PERDIDA DE TOLERANCIA INMUNE y SELECCIN DE TEORAS APLICABLES A LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU)

24

PERDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL ( El quiebre de la Tolerancia Inmunolgica causara injuria persistente en la mucosa bucal provocando las lceras aftosas recurrentes)PARTE 1Autor:Dra. Zulema Juana CasariegoAcadmica Nacional de nmero.Doctora en OdontologaEspecialista en Ciruga Mxilo-facialDocente de Estomatologa, Servicio de Infectologa y Odontologa, Hospital de Agudos Juan A. Fernndez. Buenos AiresDirectora de la Carrera de Especializacin de Estomatologa Clnica, Universidad de Ciencias Mdicas, Pontificia Universidad Catlica Argentina, Buenos Aires.Ex Profesora Titular de Patologa y Clnica Estomatolgica, Facultad de Odontologa, Universidad Nacional de La PlataEx Profesora Titular de Farmacologa y Teraputica Aplicada. Facultad de Odontologa de la Universidad Nacional de La Plata.Fellow of International Dental College

Encargado de correspondencia: Dra. Z.CasariegoBartolom Mitre 1371-4M.CapitalTel/FAX: 011-4372-0444Direccin electrnica: zulemacasariego@gmail.com" zulemacasariego@gmail.com

PERDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL ( El quiebre de la Tolerancia Inmunolgica causara injuria persistente en la mucosa bucal provocando las lceras aftosas recurrentes)

Resumen:

La mucosa oral ha desarrollado un Sistema inmune nico y distinto desde los primeros pasos de vida extrauterina, profundamente inmerso en un entorno nuevo y cambiante En ese momento se produce la deleccin de clulas T auto reactivas en el Timo. Se crean clulas nuevas , llamadas clulas tolerognicas o Tregs Con el fin de evitar la autoinmunidad y la inflamacin crnica. Molculas co estimuladoras, interleuquinas, factores transformantes y clulas dendrticas, son marcadores ayudadores a analizar.Actualmente se reconoce la cavidad oral como una regin de tolerancia inmunolgica.Hoy en da existen muchas definiciones de Prdida de Tolerancia Inmune.,las cuales son consultadas en esta presentacin. Han sido seleccionadas las ms relevantes, con el fin de asociar y explicar los tres problemas ms cruciales de este proceso patolgico: las lceras aftosas recidivantes o RAU. Ellos son: DOLOR, VULNERABILIDAD Y RECURRENCIA

Palabras clave: Tolerancia Inmune- entorno- Prdida de tolerancia Inmune- VulnerabilidadRecurrencia.

LOST OF IMMUNE TOLERANCE IN RECURRENT APHTHOUS ULCERS (RAU) OF ORAL MUCOUS MEMBRANE .(Break of Immune Tolerance could cause persistent injury in oral mucosa, provoking recurrent afthaes ulcers).

Abstract:Oral mucous membrane have developed a unique and distinct Immune System from the very steps of extrauterine life, deep immersed in a new and changing environment.At that moment deletion of auto reactive T cells clones was performed, in Thymus and new cells, named tolerogenic cells were created in order to avoid autoimmunity and chronic Inflammations. Co-stimulating molecules, interleukins ,transforming factors and dendritic cells are collaborating markers to analyze.Actually , the oral cavity is recognized as an immune tolerance region. There are many definitions of Lost of Immune Tolerance. which are consulted in this presentation. There were selected the most relevant points of view, in order to associate and to explain the three crucial problems of this serious pathologic process, recurrent aphthous ulcers. There are: PAIN , VULNERABILITY and RECURRENCE.

Key words: Immune Tolerance- environment-lost of immune tolerance-vulnerability-recurrence-

Introduccin Se presenta una entidad de la mucosa bucal, conocida como lceras aftosas recidivantes o RAU , de etiologa desconocida. De baja incidencia y prevalencia en la poblacin mundial, cursa con los signos y sntomas de la inflamacin, los cuales se tornan severos, trpidos. Las lesiones provoca prdidas de sustancia crateriformes en un medio inmunolgicamente tolerante. (1-3)El problema de Inflamacin, lesin y reparacin, fue tratado desde el siglo primero de nuestra era con los postulados de los signos cardinales de Celsius. Unos mil aos posteriores, en 1975, nos encontramos con la famosa publicacin: The healing hand-man and the wound in the ancient World (4).A travs del tiempo transcurrido, el mundo mdico mediante procedimientos cientficos, ha buscado la detencin del problemtico proceso y la restauracin a la normalidad, en el menor tiempo posible. El campo de la Inflamacin en la Patologa es, entre todos los temas, uno de los la ms activos que mayor progreso ha tenido y cuyos conocimientos se han amalgamado con la Inmunologa. De tal modo que, la Tolerancia inmune, la Prdida de Tolerancia y la Ruptura de la Homeostasis, constituyen un mismo tema crucial, en la actualidad. En la era de la Biologa Molecular y de la Psiconeuroinmuno Endocrinologa, el anlisis del campo de la Inflamacin se ve enriquecido. De tal modo que insto a los lectores de esta presentacin, a atender los criterios aqu vertidos con amplitud de juicio. (5) Debido a lo vasto del tema que requerira un gran espacio para su edicin, no se ha podido profundizar lo deseado, por lo cual, se seala la conveniencia de utilizar las referencias para tal fin.El objetivo de esta presentacin es considerar la Prdida de Tolerancia Inmune como causa del proceso patolgico de las lceras aftosas recidivantes, basndose en las propuestas de diferentes teoras.

.1.-Caractersticas de las ulceras aftosas recidivantes (RAU)Desde hace varias dcadas, numerosos autores han publicado sus experiencias clnicas y epidemiolgicas. (6-8). Se las ha asociado a la enfermedad de Behcet (EB). Sin embargo, consideradas, deben recurrir al menos tres veces, segn los Criterios del Grupo Internacional de Estudio (ISG para el diagnstico de enfermedad de Behcet. Deben recurrir por lo menos tres veces .y se deben cumplir con dos de los siguientes criterios: lceras genitales, oculares. cutneas y prueba de lesin patolgica positiva.ste es un desorden multi sistmico que puede afectar no solamente la mucosa bucal si no a cualquier rgano. Han sido publicados los hallazgos clnicos en 6 series de pacientes durante el curso de EB figurando en Irn: n=3051, lceras orales (UO) 96,1%, Italia n=122, UO 98,4%, Israel n=34, UO 100%, Turqua, n=66, UO 100%, (9)Las RAU constituyen un modelo peculiar, particular y discrepante de lesiones orales. Devienen en lceras mayores que se conocen como Aftas de Sutton , lceras aftosas recurrentes (RAU), Estomatitis aftosa recidivante (EAR) y Estomatitis de origen desconocido, (NOS.), Se localizan en la mucosa oral con una prevalencia estimada entre 5% al 25% de todas las lceras bucales que brotan en la poblacin mundial. La edad vara desde la adolescencia hasta los 40 aos ( lo cual no invalida a los nios y mayores de 50, siendo de rara incidencia en gerentes) Predomina el sexo femenino. De ms de 10mn de dimetro, son lceras profundas, que se distribuyen en la mucosa no queratinizada, que acusan dolor, de moderado a intenso y, en ocasiones, de forma desmesurada. Pueden autolimitarse entre 10 y 30 das, dejando una cicatriz en los tejidos que han comprometido o, algunas de ellas, pueden no haber terminado de cerrar cuando aparecen otras nuevas, sin que el paciente presente algn perodo de descanso. En otros casos la pausa puede durar meses. Varias autores han publicado clasificaciones, distinguindolas en, aquellas que las renen en causas de orden local y sistmicas. Las primeras se han referido a factores hereditarios, microbiolgicos, hormonales, traumticos. deficiencias vitamnicas, etc. Las segundas no tienen caractersticas comunes con las que ocupan este trabajo, pero es conveniente mencionar las referentes a enfermedades hematolgicas especialmente la neutropenia, colagenosis, enfermedades renales, trastornos endocrino-metablicos, gastro intestinales, inmuno deficiencias, hbitos, y productos qumicos, Las RAU se observan con frecuencia elevada en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana adquirida. (10) Se han publicado diversos estudios sobre alteraciones histolgicas e inmunohistoqumicas, explicando la fisiopatogenia de las RAU. El cuadro histolgico observado en distintos momentos de su evolucin muestra diferentes aspectos. Desde una inflamacin inespecfica inicial, aparece luego una zona ulcerada de necrosis central rodeada de un infiltrado denso de neutrfilos y ms tarde de linfoctos. Puede observarse en ciertos casos, includa parcialmente en la lesin, una glndula salival menor con degeneracin fibrosa (11) Los estudios inmunohistoqumicos publicados datan de algunos aos, los cuales demuestran el inters que siempre han despertado este tipo de lceras mucosas. En el perodo agudo, los preparados muestran clulas endoteliales activadas y un infiltrado denso, perivascular, de leucocitos. Las molculas de adhesin ICAM-1 (CD-54), se marcan intensamente en la pared de los neutrfilos y las CD62E y CD31 en los endotelios vasculares ( con el fin de favorecer el trnsito de los leucocitos desde el lmen de los vasos, a los tejidos,) Las clulas endoteliales como productoras de molculas de adhesin se observan hiperactivadas, como as tambin las citoquinas proinflamatorias - Los linfocitos T (CD45RO) y las clulas agresoras Natural Killer (NK) se distinguen el la zona perivascular, en perodos ms avanzados, tanto ms abundantes cuanto mayores son las aftas(12-14) . Las glIcoprotenas, Laminina y Fibronectina, caractersticas de las diferentes matrices extracelulares (MEC), se encuentran tambin altamente expresadas en el tejido perilesional. (15,16). Se destaca el rol de los mastocitos en perodo de degranulacin, como los mediadores qumicos, triptasa y heparina, efectores crticos en la inflamacin y liberacin de IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) entre otros. Se los observa activos en el seno del conectivo subyacente.(17) La participacin decisiva de los linfocitos T en ulceraciones aftosas ha ocupado varias publicaciones (18,19).La presencia de Natural Killers presenta distintas posiciones debido a su controvertida presencia en sangre prifrica y tejido lesional .(20).Pareciera que los NK no presentan niveles alterados en la sangre perifrica de pacientes con RAU, segn Peterson et al (21), pero s in situ. (22). Este cuadro muestra una fisiopatogenia con todas las caractersticas de vasculitis leucocitoclsticas Se continan, cronolgicamente , con vasculitis linfocticas ( similares a las vasculitis de piel) (23-25).Se ha especulado con que estos acontecimientos pueden ser ocasionados por una prdida de Tolerancia inmune porque en este proceso tiene lugar el mecanismo fisiopatolgico de la Inflamacin. Es conocida la relevancia de la multitud de genes y molculas que han sido descubiertas en las investigaciones sobre las zonas inflamadas afectadas. En gran parte debido a la necesidad de operar in vivo en modelos experimentales. Como ejemplo y en referencia a nuestro tema central, Cohnheim realiz experimentos con lenguas de sapos para definir los acontecimientos celulares y vasculares de la inflamacin (26).2. La importancia de los neutrfilos en la vasculitis leucocitoclstica: El tiempo ha llevado a establecer nuevos conceptos, como que, el rol primero ms importante en los procesos inflamatorios est usualmente en manos de los leucocitos ,especialmente los neutrfilos . Aproximadamente 100 billones de neutrfilos entran y salen de la circulacin diariamente Teniendo en cuenta los ltimos estudios, las clulas pluripotenciales o stem cells, se diferencian parcialmente, en clulas, identificables por su aspecto, con configuracin nuclear caracterstica y la presencia de grnulos citoplasmticos, cuyo proceso de proliferacin y maduracin terminal sucede en la mdula sea, del estado mieloide al estado celular. Son los neutrfilos. . A los 5 das aparecen en la sangre por lo que, circulan alrededor de 10 horas y viven probablemente de 1 a 2 das. Son recolectados al sitio de la injuria, sea cual fuere. Existe una serie de interacciones que inician un dilogo del neutrfilo con el endotelio, por acontecimientos de adhesin y migracin , durante segundos. Esta interactividad se realiza en forma trans endotelial, durante la cual se produce una transcripcin de seales, hasta llegar a la zona indicada. Por el contario, macrfagos residentes en los tejidos pertenecen a una familia de larga vida, especializados en fagocitar y secretar, estn distribudos ampliamente en los tejidos del husped y son testigos an en ausencia de inflamacin. Presentes en enfermedades agudas y crnicas son los responsables, a travs de sus productos secretores, de interacciones locales y de respuestas sistmicas en el husped. La intervencin de todos los dems elementos que intervienen en este gran captulo (temas de grandes compendios actualizados ) se realiza por un envo y transmisin de seales que llevan a la destruccin o necrosis, ya sea a la autoinmunidad, a la anergia o bien a la apoptosis . (27)) 1.1 Definiciones de Tolerancia inmunolgicaEl lector se encuentra con diferentes acepciones: Tolerancia .inmune, Tolerancia Inmunolgica y Tolerancia inmunolgica oral.Se conoce a la tolerancia inmunolgica como la capacidad de bloquear la respuesta frente a un antgeno (Ag) especfico. (28).La tolerancia es un estado adquirido (aprendido), no innato, que se induce ms fcilmente en linfocitos inmaduros, cuando no hay seal co-estimuladora, y que requiere que el Ag persista para que dicho estado permanezca. (29) Se ha afirmado que el estado de tolerancia es una situacin de bonanza, de salud, de homeostasis y que, agentes infecciosos ocultos, aprovechan las condiciones de tolerancia para sobrevivir y replicarse dentro del hospedador por largos periodos de tiempo. En estos casos se pueden desencadenar fenmenos de autoinmunidad, enfermedades alrgicas u otras enfermedades inflamatorias crnicas (30) : Una caracterstica fundamental del sistema inmune es la de no reaccionar frente a los componentes propios del individuo, an cuando posee la cualidad de responder frente a cualquier Ag extrao. El organismo reconoce como propios todos los Ags. que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal. ( 31,32)1.2 Clula T.Debido a que la clula T es la clula ms representativa del Sistema inmune, varios autores han coincidido en otorgarle el principal rol al linfocito T activado. sta energa adquirida depende de la dosis del agente antignico que la provoca. Los linfocitos T de un individuo presentan la propiedad de restriccin del Complejo de Histocompatibilidad Mayor (CHM) ; solo pueden detectar un nico antgeno que viene acompaado del CHM del mismo individuo. El linfocito T tiene una especificidad dual ya que puede reconocer a la vez, un Ag y la molcula del CHM. Se le otorga gran importancia a su capacidad de segregar citoquinas, especialmente la interleuquina 2 ( IL-2), bajo cuyo efecto sufre una proliferacin numrica exponencial denominada expansin clonal, la cual es fundamental para la memoria inmunitaria. Una respuesta inmunolgica local mediada por linfocitosauto reactivos contra un tejido provoca generalmente la lisis celular.(33) Los autores consultados sostienen que, dosis bajas de antgeno favorecen la induccin de otras clulas llamadas T reguladoras (Treg), stas suprimen las respuestas mediadas por las clulas T ayudadoras (Th1). Por otro lado, dosis altas de antgenos orales pueden ser presentados por va sistmica, induciendo una baja respuesta inductora, de anergia o de supresin de los clones de clulas T H1 (34)1.3 Tolerancia central y Tolerancia perifricaLos tratados de Inmunologa coinciden en que, el mecanismo predominante en la adquisicin de tolerancia se realiza a nivel central en el timo. (Recordar que el objetivo y quiz la nica funcin del timo es producir linfocitos T. stos, inmaduros y pequeos, se aglomeran en la corteza de la glndula en una malla de clulas epiteliales que expresan CHM I y II) (35,36)Desde hace ya varios aos se conoce que este rgano realiza una seleccin negativa o deleccin clonal de una cierta proporcin de linfocitos T o clulas auto reactivas, que mueren all, sin pasar a la periferia. Esos linfocitos que expresan receptores(CRS), que son altamente reactivos con sus propios pptidos en combinacin con molculas de MC autlogas, devienen en apoptosis .Apoptosis favorecida por la hper regulacin de la produccin de timoncitos por: el IFNI-gamma (interfern gamma), la IL-1 beta (Interleuquina beta) , el GM-CSF, (factor estimulador de colonias de granulocitos macrfagos), el TNFG.-alfa (factor de necrosis tumoral alfa) y la IL-4 (interleuquina cuatro) .Estas citoquinas activan el estroma mmico proveyendo la induccin de la apoptosis de timoncitos. Muy pocos linfocitos T sobreviven a la seleccin en el timo y ms del 95% mueren diariamente in situ Esta deleccin de clones de clulas T, tanto centrales como perifricas, no elimina a todos los linfocitos, ya que se reducira a cero el nmero disponible para responder a los antgenos extraos. Los linfocitos T seleccionados pasan a los rganos linfoides perifricos, y a la circulacin. Expresan receptores (TCRN.) de molculas alfa y beta. As mismo, presentan reaccin y especificidad mximas para reconocer una infinita variedad de pptidos extraos. Siempre se encuentran en los tejidos perifricos unidos a molculas del CHM. Si bien esta exportacin de algo ms de 1% diario de linfocitos T sucede en pocas tempranas de la vida, hasta la pubertad, a travs de sus receptores de membrana, (TCRs) los linfocitos T sobrevivientes reconocern y se unirn a los complejos formados por los pptidos derivados de antgenos y las molculas del MHC (Complejo de Histocompatibilidad Mayor.). Recordar que en la perifera, durante las respuestas antgeno-especficas, las clulas T participantes en la respuesta inmune sern eliminadas, pero una subclase sobrevivir como clulas memoria de larga vida. Ellas son las que proveern la capacidad de reaccionar ante materiales o sustancias alognicas, ante clulas infectadas o son reexpuestas a antgenos. Se distinguen por su isoforma CD445RO y altos niveles de CD44.( seales de adhesin y activacin de clulas) (37-39)1.4 Clulas T reguladoras (Tregs)Despus de 50 aos, a partir de numerosas investigaciones, se aprob, el concepto de la existencia de: un mecanismo nico de autotolerancia representado por la generacin de linfocitos T reguladores o Tregs, que tambin son antgeno especficos, y que expresan el factor de transcripcin Foxp3 CD25.Especficamente, las clulas Tregs, pertenecen a un grupo o subclase de clulas TCD4+ (son linfocitos T helper o ayudadores) , por lo cual poseen el marcado tpico de superficie con capacidad inmuno reguladora para mantener la tolerancia perifrica. En su membrana se encuentran adems del factor de transcripcin Foxp3, el receptor para la IL-2 , la expresin de una o ms molculas antiinflamatorias como IL-10, que a la vez segrega la interleuquina IL-35, y/o receptores inhibidores de antgenos y anticuerpos (40) De este modo, pueden disminuir el dao tisular que se genera por una respuesta T auto reactiva, intensa. Se las conoce por CD4+CD25) (41).Estas clulas regulatorias naturales (nTregs), originadas durante el desarrollo del timo a comienzos de la circulacin fetal, son las que mantienen la Tolerancia. Su frecuencia es mayor en los ndulos linfticos del colon (40%) , que en los mesentricos (8%) y en los ndulos linfticos perifricos (4%).(42). Las clulas naturales Tregs ( nTregs), constituyen el 10% de las clulas CD4+ perifricas, expresan el marcados CD25 + el factor de transcripcin FOXp3 en el timo, mientras que las perifricas (pTregs) expresan solamente la molcula de superficie FOXp3 . Las clulas Tregs al no ser originarias si no inducibles, se las conoce comoClulas reguladoras inducibles (iTregs), y expresan en su superficie la molcula CD4+L-10+.(43-45). Se distinguen adems de las nombradas, dos tipos de clulas reguladoras (Tregs), distintas , son las doble CD4+ , las cuales presentan en su membrana molculas del factor FTG-Beta y son IL-10+. (46)Las clulas (iTregs), perifricas incluyen a las clulas Treg, secretoras de IL-10, y de TGF-Beta y tambin expresan solamente la molcula Foxp3.. Bajo condiciones de homeostasis, el factor TGF-Beta induce la diferenciacin de la clula Treg Foxp3+, favorecida por la presencia de las IL-6, IL-12 e IL-23.La deplecin de TGF-Beta, conduce al desarrollo espontneo de enfermedades autoinmunes. (47,48)(Recordar que en la mayora de las enfermedades inflamatorias se registran elevados niveles de IL1-alfa, IL-1-beta, IL-6, IL-8 e IL-10, factores como el de estimulacin de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y factor transformante beta (TGF-beta) . (.Recientemente se ha demostrado que las clulas Treg Foxp3+ producen IL-35, una citoquina supresora ( de la familia de IL-12.) que reduce la tolerancia, tanto in vivo como in Vitro (49). La molcula FOXP3. le brinda a las clulas Tregs la capacidad de controlar el desarrollo de un tipo de clulas dendrticas, las CDs tolerognicas. Sin embargo Farquhar C y col. Sostienen que la tolerogenicidad no es una propiedad absoluta de las clulas dendrticas ( 50). Dentro del funcionamiento de las clulas Tregs en su mecanismo de Tolerancia existe su capacidad de supresin.(51-53)Los ltimos avances sustentan el otro aspecto de las clulas Tregs CD4+, CD25+, FOXp3+, y es, que inhiben el desarrollo de enfermedades autoinmunes de la enfermedad inflamatoria intestinal, y suprimen la activacin de clulas T in vitro. e in vivo 1.4. El factor TGF-Beta, Es una protena multifuncional, perteneciente a la superfamilia de factores de crecimiento transformante beta de las citoquinas. Es una protena de secrecin que aparece en casi todos los tipos de clulas, as como stas a la vez constituyen sus clulas target. En general, lleva a cabo diversas funciones en la clula como el control del crecimiento, de la proliferacin, en procesos de diferenciacin y apoptosis. Especficamente, se le atribuye actualmente el desregular a las clulas T, a los macrfagos, a la respuesta de degranulacin de los neutrfilos y eosinfilos, al estimular la sntesis de la matriz proteica y la angiognesis. Sin embargo, desde hace cuarenta aos se ha demostrado el impacto de TGF-beta en la cicatrizacin de las heridas y reparacin de tejidos por su abundante presencia en las plaquetas sanguneas (su isoforma TGF-Beta 1. y no la Beta, la Beta 3 se encuentra en epidermis)) Y por su habilidad de reclutar clulas inflamatorias y fibroblastos generadores de sntesis de matriz. (54). Al mismo tiempo, si bien induce la diferenciacin de las clulas Tregs, puede actuar, unido a la membrana. como un mediador de supresin. Esta citoquina es tan importante que puede condicionar a las clulas T para que se conviertan en supresora. Como mediador de supresin se suma la accin de la IL-10. Acta sinrgicamente con TGF-alfa en la induccin de la tumorognesis. Mencionando otra faceta de este factor, alguna clulas Tregs liberan TGF-Beta 1, con el objetivo de inhibir la accin de los linfocitos CD8, varias citoquinas, el INFalfa, el TNFalfa y varias interleuquinas y, especialmente, disminuir la expresin de receptor de la IL-2.Mucho se ha escrito sobre esta protena y solamente se agrega en esta presentacin su efecto similar sobre las clulas B. sobre los efectos inhibidores y algunas veces, supresores sobre los macrfagos y monocitos, y quimioatractantes dbiles de ciertas infecciones. (55-57). 1.5 Citoquinas e Interleuquinas relacionadas con Tolerancia. Rol de la IL-10Las citoquinas y sus receptores es un tema de actualidad. En especial, los tratados y diversas publicaciones que se ocupan especialmente de la IL-2 y de la IL-10 en relacin a la Tolerancia inmune. Casi todas las clulas son fuente, o productoras de IL-2, y las clulas Target son linfocitos T, B, NK, monocitos y macrfagos activados. Se encarga de la proliferacin y del crecimiento de las clulas B y NK y eleva la actividad fagoctica y citotxica de los macrfagos.(58,59)La IL-10, posee el receptor IL-10R, y es elaborada por monocitos/macrfagos y clulas mastoideas especialmente. Sus clulas Target son los linfocitos T, B, y NK, Inhiben la produccin de citoquinas antgeno clase II, y la expresin de las molculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2. sino que tambin Inhibe la diferenciacin de las clulas T en Th1, y activa la diferenciacin y activacin de las NK.. (60)Se ha descripto la deficiencia de IL-10 como causante de la enfermedad inmune a nivel intestinal, extensiva tambin al la inmunidad de las mucosas en general, pulmones, piel e hgado. As mismo se enfatiza el significado de la IL-10 en su capacidad de controlar la respuesta inmune y prevenir la expresin de una inflamacin excesiva y riesgosa, parta lo cual puede inhibir la produccin de citoquinas y quimioquinas. (61-66) 1.6 Molculas co-estimuladoras Las familias de molculas co-estimuladoras , con receptores de CD28, CD40, CD86 ,CD80 , CD83 ,CD152 y 154 ,son las ms estudiadas .Existen agresiones para las cuales el sistema inmune se encuentra en un nivel de adaptacin bajo, pero, las seales involucradas en la respuesta inmune innata activan a la inmunidad adaptativa, produciendo una hiper regulacin. Esto se ha comprobado en el ejemplo homlogo al humano, en la mosca Drosophilia. En la respuesta a un antifungal mediante la colaboracin benfica de co-estimulacin.sta es la segunda seal que requiere la clula T para su activacin al serle presentado el antgeno, aumentando as la eficacia efectora. Este hecho es de una importancia particular en los casos de baja inmunogenicidad. El bloqueo de estas molculas co-estimuladoras, especficamente la CD86 (B7-2) aumenta significativamente la severidad de la lesin. El bloqueo de la molcula B7-1 est asociado con el aumento de la cantidad de IFN-gamma e IL-4. Ambas isoformas de la CD80, activan no solamente los linfocitos T si no tambin los B, las MT (metaloproteasas) y las CDs . A travs de su unin con las molculas CD152, la actividad de las clulas T y de las NK. Es inhibida. La CD87, se destina a los linfocitos T, a los NK, y a los macrfagos. Las molculas co estimuladoras pueden facilitar la migracin de clulas, y poseen un posible rol en la adhesin celular. (67,68) .2.Clula Dendrticas (CDs)-caractersticas-clasificacin-funciones- interrelacin con TregsComo ya se conoce, las DCs son una subpoblacin altamente especializada de clulas presentadoras de antgenos (CPA), clulas profesionales conocidas como las clulas centinelas del sistema inmune. Recordemos que la mayora de las CDs estn en estado inmaduro y sondean constantemente el ambiente, para la captacin de antgenos. Al estar cargadas con receptores para patgenos (PAMP), receptores like-Toll ( TLR) y Lectinas, cuando reconocen la seal de peligro migran hacia los ndulos linfticos, ricos en clulas All pierden su capacidad de captacin de antgenos, adquieren una expresin aumentada de molculas co-estimuladoras y producen citoquinas polarizantes de clulas T, activndolas e instruyndolas, para que inicien la respuesta inmune.(,69) Pareciera ser que las CDs reconocen las seales de peligro a travs del factor nuclear Kappa -Beta (NF-kB) y el factor responsable del interfern (IRF) (70).En la Tolerancia Oral, las clulas Tregs: CD4+CCD25+FOXP-3, estn relacionadas con los fenotipos de las clulas dendrticas CD11c+,CD11b+, con origen en las placas de Peyer y, con las CD25+IL-10+ INFgamma +, provenientes de la mucosa oral (71) . Mientras que la madurez de las clulas dendrticas parece ser un buen indicador de la tolerancia (mDCs) no siempre inducen inmunidad, ya que esto depende de si estn genticamente hiper reguladas por el CHM II , por las molculas co-estimuladoras CD40, CD80, CD86, y OX40L .y por las IL-1 beta, IL-2, IL--6, IL-8, IL-12 e IL-18..(72)Las CDs reciben diferente denominacin segn se ubiquen: 1-en la mucosa oral, y se denomina clulas dendrticas plasmacitoides (CDP). Tienen como caracterstica individual el activarse cuando .producen grandes cantidades de INF alfa. Cada CDP produce hasta 1,000 veces ms IFN- que cualquier otra clula en el organismo, por consecuencia, juegan un papel importante en la proteccin contra las infecciones producidas por virus y grmenes oportunistas en pacientes inmunodeficientes. (73,75).2-en regiones T dependientes de rganos linfoides, en los centros germinales de los folculos secundarios, y en reas de linfocitos B. Se las denominan Clulas interdigitantes. 3-en los rganos no linfoides, reciben el nombre de CD foliculares y clulas de Langerhans. (76-78). Los epitelios planos estratificados de piel y mucosas constituyen la localizacin indicada y mediante sus receptores Toll-like 4 (TLR4), activados, pueden responder a distintos alergenos, especialmente a los polisacridos de las membranas bacterianas de la microflora oral. Para ello, adquieren un fenotipo tolerognico (79) ( En el Sexto Simposio Internacional sobre Clula Dendrtica en Australia, se estableci entre otras conclusiones , que los pasos que realiza la CD constituyen una verdadera cadena de ingeniera . Si reciben seales de maduracin, las iDCs obtienen entonces la capacidad para captar el estado inflamatorio antignico de los linfocitos del medio. Se reconoce la presencia de clulas dendrticas en la mucosa oral sana y patolgica. Las clulas de Langerhans (CL) y la variedad de clulas dendrticas plamacitoides (CDP) son las principales clulas presentadoras de antgenos (CPA) de los epitelios planos estratificados y por ende, tpicas de la mucosa oral. En ausencia de infeccin, migran en un estado de latencia inmadura a los rganos linfoides donde inducen un estado de irresponsabilidad antignica especfica o tolerancia mediante varios mecanismos, inclusive la induccin de clulas T reguladoras, desempeando un rol en la tolerancia oral tanto de Ags completos como de pptidos.)(80) Las clulas dendrticas inmaduras ( iCDs) residen en casi todos los tejidos, y si bien estn preparadas mediante receptores Toll para censar patgenos del ambiente, asociados a un patrn molecular PAMP. o dao tisular (DAMPS). , recordamos que son inmunognicamente pobres. porque expresan niveles bajos de molculas de MHC, pequea cantidad de molculas co-estimuladoras y tambin de citoquinas proinflamatorias. El prototipo de clula dendrtica inmadura es la Clula de Langerhan. Se debe entender que su inmadurez reside en que no poseen suficiente actividad estimulatoria para activar a los linfocitos T. Esta inmadurez est asociada a los pocos o ausentes niveles de molculas de superficie. Por ejemplo, las molculas de CHM clase II pueden ser 10 veces menores que en las maduras. Expresan Ag CD34.(81)Discusin: Consideramos posible no eliminar de la lista de los posibles co factores de RAU a ninguna de las molculas inmunolgicas analizadas, ya sean clulas, receptores de membrana, factores de transmisin, citoquinas, molculas co-estimuladoras, interleuquinas, molculas de adhesin, xido ntrico, protenas proteolpdicas tipo M6a, y el fenmenos vasculares de hipoxia o isquemia localizados. De la observacin clnica, se infiere que los principales problemas de esta lesin son el DOLOR, LA RECURRENCIA y EL FENOTIPO VULNERABLE ( entendiendo por vulnerable a aqul individuo sensible, frgil, delicado, expugnable, atacable, desprotegido o indefenso a los problemas ntimos y del entorno) que POR SU PREDISPOSICIN GENTICA O POR EL ENTORNO ESTRESANTE CONTNUO es un blanco posible de desarrollar RAU.- La mucosa bucal es una zona de Tolerancia inmune , hacia los microorganismos co-habitantes de la placa bacteriana, a aquellos que entran con los alimentos, la comida, sustancias para la higiene dental, materiales extraos, fludos, contacto con piel de manos y labios, elementos protsicos, etc, Es en este medio, pululan bacterias comensales saprfitas y patgenos adormecidos, distribudos en las zonas blandas de la mucosa , sobre las paredes de las pieza dentarias, en la conocida placa dental, en el surco sobre e Infra gingival , criptas amigdalinas, etc. Las zonas queratinizadas de la mucosa bucal (dorso de lengua y rebordes alveolares) poseen de por s una cierta defensa mecnica por su estructura qumica, considerndose la mucosa ms vulnerable la que tapiza vientre, base y bordes de lengua, piso de boca, cara interna de labios y mucosa yugal. Se puede considerar que las teoras de higiene y microbiota , las cuales acumulan suficiente seriedad cientfica, seran cuestionables en orden a cumplir con nuestro objetivo, debido a la presencia abundante de clulas dendrticas plasmacitoides y de Langerhans y los receptores Toll-like, que permitiran esto procesos patolgicos recurrente: por un lado no responden al tratamiento antibitico sistmico o local , el uso de colutorios mejora algo el medio lo mismo que los buches, jaleas y geles antimicrobianas pero no curan. Adems las Rau, bucales no se asocian en ningn sindrome que las involucre en otras partes del tracto digestivo, infludo por los microorganismos intestinales. El tema de Inflamacin se repite en numerossimas publicaciones. Es de preocupacin comn, desde hace muchos aos, a numerosos autores, especialmente en cuanto al rol que juegan las clulas en la fisiopatogenia de las lesiones. Existen captulos en libros de Fisiologa, Inmunologa, Patologa, Histopatologa, Biologa molecular, Farmacologa, etc. sobre el rol que desempean las clulas , como los neutrfilos, los macrfagos y los linfocitos especialmente, en los mecanismos de la Inflamacin, como as tambin los linfocitos T y B, Natural Killer y las Clulas Dendrticas - Se privilegia la participacin del la cascada del Complemento, la interrelacin clula-clula , endotelial/ molculas de adhesin/neutrfilos, ,macrfagos y mastocitos y la funcin de las citoquinas como expresin de estmulo para desrdenes fisiopatolgicos, molculas co-estimuladoras y el ON con sus isoformas, como promotor de dao vascular. Se seala la ausencia de deposicin de Inmunocomplejos en y alrededor de las paredes de los vasos sanguneos, s, el mecanismo de ataque a la membrana celular o (MAC), que puede ofrecer un mecanismo indirecto por los radicales libres iniciadores de la hiperactividad de la cascada del complemento, y la desnaturalizacin de protenas integrales con desproteccin de la membrana celular. El tema de la vasculitis necrotizantes, en este caso en la mucosa oral, como enfermedad caracterstica de las RAU, se ha citado varias veces, con cuyos autores existe coincidencia , en lo referente a los aspectos inmunolgicos, protagonistas del dao vsculo/celular.Conclusin: Las bases inmunolgicas y moleculares de la Tolerancia inmunolgica no solamente se llevan a cabo en los rganos linfoides centrales al destruir, en el timo y mdula sea , los clones linfocticos con capacidad auto reactiva , si no que se sabe actualmente que se desarrollan mecanismos de tolerancia por separado, tanto para los linfolcitos T como para los linfocitos B tambin en los rganos perifricos. Sin embargo al no haberse realizado una delecin completa, es posible que clones autoreactivos remanentes persistan y deben ser controlados a nivel perifrico para evitar reacciones de autodestruccin en el organismo o tejido en donde se encuentra, producindose entonces una prdida de tolerancia.

Referencias: 1- . Ortiz Vega Anglica Patricia y Chimenos Kstner Eduardo. Diagnstico diferencial de las lceras orales. Pile 2002, 119-1272- Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthaess stomatitis:a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003;134(2):200-20073- Brailo V, Boras VV, CekIc-Arambasin A. (Recurrent aphthous ulcerations: analysis of predisposing factors in 68 patients). Lijec Vjesn 2007;129(1-2):4-7.4. 4-Majno G.The healing hand: man and wound in the ancient world. Cambridge MA:Harvard University Press 19755-Ramzi S Cotran. Inflammation: Historical perspectives. En; John I.Gallin & Ralph Snyderman. Inflammation, basic Principles and Clinical Correlates Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia 1999; pp1-106 Graykowski EA, Barile MF, Lee WB, Stanley HR. Recurrent aphthaes stomatitis. JAMA 1966,196:637-6447 Lehner T.Pathology of recurrent oral ulceration and oral ulceration in Behcets syndrome: light electron and fluorescence microscopy. J Pathol 1969,97:481-4948- Schroeder HE, Muller-Glauser W, Sallay K. Pathomorphologic features of the ulcerative stage of oral aphthous ulcerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1984;58:293-3059- Verdickt GM, Savage NW, Dodd NM, Walsh LJ. Expression of the CD54 (ICAM-1) and CD11a (LFA-1) adhesions molecules in oral mucosal inflammation. J Oral Pathol Med 1992:21:65-6910- Casariego Z, Herrero T Pombo T, Cahn P. Estudio inmunolgico de lceras recurrentes orales en pacientes VIH+ con y sin RAU. Av en Odontoestomatol, 1997:387-39811-Hayrinen Immonen R. Immune activation in ROU. Sand J Dent Res 1992;100:222-22712- Bioboo Crespo M, Bascones MA. Aftas de la mucosa oral. Av. Odontoestomatol 2011; 27(2):633-67413- Correnta M, Gutirrez R, Peron M. Factores inmunolgicos y microbiolgicos asociados con la etiologa de la estomatitis recurrente 2009; 46(4):1-814- Nathan SS, et al. Immunolocalization of tumor necrosis factor-alpha expressing cells in recurrent aphthaes ulcer lesions (RAU). J Oral Pathol Med 2000;29(1):19-25.15- Casariego Z, Herrero T, Pombo T. Laminina 5, Vimentina y clulas mastoideas en el tejido perilesional de las lceras aftosas recidivantes (RAU).estudio histolgico e inmunohistoqumico en pacientes VIH reactivos y VIH negativos. Alergo Virtual 2000.13-16- Walsh LJ, Kaminer MS, Lazarus GS.Lawker RM, Murphy GF. Role of Laminin in localization of human dermal mast cells. Lab Invest 1991;65:4333-4440.17-Natah SS, Hyrinen Immonen R, Hietamen J, Malmstrom M et al. Quantitaive assessment of mast-cells in recurrent aphthous ulcers (RAU). Oral Pathol Med 1998 Marz;27(3):124-12918-Pedersen A, Hougen HP, Kenrad B. T-lymphocyte subsets in oral mucosa of patients with recurrent aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 1992,21:176-18019- Albanidou-Farmaki E, et al. Detection, enumeration and characterization of T helper cells secreting type 1 and type 2 cytokines in patients with recurrent aphthous stomatitis. Tohoku J Exp Med 2007;212(2):101-105.20- Pedersen A, Pedersen BK. Natural Killer cell, function and number of periphereal blood are not altered in RAU. Oral Med Oral Pathol 1993;76:616-619 21- De Mara A, Bozzano F, Cantoni C, Moretto L.Revisiting human Natural Killer cells subset function revealed cytolitic CD56,CD16+NKcells as rapid produces of abundant IFN on activation. Edited by Antony Faucci, Nat Int of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda 2010 Aug.22- Chetty R, Batitang S, Nair R.Large artery vasculopathy in HIV-positive Patients: Another vasculitic enigma. Human pathology 2000Marz;31(3)374-377 23-Lpez de Maburana P, Amaro PB, Segovia LG, Balestrini CD, Vasculitis cutnea de vasos pequeos. Rev Med Chile 2004 Febr,132:165-17024-Casariego Z, , Pombo T, Herrero T. Nuevo enfoque etiopatiognico en Ulceras Aftosas Recidivantes (RAU) de la mucosa bucal; se trata de un proceso vascultico? Estudio inmunohistoqumico en lesiones orales en pacientes immunocompetentes e Inmunodeficientes VIH+. Archiv Arg, de Alergia e Inmunologa Clnica. 2000;32(2):54-6425-.Sun A, et al. Mechanisms of depressed Natural Killer cell activity in recurrent aphthous ulcers. ClinImmunol Immunopathol 1991;60(1):83-92.26-Cohnheim J, Lectures in general in Pathology (translated by McKee AD from the Germany),2nd ed, vol 1.Lomdon: New Sydenham Society 1989.27- Regezi JA, MacPhail LA, Richard DW, Greenspan JS. A study of macrophages, macrophage related cells and endothelial adhesion molecules in recurrent aphthous ulcers in HIV-positive patiens. J Den Res 199 Dec;72(12):1549-155328-Tolerancia def. Healy CM, Enobakhare B, Haskard DO, Thornhill MH. Raised levels of circulating VCAM-1 and circulating E-selecting in patients with recurrent oral ulceration. J Oral Pathol Med 1997;26:23-2829- Kamradt T, Mitchison NA.Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med ,2001;334_65530-Fara AM, Weiner HL. Oral Tolerance .Inmunolol REV 2005;206:232-592231-Merino Prez J, Lpez Hoyos M. De los mecanismos de tolerancia a la autoinmunidad. Medicina 2000:8(26):1331-134132- Weiner HL. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases. Immunol Today 1997; 18:335.3233- Macin F &Garca-Czar F, Im SH, Horton HF, Byrne MC,Rao A. Transcriptional mechanisms underlyling lymphocyte tolerante. Cell 2002;109:71934- Faiboin L, Geffenr J. Editores. Introduccin a la Inmunologa Humana 5 ed. Editorial Mdica Panamericana 2005;IBSN 950-06-0797-079235 Abbas AK, Lichtman AH...Inmunologa celular y molecular.4a ed Interamericana Mc Graw Gil SBN 2007;84-486-0405-040936-Suhr CD, Sprent J, T-cell apoptosis detected in situ during positive and negative selection in the Tymus. Nature1994;372:100-10337-Hyang-Mi Lee, Jhoane Lynne Bautista, Chyi-Song Hsieh Thymic and periphereal differentiation of regulatory T cells. Adv Immunol 2011;112:25--71 22118406.38-Chyi-Song H, Hyan-Mi L, Chang-Huan JL.Selection of regularoty T cells in the thymus. Nat Rev Immunol 2012Mar;12(3):157-167 2232241739-Haque R, Lei F, Xiong X,Song J. The regulation of Foxp3-expressing regulatory T cells. Endocr Metab Immune Disord Drug targets 2011Dec,11(4):334-346 21696363 40-Moretta A, Biassoni R, Bottino C, et al. Major histocompatibility complex class I specific receptors on human natural killer and T lymphocites. Immunol Rev 1997;155:105-117 41-Abbas AK, Murphy KM, Sheer A. Functional diversity of helper T lymphocites. Nature 1996;383:787-793.42 Lisbeth Berrueta y Sihan Salmen. La tolerancia inmunolgica a 50 aos del Premio Nbel en Medicina y Fisiologa: Una perspectiva como mecanismo respuesta inmune frente a patgenos. Investigacin Clnica 2010;51(2):159-192-43-Malek Thomas R, Irfis Castro. Interleukina2-receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity, Immunity 2010 Aug;27:33(2):153-185 20732639 44-Thornton AM. Signal Transduction CD4+CD25+ regulatory T cells: CD25 and IL-2Front Biosci 2006 Jan;1:11:921-92745-Barth S, et al. Measurement of natural (CD4+CD25lugh) and inducible (CD4+IL-10+) regulatory cells in patients with lupus erythemathous .Avd Exp Med Biol 2007;16(7):489-49646-Ostroukhova M, Seguin-Devaux C, Oriss TB, Dixon-McCarthy B, Yang L, Ameredes BT, Corcoran TE, Ray A.Tolerance induced by inhaladed antigen involves CD4(+) T cells expressing membrane-bound TGF-beta and FOXP3 . J Clin Invest 2004; 114: 28-3847-Weiner HL. The mucosal milleu creates tolerogenic dendritic cells and T H1 ,TH3 regulatory nat.cells. Immunol 2001;2(8):671-67248-Sreiman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Tolerogenic dendritic cells. Ann Rev Immunol 2003;21:685-71149-Assoian RK, Komoriya A, Meyers Ca, Miller DM, Sporn MB.Transforming grow factor Beta in human platelets. Identification of a mayor storage siet, purification and characterization. J Biol Chem 1983:258:7155-7160.50-Farquhar CA, Paterson AM, Cobbold SP, Rueda HG, et al. Tolerogenecity is not an absolute property of a dendritic cell. Eur J Immunol 2010;40,1728-173751-Tada T. Transforming growth factor-beta induced inhibition of T- cell function. Susceptibility diference in T cells of various phenotypes and functions and its relevance to immunosuppression in the tumor bearing state. J Immunol 1991;146:1077-107852-Matsumara Y, Kobayaskhi T, Ichiyama K, Yoshida R, Hashimoto M, Takimoto T, et al. Selective expansion f foxp3-positive regulatory T cells and immunosuppresssion by suppressors of cytoquine sugnaling 3-deficient dendritic cells. J Immunol, 2007 Aug;15:179(4):2170-217953-Casariego Z, Giacco C, Sano S, et al Clulas de langerhans en la mucosa bucal Salud y Ciencia, marzo2011; XVIII,18(2):160-61.54-McCarney Francis NL, Frazier Jessen M, Whal SM. TGF-Beta, a balancing act.In Rev Immune 1998;16:553-58055-Strober W, Kelsall B, Fuss I, et al. reciprocal IFN gamma and TGF-Beta responses regulate the occurrence of mucosal inflammation. Immunol Today1997;18:61-64

56-Volpe E, Servant n, Zollinger R, Biogatzi SI, Hupa P, Barillot E, Soumelis V. A critical function for transforming growth factor Beta, Interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human Th responses T-cells : Il-4 and IFN gamma have opposing effects while TGF-Beta positive regulates its own production. J Immunol 1998;160-571-57957-Anderson J, Tran D, Pesu M, Dacidson T, Ramsey H, OShea J, Shevach E.CD4+Foxpp3+ regulatory cells confer infectious tolerance in a TGF-beta dependent maner. Exp Med 2008; 205: 1975-198158-Laouar Y, Sutterwala FS, Gorelik L,Flavell RA,Transformig grow factor beta controls T helper type 1 cell development through regulation of natural killer cell interferon gamma. Nat Immunol 2005;:6:600-60759-Yu A, Zhu L, Altman NH, Malek TR.A low Interleukin-2 receptor Signalig thereshold Supports the Development and Homeostasis of T regulatory cells. Immunity 2009 Jan;30(2):204-21760-Yu A , Zhu L, Altman NH, Malek TR. A low Interleukin-2 receptor signaling thereshold supports the development and homeostasis o T Regulatory cells. Immuynity 2009 Jan 28;19: 18, 515-518 Cit.1461-Groux H, Cottrez F.The complex rol of Interleukin-10 in autoimmunity. J Autoimmun, 2004; 20(4):281-562- 62-Roncarolo MG, Battaglia M, Gregory S.The rol of interleukin-10 in the control of autoimmunity Autoimmune 2004; 20(4):2:69-72-63- Tag and Blustone M KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, OGarra A: Interleukin-10 and Interleukin-10 receptor. Ann. Rev. Immunol 2001; 19::683-76564- Pestka S, Krause CD, Sarkar D, Walter MR, Shi Y, Fisher PB: Interleukin 10 and related cytokines and receptors. Annu.Rev.Immunol,2004; 22:929-79.Horner MW, Bogdan C. The role of epithelial Toll-like receptor expression in host defense and mucosal tolerance. J Endotoxin Res 2005;11:124-12865-Slavin Aj, Maron R, Weiner KL. Mucosal administration of IL-10 enhances oral tolerancia in autoimmune encephallomyelitis and diabetes. Int Immunol 2001; 66-De Smedt T, Van Mechelen M, De Becker G, Urbain J, Leo O, Moser M. Effect of Interleukin-10 on dendritic cell maturation and function. Eur. J. Immunol 1997;27:122-12967-Kunding TM, Shaghinian A, Kawai K et al. Duration of TCR stimulation determines coestimulatory requirement of T cells. Immunity 1996;5:41-55268-Reiser H, Stadecker MJ. Coestimulatory B7 molecules in the pathogenesis of infection and autoimmune disease. N Engl J Med 1996;335:1369-137769-Coquerelle C and Moser M, DC subsets in positive and negative regulation of immunity. Immunolol Re 2010;234:: 317-33470-Wright-Browne V,McCLAN KL, Ordoez N.Physiology and pathophysiology of Dendritic cells. Human Pathology, 1997 May 1997:26(5):563-57971-Irribaren Pablo y Correa Silvia G. Participacin de las clulas dendrticas en la induccin de tolerancia inmunolgica. En: Adrian Gabriel Rabinovich. Inmunopatologa molecular. Edit.Panamericana 2994;450-457.72-Magala LH, Nahasaawa H. Dendritic cells an specialized complex of antigen presenting cells. Vet med Sci 2000;64:161-183stem73- Goubier A, Dubois B, Gheit H, Joubert G, Villard-Truc F, Asseli-Paturel C, et al.Plasmacytoid dendritic cells mediate oral tolerance. Immunity 2008; 29, 464-475 74-Jarrosay D, Napolitano G, Bologna M, Sallusto F, Lanzavecchia A. Specialization and complementarity in microbiol molecule recogniton by human mieloide and plasmacitoid dendritic cells ,Eur J Immunol 2001;31:3388-338975-Casariego ZJ. Inmunologa de lqa mucosa bucal. AVANCES en Odontoestomatologa, sept-oct 2012; 28(5):239-248 76- Walsh LJ, Savage NW, Seymour GJ. Oral mucosal Langerhans cells express DR and DQ antigens.J Dent Res 1986; 65:390-29377-Allan JP, Novac N, Fuchs C, Asen S, Berge S,Appel T et al. Characterization of dendritic cells from human oral mucosa a new Langerhans cells type with high constitutive Fc epsilon Ri expression. J Allergy Clin Immunolol 2003;112:141-148.78-Bancherau J, Briere F, Caux C, Davoust J. Immunobiology of dendritic cells. Ann Rev Immunol, 2000 J. Oral mucosal Langerhans cells express DR and DQ antigens.J Dent Res,1986; 65:390-39379-Cutler CW, Jotwean R. dendritic cells at the oral mucosa interface. J Dent Res 2006Aug;65(8)678-67880-Robert C, Klein C, Cheng G, Mulligan R, von Adrian UH, KupperbTS. Engineering DC migrate from the blood to periphereal lymph nodes via transduction with a ligand for the periphereal lymp node addressin, A new tool for immunotherapy. 6TH International Symposium on dendritic cells Australia 2000;1581-iKadowaki N, Antonenko S, Kastelein RA, Bazn F et al. Subsets of human dendritic cell precursorexpress different Toll-like receptors and respond different microbial antigens.J Ex Med 2001;194:863-869

PRDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL. ( El quiebre de la Tolerancia Inmunolgica causara injuria persistente en la mucosa bucal provocando las lceras aftosas recurrentes)PARTE 2Autor:Dra. Zulema Juana CasariegoAcadmica Nacional de nmero.Doctora en OdontologaEspecialista en Ciruga Mxilo-facialDocente de Estomatologa, Servicio de Infectologa y Odontologa, Hospital de Agudos Juan A. Fernndez. Buenos AiresDirectora de la Carrera de Especializacin de Estomatologa Clnica, Universidad de Ciencias Mdicas, Pontificia Universidad Catlica Argentina, Buenos Aires.Ex Profesora Titular de Patologa y Clnica Estomatolgica, Facultad de Odontologa, Universidad Nacional de La PlataEx Profesora Titular de Farmacologa y Teraputica Aplicada. Facultad de Odontologa de la Universidad Nacional de La Plata.Fellow of International Dental College

Encargado de correspondencia: Dra. Z.CasariegoBartolom Mitre 1371-4M.CapitalTel/FAX: 011-4372-0444Direccin electrnica: zulemacasariego@gmail.com" zulemacasariego@gmail.com

Resumen:Se ha realizado una revisin de teoras de prdida de tolerancia inmune publicadas tratando de encontrar aquellas de conceptos modernos en tolerancia inmunolgica .Las mismas se refieren a la predisposicin gentica, influencia de la epigentica en la modelacin de un fenotipo vulnerable, las hiptesis de higiene y de microbiota, sndrome de sensibilidad qumica mltiple, stress crnico, cortisol, el eje hipfisis, hipotlamo y pncreas, xido ntrico , ataque a la membrana celular, e injuria por reperfusin. Aplicando los principios bsicos de las teoras consultadas se demuestra la prdida de homeostasis, general o parcial, . que podran llegar a explicar tres caractersticas fundamentales de las lceras recurrentes orales.: DOLOR, VULNERABILIDAD .y RECURRENCIA. Palabras claves: prdida de tolerancia epigentica-sensibilidad qumica- reperfusin-dolor-vulnerabilidad- recurrencia

Summary:It was made a review about published theories of lost of Immune Tolerance in order to find modern concepts of Immunological Tolerance. They referred to genetic predisposition, influence of epigenetic on modelation of vulnerable genotipe ,hygiene and microbiota theories, multiple chemistry sensibility simdorme, chronic stress, cortisol, hypofisis-hyphotalamic-pancreas axis, atac to cellular membrane and injuriy by reperfusion. Appliaying the basic principles of the consulted theories it is demonstrated the general and partial lost of homeostasis that could explain the thre most prevalent characteristics of the recurrent oral ulcers : PAIN- VULNERABILITY AND RECURRENCE.Key words::lost of tolerance-epigenetic- chemical sensibility-reperfusion-pain- vulnerability- recurrence-

Introduccin La regulacin de la interaccin entre el sistema inmune y los antgenos , el estado de regulacin homeosttica, la autoinmunidad con la agresividad autoreactiva son y han sido tpicos a investigar por las diferentes corrientes inmunolgicas. La regulacin de la interaccin entre el sistema inmune y los antgenos, pude llevar a un estado de tolerancia inmune pero tambin a condiciones patolgicas.Han sido expuesto argumentos referentes a las bacterias , virus y clulas genticamente distintas que ingresan al organismo durante la vida embrionaria y pueden ser toleradas indefinidamente. Segn la teora de laseleccin clonal de Burnet y Talmagen el organismo reconoce como propios todos los antgenos que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal.. La tolerancia inmunolgica se define como la incapacidad de producir una respuesta especfica frente a un antgeno, ya sea propio o extrao, inducida por el contacto previo con dicho antgeno. Los antgenos que inducen este estado de tolerancia. Se denominan tolergenos, diferencindolos de los que producen la respuesta inmune . La tolerancia se desarrolla de modo natural. Esta proteccin de persistencia, desaparece y se cae en la prdida de la tolerancia Inmune. Diversas teoras se han hecho cargo de emitir hiptesis y demostrarlas sobre esa prdida inmunolgica defensiva En general podemos observar que varias de ellas se refieren a las prdidas cualitativas de los linfocitos CD4 cooperadores, mayor actividad.de los CD8 supresores y menor actividad de los CD8 citotxicos. Se combina con lo anterior, menor capacidad de los linfocitos B para producir anticuerpos , prdida progresiva de las pruebas de hipersensibilidad retardada y aumento de anticuerpos , de inmuno complejos circulantes, y menor capacidad de los linfocitos T para producir factores de crecimientos, entre otros. .Siendo estos los eventos ms importantes en la prdida de tolerancia inmunolgica, diferentes teoras que se exponen a continuacin emiten sus diversas etiologas acerca de estos cambios inmunes en el husped. En referencia a las lceras orales recurrenciales se ha emitido numerosas etiologas , tales como una inmunodeficiencia variable o combinada, gammaglobulinemia ligada al sexo, deficiencia selectiva de Ig A, Ataxia telangectasia, Neutropenia crnica benigna, enfermedad granulomatosa crnica, y asociadas a inmunodeficiencias y enfermedades hematolgicas entre otras. Se ha propuesto como evidencia inmunolgica un defecto de la respuesta imunitaria mediada por clulas en la fisiopatogenIa de las RAU., aunque se ha reconocido como etiopatogenia al estress el cual puede romper el estado de homeostasis .El mismo desencadenara una cascada de eventos que se prolongan en el tiempo , modulados por las catecolaminas , las endorfinas y los corticopesteroides. Objetivo: El objetivo de esta presentacin es investigar en las diferentes teoras emitidas sobre la Prdida de Tolerancia Inmune, la posible causa del proceso patolgico de las lceras aftosas recidivantes.Algunas teoras sobre la Prdida de la Tolerancia inmunolgica. Algunos autores sostienen que ciertas enfermedades inflamatorias se deben a una predisposicin gentica , causada por disparadores comunes o, determinados por un estado inflamatorio secundario al tratamiento de una condicin inflamatoria primaria. (82)Las alteraciones que esta teora considera, podran ser unificadas en un desorden auto-inflamatorio caracterizado por episodios recurrentes de inflamacin sistmica, a menudo manifestada por fiebre, con inflamacin de tejidos especficos como articulaciones, piel, intestino y ojos. Estos desrdenes son causados por una predisposicin gentica a una disfuncin primaria del sistema inmune innato, sin evidencia de la desregulacin inmune -Teora epigentica. Epigentica: Sensu strito:cambios heredables en los patrones de expresin de los genes que no son causados por cambios en la secuencia de DNA, provocados por seales externas reversibles includas en los que llamamos fenotipo. Hace ya ms de 15 aos que a nivel internacional, una nueva corriente de destacado acervo cientfico, enfatiza la relacin complicada de estresores externos, lo que lleva a la activacin del eje Hipfisis-Hipotlamo-Suprarrenal (HHS) que modifica el SI. O sea, uno de los conceptos primordiales a considerar, se refiere al ambiente o entorno, el cual ejerce una notable influencia sobre el individuo. Los autores que soportan esta teora, relacionan los estados de depresin, con alteraciones neurobiolgicas resultantes de un trauma vital temprano. Los especialistas en esta materia hablan del modelo Nemeroff, del fenotipo hiper reactivo vulnerable y de la carga alosttica. ( 84,85)El tema del fenotipo vulnerable , sostiene que ,debido a traumas o eventos estresantes cotidianos, se conduce a ese fenotipo , el cual cambia paulatinamente conductas, nacen sentimientos de depresin, ansiedad, o excitabilidad y responde a la vez con un factor de secrecin de corticotrofina alto, prdida del ciclo circadiano del cortisol, respuesta anormal del test de la dexametasona, respuesta alterada de ACTH ante la corticotrofina, hipertrofia de las glndulas suprarrenales, respuesta retardada de la actividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, y actividad elevada de citoquinas pro inflamatorias ( 86,87) La hiptesis de higiene, Sostiene que el aumento de la prevalencia de desrdenes como el de alergia y otras enfermedades autoinmunes, podra deberse a la falta de exposicin a patgenos, dando origen a que el sistema inmune cambiase el balance entre Th1 y Th2,Existen evidencias acumuladas que sugieren que el aumento de enfermedades autoinmunes y/o auto inflamatorias, coincide con la declinacin de enfermedades infecciosas. Afirman los autores que la disrupcin del cross-talk entre humanos y los numerosos microorganismos habitantes, producira la prdida de tolerancia inmune, y podra ser uno de los factores que llevan al desarrollo de un estado de enfermedad. (88-91) - MICROBIOTAEl estado asociado a una Microbiota alterada ha recibido el nombre de inflamasoma.La temprana colonizacin bacteriana del tubo digestivo es crtica para el desarrollo estructural y funcional del sistema inmune de mucosas.La mucosa intestinal es la interfase de contacto entre el medio externo y el interno. Con el fin de encontrar a los disparadores ms comunes causantes de desrdenes autoinmunes y/o desrdenes auto-inflamatorios, algunos autores pensaron en la importancia del rol que desempea la microbiota indgena del intestino. El estmago y el duodeno albergan un bajo nmero de microorganismos adheridos a su superficie mucosa o en el trnsito que contienen. La mayor parte se eliminan por las secreciones cidas. biliares y pancreticas y los movimientos peristlticos. Hay un progresivo aumento en el nmero de bacterias a lo largo del yeyuno o leon, con predominio de aerobios Gram negativos y algunos aerobios obligados En el intestino delgado existe una importante interaccin con clones de LT de la mucosas y de las estructuras linfticas del tejido linftico asociado al intestino (GALT). Por el contrario, el intestino grueso est altamente ocupado por anaerobios en una concentracin de diez a la duodcima potencia unidades formadoras de colonias por gramo de contenido luminal, ( 100.000 veces mayor concentracin que en el leon)Los LT pueden ser del tipo Th1, Th2 o Tregs. Lo mecanismos que determinan cul de ellos va a actuar en determinada circunstancia, depende del perfil de las citoquinas del micro ambiente luminal-mucoso y de la flora bacteriana. Los defectos observados en la inmunidad celular estaran originadas por la ausencia de induccin microbiana de la IL-12 de las clulas presentadoras de antgeno (92-95)1.5- Sindrome de Sensibilidad Qumica Mltiple: o Enfermedad ecolgica Teora segn la cual, este sindrome tiene carcter multi sistmico, o sea, afecta varios rganos y sistemas y los sntomas aparecen a niveles qumicos mientras que, en otras personas, esta reaccin no se produce .. La sensibilidad neuronal consiste en una amplificacin de la respuesta a la exposicin intermitente y repetida de estmulos qumicos Afecta al sistema nervioso central, que controla todo el organismo, y que se relaciona con el sistema inmune y el endocrinolgico. La Prdida de tolerancia inducida por agentes txicos es la teora ms reciente en este contexto. Se trata de un proceso en dos fases, la inicial, de prdida de tolerancia causada por la exposicin qumica a ciertas sustancias y la subsiguiente, de respuestas desproporcionadamente elevadas a otras sustancias. Los conceptos iniciales fueron desarrollados en el ao 1950 por el alergista Theron G Randolph, quien con otros colegas establecieron una teora sobre la existencia de un conjunto de reacciones alrgicas enmascaradas, de mala adaptacin , implicadas a individuos con mltiples sntomas, atribudos a factores del ambiente, (96-102) . -Protenas proteolipdicas: estrs crnico y plasticidad neuronal. La exposicin crnica al estrs puede afectar severamente el funcionamiento del sistema nervioso confiriendo, adems, susceptibilidad a enfermedades psiquitricas, tales como la depresin. Segn estos autores la expresin de la glicoprotena de membrana , (M6a) en el hipocampo, se encuentra modulada por la exposicin al estrs crnico y el tratamiento con antidepresivos,. M6a pertenece a la familia de las protenas proteolipdicas (PLPs) la cual juega un rol clave en la extensin de las neuritas y en la formacin de filo podios /espinas, pudiendo estar involucrada en el establecimiento de la sinapsisLos resultados descriptos por la autora en la presentacin de su tesis de doctorado, sugiere que la disminucin en la expresin de M6a y M6b podra ser, en parte, responsable de las alteraciones estructurales encontradas en el hipocampo en animales sometidos a estrs crnico. Las protenas proteolipdicas deberan ser consideradas en enfermedades relacionadas co el estrs, como la depresin. .Estos estudios han sido dirigidos y se continan en nuestro pas (102)) Cortisol- Factor neurotrpico derivado del cerebro Los niveles de ciertas protenas podran servir para diagnosticar la depresin .En 2006 Sabine Bahn hall diferencias bioqumicas semejantes en el lquido cefalorraqudeo y en la sangre de pacientes con depresin y esquizofrenia, interesando los niveles de las 51 protenas sanguneas y en especial el bomarcador cortisol (la hormona del estrs) y el factor neurotrpico derivado del cerebro (BDNF) (estimulador del crecimiento de nuevas neuronas y las conexiones entre las ya existentes.)La secrecin del cortisol est determinada por el ndice de secrecin de ACTH, hormona de la adenohipfisis bajo la estimulacin de la liberacin de corticotrofina (CRF), procedente del hipotlamo. El descenso del cortisol plasmtico, libre no unido a protenas, produce un aumento de la secrecin de ACTH y un ascenso del cortisol , inhibe dicha secrecin. Sin embargo, pueden producirse variaciones diarias de los niveles de ACTH en ausencia de toda variacin de los niveles plasmticos de cortisol (enfermedad de Addison). . Los compuestos de Cortisol 21 comprenden los corticoides y los mineralcorticoides. El cortisol pertenece a los primeros. El cortisol es el glucocorticoide primario y regula el metabolismo de la glucosa y la respuesta del cuerpo a la tensin. Durante pocas de tensin los niveles de cortisol aumentan y aceleran la interrupcin de protenas. Existe una conexin entre el sistema nervioso, la hipfisis y las glndulas suprarrenales .En condiciones normales la secrecin de ACTH se produce de forma rtimica, sincronizada con el ritmo sueo-vigilia. De modo que es mxima por la maana y mnima a medianoche .A esta variacin se la conoce con el nombre de ritmo circadiano y nos permite mantener un grado de actividad alto durante el da en contraste con el perodo nocturno. De tal forma que se puede controlar los niveles de cortisol midindolo tanto en saliva , en los tres momentos del da, en la sangre y en la orina como cortisol libre.Algunos artculos han revisado extensamente los efectos antiinflamatorios y antisupresivos de las hormonas corticoides Bajo condiciones especficas se ha registrado que los glucocorticoides suprimen: inmunoglobulinas, prostaglandinas, leucotrienes, histamina y citoquinas pro inflamatorias, la produccin de superxidos por neutrfilos, la funcin de los macrfagos, mitgenos y linfocitos productores de antgenos, la proliferacin y diferenciacin de las clulas Natutal Killers y la migracin y activacin de leucocitos. Los glucoCorticoides, en ciertas circunstancias pueden tambin inducir secrecin y potenciacin de las acciones de las citoquinas, aumento de TNF-alfa, IL-1 beta, e IFN-gamma. (103-110)- Interrelacin entre los Sistemas de Regulacin: El estrs.Se .han escrito una gran cantidad de definiciones de estrs y resulta difcil elegir cul es la ms precisa. Dentro de la que figuran en la literatura consultada se ha seleccionado aquella que dice que es una constelacin de eventos que consisten en estmulos (estresores) que precipitan una reaccin en el cerebro. .Segn este autor existe una interrelacin entre el estrs y los procesos inmunolgicos que tienen lugar en el individuo; la respuesta al estrs fisiolgico es el determinante crtico de sus efectos en la funcin inmune y en la salud.(11). El estresor en s es agudo o crnico, mientras que la percepcin y el procesamiento por el cerebro determinaran la duracin y la magnitud de la respuesta. La extensin y la eficiencia con que el organismo retorna al estado de mantenimiento de salud estable, despus de haber sido afectado por el estrs, depende de la resilencia. sta se define como la capacidad de la interaccin de los sistemas psicolgico y fisiolgico de recuperar sus condiciones requeridas. La normalidad es establecer un espectro de estrs que termine en una actitud protectora, con aumento de elementos inmunolgicos tales como la movilizacin de los leucocitos, aumento de la respuesta innata, aumento de la respuesta adaptativa, aumento de la respuesta de T1 y T2 y una inmunoproteccin. Cuando esto no se logra, se entra en un estado de desregulacin. Desde hace mucho tiempo que se sospecha que el stress juega un rol en la etiologa de muchas enfermedades y numerosos estudios han demostrado que puede ser inmunosupresivo, inmunorreactivo o inmunomodulador. El estrs agudo o euestrs, se caracteriza por su corta duracin, rpida respuesta la presencia del estresor, y termina en cuanto cesa su accin. Mientras que el estrs crnico es ms importante, ya que la respuesta persiste a pesar que el estresor ha cesado en su accin o se activa repetidamente. Por lo cual la duracin, la intensidad, la concentracin y el tiempo de exposicin al o a los estresores induce la activacin fisiolgica y el aumento, disminucin o desregulacin de los neurotransmisores, de las hormonas, de los niveles moleculares humorales y celulares a nivel orgnico sistmico. La respuesta corta de Fiht-or-flight es una de las maneras naturales del mecanismo de defensa, el cual permite sobrevivir al sistema cardiovascular y al msculo-esqueltico (112-115)Como la respuesta al estrs es una continua activacin del eje Hpofisis-Hipotlamo-Pncreas ( HHP), resulta que la induccin de glucocorticoides influye sobre la cantidad de leucocitos que dejan la circulacin y toman posicin en tejidos como potenciales defensores en la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el urinario, genital, en las superficies mucosas y en los ndulos linfticos. , Mediadores del estrs.: Los mayores mediadores neurolgicos de estrs son la Norepinefrina y la epinefrina, liberados por el sistema nervioso simptico y aumentados inmediatamente despus del stress agudo de corta duracin. Los receptores sensores del oxgeno (ROS) y el xido ntrico (ON), los antioxidantes endgenos, la melatonina, el cido rico, las vitaminas y minerales, la Adrenalina, Nor-adrenalina, Histamina, Bradiquinina y especialmente los corticoides constituyen otros mediadores a tener en cuenta. El estrs puede romper el estado de homeostasis (116)La hormona corticotrofina, la adenocorticotrofina o ACTH y el cortisol, debido a que cada clula del cuerpo expresa uno o ms receptores para estos factores , pueden inducir cambios en casi todas las clulas y tejidos y, a la vez, les informan de la presencia del estresor. De modo que como las hormonas inducen cambios significativos en el nmero absoluto y en las proporciones relativas de de leucocitos, ambos parmetros pueden ser usados como medida del stress 8117) .Diversos estudios clnicos y preclnicos establecen que no todos los estresores producen los mismos cambios en el SNC y en el sistema endocrino, ya que es importante el aspecto psicolgico del paciente, por lo cual, los efectos del stress no siempre son igualesSintetizando los eventos ms importantes que acumula la Psiconeuroinmuno Endocrinologa, recordamos que, el eje hipotlamo-hipfisis suprarrenal (HHS) regula las concentraciones sistmicas de cortisol y adrenalina producidos por la glndula suprarrenal a travs de la regulacin del factor liberador de crticotrofina (CRF) y de la hormona adenocorticotrofina (ACTH). A su vez la va neuronal regida por estmulos provenientes del hipotlamo y del sistema nervioso autnomo influye sobre las funciones inmunes a travs de neurotransmisores y neuropptidos que interaccionan con los linfocitos B, clulas dendrticas y macrfagos. Las citoquinas proinflamatorias TNFalfa, IL-1Beta e IL-6 modulan funciones nerviosas a travs de los nervios aferentes localizados en rganos linfticos secundarios (bazo, ganglios linfticos y placas de Peyer) y en los tejidos inflamados(118,119) . El eje CRH-ACTH-cortisol representa el rol central en la respuesta al stress. El ciclo menstrual normal es el resultado de la adecuada interaccin del eje hipotlamo-hipfiso-ovrico. La comprobacin de efectos rpidos de los estrgenos sobre el sistema nerviosos central se explicara por la existencia de otro receptor estrognico en otra isoforma del receptor estrognico ubicado en la membrana celular. Resumiendo los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas actan sobre receptores intracelulares, El resto de las hormonas , las citoquinas y los factores de crecimiento actan sobre receptores de la membrana celular Caprarulo H (-120)-xido Ntrico (ON) y el ataque a la membrana celular (MAC)La Escuela de Biociencias moleculares de la Universidad de Washington en USA, en el ao 1907, public un trabajo sobre el xido ntrico (ON) como responsable de enfermedades crnicas. (121). Enumera 13 estresores cuyos eventos produciran la elevacin de los niveles ON. Se preguntan los autores cmo, en tan poco tiempo, el xido Ntrico puede conducir a tales enfermedades crnicas. Una de las respuestas manifiesta que, presumiblemente, se inicia un ciclo vicioso bioqumico, llamado ciclo NO/ONDO, el cual est basado en las estructuras del ON y su producto oxidante, el perxido-nitrito. ste tiene la propiedad de estimular al factor nuclear NF-kappa Beta , el cual a su vez incrementa la produccin de la xido ntrico sintetasa (INOS). Este ciclo adems hiper acciona el estrs oxidativo, a cinco citoquinas inflamatorias ( IL-1Beta, IL_6, IL-8, TNF alfa e IFNgamma.) ms las tres formas diferentes de las xido nitro sintetasas (iNOS, nNOS y eNOS). Debido a que la sntesis de los mediadores de NOS est concentrada en las clulas y en el compartimento intercelular , es presumible que tambin conduzca a la produccin de ONOO. Tisular. Los autores sostienen que este mecanismo explicara enfermedades como sindrome de fatiga y fibromialgia, y tambin la funcin incorrecta de las paredes endoteliales a nivel vascular , por ejemplo en ateroesclerosis.122). las interacciones de clula-clula ,entre leucocitos y clulas endoteliales son crticos en la respuesta inflamatoria que mide la hiper regulacin de MAC (123- Injuria por reperfusin:Es un dao de los tejidos que sucede despus de la reperfusin del un injerto renal, heptico cardaco ,con sangre del receptor despus de la preservacin. Es debido al edema celular por el paso de sodio al espacio intercelular, la activacin del metabolismo anaerbico y la produccin de radicales libres de oxgeno procedentes de la degradacin de la hipoxantina por la Santino-oxidasa o por los neutrfilos activados.Este problema ha tenido sus primeros ensayos y estudios en el tejido del mocardio. Ha sido registrado como un perjuicio causado por la restauracin del flujo sanguneo y se le dio el nombre de reperfusion injury (injuria por reperfusin). Las clulas injuriadas en forma irreversible previamente por la falta de oxgeno vuelven a sufrir un estadio agraviado de irreversibiilidad . Es el l resultado de la reintroduccin del flujo sanguneo a un rea de isquemia. Su mecanismo se explica acusando a los radicales libres, los cuales influyen en la inestabilidad y en la ruptura de las membranas lisosomales de las clulas. Como consecuencia, se produce la perioxidacin de los fosfolpidos de la membrana celular y de las otras organelas. Dependiendo del grado de la lesin, la cual puede ser severa, se determina la causa ha sido o es transitoria o permanente. Si se produce una isquemia en los tejidos de suficiente duracin, se produce una injuria irreversible y subsecuentemente, la muerte celular. El tiempo de conversin de una clula en estado de vida al de ausencia de vida o est significativamente aumentado cuando la isquemia tisular previa ha sido reperfusada.Se trata de una situacin paradojal pues la re oxigenacin, la cual es esencial para la sobrevida de los tejidos, puede provocarles ms dao. Este efecto se entiende porque junto con la restauracin del flujo sanguneo se produce la activacin de una respuesta inflamatoria directa, extendiendo el grado de injuria en la zona reperfusada. Se ha publicado que se produce la activacin de la cascada del Complemento, aumento de las molculas de adhesin, y gran infiltracin de clulas, especialmente neutrfilos, en las reas previamente hipxicas o isqumicas. Cualquier tejido u rgano privado de flujo sanguneo est sujeto a los eventos relatados como injuria por reperfusin. 124,125). -Discusin Al repasar los contenidos vertidos, se observa que , y en base de la evidencia cientfica, ( y ms de mil pacientes con RAU registrados por la autora, pacientes HIV+ y HIV), la presencia de estrs en varias formas, angustia, depresin, duelo, super exigencia en el trabajo o en el estudio, el dolor psquico en aquellos pacientes infectados por el VIH, todo ello coincidente entonces con el tipo vulnerable de Nemerof.y la predisposicin gentica del individuo blanco o target. No siendo este trabajo epidemiolgico, no presentamos incidencia, y prevalencia de aquellos pacientes a los cuales hemos realizado dosaje de cortisol en saliva, en sangre y libre en orina ni sus valores, cuyos resultados han sido elevados en gran proporcin. ConclusionesSe han seleccionado diferentes teoras con el objetivo de encontrar razones o explicaciones para la etiologa. de la prdida de tolerancia en la mucosa bucal, y en referencia a las lceras aftosas recidivantes (RAU) Si se aplican los principios bsicos de las teoras consultadas se demuestra la prdida de homeostasis, general o parcial, temporal o crnica.De las tres caractersticas fundamentales mencionadas: DOLOR, VULNERABILIDAD .y RECURRENCIA, solamente dos pudieron ser explicadas. En cuanto a la tercera, se seala, la necesidad de realizar estudios de gentica para establecer la localizacin de los genes que den razn de la predisposicin gentica .Por otra parte, sera posible que, la nica teora que demostrara la RECIDIVA, sera la de injuria por perfusin. Se necesitaran estudios de diagnstico especficos para investigar el estado de la vascularizacin capilar en las zonas de localizacin de RAU, con signos de hipoxia, antes de la aparicin del proceso patolgico, durante los tiempos de pausa. Y posteriores. Ambos estudios podran brindar un valor pronstico de significacin importante.

Referencias:

1-Rioux JD, Abbas AQK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune diseases. Mature 2005;:135:584-5892-Thorsky E, Lie BA. HLA associated genetic predisposition to autoimmune diseases genes involved and possible mechanism. Transplant Immunol 2005;14:175-1823-Luco FR, Allo M, Schor IE, Komblihtt AR, Mistell T. Epigenics in alternative pre-mRNA splicing.Cell 2011January 7;144:1916-19264-Noha-Sadek MD, Nemeroff Charles.Actualizacin de neurobiologa de la depresin. Revista de Psiquiatra del Uruguay 2000 Diciembre; 64:463-4855-Kendler KS, Neale MC, Kessler RC et al. A population-based between study of major depression in womwn:the impact of varying definitions of illness. Arch gen Psychiatry 1992;49:257-2666-Miller AH. Neuroendocrine and immune system interactions in stress and depression.Psychiatr Clin North Am 1998;21:443-4637-Strachman DP, Hay fever hygiene and household size.BMJ 1989;299;1259-12608-Rook GA. Review series of helmintis, immunomodulation and the hygiene hypothesis: the broader implications of the hygiene hypothesis .Immunology 2009,126.3-119-Ponsonby AL, Kemp A. Investigation of the higiene hypothesis:current issues and futures directions.Allergy 2008,63:506-50810-Rook GA.99th Dahlen Conference on infection, imflamtion and crhonic immflammatory disorders:darwinian medicine and the hygiene or old friends hypothesis- Clin Exp Immunolol 2010,160:70-7711-Bckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A,et al.The gut microbiota as an enviromental factor that regulates fat storage. Proc natl Acd Sci USA 2004 Nov;101(44):157-158-.12-Round JL &Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol 2009 May;9(5):313-32313-Dethlefsen L, Mcfall-Ngai M& Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-micorbe mutualism and disease.Nature 2007;449::811-81814-Macpherson AJ & Harris NL.Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system.nature Rev Immunol 2004 Jun;4(6):478-48515-Graveling RA, Pilkington A, george JPK, et al.A review of multiple chemical sensivity. Occup Environ Med 1999;56:73-8516-Sparks PJ, idiopatic enviroment intolerances :Overview .Occup med,2000 July-Sept; 497-5107-Das-Munshi, G. J. Rubin, S. Wessely, Multiple chemical sensitivities: A systematic review of provocation 1studies, Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;118:.1257-1264 18-Bornschein S, Hausteiner C, Rmmelt H, Nowak D, Frstl H, Zilker T. . "Double-blind placebo-controlled provocation study in patients with subjective Multiple Chemical Sensitivity (MCS) and matched control subjects". Clin Toxicol (Phila) 2008;46 (5): 443449. 19-van Thriel C, Kiesswetter E, Schper M, Juran SA, Blaszkewicz M, Kleinbeck S "Odor annoyance of environmental chemicals: sensory and cognitive influences". J. Toxicol. Environ. Health Part A 2008;71:11-12 20-Joffres MR, Sampalli T, Fox RA. "Physiologic and symptomatic responses to low-level substances in individuals with and without chemical sensitivities: a randomized controlled blinded pilot booth study". Environ Health Perspect 2005;113: 11781183. . PMC1280398. 21-Alfonso J, Fernndez ME, Cooper B, Flugge G, Frash.The estress-regulated proetn M6a is a key modulador for neuriti outgrowth and folipodium/sipine formation. Ac.proc Nati Acad Sci USA 2005 Nov;102(47):17196-20122-Sapolsky RM.Stress, glucocorticoids and damage to the nervous system:the current state of confusion. Stress 1996;1.1-1923-Cavagnini F, Croci M, Putignano P, et al.Glucocorticoids and neuroendocrine function. Intern J of obs 2000;24:S77-S7924-Piemonti L, Monti P, Allavena P, Sironi M, et al.Glucocorticoides affect human dendritic cell differentiation and maturation.J Immunol 1999;162:6473-648125-Franchimont D, Kino T, Galon J, Meduri GU, Chrousos G.Glucocorticoids and inflammation revisited: the state of the art.Neuroimmunomodulation 2000;10:247-260.26-Ito K, Chung KF,Acock IM:Update on glucocorticoid action and resistance.J Allergy Clin Immunol 2006;117:522-54327-Tliba O, Cidlowsky JA, Amrani Y.CD38 expression in insensitive to steroid action in cells treated with tumor necrosis factor alfa and interfern gama by a mechanism involving the upregulation of the glucocorticoid receptor Beta isoform. Mol Pharmacol 2006;69:588-59628-Wiegers GJ, Reul JMHM.Induction of gytoquine receptors by glucocorticoids: function and pathological significance. Trends Pharmacol Sci 1998;19:317-319 29-Esparza EM, Arch RH:Glucocorticoid-induced TNF receptor functions as a coestimulatory receptor that promotes survival in early phases of T-cell activation.J Immunol 2005;174:7869-787430- Kemeny, M. E. "Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: A stepwise progression." Brain, Behavior, and Immunity 2007;21 8):10091018.31- Giordano R, Pellegrino M, Pin A. Neuroimmunoregulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal (PA) axis in humans:effects of GABA mineral corticoid-and GH-secretagoge-receptor modulation. The Scientuific World Journal 2006;6:1-1132-Caprarulo Horacio:Interrelacin entre los sitemas de Regulacin.53-57.En: Caprarulo Horacio..El Estress pandemima del siglo XXI,ed.Arkadua, Buenos Aires 2006; 126 p.33-Chrousos GP, Gold P, The conceps of stress system disorders.JAMA 1992;267:1244-5234-Selye Hans: Forty years of estress reaserch .Can Med.Acooc 1976;115:35-5635-Fries E, Hellhamer J. Attenuation of the hypotalamic pituitary-adrenal axis responsibity in the Trier Social Stress Test by tghe benzodiazepine alprazolan.Psiconeuroendocrinol 2006;31:1278-128836-Alexander LD, Evans K,Sander LD,.A possible involvement of VIP in feeding-induced secretion of ACTH and corticosterone in the rat. Physiol Behv 1995,58:409-41337-Young EA, Carlson LE, Brown MB.24 Hour ACTH and cortisol pulsatily in deppresed women .Neuropsycopharmacology 2001;25:267-27638-Jodilesic A y colbs.Psiconeuroimmunology.ed.Mediterraneo.Chile 2000;13-25.39-Bauer ME, De La Fuente M,: An introduction to Neuroimmunomodulationand Age. Neuroimmunomodulation 2008:15:211-31240-Volmer M. Nerotransmisores y Vas nerviosas. Base de Psiconeroimmunology.ed Salerno ,Buenos Aires 2000;27:5341-Caprarulo Horacio.El Sistema Endcrino,2006.En: Caprarulo Horarcio.El Estrs,Pandemia del Siglo XX!.PNIE,ed AKADIA,Buenos Aires 2006. pp 41-5242-Martn L Pall.Nitric oxide syntetasa pasrtial uncoupling as a key switching mechanism for the NO/ONDOO-cycle. Medical Hypotesis 2007.43-Kawashima S.Malfunction of vascular control in lifestyle-related diseases: endothelial nitric oxide (NO) syntetasa /NO system in atheroesclerosis. J Pharmacol Sci 2004;96:411-41944-Kilgore KS, TodIII RF, Lucchesi BER. Reperfusion Injury 1047-1060. In: John I gallin & Ralph Snuderman. INFLAMMATION. 3 ed..Lippincott,Philadelphia.1999; p.45-Yourker KJA, Hawkins HK, Kubielka GL et al.Molecular evidence for a border zone vulnerable to inflammatory reperfusion injury.Trans Assoc Am Physicians 1993;106:145-15446-Mustoe T. Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy". American Journal Of Surgery 2007; 187 (5A): 65S670..

(Se agradece a los pacientes que me han consultado y han permitido el registro de fotos y de largas conversaciones, todo lo cual se ha utilizado para enfocar los mejores tratamientos posiblenuestro alcance)