unidos (71,841), Japón (21,651), China (19,341), Alemania (18,316) e
Inglaterra (11,772) ocupan los primeros 5 lugares a nivel mundial. Lo anterior
indica un rezago muy importante en la participación de los investigadores en
México en el desarrollo de la Glicociencia, no sólo a nivel mundial sino también
respecto a países líderes en América Latina y otros países emergentes de la
OCDE, como la India (3,214). De acuerdo al WOS, de las 544 publicaciones sólo
184 (33.8%) refieren apoyo del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, lo cual
también indica una necesidad de mayor apoyo por parte del CONACYT para el
impulso de proyectos en glicociencia.
Gráfica 1. Número de publicaciones totales en el periodo 2005-2014 en
Argentina, México y Brasil.
De las publicaciones realizadas en México en dicho periodo se describen
las 24 áreas principales de investigación, tal como se ilustra en la siguiente gráfica
2 (Ver Gráfica 2). Se hace notar que las 5 principales áreas involucran la
Bioquímica y Biología Molecular, la Inmunología, la Microbiología, la Farmacología
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
ARGENTINA BRASIL MÉXICO
Publicaciones científicas en glicociencia en Paises de la OCDE
2005-2014
y las enfermedades infecciosas. Por otra parte, al comparar con autores en
Argentina, Brasil, China y la India, países emergentes en la OCDE, el crecimiento
anual en publicaciones con autores mexicanos prácticamente ha estado
estancado desde el 2005 (ver Gráfica 3).
Gráfica 2. Porcentaje de las principales áreas de investigación de
acuerdo a información de la WOS, correspondiente a las 544 publicaciones
de autores mexicanos en temas relacionados a la glicociencia en el periodo
2005-2014.
BQ/BM 17%
INMUNOLOGÍA 7%
MICROBIOLOGÍA 8%
FARMACOLOGÍA 5%
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
5% QUÍMICA 4%
BIOLOGÍA CELULAR
4% BIOTECNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA
APLICADA 4%
MEDICINA EXPERIMENTAL
5%
BIOFÍSICA 4%
GENÉTICA 4%
CARDIOVASCULAR/CARDIOLOGÍA
4%
PARASITOLOGÍA 3%
NEUROCIENCIAS/NEUROLOGÍA
2%
VETERINARIA 2%
TECNOLOGÍA DE ALIMENTOS
2%
TECNOLOGÍA CIENTÍFICA
3%
ONCOLOGÍA 2%
AGRICULTURA 2%
CIENCIAS DE LA VIDA/BIOMEDICINA
3% VIROLOGÍA
3%
ZOOLOGÍA 2%
HEMATOLOGÍA 2%
PLANTAS 2%
TEMAS
Gráfica 3. Tendencia en el número de publicaciones anuales en el
periodo 2005-2014 en Argentina, México, Brasil y la India (miembro
emergente de la OCDE).
Centros de Referencia
En México, a diferencia de otros países como Argentina, Brasil o el Reino
Unido, no hay centros de referencia en investigación de glicociencia, para lo cual
la Red puede contribuir en reducir este rezago, al participar en proyectos que
lleven al desarrollo de dichos centros de referencia.
Foros en México
En el periodo 2005-2014 en México se ha realizado el I International
Workshop on Glycobiology of Fungi and Protozoans en 2005, V Internacional
Workshop: Molecular Genetics appraoches to the study of human Phatogenic
Fungi 2012, la I reunión nacional de Glicobiología y 3 Congresos
Latinoamericanos de Glicobiología en 2011, 2013 y 2015, organizados por de la
Sociedad Latinoamericana de Glicobiología A.C. En 2014, se realizaron congresos
de sociedades afines que donde se incluían conferencias relacionadas con la
glicociencia, en el XXX Congreso de la Sociedad Mexicana de Bioquímica y el XXI
Congreso de la Sociedad Mexicana de Inmunología, el 4.62% y el
050
100150200250300350400450500550600650700750800850900950
1000
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
ARGENTINA
BRASIL
MEXICO
CHINA
INDIA
6.54%.respectivamente de las conferencias presentadas fueron relacionadas con
el área, lo cual consideramos subrepresenta de manera importante los avances
logrados desde la glicociencia en el área de inmunología y bioquímica.
En el periodo 2011-2014 con respecto a los proyectos aprobados en la
convocatoria de investigación científica básica del CONACYT en México, se
apoyaron solamente 8 proyectos relacionados a Glicociencia, en 2011 se
apoyaron a 3 con un monto total de $5,956,250.00 de un total de 103 relacionados
a áreas afines, lo cual representa el 2.9%; en 2012 se apoyaron a 2 proyectos con
un monto de $2,792,411.00 de un total de 130, lo cual representa el 1.5%; en 2013
se apoyó un proyecto con un monto de $1,598,316.00 de un total de 43 del rubro
en el cual se apoyó dicho trabajo, lo cual representa el 2.3%; en 2014 se apoyaron
2 con un monto de $2,825,000.00 de un total de 105 proyectos lo que representa
solamente el 1.9%. Las áreas de investigación que se han apoyado para
desarrollar proyectos relacionados con Glicociencia son: Investigación
Multidisciplinarias, Medicina, Biotecnología y Química.
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
A partir del análisis de la información de la WOS del periodo 2005-2014,
sobre las áreas de investigación en glicociencia y de los 3 congresos organizados
por la Sociedad Latinoamericana de Glicobiología A.C, se ha definido que existe la
necesidad de enfocar los esfuerzos de la Red a resolver algunos problemas de
salud emergente en nuestro país, en los cuales los carbohidratos están
implicados. Por ello se han identificado 8 ejes centrales, de los cuales por el
impacto que generan en la comunidad científica y en la sociedad, deben de ser
desarrollados programas y proyectos en los próximos 10 años para darle solución
a la problemática implícita identificada en cada uno de los ejes. Para alcanzar esta
meta, debemos consolidar y fortalecer el desarrollo de esta Red Temática en:
1. Análisis estructural de glicanos
2. Biotecnología de glicoproteínas
3. Diabetes y obesidad
4. Cáncer
5. Inmunología
6. Enfermedades Infecciosas
7. Desórdenes congénitos de la glicosilación
8. Desarrollo académico
ESTRUCTURA DEL PLAN
OBJETIVOS ESTRATÉGICOS DEL PLAN
1. Difusión de la Glicociencia en México a través de foros y eventos
2. Establecer programas internacionales de movilidad académica para
capacitar al capital humano y dar retroalimentación a Red
3. Fortalecimiento de plataformas tecnológicas para el estudio de la
glicociencia en México
4. Desarrollo de programas académicos para la formación y capacitación de
capital humano.
5. Identificar la problemática en el área de salud que pueda ser abordada con
un enfoque de la glicociencia.
6. Desarrollo de proyectos entre la academia y la industria que favorezcan la
vinculación de las áreas.
METAS GENERALES A MEDIANO Y LARGO PLAZO (5-10 AÑOS)
1. Consolidar la Red con la participación de miembros académicos y
empresarios
2. Tener un evento anual de la Red de impacto internacional donde participen
todos los miembros de la red para discutir y evaluar el alcance de objetivos
3. Incrementar al 100% el número de publicaciones del área
4. Asociarse a posgrados incorporados al padrón de excelencias de
CONACYT
5. Convenios con hospitales para que los Médicos Residentes realicen su
tesis de especialidad en proyectos básico clínicos del área
6. Contar con convenios y proyectos con la industria
7. Tener acceso a tecnologías de punta para el desarrollo de proyectos
8. Contar con profesionales capacitados en las técnicas y tecnología de punta
que son soporte para el desarrollo de la Glicociencia en México
PROBLEMÁTICA Y RESULTADOS DESFAVORABLES
CAUSA RAÍZ
Muy poca productividad científica nacional en el área.
Se realiza trabajo individualizado.
Uso ineficiente de recursos e infraestructura para el área.
Incremento de casos de enfermedades asociadas a alteración de glicanos.
Poca participación del área científica en la resolución de esos problemas de salud.
Existe un divorcio muy marcado entre la industria y la academia.
Falta desarrollo de proyectos conjuntos con la industria para optimizar recursos e infraestructura.
Poco presupuesto para el desarrollo del área.
Escaso personal especializado.
Programas académicos inexistentes en el área.
Falta de infraestructura y tecnología de punta.
Capacidad instalada deficiente.
No existe un inventario tecnológico del área.
Inexperiencia en vinculación entre la industria y la academia.
Falta de liderazgo en el área.
No hay cultura de trabajo colaborativo multidisciplinario.
No existen objetivos e interese comunes entre los diversos investigadores e instituciones.
ESTRATEGIAS IMPACTO A INDICADORES DE
DESEMPEÑO
Implementar foros de discusión.
Organizar eventos académicos.
Desarrollar planes de estudio en esta ciencia.
Hacer estancias académicas en centros de investigación nacionales e internacionales.
Realizar convenios de colaboración entre instituciones.
Dimensionar la demanda de bienes y servicios para el área.
Desarrollo de proyectos básico-clínicos.
Número de artículos en revistas científicas de impacto.
Número de patentes solicitadas.
Número de proyectos de desarrollo tecnológico en colaboración con la industria.
Número de asesorías hacia la industria.
Número de proyectos de investigación básica.
Número de programas académicos y número de egresados.
Número de convenios interinstitucionales firmados.
Número de eventos académicos realizados.
Inventario de infraestructura disponible y existente a nivel nacional.
De acuerdo al análisis situacional se ha definido el siguiente FODA para los
miembros de la red y para la Glicociencia en México como parte de la estrategia
para alcanzar las metas.
FORTALEZAS
Los objetivos de la red están bien definidos
Tiene una buena estructura organizacional.
Se tiene una red de contactos internacionales.
Los miembros tienen una amplia experiencia en el tema.
La red tiene liquidez para implementar actividades de vinculación.
DEBILIDADES
Número reducido de participante en la red.
Los integrantes no pueden dedicar tiempo completo a los compromisos de la red.
No tenemos experiencia en la consolidación de redes de colaboraciones.
Los miembros de la red están sujetos a los lineamientos y políticas de sus instituciones de adscripción.
OPORTUNIDADES
Numerosos problemas de salud tiene una base en alteraciones de los carbohidratos.
Es una ciencia que es la base de desarrollo tecnológico para el diagnóstico y tratamiento de patologías.
La industrias comparte interese con la red y pueden integrarse como aliado estratégicos.
AMENAZAS
El presupuesto asignado a Ciencia y Tecnología en México no es suficiente para el desarrollo de la ciencia.
En México no hay grupos de investigadores en el área consolidados.
TEMAS PRIORITARIOS DE SALUD PARA IMPLEMENTAR PROYECTOS PARA
DESARROLLAR EN LA GLICOCIENCIA
1.- ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE GLICANOS
El estudio de la estructura de los glicanos es relevante debido a que
muchas de las propiedades físico-químicas y biológicas de los glicanos están
determinadas por ellas, y su caracterización puede ser el fundamento básico para
el desarrollo de tecnologías, enfocadas al diagnóstico y tratamiento de diversas
enfermedades que afectan al ser humano.
Por ejemplo, la importancia de la estructura de los glicanos la encontramos
en la capacidad de unión del virus de la influenza hacia un tejido en particular,
donde el tipo de enlace que se forma entre el ácido siálico es determinante, otro
ejemplo lo encontramos en las lectinas endógenas como las galectinas, que son
proteínas que se unen de manera específica a una estructura determinada de
glicanos e influyen en procesos inmunológicos fisiológicos y patológicos. La
capacidad del organismo de metabolizar solo D-glucosa, y no su enantiómero, L-
glucosa, también resalta la importancia de la caracterización estructural muy
detallada de los azúcares y sus polímeros.
En contraste con otros polímeros biológicos, los glicanos, no están definidos
en un patrón predeterminado como en lo encontramos en las secuencias de DNA
que codifican para las proteínas, sino más bien por la expresión de los genes de
un conjunto de enzimas (glicosiltransferasas) que participan en la síntesis de los
glicanos o de la glicosilación de macromoléculas como las proteínas y los lípidos.
Esto resulta en la muy amplia diversidad de glicanos que existen en un organismo
particular y en cada uno de sus tejidos. El análisis estructural de glicanos es
complicado, lo que representa retos técnicos y tecnológicos para realizarlos. Cierto
grado de definición estructural y que ha permitido históricamente un avance
importante en la comprensión estructural de los glicanos ha sido el uso de las
lectinas, proteínas que reconocen estructuras de carbohidratos con cierta
especificidad, lo cual ha sido útil no sólo para definir la estructura sino además
para purificar glicoproteínas con ciertas características estructurales antes de
realizar análisis de mayor definición.
Ahora bien, ell análisis estructural de los glicanos comprende varios pasos,
los cuales se enumeran a continuación:
a) Determinación del contenido y composición de azúcares. Para el análisis de
glicanos, inicialmente se realiza una hidrólisis química o enzimática, que
resulta en la liberación de residuos de sacáridos que pueden ser entonces
identificados. La forma más común de separar e identificar sacáridos
específicos es utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Se puede utilizar como apoyo la espectrometría de masas, aunque varios
azúcares tienen pesos moleculares idénticos y no pueden diferenciarse por
esta técnica. El uso de detectores de pulso amperométrico después de una
hidrólisis química en condiciones básicas es especialmente adecuada.
Cuando se realiza la hidrólisis enzimática, es posible conocer la identidad
del sacárido e incluso el tipo de enlace al que estaba unido al glicano, pues
las exoglicosidasas son muy específicas. Como resultado de estos análisis
se puede conocer el contenido de cada uno de los residuos de sacáridos
presente en la muestra o determinar la presencia y concentración de un
sacárido específico.
b) Caracterización de glicanos y de los enlaces glicosídicos. El segundo paso
consiste en la recuperación de los glicanos presentes en los diversos
glicoconjugados. Comúnmente los glicanos se liberan utilizando
endoglicosidasas, aunque también pueden utilizarse métodos químicos. El
glicano liberado se puede caracterizar en cuanto a su composición, su
estructura y su abundancia. Instrumentos comunes para realizar estos
análisis son los espectrómetros de masas y el HPLC. La hidrólisis de los
glicanos con distintas exoglicosidasas es una herramienta muy útil para
identificar tanto al sacárido unido al glicano como su enlace específico. Los
arreglos de lectinas o la detección con lectinas son también técnicas muy
utilizadas para la caracterización de glicanos. La caracterización estructural
de glicanos requiere el uso de resonancia magnética nuclear (NMR), con el
inconveniente de que grandes cantidades de muestra (del orden de
miligramos) son necesarias.
c) Caracterización del glicoconjugado. Es necesario conocer el sitio de unión
del glicano al glicoconjugado. En este aspecto, se ha avanzado de forma
importante con la caracterización de glicoproteínas. El uso de
espectrometría de masas acoplado a HPLC es una herramienta muy
poderosa para determinar el sitio de unión de los azúcares en particular.
Otras herramientas necesarias para la caracterización de glicoproteínas es
la resonancia magnética nuclear y la cristalografía de rayos X. Los métodos
y estrategias para caracterizar otros tipos de glicoconjugados, como
glicolípidos, requieren todavía un extenso desarrollo experimental.
d) Glicómica y glicoproteómica. El último nivel de caracterización en las
glicociencias es la caracterización del patrón de glicosilación de sistemas
completos. Los acercamientos de la biología de sistemas permitirán
entender mejor el papel biológico de los glicanos, y en consecuencia, su rol
en enfermedades o en el desarrollo de las mismas. La glicómica se apoya
principalmente en la espectrometría de masas. Requiere aún el análisis
manual de los datos, pues no existen algoritmos como los que se han
desarrollado para estudios proteómicos con el fin de determinar la identidad
de los glicanos encontrados. Estrategias para identificar cambios en el perfil
glicómico en distintos entornos biológicos están en desarrollo.
Estado actual
En México, no se cuenta con la infraestructura adecuada, ni con el
suficiente personal capacitado, para llevar a cabo el análisis estructural de los
glicanos. Además no se tiene un inventario actualizado y accesible a todos los
usuarios potenciales de los equipos disponibles en el país. Muchos de los equipos
existentes, son utilizados para aplicaciones diferentes y están configurados para
esos fines, por lo que para poder utilizarlos es necesario hacer los cambios
necesarios en las conformaciones y configuraciones de los equipos, lo que implica
echar mano de la asesoría técnica especializada de los fabricantes, lo que implica
costos y tiempo.
Dentro de la UNAM, específicamente en el Instituto de Química, el Instituto
de Biotecnología y el Instituto de Investigaciones Biomédicas existen grupos de
investigación que trabajan en la caracterización estructural de glicanos, incluyendo
espectrometría de masas, NMR, HPLC (incluyendo pulso amperométrico),
citometría de flujo, cristalización y difracción de rayos X. El Laboratorio
Universitario de Proteómica, albergado en el Instituto de Biotecnología de la
UNAM tiene la capacidad de caracterizar glicoproteínas. La Universidad Autónoma
del Estado de Morelos alberga al Laboratorio Nacional de Estructura de
Macromoléculas, con capacidad de realizar caracterización estructural de glicanos,
además de contar con varios grupos que trabajan en la glicociencia y que por lo
tanto tienen experiencia en la caracterización estructural de los glicanos. Existe
infraestructura en otras entidades en México que podrían ser utilizadas para el
análisis estructural de glicanos, sin embargo hay carencia de personal altamente
capacitado en el área, quienes harían accesible el uso de la infraestructura
disponible para el análisis de glicanos, además de fomentar la adquisición de
nueva infraestructura física y de interés en el estudio de los glicanos en sus
instituciones.
Fortalezas
Existen grupos de investigadores con mucha experiencia en la
caracterización estructural de glicanos que cuentan con infraestructura
especializada para ese fin, por lo que se pueden desarrollar diversos proyectos en
colaboración con otras instituciones a nivel nacional.
Oportunidades
Existen necesidades manifiestas tanto en la industria como en la academia
de contar con acceso a servicios para caracterización estructural de glicanos, por
lo que hay una potencial demanda de los servicios.
Debilidades
No se cuenta con suficiente personal técnico capacitado para dar respuesta
a la demanda potencial en el análisis estructural de glicanos, ni existen las
suficientes plataformas tecnológicas para cubrirla. La infraestructura de los
laboratorios nacionales y otras unidades de caracterización de macromoléculas
biológicas están subutilizadas para el estudio de los glicanos.
Amenazas
El desarrollo de plataformas tecnológicas en los países desarrollados puede
ser una gran competencia para consolidar y fortalecer la Red nacional. La
dependencia tecnológica de tecnologías importadas impide el crecimiento de
tecnología doméstica y las pocas que existen no son autosustentables.
Metas a 5 años.
1. Incrementar el número de personas capacitadas en el análisis estructural
de glicanos por métodos y técnicas de frontera.
2. Utilizar de manera óptima la infraestructura ya existente en las unidades de
investigación nacionales para el análisis estructural de glicanos, a través de
establecer colaboraciones con los responsables de equipos y con el
personal operativo.
3. Establecer relaciones académicas a largo plazo, a través de convenios de
colaboración, con los responsables de los principales centros
internacionales de investigación, líderes en el análisis estructural de
glicanos, para hacer accesible a los investigadores mexicanos, las técnicas
de frontera, altamente especializadas. De esta manera se podrá aprovechar
la infraestructura ya existente a nivel mundial.
4. Favorecer la vinculación de la academia con la industria a través del
desarrollo proyectos en conjunto.
Metas a 10 años.
1. Fortalecer la infraestructura física para el análisis estructural de glicanos a
través de la gestión en la compra conjunta de equipo básico a través de
proyectos sectoriales que permita realizar investigación de frontera en el
campo.
2. Desarrollar consorcios tecnológicos regionales a lo largo del país haciendo
alianzas estratégicas entre la industria y los centros de investigación con el
fin optimizar la infraestructura disponible para la caracterización estructural
de glicanos desde frentes más sólidos.
3. Incorporar en planes de estudio de ciencias biológicas, medicina,
biotecnología, química farmacéutica y otras carreras afines una materia o
temas específicos en cuanto a la caracterización de glicanos y los retos
analíticos que conlleva.
2.- BIOTECNOLOGÍA DE GLICOPROTEÍNAS
Más del 50% de las proteínas humanas están glicosiladas por lo que la
aplicación de la glicociencia en la biotecnología es muy relevante, en particular en
el campo médico-farmacéutico. Varias enfermedades, como la artritis reumatoide,
el cáncer, enfermedades autoinmunes, entre otros desórdenes; están
estrechamente relacionados con el patrón de glicosilación de proteínas. De ahí
que la industria biotecnológica ha puesto su atención inicialmente en
glicoproteínas, pero se espera que los glicoconjugados en general tengan un
papel más importante como nuevos medicamentos y blancos terapéuticos.
Actualmente los medicamentos biotecnológicos de mayor venta en el mundo son
glicoproteínas. También los medicamentos en desarrollo son mayormente
glicoproteínas, o incluyen proteínas que se unen a glicanos presentes en
glicoconjugados. Dado el papel predominante de las glicoproteínas en la
biotecnología, este texto se centrará en ellas, aunque es importante no perder de
vista a otros glicoconjugados.
La producción biotecnológica de glicoproteínas conlleva retos únicos. Se ha
determinado extensamente que las condiciones de bioproceso determinan el
patrón de glicosilación de las proteínas. Es necesario generar conocimiento que
permita entender el efecto de las condiciones de bioproceso en la fisiología
celular. Conociendo la causa de las modificaciones de los patrones de
glicosilación, será posible identificar los atributos críticos a controlar durante la
producción de proteínas.
Un campo que ahora tiene especial interés en el mundo, es la entrada de
medicamentos biotecnológicos biocomparables. Estos medicamentos de segunda
entrada reciben la autorización para su comercialización, una vez que se ha
vencido la patente del innovador, con base en su similitud fisicoquímica y de
actividad biológica con el innovador. Esto requiere plataformas robustas, bien
establecidas y en el marco de buenas prácticas de laboratorio para la
caracterización de los patrones de glicosilación de las proteínas. Este campo es
especialmente importante para México, pues varias compañías farmacéuticas
nacionales han tomado estas estrategias para penetrar el mercado de los
biotecnológicos.
El papel de la glicosilación en la actividad biológica de las glicoproteínas ha
sido utilizado para producir nuevos medicamentos. Este es el caso de la
darbepoetina, medicamento biotecnológico que tiene la misma secuencia de
aminoácidos que la eritropoyetina, con excepción de la introducción de un nuevo
sitio de N-glicosilación. Esto resultó en una proteína con mayor vida media en el
torrente sanguíneo. Otro ejemplo es la capacidad de modular la función efectora
de anticuerpos monoclonales recombinantes a través de la ingeniería de la
glicosilación de la fracción cristalizable del anticuerpo. Por ejemplo, la presencia
de ácidos siálicos disminuye significativamente la respuesta efectora inducida por
el anticuerpo.
Estas estrategias son solo algunos ejemplos de cómo la glicociencia puede
ser utilizada para el diseño de nuevos medicamentos. Este diseño requiere por un
lado un conocimiento amplio de los factores que determinan el patrón de
glicosilación de las proteínas, del papel de la glicosilación en la función biológica
de las proteínas, así como herramientas para manipular adecuadamente el patrón
de glicosilación de las proteínas.
Un campo adicional de la glicociencia con aplicación biotecnológica es el
estudio de agentes infecciosos y su prevención. Algunas bacterias emulan los
perfiles de glicosilación típicos en glicoconjugados humanos, para poder
permanecer en el cuerpo sin ser detectados por el sistema inmune. Otros,
particularmente los virus, despliegan lectinas en su superficie con afinidad a los
glicoconjugados humanos específicos. El combate de esos agentes infecciosos es
de interés a la biotecnología, la que puede además aportar herramientas para el
estudio y desarrollo de vacunas o terapias.
Estado actual.
México tiene todo el potencial para crecer en el área de la
glicobiotecnología. La glicociencia entra directamente en las áreas de diagnóstico
y los productos derivados de la aplicación de la glicociencia constituyen más del
80% de las ventas en biotecnología a nivel mundial. El 35% de los medicamentos
que solicitan registro ante la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos
Sanitarios (COFEPRIS) son biotecnológicos, de los cuales las glicoproteínas
representan la mayor parte. Actualmente un par de compañías en el país
producen comercialmente glicoproteínas que son utilizadas como medicamentos,
tanto para venta nacional como internacional.
En México, una media docena de compañías se encuentran en el proceso
de obtener el registro como biocomparable y están considerando desarrollar la
capacidad de producción para glicoproteínas recombinantes, particularmente
anticuerpos monoclonales. México tiene un marco regulatorio sólido para el
registro de biocomparables, que al igual que otras agencias regulatorias
internacionales, requiere la caracterización completa y detallada de las
glicoproteínas con el fin de determinar su comparabilidad con un producto de
referencia.
La biotecnología nacional requiere una plataforma sólida para la
caracterización de glicoproteínas. Idealmente, sus esfuerzos deberán ir
acompañados de una infraestructura científica sólida, que apoye a la biotecnología
con investigación básica de frontera que soporte el desarrollo de nuevos
medicamentos en México, con atención particular a las necesidades de los
mexicanos. En México existen grupos de investigación que realizan proyectos de
frontera en el tema, particularmente en la Universidad Nacional Autónoma de
México (UNAM). Sin embargo, es patente la falta de recursos humanos altamente
capacitados en el área que apoyen la investigación, desarrollo tecnológico y la
manufactura en biotecnología. La disponibilidad de estos recursos humanos es
crucial para el avance del campo.
Fortalezas
Existen grupos de investigadores con mucha experiencia y con varias
patentes en la producción de desarrollos biotecnológicos con base en
glicoconjugados y con la infraestructura especializada para ese fin. Además
algunos científicos son asesores de la industria para el desarrollo de productos
biotecnológicos
Oportunidades
Existen necesidades manifiestas tanto en la industria como en la academia
de contar con acceso a servicios la producción y desarrollos biotecnológicos
interés médico, por lo que hay una potencial demanda de los servicios, por lo que
se pueden desarrollar diversos proyectos en colaboración con otras instituciones y
con la industria a nivel nacional.
Debilidades
No se tiene experiencia en vinculación entre los grupos académicos y la
industria para el desarrollo conjunto de proyectos, ni existen servicios de gestoría
de apoyo para ambos sectores.
Amenazas
La situación económica nacional tiene un gran impacto sobre el
presupuesto destinado a la adquisición de infraestructura por la gran dependencia
tecnológica de importación.
Metas a 5 años.
1. Fortalecimiento de la infraestructura en los laboratorios e instituciones
académicas capaces de realizar la caracterización detallada de
glicoproteínas recombinantes con uso médico farmacéutico.
2. Creación de alianzas entre grupos de investigación básica con grupos del
área de biotecnología y de éstos con la industria, lo que permitirá acelerar
el desarrollo de nuevas tecnologías y medicamentos biotecnológicos.
3. Desarrollar programas académicos para diversos posgrados nacionales con
un enfoque del potencial de la glicociencia en diversas áreas del saber.
Metas a 10 años.
1. Consolidar los grupos de trabajo multidiciplinarios capacitados para
desarrollar tecnología de frontera para la solución de los principales
problemas de diagnóstico y tratamiento de enfermedades relacionadas con
participación de glicanos, tanto en México como en el extranjero.
2. Empoderar a investigadores mexicanos en el campo de las tecnologías
basadas en las glicociencias para posicionar el liderazgo de México en el
área
3. Fortalecer foros de discusión para los sectores académico, industrial y
gubernamental con la finalidad de enfocar las políticas para el apoyo al
desarrollo de las principales aplicaciones de la glicociencia en la resolución
de problemas prioritarios del área de la salud.
3.- DIABETES Y OBESIDAD
La Diabetes mellitus tipo 2 tiene su origen en la incapacidad del cuerpo para
utilizar eficazmente la insulina y aunque sus causas son complejas, gran parte es
debido al aumento del sobrepeso y la obesidad11. De acuerdo a la Organización
Mundial de la Salud (OMS), el 44% de los casos de diabetes mellitus tipo 2 se
atribuyen al sobrepeso y a la obesidad. La obesidad es una acumulación anormal
o excesiva de grasa. El indicador más común para identificarla es el índice de
masa corporal, (IMC) considerándose obesidad cuando éste es mayor a 3011.
Estado actual.
La obesidad se está convirtiendo en el problema más serio del siglo XXI,
alcanzando características de epidemia mundial. Se estima que alrededor de mil
millones de adultos actualmente presentan sobrepeso y otros 475 millones son
obesos12; siendo el continente americano el que tiene la mayor cifra de
prevalencia con un 62% en sobrepeso en ambos sexos y un 26% en obesidad.
México ocupa el primer lugar mundial en obesidad infantil, y el segundo en
obesidad en adultos, precedido sólo por los Estados Unidos. De acuerdo a los
resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2012, el 70%
de los adultos mexicanos presenta sobrepeso u obesidad.
Con respecto a la diabetes tipo II, alrededor de 314 millones de personas en
el mundo son intolerantes a la glucosa, más de 4 millones de muertes se atribuyen
a la diabetes. En México, un estudio realizado por ENSANUT, reporto en el 2012
que al menos 6.4 millones de adultos fueron diagnosticados con diabetes, lo que
equivale a un 9.17% de los adultos mexicanos, sin embargo esta cifra puede ser
mayor dado que no todos los diabéticos conocen su condición.
De acuerdo a la información del Instituto Nacional de Estadística y Geografía
(INEGI), la diabetes constituye una de las causas principales por las que mueren
los mexicanos, actualmente, alrededor de 80,000 muertes por año13. Cabe
mencionar que esta enfermedad ocasiona ceguera en adultos de edad productiva,
insuficiencia renal terminal, también es una de las primeras causas de
amputaciones no traumáticas y la principal causa de infartos al miocardio; esto
hace que la enfermedad ocasione largos y costosos periodos de incapacidad,
siendo la primera causa de atención médica y la enfermedad que consume mayor
porcentaje de gastos en las instituciones públicas. Por tal razón, la Secretaria de
Salud en México, ha considerado la obesidad y la diabetes como una de las
prioridades en la agenda nacional.
GlcNAcilación, Obesidad y Diabetes tipo II
La diabetes tipo II se caracteriza por una hiperglicemia crónica, esta
enfermedad resulta en parte por un fenómeno de resistencia a la insulina en las
células pancreáticas, células del hígado, adipocitos y músculo esqueléticas. Dicha
resistencia es marcada por un defecto en el transporte de glucosa en las células.
Uno de los cambios metabólicos de particular interés en la diabetes mellitus es el
incremento en la producción de UDP-GlcNAc, producto de la vía de las
hexosaminas que juega un papel etiológico en la diabetes y la toxicidad de la
glucosa. La producción de UDP-GlcNAc está influenciada por el metabolismo de
carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos y nucleótidos. La O-GlcNAcilación
modula diferentes procesos celulares en respuesta a los nutrientes. Se ha
encontrado que la O-GlcNAcilación aumenta de manera aberrante en
enfermedades crónicas, como la diabetes y la obesidad 14.
Diferentes estudios han encontrado que la vía de las hexosaminas es la
unión entre la conversión de glucosa en glucosamina y la resistencia a la insulina,
por ejemplo en adipocitos 3T3L115, en estudios realizados sobre la glutamina:
fructosa 6 fosfato aminotransferasa16,17, enzima que regula la biosíntesis de UDP-
GlcNAc. Otros estudios han demostrado que la aumentación global de O-
GlcNAcilación debido a la inhibición de la O-GlcNAcasa por PUGNAC, inhibe el
transporte de glucosa insulinodependiente18. Sin embargo al utilizar un inhibidor
más potente como lo es NButGT, aumenta la O-GlcNAcilación global pero no
induce resistencia a la insulina en los adipocitos19.
Otros trabajos han mostrado que reducción de la O-GlcNAcilación no es
indispensable para la insulinoresistencia inducida por la glucosa20. Por otro lado,
pocos estudios han mostrado que el incremento de la O-GlcNAc regula la
actividad de AKT en respuesta a la estimulación a la insulina en tejidos blanco de
insulina, como los adipocitos y células endoteliales o de músculo 18,21,22,23. Así
mismo, existen numerosos trabajos sobre tejidos blancos a la insulina, como el
músculo, el hígado y el tejido adiposo que soportan la participación de la O-
GlcNAcilación y la vía de biosíntesis de las hexosaminas en la resistencia a la
insulina.
La sobreexpresión de la O-GlcNAc transferasa (OGT) en el músculo, el
tejido adiposo y el hígado provocan esta misma resistencia a la insulina 24,25;
resistencia inducida debido a la GlcNAcilación de proteínas claves en la vía de
señalización de la insulina. En cultivos primarios de adipocitos de rata, la
disminución del nivel del transportador de glucosa en la superficie celular se
relaciona con la O-GlcNAcilación de IRS-1 y Akt226. La glicosilación de estas dos
proteínas es inducida por la insulina seguida de la unión del OGT a la Membrana
plasmática, específicamente en los microdominios lipídicos27 siendo responsable
de una inhibición en la traducción de señal. Por último, un estudio reciente
encontró que la O-GlcNAcasa (OGA) es esencial para el metabolismo energético
por la vía de la regulación del tejido adiposo blanco, lo cual puede servir como un
tratamiento para la obesidad28.
Fortalezas
Se cuenta con la tecnología básica e investigadores especializados en
bioquímica, inmunología y glicobiología, con suficientes conocimientos para
abordar el problema de la obesidad y diabetes tipo II a nivel molecular. Por otra
parte, se ha afianzado la colaboración a nivel internacional que promueve la
trasferencia de conocimiento y tecnología para el estudio de la diabetes y la
obesidad desde el punto de vista glicobiológico.
Debilidades
No se destina recursos económicos suficientes para la investigación básica
en mecanismos moleculares de la obesidad y la diabetes tipo II. No se cuenta con
un bioterio con una calidad controlada para la realización de los experimentos.
Oportunidades
Dado que se ha demostrado que una de las consecuencias de la obesidad
es la diabetes de tipo II, el gobierno nacional ha implementado diferentes planes
para la prevención de dicha enfermedad, enfocados en la reducción de la
obesidad, mediante la actividad física y una mejor cultura en la alimentación, sin
resultados positivos. Un tratamiento efectivo contra la obesidad ha sido la cirugía
bariátrica, sin embargo, no todas las personas pueden acceder a ella. Por lo
anterior, es necesario y urgente, investigar los mecanismos bioquímicos e
inmunológicos que regulen el peso corporal para encontrar blancos terapéuticos
que permitan disminuir los efectos negativos de la obesidad, como lo es la
diabetes tipo II.
Amenazas
Como se mencionó anteriormente, las políticas nacionales y la mayoría de
los recursos se canalizan a programas para combatir la obesidad y la diabetes,
apuntan al incremento de la actividad física y a una dieta saludable, sin embargo
se está dejando atrás el apoyo a la investigación básica que puede ayudar a
encontrar los mecanismos reguladores del peso y blancos terapéuticos para
combatir la diabetes.
Metas a 5 años
1. Fortalecer los laboratorios de investigación de tal manera que se puedan
realizar estudios en fisiopatología de la obesidad, investigando mecanismos
y vías de señalización celular que permitan proponer proteínas blanco que
permitan regular el peso sin generar efectos secundarios.
2. Consolidar un foro anual de la aplicación de la glicobiología en la obesidad
y la diabetes, para tener acceso a la información actualizada y direccionar
todos los resultados de la investigación básica a un proyecto en
investigación clínica aplicada.
Metas a 10 años
1. Consolidar una plataforma solida de investigación en glicobiología que
permita proponer tratamientos eficaces y nuevos blancos terapéuticos
contra los problemas de la obesidad y la diabetes.
4.- EL CÁNCER
El cáncer representa un grave problema de salud a nivel mundial, siendo
una de las primeras causas de muerte a nivel mundial; en 2012 se le atribuyeron
8.2 millones de muertes. Los tipos de cáncer que causan el mayor número de
muertes anuales son los de pulmón, hígado, estómago, colon y mama29.
Para ciertos tipos de cáncer se han desarrollado algunos métodos de
cribado que permiten identificar la presencia de la enfermedad antes de que los
síntomas se presenten30. El diagnóstico temprano y un tratamiento adecuados son
importantes para disminuir la incidencia y mortalidad. Esfuerzos están siendo
dirigidos a la búsqueda de nuevos blancos que puedan ser utilizados para el
desarrollo de métodos diagnósticos más sensibles, específicos, y que permitan
detectar la enfermedad en etapas tempranas. Por otro lado, la búsqueda de
blancos moleculares para el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento es un
área que está siendo ampliamente explorada.
Glicosilación y cáncer
Un cambio característico de las células tumorales corresponde a las
alteraciones a nivel de la glicosilación. Estas alteraciones pueden ser muy
diversas, como: pérdida, aumento o aparición de expresión de estructuras
oligosacarídicas o bien la acumulación de precursores. La expresión de estos
glicoconjugados no ocurre de manera azarosa, se ha visto que un grupo limitado
de oligosacáridos se encuentra frecuentemente enriquecido en la superficie de la
célula tumoral. Los cambios en la glicosilación pueden favorecen la metástasis, la
proliferación no controlada y la inhibición de la apoptosis, funciones claves en el
desarrollo del cáncer31. Por ejemplo, el ácido siálico participa en procesos de
interacción molecular y evita el reconocimiento de galactosa por las galectinas, al
enmascararla. Las Galectina 1 y 9 en las células T activadas, inducen su
apoptosis; de igual manera Gal-1 participa en procesos autoinmunes actuando
como un inmunosupresor, la expresión de ácido siálico unido a galactosa podría
estar modificando su función 32.
Para cada tejido existe una expresión específica de estructuras sialidadas,
siendo regulados por fenómenos como la activación y diferenciación celular.
Cuando el ácido siálico se presenta sobre la Galactosa o N-Acetilgalactosamina,
se hacen evidentes algunos antígenos como el Tn y T sialidados, que son
asociados al grado de progresión tumoral. El aumento en este proceso de
sialilación esta comúnmente relacionada con el cáncer32. El antígeno T es un
disacárido precursor presente en las glicoproteínas de las células. En los tejidos
adultos normales se encuentra recubierto por estructuras lactosamínicas (GlcNAc
β1-4GalNac) y ácido siálico; en ciertos tumores humanos el antígeno T se
encuentra desialilado, por lo que a partir de esto ha sido estudiado en células
tumorales y procesos patológicos benignos.
Estado actual.
Cuando hablamos de biomarcadores para cáncer se sabe que más de la
mitad son proteínas glicosiladas y glicoformas específicas de proteínas
glicosiladas que pueden servir, no solo para la detección temprana de la
enfermedad sino también para la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Actualmente existen publicaciones que reportan la caracterización de alteraciones
en la glicosilación en diferentes tipos de cáncer. Algunos de estos cambios se
asocian al pronóstico de la enfermedad. Algunos ejemplos se describirán a
continuación.
En cáncer colorectal (CRC) se ha reportado un incremento en la expresión
del gen que codifica para la sialiltransferasa ST6Gal I y en los niveles de ácido
siálico en α2,6, esto se ha asociado con metástasis y fracaso en la respuesta al
tratamiento de este tipo de cáncer. La expresión alterada de glicoproteínas
sialiladas ha sido ligada no solo a metástasis sino a radioresistencia y
quimioresistencia en CRC33.
Con respecto a hepatocarcinoma (HCC), la AFP es una glicoproteína que
se utiliza en el diagnóstico de este tipo de cáncer. Del 80-90% de pacientes con
HCC presentan un incremento en las concentraciones de AFP en el suero, sin
embargo también pueden detectarse incrementos en enfermedades crónicas no
malignas del hígado, por lo que se considera que la especificidad del test de AFP
es baja. Recientemente han sido identificadas tres glicoformas de la AFP
denominadas AFP-L1, AFP-L2 y AFP-L3. AFP-L1 constituye la mayor glicoforma
de AFP en el suero de pacientes con hepatitis crónica y cirrosis hepática. La forma
AFP-L3 es producida por las células malignas del hígado aun cuando el
hepatocarcinoma se encuentre en etapas tempranas. Además se ha mostrado que
los tumores positivos a esta glicoforma tienen un mayor potencial de crecimiento y
de formar metástasis34.
Para cáncer de páncreas existe un anticuerpo monoclonal PAM4, que es
altamente reactivo en células de dicho tipo de cáncer, así como en las lesiones
premalignas. Este anticuerpo no reacciona con tejido de páncreas normal, y
cuando se evalúa en otros tipos de cáncer se ha visto que su reactividad es
limitada. No se sabe cuál es el epítope de PAM4, pero estudios recientes han
mostrado que es dependiente del estado de glicosilación de MUC1. PAM4 es un
biomarcador en suero de cáncer de páncreas, ya se han desarrollado métodos
inmunodiagnósticos así como agentes para inmunoterapia utilizando este
anticuerpo, algunos de estos métodos ya están siendo evaluados en estudios
preclínicos y clínicos35.
Los biomarcadores relacionados con cáncer pueden ser utilizados como
blancos para el desarrollo de drogas terapéuticas, o bien para identificar grupos de
pacientes que pueden tener mejor respuesta al tratamiento o viceversa36.
En el caso del cáncer de mama, la mucina humana MUC1 es una
glicoproteína asociada a la membrana celular que constituye uno de los
componentes principales de la superficie ductal de las células del tejido glandular
normal. Esta mucina puede actuar como un promotor in vivo de la transformación
de la glándula mamaria. MUC1 está sobre expresada y deficientemente
glicosilada en la célula cancerosa. El papel que juega MUC1 en la progresión
tumoral representa las dos caras de una moneda: por un lado, la pérdida de
polaridad y la sobreexpresión de MUC1 en la célula cancerosa interfiere con la
adhesión celular y protege a la célula tumoral del reconocimiento por la vía
efectora celular del sistema inmune, favoreciendo la creación de metástasis. La
mucina 1 se ha utilizado como un biomarcador de cáncer de mama en suero37.
En cáncer cervicouterino se han identificado O-glicosilaciones de tipo
mucínico simples (como el antígeno T o Tn) y complejas en tejido epitelial y del
estroma de tumores con cáncer cervicouterino38. Por otra parte otros autores han
reportado una mayor expresión del antígeno STn, T y Tn que se asocian a un
mayor potencial invasivo a nódulos linfáticos regionales. Además los antígenos T y
Tn han sido reportados como inmunoreactivos, por lo que la caracterización de
glicoconjugados que presenten esta modificación puede presentar utilidad clínica.
Otra estrategia para el desarrollo de marcadores de cáncer es el estudio de
la expresión de glicosiltransferasas en los tumores. Por ejemplo, se ha reportado
que el gen GALNT13 está expresado hasta 12 veces más en neuroblastos
metastásicos que en tumores primarios, esta alta expresión anómala puede
reflejar alteraciones específicas en el proceso de la O-glicosilación tal y como se
ha descrito para ppGalNAc-T339. Por otra parte, también se ha demostrado que en
la línea celular IGR-N-91, el gen GALNT9 solamente se expresa en neuroblastos
derivados de tumores primarios, pero no en neuroblastos metastásicos de la
médula ósea; por lo que se cree que la expresión GALNT9 es un marcador para
etapas más maduras de las células tumorales del neuroblastoma, las cuales están
asociadas con células tumorales menos agresivas. Por lo tanto se concluye que
tanto GALNT13 como GALNT9 pueden ser usados como marcadores para el
pronóstico del neuroblastoma40.
En México existen pocos grupos de investigación que aborden desde el
punto de vista de la glicociencia, el estudio del cáncer, pero cabe señalar que los
grupos que existen cuentan con la experiencia para enfrentar este reto y
desarrollar su conocimiento hacia la aplicación de marcadores clínicos.
Fortalezas
Existen México muchos grupos de investigadores que desarrollan proyectos
de investigación básico y clínica sobre diferentes aspectos del cáncer incluyendo
la glicobiología del cáncer, además se tienen por lo menos la infraestructura
básica indispensable para el estudio de los glicanos en el cáncer. Por otra parte,
se ha consolidado la colaboración a nivel internacional para promover el
intercambio académico de estudios e investigadores interesados en abordar el
estudio de los glicanos en el cáncer.
Debilidades
Hay una gran cantidad de grupos de investigación que estudian cáncer
desde la óptica de su área de especialidad en otras disciplinas y no se conjuntan
los intereses para dar un abordaje integral y multidisiplinario, por lo cual no hay
esfuerzos duplicados, en el eficiente de recursos e de infrastructura, además se
presenta una competencia irracional por los recursos y por los materiales
biológicos de los pacientes para su estudio.
Oportunidades
Fomentar el trabajo conjunto interdisiplinario e interinstitucional en el
desarrollo de proyectos ejes. Impactar en el desarrollo de capital humano
altamente especializados con formación multidisiplinaria para el estudio de los
glicanos en el cáncer.
Amenazas
Al ser un grupo minoritario en relación a la gran cantidad de grupos
dedicados al estudio del cáncer, existe la posibilidad de no contar con los recursos
financieros adecuados para el desarrollo de la glicociencia en el cáncer.
Metas a 5 años.
1. Consolidar un foro anual de la aplicación de la Glicociencia en el Cáncer
donde investigadores y clínicos tengo acceso a información actualizada
sobre la aplicación de esta disciplina en la investigación y manejo clínico de
pacientes oncológicos.
2. Organizar foros nacionales e internacionales para realizar análisis mineria
de datos para encontrar los biomarcadores tumorales glicosilados que
puedan ser utilizados por el sector salud.
Metas a 10 años
1. Implementación de la glicómica como plataforma clínica para el diagnóstico
temprano y la valoración clínica de pacientes oncológicos.
5.- INMUNOLOGÍA
Como en otros países, el nacimiento de la inmunología en México está
ligado a los ensayos de variolación en el siglo XVIII (Joseph Pérez) y la
generación de vacunas por el Dr. Eduardo Liceaga y el Dr. Maximiliano Ruiz
Castañeda; así como el Dr. Mario Salazar Mallén por su trabajo en el campo de la
alergología, durante la primera mitad de siglo XX41. Desde entonces, la
inmunología ha derivado en la formación de cuadros de alto nivel sobre
prácticamente todas las temáticas, así como la formación de decenas de centros,
departamentos y laboratorios de investigación, donde se cultivan estudios básicos,
clínicos y biotecnológicos.
Buscando integrar y fortalecer el quehacer docente y de investigación en
inmunología, en 1976 se fundó la Sociedad Mexicana de Inmunología, la cual
aglutina a casi 350 investigadores nacionales vinculados en temáticas tan variadas
como: Biotecnología, Inmunoterapia, Biología del desarrollo, Diagnóstico
molecular, Vacunación, Infecciones parasitarias, bacterianas y virales,
Fisiopatología, etc42. A la par, en estos últimos años, la industria farmacéutica ha
renovado su interés en el área de la inmunoterapia, no sólo en el desarrollo de
nuevos biofármacos (anticuerpos, proteínas recombinantes, glicoconjugados,
entre otros), sino aprovechando el término de patentes de marca para el desarrollo
de bioequivalentes (Be)43. Esta área de la terapéutica ha generado nuevos retos
para el seguimiento clínico del paciente, debido a los efectos adversos e
inmunológicos generados por el empleo de macromoléculas biosintéticas. Por todo
lo anterior, se considera que la inmunología viene a cobrar nuevos aires, tanto en
el área básica como su aplicación en sector salud e industrial.
Dentro del área de la inmunología, la descripción de los mecanismos de
comunicación intra e intercelular constituye un aspecto clave en la predicción de
las respuestas biológicas. En ese contexto, la participación de los glicoconjugados
constituye una nueva plataforma de regulación de los procesos inmunológicos, por
lo cual la vinculación entre la inmunología y las glicociencias se dio de manera
prácticamente natural. Así entonces, resultan áreas de estudio común, dentro de
la investigación básica, la descripción molecular de la adhesión y migración
celular, la formación de complejos intermoleculares dinámicos (acción de
Galectinas, relación receptor ligando, fagocitosis, activación celular, sinapsis
inmunológica, etc.), la regulación de la señalización intracelular (glicosilación por
O-GlcNAc de fosfoproteínas), la modulación transcripcional (transactivación de
factores de transcripción por Galectinas y estabilización de ARNm). Dentro de los
estudios aplicados en la clínica humana y veterinaria, la estabilidad estructural e
inmunogenicidad de biofármacos es sin duda un aspecto de gran interés entre
estos dos campos. Por su parte, los estudios de la relación microbiota-sistema
inmune, metabolismo-sistema inmune y la inmunoterapia, son áreas de gran
interés, y donde las Glicociencias tienen una participación muy importante, aunque
no del todo explorada.
Estado actual.
Durante el pasado congreso de la Asociación Latinoamericana de
Inmunología 2015 (13-16 octubre, Medellín, Colombia) se hizo una presentación
amplia de los campos de interés en inmunología que se cultivan en Latinoamérica
(donde la investigación realizada en México aportó aproximadamente el 25% de
los trabajos)44. En este marco, una de las 6 conferencias magistrales correspondió
al papel de las Galectinas en la regulación inmunológica, lo cual resalta la íntima
vinculación entre los estudio en Glicociencias para el campo de la inmunología44.
En el mismo sentido, el grupo del Dr. Rabinovich en Argentina ha iniciado la
caracterización sistemática de la glicosilación asociada a la interacción con
galectinas, de las diferentes estirpes de células inmunes, con el fin de identificar
nuevos blancos de acción45.
Asimismo, otra área de gran interés es la caracterización de mecanismos
vinculados en la maduración y diferenciación hacia subpoblaciones celulares,
donde los macrófagos tipo M2, células CD8 Treg “anérgicas” y células CD4 Th1 y
Th17 son identificables en base a los glicoconjugados que presentan46. Otro
elemento interesante es la regulación de la función de las pentraxinas, potencial
antecesor de los anticuerpos, debido a su efecto en la regulación de la inmunidad
innata e inflamatoria, donde el tipo de N-glicosilación va a modificar su acción de
modulación del sistema de complemento, neutralización de patógenos y
atenuación de la infiltración leucocitaria47.
Otro campo de gran dinamismo es la inmunoterapia, sobretodo vinculado al
tratamiento de procesos cancerosos, donde los glicoconjugados siguen siendo los
elementos más propicios para el desarrollo de herramientas de diagnóstico
temprano; pero que ahora vienen a constituir elementos cruciales para el diseño
de moléculas con efectos anti-tumorales48.
Hay que recordar que los glicoconjugados están vinculados en varias otras
áreas de inmunología tales como la generación y ensamblaje de los péptidos
antigénicos en el MHC-I49, en el tráfico de células inmunes50, en la señalización
intracelular dependiente del receptor de células T (TCR) y B (BCR), en la
apoptosis51, del efecto biológico de los anticuerpos52, de la interacción con
patógenos53 y la homeostasis inmunológica54. Por tanto, determinar la estructura y
la biosíntesis de los glicoconjugados, así como la identificación de las moléculas
con las que interaccionan son un paso fundamental hacia la comprensión del
papel de la glicosilación en el sistema inmunológico. En este sentido, varios
grupos en el mundo han iniciado la caracterización masiva de las alteraciones de
glicosilación de las células normales y células en procesos patológicos, con el
objetivo de identificar nuevos blancos terapéuticos55.
Metas a 5 años
1. Desarrollo de la infraestructura necesaria y formación de recursos
humanos para el diseño y síntesis de gliconjugados experimentales.
a) Generación de una base de datos de investigadores y estudiantes, que
conjunte las líneas de investigación, estrategias metodológicas, productos
científicos (libros, tesis, trabajo en congresos, publicaciones y patentes) y,
potencialmente recursos experimentales (infraestructura, construcciones,
bancos de muestras biológicas, anticuerpos, lectinas, técnicas, etc.).
b) Identificar estudiantes de doctorado o posdoctorado con interés en
capacitarse en la síntesis de glicoconjugados, con grupos expertos en EU o
Europa, con el interés que regrese al país para poder formar un nuevo
laboratorio. Asimismo, durante ese tiempo se seleccionará una institución
superior con interés para el desarrollo de este nuevo tipo de biotecnología.
c) Con el ánimo de motivar la interacción entre grupos se podría proponer, en
un mediano plazo, la organización de un Simposio, a semejanza del
Keystone conferences organizado en 2011 (New Frontiers at the Interface
of Immunity and Glycobiology56), donde hubo una interacción amplia entre
los expertos de estas áreas.
2. Desarrollo de la infraestructura necesaria y formación de recursos
humanos para incrementar la capacidad de detección, secuenciación,
análisis, determinación de la estructura de glicoconjugados en modelos
celulares o muestras de tejidos de procesos patológicos.
a) Entre 5 y 10 años se pretende incrementar la infraestructura con que
actualmente se cuenta para la secuenciación y análisis de glicoconjugados,
derivados de los diversos modelos biológicos. Asimismo, la descripción
estructural de glicoproteínas será un área de interés entre los grupos de
cristalografía, espectroscopía de masas y resonancia magnética nuclear.
Así también se espera generar al menos un grupo de investigación de
Bioinformática vinculado en el análisis y diseño de nuevos glicoconjugados.
b) Se pretende enriquecer la capacidad de detección y análisis funcional de
los glicoconjugados en modelos biológicos y patologías: microscopía de
fluorescencia, microscopía multi-fotón, sistemas mutiarreglo tipo Luminex
(diferentes lectinas acopladas a perlas magnéticas de tamaño diferente)
para la evaluación de múltiples glicoconjugados en una misma célula,
sistema para aislamiento de células (“sorting” celular) en base a
características glicosídicas, sondas radioactivas basadas en el
reconocimiento de glicanos.
c) A los 15 años, se espera contar con proyectos inter-institucionales de
colaboración para el análisis estructural y detección de glicoconjugados en
modelos biológicos in vitro e in vivo, para su evaluación funcional como
potenciales estrategias diagnósticas o terapéuticas.
3. Desarrollo de las capacidades biotecnológicas para alterar la
composición, estructura, reconocimiento, metabolismo o biosíntesis de
glicoconjugados con el objetivo de reconocer sus mecanismos de acción
biológica y potencial empleo en el desarrollo de nuevas estrategias
terapéuticas.
a) Fortalecer las estrategias experimentales de los grupos de la Red
Glicociencia en Salud en la adaptación y estandarización de metodologías
para alterar la composición, estructura, reconocimiento, metabolismo o
biosíntesis de glicoconjugados. Para eso, además de estrategias tales
como mutagénesis dirigida, RNA de transferencia o clonación, se pretende
estandarizar nuevas estrategias tales como sistema CRISPR/Cas, genomic
imprinting, modificación de metilación de histonas, empleo de ribozimas,
miRNA. De igual manera, se podrá contar con vectores adenovirales para
garantizar alto porcentaje de transfección en múltiples modelos de células
eucariotes.
Metas a 10 años
1. Contar con al menos un grupo de investigación o unidad de servicio con
equipamiento suficiente para la síntesis química de nuevos
glicoconjugados, los cuales podrán ser evaluados por lo diferentes grupos
de bioevaluación, vinculados en esta red temática. Por su parte, los
glicoconjugados de alto peso molecular podrán también ser diseñados y
purificados a partir de la modificación biotecnológica de modelos
bacterianos, de levaduras o de células de insecto.
2. Contar con un Laboratorio Nacional en Síntesis de Gliconjugados, el cual
será un grupo de expertos en áreas tales como Química Orgánica,
Analítica, Fisicoquímica, Biología Estructural, Bioinformática y
Biotecnología. Con capacidad para la síntesis y diseño de nuevas
moléculas de Glicanos simples y complejos y con proyectos de
colaboración nacional e internacional, para la evaluación preclínica y clínica
en problemas de salud de la población mexicana.
6.- ENFERMEDADES INFECCIOSAS
La interacción de un organismo con su medio ambiente abarca muchos
aspectos a considerar: el reconocimiento de los factores medio ambientales, la
disponibilidad de nutrientes, la densidad poblacional, el establecimiento de un
ritmo circadiano y la interacción con individuos distintos a él (ya sea de su misma
especie o no). Este último aspecto es de esencial relevancia cuando hablamos de
las enfermedades infecciosas, ya que son la consecuencia de la interacción
desequilibrada entre un organismo que tiene la capacidad de causar daño
(patógeno) a otro (hospedador). Ya sea que hablemos de patógenos primarios u
oportunistas, en la gran mayoría de estas interacciones patógeno-hospedador
debemos de tener en cuenta que hay contacto entre ambos organismos, el cual va
a permitir que el patógeno se adhiera, colonice, establezca el ciclo infectivo y
ejerza un daño a las células y tejidos del hospedador57,58,59.
Sin importar el tipo de patógeno del que se trate (bacteria, hongo, virus o
parásito) todos tienen en común el hecho de tener superficies celulares
recubiertas con azúcares conjugados a lípidos (glicolípidos), proteínas
(glicoproteínas) y a otros azúcares (polisacáridos)57,60,61. Está recubierta permite a
las células censar y protegerse de los cambios bruscos del medio ambiente
externo, le proporciona forma y rigidez a la célula y en general, permite la
comunicación intercelular. De manera similar, la superficie de las células del
hospedador, junto con el material extracelular, están enriquecidos con moléculas
hechas a base de azúcares que permiten que se lleven a cabo funciones similares
a las ya descritas para las células patógenas. Así, no es difícil entender la
relevancia de la glicociencia en el campo de las enfermedades infecciosas y en el
estudio de los organismos patógenos.
Estado actual.
Aunque nuestro país hoy en día es considerado como una economía
emergente, no debemos de olvidar que tenemos un pasado tercermundista, y con
ello, una larga y estrecha relación con las enfermedades infecciosas. Esto se
debe a la carencia de condiciones mínimas de salubridad en todo el país, no hay
un sistema de potabilización de agua apropiado, no hay un manejo integral las
aguas contaminadas, hay poca educación sobre la prevención y combate de las
enfermedades infecciosas y los niveles de pobreza, si bien han disminuido,
todavía siguen siendo alarmantes. Si bien la comunidad científica mexicana tiene
una longeva tradición en el estudio de aspectos glicobiológicos de enfermedades
infecciosas y organismos patógenos, es necesario generar un plan de acción en
donde se establezcan metas que la Red Temática en Glicociencia pueda lograr
para poder consolidad el esfuerzo nacional que se ha hecho hasta ahora en esta
área.
Consideramos que las metas a corto plazo (5 años) son la base
fundamental para poder cimentar un buen proyecto que pueda perdurar al paso
del tiempo, teniendo así metas realizables a mediano y largo plazo. El primer
aspecto fundamental que se debe de cubrir es la generación de productos
humanos con una profesionalización en el área de la glicocienciay en disciplinas
que tangencialmente impactan a la glicobiología, tales como la genómica, la
proteómica, metabolómica, citometría de flujo, etc.
Si bien nuestro país se ha dedicado a invertir de forma atinada en el
sistema educativo mexicano y a impulsar la consolidación y formación de nuevos
programas de posgrados y centros de investigación, todavía tenemos el gran
problema de que estamos “consumiendo” muy pocos investigadores. En otras
palabras, no hay una congruencia entre la oferta de profesionistas altamente
calificados en estas áreas y los espacios para ejercer la profesión científica.
Aunado a ello, los presupuestos para ciencia básica y aplicada no crecen de forma
proporcional a la inflación del país, y al número de nuevos investigadores que año
con año se integran en el sector académico.
En adición a la generación de recursos humanos de alta especialización y
lugares disponibles para el desarrollo de la investigación básica y aplicada, hace
falta un crecimiento congruente en infraestructura. La infraestructura aplicada al
área de las glicociencias es sumamente compleja y para la gran mayoría de las
instituciones públicas de nuestro país, tiene precios prohibitivos. Es recomendable
que en los próximos cinco años el país proyecte la generación de un centro de
investigación en glicociencas, en donde se aglutinen los equipos más sofisticados
para la detección de azúcares, polisacáridos y glicoconjugados. Esto, sin lugar a
dudas, permitirá apoyar a la investigación actual en glicobiología de patógenos
que se realiza en nuestro país, y podremos acelerar la producción científica.
Nuestra sociedad está constantemente demandando palpar, experimentar
de primera mano, cómo la inversión de recursos federales se traduce en
beneficios para la vida diaria, generados por la comunidad científica mexicana. En
ese sentido, es importante que a corto plazo, empecemos a identificar
glicoconjugados claves que permitan una identificación rápida del patógeno de
estudio, su diferenciación de organismos filogenéticamente cercanos, el
aislamiento de macromoléculas con un alto potencial inmunogénico y la
generación de anticuerpos que permitan neutralizar/reconocer dichas
macromoléculas. Ejemplos de estos esfuerzos los podemos ya observar en el
campo de la virología62,63, parasitología64,65,66,67,68, bacteriología69 y micología70.
También es importante no dejar de lado la ciencia básica. El estudio de las
rutas de síntesis, de degradación, modificación y localización de glicoconjugados
de relevancia para la célula hospedadora o patógena es, y continuará siendo, la
materia prima para el desarrollo de propuestas biotecnológicas para resolver
problemas de salud relacionados con agentes infecciosos.
Todo lo anterior servirá de base para establecer las metas a mediano y
largo plazo, en donde será necesario continuar realizando glicobiología básica,
pero al mismo tiempo será altamente deseable ir direccionando los esfuerzos
hacia la ciencia aplicada, en donde hallazgos encontrados en el área básica
empiecen a probarse para ver si tienen algún impacto real en el control o
resolución de procesos infecciosos.
Es recomendable pensar en el desarrollo de marcadores que indiquen la
presencia, progreso o resolución de la infección, y en particular de las
enfermedades infecciosas sobre los cuales ya se tiene una sólida experiencia en
nuestro país, tales como el dengue, la amibiasis, la tuberculosis, etc. Vale la pena
empezar a copiar casos de éxito en donde glicoconjugados identificados en
organismos patógenos se están explotando como antígenos en preparaciones
para vacunar infantes y poblaciones susceptible71. Será necesario que a largo
plazo (10 años), nuestro país empiece a generar estos productos biotecnológicos,
los cuales servirán como un buen ejemplo para continuar con la inversión de
recursos en el campo de la glicociencia.
Fortalezas
1. Se cuenta con la experiencia y tecnología básica para analizar la síntesis, y
estructura de glicoconjugados de patógenos.
2. Varias Instituciones nacionales tienen Líneas de Generación del
Conocimiento que impactan en el campo de las enfermedades infecciosas y
la glicobiología.
3. Se están formando recursos humanos con la capacidad de abordar el
estudio de los organismos patógenos con una perspectiva glicobiológica.
Debilidades
1. El apoyo económico para la ejecución de los proyectos es limitado.
2. No existe un laboratorio nacional que aglutine la infraestructura de punta
para poder realizar una investigación glicobiológica que compita con la
generada en los países de primer mundo.
Oportunidades
1. Se está generando una masa crítica cada vez más nutrida que tiene la
experiencia para estudiar los glicoconjugados de organismos patógenos.
Amenazas
1. La infraestructura que se necesita para el estudio de glicoconjugados tiene
costos muy elevados, y al no ser equipos destinados al uso exclusivo de los
azúcares, las organizaciones que dan recursos a la investigación verían
poco atractivo invertir en la compra de equipos que ya están siendo
utilizados en el país para analizar otras macromoléculas.
Metas a 5 años
1. Incrementar la cantidad de recursos humanos especializados en el análisis
de glicoconjugados de organismos patógenos.
2. Contar con un laboratorio nacional que aglutine infraestructura de punta
para poder realizar investigación de alta calidad.
Metas a 10 años
1. Identificar y caracterizar glicoconjugados que nos permitan desarrollar
estrategias de control de patógenos para el humano.
7.- DESÓRDENES CONGÉNITOS DE LA GLICOSILACIÓN
Los desórdenes congénitos de la glicosilación ó CDG del acrónimo en
inglés Congenital Disorders of Glycosylation, son un grupo de enfermedades
metabólicas hereditarias raras, con una incidencia calculada de < 1:25000. Estas
enfermedades son causadas por mutaciones en genes involucrados en la síntesis
de los distintos tipos de glicanos presentes en el ser humano. Actualmente, más
de 100 enfermedades congénitas de la glicosilación han sido identificadas, e
involucran mutaciones en genes que codifican para glicosiltransferasas,
glicosidasas, transportadores de glicosilnucleótidos, síntesis de glicosilnucleótidos,
síntesis de lípidos y proteínas involucradas en la homeostasis del aparato de
Golgi72.
La principal técnica que ha permitido el diagnóstico es el isoelectroenfoque
(IEF) de transferrina sérica, una N-glicoproteína sérica. Esta técnica permite
identificar formas hiposialiladas de tranferrina al separar las isoformas de
transferrina de acuerdo a su carga negativa asociada a su grado de sialilación, es
decir de acuerdo a la cantidad de residuos de ácido siálico que contienen sus
glicanos, lo cual se asocia a la integralidad de los procesos de glicosilación.. Esta
prueba se complementa con el isoelectroenfoque de apolipoproteína CIII, un
marcador sérico de O-glicoproteínas y que junto con el IEF de transferrina permite
identificar a pacientes con afectación mixta de ambas vías de la glicosilación. En
Europa y Estados Unidos el análisis del estado de glicosilación de estos
marcadores ya es realizado directamente a través de técnicas más sofisticadas
que involucran el uso de espectrometría de masa73.
Estado actual.
Fue hasta el año 2014 que se identificaron en México los primeros dos
pacientes con desórdenes congénitos de la glicosilación74. Específicamente se
diagnosticaron dos pacientes con ATP6V0A2-CDG, un subtipo de CDG
caracterizado por mutaciones en ATP6V0A2 que codifica para una bomba de
protones localizada en el aparato de Golgi y que causa un síndrome clínico de
cutis laxa autosómica recesiva, conocido como ARCL-IIA, el cual está
caracterizado por la presencia de un cuadro multisistémico compuesto de
afectación neurológica, cutis laxa, microcefalia, hernias abdominales, y
anormalidades articulares. La afectación del pH en el lumen del aparato de Golgi
altera los procesos terminales de elaboración de glicanos, particularmente la
sialilación y galactosilación de N- y O-glicanos, lo cual permite su fuerte sospecha
bioquímica frente a resultados de hipoglicosilación identificados en transferrina y
apolipoproteína CIII, marcadores bioquímicos séricos de N-glicosilación y O-
glicosilación, respectivamente.
Consideramos que queda mucho trabajo por realizar en la identificación de
nuevos casos de ATP6V0A2-CDG, así como de otros subtipos de CDG que han
sido reportados en distintas partes del mundo y que sospechamos no están siendo
diagnosticados de manera sistemática en México. Si bien somos capaces de
establecer la sospecha de hipoglicosilación en la transferrina sérica, y así iniciar
los trabajos de caracterización bioquímica y genética específicos en la mayor parte
de los CDG, esta prueba no es útil en todos los pacientes, por lo que se deberán
desarrollar técnicas específicas para muchos de ellos, pero particularmente
dependemos del conocimiento por parte de los médicos del espectro clínico de los
CDGs y que tengan interés en realizar un diagnóstico genético. Particularmente es
importante el tener acceso a plataformas de diagnóstico genético que permitan
caracterizar la mutación en pacientes con CDG y consideramos que el acceso a
plataformas de secuenciación de exomas completo a bajo costo permitirá
establecer diagnósticos genéticos rápidos en estos pacientes, particularmente en
aquellos subtipos de CDG donde no se evidencian anormalidades en marcadores
séricos.
Fortalezas
Se cuenta con la tecnología básica y la capacidad técnica para establecer la
sospecha bioquímica de CDGs a través de isoelectroenfoque (IEF) de transferrina.
Debilidades
1. No se tiene dimensionado el impacto socieconómico de las CDG, por lo
tanto es difícil justificar los proyectos para obtención de financiamientos.
2. Existe un desconocimiento importante en la comunidad médica acerca de
los CDGs y la capacidad que tenemos para realizar su diagnóstico en
México.
3. No hay acceso a secuenciación de exoma completo de bajo costo y de
rápidos resultados.
Oportunidades
Las CDGs están subdiagnosticadas en México por lo que existe un gran
beneficio de impulsar su diagnóstico en la población infantil. Existe una gran
sensibilidad por parte de los genetistas en México para llevar a cabo los
diagnósticos de CDG por lo que esta comunidad médica debe ser prioritaria para
difundir lo que son los CDGs y la capacidad que tenemos para establecer su
diagnóstico.
Se cuenta con un laboratorio en el Centro de Investigación en Dinámica
Celular de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos con el potencial de
convertirse en Centro de Referencia Nacional
Amenazas
Los CDGs al ser un grupo de enfermedades raras, es decir con una
incidencia <1:25,000, no representa un problema de salud prioritario, por lo cual es
difícil conseguir financiamiento público y privado.
Metas a 5 años
1. Implementar una campaña nacional permanente que promueva el
diagnóstico de CDGs.
2. Realizar estudios de tamizaje por medio de isoelectroenfoque de
transferrina en todos los pacientes que presentan afectación neurológica
congénita que forme parte de cuadros multisistémicos.
Metas a 10 años
1. Contar con un centro de referencia nacional administrado por de la Red de
Glicociencia para el diagnóstico bioquímico y molecular para CDGs
2. Contar con una plataforma nacional de secuenciación de exoma de bajo
costo
8.- DESARROLLO ACADÉMICO
La glicociencia es una rama de las ciencias de la vida poco atendida en los
programas académicos de las principales Universidades de México, y tampoco
existen los apoyos bibliográficos suficientes que puedan ser utilizados como textos
bases en la enseñanza de esta ciencia al ser un área de la Ciencia con un
enfoque nuevo e interdiciplinario entre las ciencias de la vida, las ciencias físicas y
químicas y la medicina, no existen los grupos académicos que estructuren los
programas con los enfoques adecuados que despierten en los alumnos el interés
de incorporarse al estudio de esta área.
Se requiere crear programas académicos dentro de los posgrados del
padrón de excelencia de CONACYT donde se proporcione una formación
multidiciplinaria que cubra el déficit actual de muchos investigadores para
combinar las disciplinas tradicionales de la química de oligosacáridos, la
bioquímica de los receptores, la biología celular y fisiología con nuevas
herramientas y enfoques, para abordar aspectos clave de la biología para una
nueva comprensión, pero también para el desarrollo de habilidades y
competencias. Con este enfoque se podría revolucionar nuestra comprensión de
lo que hacen los azúcares en los sistemas biológicos, entendiendo su papel en
procesos patológicas y su posible abordaje terapéutico.
La Red Temática de Glicociencia en Salud pone a disposición en su sitio
web: www.glico-red.org un curso en línea en Glicociencia.
Metas a 5 años.
1. Estudiar la pertinencia de un Posgrado en Glicociencia en México
2. Impartir anualmente al menos un curso en línea de conceptos básicos de la
glicociencia y un taller presencial de técnicas para el estudio de la
glicobiología
Metas a 10 años.
1. Crear el primer Doctorado en Glicociencia en México con un enfoque hacia
el desarrollo tecnológico
2. Integrar el posgrado en Glicociencia en el padrón de excelencia de
CONACYT
3. Tener convenios de movilidad internacional para los estudiantes del
posgrado
Fortalezas
En México existe una gran plantilla de académicos de alto nivel de prestigio
internacional y amplia experiencia que pueden liderar nuevos programas de
posgrados. Se cuenta con diversas Universidades Nacionales e Internacionales
que tienen interés de incorporar esta ciencia dentro de sus programas de
posgrado
Debilidades
La mayoría de los científicos y de los académicos mexicanos no cuentan
con la experiencia de trabajar de manera multidisiplinaria y menos en
colaboración con la industria
Oportunidades
De acuerdo al Decreto el que reforman diversas disposiciones de la Ley de
Ciencia y Tecnología y de la Ley Federal de Responsabilidades Administrativas de
los Servidor publicado en el DOF en diciembre del 2015, donde se establecen los
lineamientos y condiciones básicas de las asociaciones estratégicas, alianzas
tecnológicas, consorcios, unidades de vinculación y transferencia de
conocimiento, nuevas empresas de base tecnológica o redes de innovación con
las instituciones de educación, se abre un área de oportunidad para que la
Glicociencia tenga un enfoque de desarrollo tecnológico para la resolución de
problemas de salud en base a diagnóstico y tratamientos
Amenazas
Los criterios de evaluación de diversas instancias académicas y de
organismos como el CONACYT podrían afectar el desarrollo tecnológico derivado
de esta ciencia al no considerar los productos de estas alianzas estratégicas para
las evaluaciones de los académicos, lo que desmotivaría su participación.
LINEAMIENTOS PARA EL PLAN DE ACCIÓN
OBJETIVOS ESTRATÉGICOS
METAS PROGRAMAS
ESTRATÉGICOS
PARTICIPANTES INDICADORES DE
GESTIÓN E IMPACTO
Difusión de la Glicociencia en
México a través de foros
Consolidar la red con la
participación de miembros
académicos y empresarios
Congresos y simposium
referentes al área.
Miembros e instituciones
participantes en la Red
Número de eventos académicos realizados
Establecer programas
internacionales de movilidad
académica para capacitar al
capital humano y dar
retroalimentación a Red
Tener un evento anual de la Red
de impacto internacional donde
participen todos los miembros de
la red para discutir y evaluar el
alcance de objetivos
Incrementar al 100% el número de
publicaciones del área
Programas de movilidad
para estudiantes de
posgrados y académicos.
Miembros e instituciones
participantes en la Red
Número de convenios interinstitucionales firmados Número de personas que
realizan estancias en otra
institución
Fortalecimiento de plataformas
tecnológicas para el estudio de la
glicociencia en México
Tener acceso a tecnologías de
punta para el desarrollo de
proyectos
Contar con profesionales
capacitados en las técnicas y
tecnología de punta que son
soporte para el desarrollo de la
Glicociencia en México
Programa de
investigación en la
industria
Programa de laboratorios
nacionales
Programa de formación
de consorcios
Miembros e instituciones
participantes en la Red
CONACYT
Número de convenios interinstitucionales firmados
Número de expertos en
técnicas y tecnologías de
punta para el área
Desarrollo de programas
académicos para la formación y
capacitación de capital humano.
Contar con un posgrado
incorporado al padrón de
excelencia de CONACYT
Contar con un centro de
entrenamiento profesional
Congresos y simposium
referentes al área
Programas de Trainnig
en instituciones y
empresas
Instituciones académicas
del país donde laboren los
miembros de la red
participantes
Número de programas
académicos y número de egresados
Número de artículos en revistas científicas de
impacto
Identificar la problemática en el
área de salud que pueda ser
abordada con este enfoque.
Tener participación en las políticas
públicas de CyT
Congresos y simposium
referentes al área
Instituciones Hospitalarias
Instituciones académicas
Miembros de la red
Número de estudiantes de medicina incorporados a
los proyectos de investigación
Número de proyectos básico-clínicos
Desarrollo de proyectos entre la
academia y la industria que
favorezcan la vinculación
Contar con convenios y proyectos
con la industria
Programas de
vinculación
Instituciones académicas
Industria
Miembros de la Red
Número de convenios
firmados
Número de patentes
registradas
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES CLAVE
A Ñ O S
META ACTIVIDADES CLAVE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Difusión de la Glicociencia en
México a través de foros y
eventos
Realizar invitaciones y seminarios en varias
instituciones afines x x x x x x x x x x
Utilizar las redes para difundir las actividades de la
Red x x x x x x x x x x
Difundir los logros de la Red x x x x x x x x x x
Realizar congresos y seminarios x x x x x x x x x x
Publicación de artículos x x x x x x x x x x
Desarrollo de programas
académicos para la formación y
capacitación de capital
humano.
Gestionar implementación de los programas
académicos x x
Estructurar planes académicos en diversas
instituciones académicas x x x
Identificar la problemática en el
área de salud que pueda ser
abordada con un enfoque de la
glicociencia.
Hacer presentaciones de la red en hospitales x x x x x x x x x x
Firmar convenios de colaboración con instituciones
médicas x x x x x x x x
Fortalecimiento de plataformas
tecnológicas para el estudio de
la glicociencia en México
Hacer un inventario de la infraestructura y tecnología
de punta disponible en el país x
x
x
x
x
Firmar convenios de colaboración con instituciones
académicas e industria x x x x x x x x x
Establecer programas
internacionales de movilidad
académica para capacitar al
capital humano y dar
retroalimentación a Red
Organiza programas de intercambio y visitas x x x x x x x x x x
Firmar convenios internacionales x x x x x x x x x x
Gestionar apoyos económicos para formalizar el
programas de intercambio y visitas x x x x x x x x x x
Desarrollo de proyectos entre la
academia y la industria que
favorezcan la vinculación de las
áreas.
Estructurar mecanismos de vinculación académicos-
industria x
x
x
x
x
Crear cartera de proyectos de interés para ambos
sectores x x x x x x x x x
Desarrollo de programas de inserción de alumnos
de posgrado a la industria x x x x x x x
Desarrollar programas de capacitación para la
industria x
x
x x x x x
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