PCR y Pentraxinas cortas. Papel de la inflamación en el proceso aterogénico

JA Gómez Gerique

Objetivos para cLDL y puntos de corte para cambios en estilos de vida e inicio del tratamiento con fármacos en diferentes categorías de riesgo

Categoria de Riesgo

LDL Objetivo (mg/dL)

Nivel de LDL para el inicio de

cambios en estilos de vida (mg/dL)

Nivel de LDL para Considerar el

Tto con Fármacos (mg/dL)

EIC o Riesgo Equivalente

(riesgo a 10 años >20%)

<100 ≥100 ≥130 (100–129: farmacos

opcionales)

2+ Factores de Riesgo

(riesgo a 10 años ≤20%)

<130 ≥130 riesgo a 10 años 10–20%: ≥130

riesgo a 10 años <10%: ≥160

0–1 Factor de Riesgo

<160 ≥160 ≥190 (160–189: farmacos

opcionales ) JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497

ATP III ATP. Third Joint Task Force.

Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor

LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160

Three Categories of Risk that Modify LDL-Cholesterol Goals

Non-HDL Goal (mg/dL) <130 <160 <190

JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497

High triglyceride values, >200mg/dl

ATP. Third Joint Task Force.

Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk Consensus Conference Report From the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation

ATP. Third Joint Task Force. Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria

National Cholesterol Education Program III (ATP III)

FACTORES DE RIESGO POSITIVOS

• Edad varón > 45 años

mujer > 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo

• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita) antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años en una mujer familiar en primer grado

• Fumador

• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg *) o en tratamiento con hipotensores

• Colesterol - HDL < 40 mg/dl*

* confirmado en varias ocasiones

FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*

•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl *En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos

Sin embargo, cerca del 50 % de todos los pacientes con IAM no presentan los factores de riesgo “Tradicionales” !!

Recomendaciones IAS. Factores de riesgo emergentes

• Factores de riesgo emergentes consolidados

– hs-PCR

– Lp(a)

– Homocisteina

– Factores genéticos

– Calcium –Score

• Nuevos factores de riesgo emergentes

– Cistatina C

– Lp-PLA2

– HDL Disfuncional (proinflamatoria)

– PTX3

Consolidación progresiva

Pentraxinas ¿Qué es la Proteina C Reactiva?

Proteina polimérica, no glicosilada, con 5 subunidades idénticas unidas de forma no covalente para formar un pentámero cíclico de un PM de 110-140 kDa.

Proteina altamente conservada (identificada en especies de más de 500 millones de años)

Miembro de la familia de reactantes de fase aguda, grupo de proteinas producido por el hígado para combatir la invasión de antígenos extraños.

Descubierta en 1930 cuando se demostró que podía unirse al polisacárido del neumococo C.

Hoy sabemos que reconoce específicamente a la fosfocolina, parte hidrofóbica de la fosfatidilcolina en la membrana celular.

La unión de la PCR a la membrana celular activa la vía clásica del complemento y estimula a los macrófagos hacia la fagocitosis.

Su valor de referencia se sitúa entre 0 y 10 mg/l. En presencia de una inflamación aguda, su concentración puede aumentar 1000 veces (otros reactantes de fase aguda, como fibrinógeno, haptoglobina, ceruloplasmina, solo aumentan de 2 a 3 veces por encima de sus concentraciones basales).

Inicio del aumento tras estímulo agudo Pico tras estímulo Vida media

IL-6 45-60 min. 2 - 4 h 4 h.

PCR 6 h 24 - 48 h 19 h

Estímulo Agudo (inflamación) NFkB IL-6

PCR

Activación Complemento

Desestabilización Placa y aumento de formación del trombo

IL-6 Trombosis

Inflamation, Aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Henneckens CH. N Engl J Med 1997;336:973-9.

Riesgo Relativo del primer IAM en función de las concentraciones basales de PCR (Quartiles) y del

tipo de tratamiento

2 ,0 72 ,5 9

4 ,16

11,3 7 1,3 9

1,8

1,16

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

< 0,55 0,56 - 1,14 1,15 - 2,10 <2,11

Quartil de PCR

Ries

go R

elat

ivo

de IA

M

PlaceboAspirina

55,7%, p<0,05

IL-6

Higado Tejidos

INMUNIDAD HUMORAL INNATA

PCR / SAP PTX3

Reconocimiento y Eliminación de Células apoptóficas y residuos celulares

Interacción con C1q

Via alternativa Factor H

Receptores Celulares tipo Fcγ

Efectos sobre Matriz extracelular y angiogénesis

INFLAMACION

Pentraxinas

Hoja Interna

Hoja Externa

Membrana celular

Isquemia. Redistribución de fosfolipidos (“flip-flop”) y perdida de asimetria

Acción de fosfolipasa A2 sérica

Fagocitosis

sPLA2 X X

Interacción de PCR con fosfocolina

PCR

sPLA2

PCR

Macrófago

FcγRIIa

FcγRI

FcγRIIb

FcγRIIa

PCR Bacterias

Células apoptóticas

Fosfocolina

Macrófagos

C1q

Célu

las q

ue e

xpre

san

Fosf

ocol

ina

Efecto de la infusión de PCR tras crear Isquemia Miocárdica (animal de experimentación)

Formas moleculares de PCR

Bajo determinadas condiciones (radicales libres,bajo pH, et), puede ocurrir localmente

pPCR

mPCRm

mPCRs

Disociación rápida tras unión a membranas

Induce unión a complemento y otros efectores

Actividades diversas, metabolismo LDL, activación Complemento Estimulación CE, etc

Liberación de la membrana, en forma monomérica

Formas moleculares de PCR

pPCR

Formas moleculares de PCR mPCR s

Estudios prospectivos de PCR como Factor de Riesgo de Enfermedad Cardiovascular futura, en individuos aparentemente sanos

Clin Chem 2001;47:403-411

Proteina C Reactiva

Clin Chem 2001;47:403-411

RRs para Enfermedad Cardiovascular futura, en mujeres aparentemente sanas en el WHS (Women´s Health Study), en función de las

concentraciones basales de diversos marcadores

Proteina C Reactiva

PCR y ACV. Prevención primaria

0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Riesgo Relativo de AVC

Ridker 1997

Ridker 2000

Gussekloo 2000

Ford 2000

Rost 2000

Engstrom 2002

PHS

WHS

Leiden

NHANES

FHS ( Hombres ) FHS ( Mujeres )

Malmo

PCR en el cuartil superior

cuartil superior

Papel predictivo de las concentraciones de CRP para efectos adversos durante su estancia hospitalaria en pacientes con NSTEACS

NSTEACS: Pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST. AI: Angimna Inestable. M: Muerte. AR: Angina refractaria. RU: Revascularización Urgente.

Población Sindrome Clínico

Punto de corte , mg/l PCR hs "End Point" RR(IC 95%)

Benamer et al 100 AI 6 No M/IAM/AR/RU 0.65 (0.17-2.05)

Ferreiros et al 1056 AI 15 No M/IAM/AR 0.83 (0.29 - 2.38)

M/IAM 0.71 (0.16 - 3.24)

Liuzzio et al 31 AI Clase IIIb 3 SI M/IAM/AR/RU 4.95 (1.40 - 17.49)

Müller et al 1042 NSTEACS 10 No D 4.18 (1.57 - 10.97)

Morrow et al 437 NSTEACS 155 SI D 18.28 (2.23 - 150.14)

Oltrona et al 191 AI Clase IIIb 3 No M/IAM/AR 0.46 (0.19 - 1.11)

M/IAM 1.94 (0.46 - 8.28)

Papel predictivo de las concentraciones de PCR para efectos adversos a medio o largo plazo en pacientes con NSTEACS

NSTEACS: Pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST. AI: Angina Inestable. M: Muerte. AR: Angina refractaria. RU: Revascularización Urgente.

Población Sindrome Clínico Punto de corte , mg/l PCR hs "End Point" RR(IC 95%)

Bazzino et al 139 AI Clase IIIb 15 No M/IAM 18.56 (4.45 - 77.49)

Biasucci et al 53 AI Clase IIIb 3 Si M/IAM/AR 4.67 (1.83 - 11.96)

M/IAM 4.15 (0.50 - 34.75)

Ferreiros et al 105 AI 15 No M/IAM/AR 2.12 (1.45 - 3.09)

M/IAM 2.33 (1.29 - 4.22)

Horne et al 985 AI (32%) ... SI M 1.6 (1.3 - 2.1)

Lindhal et al 917 NSTEACS 10 No M 2.48 (1.58 - 3.89)

Müller et al 1042 NSTEACS 10 No M 3.78 (2.30 - 6.21)

Rebuzzi et al 102 AI Clase IIIb 3 Si IAM 6.01 (1.43 - 25.29)

Toss et al 965 NSTEACS 10 No M/IAM 1.19 (0.97 - 1.64)

M 2.63 (1.45 - 4.78)

Zebrack et al 1904 AI (35%) 10 SI M/IAM 2.1 (1.5 - 3.1)

Zebrack et al 442 AI 11 SI M/IAM 2.6 (1.4 - 4.8)

M 2.8 (1.2 - 6.3)

PCR convencional hs PCR cPCR Utilizable para Evaluación de infección y

alteraciones inflamatorias Evaluación de inflamacion en individuos aparentemente sanos

Ayuda en la identificación y estratificación der riesgo CV

Punto de corte clínico 10 mg/L 1,0 mg/L 1,0 mg/L Aparentemente sanos < 5mg/l Inflamación aguda 20 -500 mg/l

Rango de ensayo >5 mg/L hasta límite ensayo 1,0 a 10,0 mg/L 1,0 a 10,0 mg/L

Información sobre sensibilidad analítica

Describir caracteristicas en el límite inferior

Describir capacidad de detección

Describir capacidad de detección

Información clínica o de comparación de métodos

Comparación del nuevo método con uno consolidado

Comparación del nuevo método con uno consolidado

Comparación del nuevo método con uno consolidado, cuya utilidad clínica y punto de corte hayan sido demostrados.Presentación de evidencia clínica demostrada

Estandarización Describir la estandarización y trazabilidad

Describir la estandarización y trazabilidad. Como mínimo debe ser trazable al IFCC/BCR/CAP CRM 470

Describir la estandarización. Debe ser estandarizado frente al IFCC/BCR/CAP CRM 470

Caracteristicas definidas por la FDA para los principales sistemas de determinación de PCR

Estrategia para la valoración de una concentración de PCR:

PCR < 3 mg/l

Considerarlo como normal

Si >10 mg/l y <70a o >20 mg/l. Descartar el resultado y volver a

empezar al cabo de 2 semanas. Si se producen 3 resultados consecutivos del

mismo tipo: ACEPTAR Si

No

Repetir determinación a las 2 semanas.

Si el resultado no se diferencia en más del 71%, utilizar el valor medio. En caso

contrario repetir la determinación en el plazo de otras 2 semanas

SIGNIFICADO CLINICO DE LA PCR

CONCENTRACION PLASMATICA DE PCR

INDICADOR INESPECIFICO DE FASE AGUDA:

IAM TRAUMA INFECCION INFLAMACION CIRUGIA STRESS TUMORES

INDICADOR DE PROCESOS INFLAMATORIOS CRONICOS:

DAÑO ENDOTELIAL ARTERIOSCLEROSIS INFECCION PERIODONTAL INFECCION POR C. pneumoniiae, H. pylori, Citomegalovirus. INFLAMACION BRONQUIAL

<10 mg/l >10 mg/l PCR convencional cPCR