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Revista Pediatría de Atención PrimariaVolumen IX. Número 33. Enero/marzo 2007

ResumenIntroducción y objetivos. La inmunoprofilaxis que más se preconiza frente a la bron-

quiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS) es la terapia con anticuerpos monoclonales(palivizumab). Este tratamiento, que está siendo utilizado en prematuros de riesgo, se estáempezando a emplear en lactantes con cardiopatías congénitas (CC). El objetivo del estudioes plantear una revisión sistematizada y crítica a la pregunta clínica estructurada: ¿la profi-laxis con palivizumab frente al VRS en lactantes con CC es eficaz, efectiva, eficiente y/o se-gura?

Métodos. Revisión estructurada de las fuentes de información primaria y secundaria yvaloración crítica de las mejores pruebas científicas detectadas por medio de la metodologíadel Evidence Based Medicine Working Group.

Resultados. Se valora la eficacia con el único ensayo clínico efectuado hasta el momen-to que, aunque aporta una reducción relativa del riesgo de hospitalización de un 45%, im-plica a un número de pacientes a tratar (NNT) de 23 (IC 95% 16-67), con resultados peoresen cardiopatías cianógenas (NNT = 43, IC 95% 17-72) que acianógenas (NNT = 15, IC 95%= 9-40). La efectividad en la práctica habitual resulta aún inferior, dependiendo de la tasabasal de ingresos por VRS. La eficiencia, valorada de acuerdo con un modelo de análisiseconómico, asume costes de 100.338 $/AVG y 114.337 $/AVAC, lo que resulta escasamen-te coste-efectivo. La seguridad del palivizumab parece correcta a corto plazo, aunque nohay experiencia a largo plazo.

Pediatría basada en la evidencia

La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab)

en cardiopatías congénitas: revisión crítica de la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad

J. González de Diosa, C. Ochoa Sangradorb, A. Balaguer Santamaríac

aDepartamento de Pediatría. Hospital de Torrevieja. Universidad Miguel Hernández. Alicante. bServicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Concha. Zamora.

cDepartamento de Pediatría. Hospital Universitario Sant Joan de Reus. Universidad Rovira i Virgili. Tarragona.

Rev Pediatr Aten Primaria. 2007;9:71-100Javier González de Dios, [email protected]

Este artículo se publica simultáneamente con la revista electrónica Evidencias en Pediatría (Evid Pediatr, www.aepap.org/EvidPediatr/index.htm)

IntroducciónLa bronquiolitis viral es la infección de

las vías respiratorias bajas más frecuenteen los lactantes, cuyo agente etiológicoprincipal es el virus respiratorio sincitial(VRS). La gravedad de la bronquiolitis1 yla mortalidad2 se encuentran relaciona-das con la presencia de factores de ries-go (prematuros con o sin enfermedadpulmonar crónica, cardiópatas y/o in-munodeficientes).

Aunque es un motivo habitual de con-sulta médica e ingreso hospitalario, exis-ten un escaso consenso y una gran con-troversia acerca del manejo terapéutico(utilidad de broncodilatadores beta-2-agonistas, adrenalina nebulizada, corti-coides, ribavirina, etc.)3-8 y el diagnóstico(investigación del virus, hemograma, pul-sioximetría, radiografía de tórax, etc.)4,9.Sin embargo, las controversias sobre lasmedidas preventivas han sido menos va-

González de Dios J, y cols. La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab) en cardiopatías congénitas

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Conclusiones. Las posibles indicaciones para el palivizumab en CC parecen limitadas.En todo caso deben incorporar criterios de efectividad y eficiencia y promover un uso racio-nal de este fármaco biotecnológico.

Palabras clave: Bronquiolitis, Efectividad, Eficacia, Eficiencia, Medicina basada en laevidencia, Palivizumab, Seguridad, Virus respiratorio sincitial.

AbstractIntroduction and objectives. The most used immunoprophylaxis against respiratory syncy-

tial virus (SRV) bronchiolitis are monoclonal antibodies (palivizumab), that already has beenused in preterm infants and, recently, its use has began in newborns and infants with congenitalcardiopathies (CC). The aim of this study is to make a systematic and critical review to thestructured clinical question: is the palivizumab prophylaxis against RSV in infants with CC a go-od clinical practice in terms of efficacy, effectiveness, efficiency and safety?

Methods. Structured review of biomedical bibliography, as much primary as secondary da-tabases, and critical appraisal by means of methodology of the Evidence Based Medicine Wor-king Group.

Results. The efficacy is verified with the only clinical trial that exist, that although a 45%relative risk reduction in hospitalization is described, only a 4,4% absolute risk reduction is cal-culated with a number needed to treat –NNT– of 23 (95% CI 16-67), with worse results in cya-notic (NNT = 43, 95% CI 17-72) than acyanotic cardiopathies (NNT = 15, 95% CI 9-40). Effec-tiveness is lower in clinical practice, depending on the basal rate of SRV admissions. Efficiencyis based on a theoretical economic model, that assumes costs of 100,338 $/life-year saved and114,337 $/QALY, clearly non cost-effective. Safety of palivizumab in the short-term is correct,although there is not experience about the long-term safety.

Conclusions. The possible indications of palivizumab in CC seem limited. In any case, itmust carefully incorporate criteria of effectiveness and efficacy, ant to promote a rational use ofthis biotechnological drug.

Key words: Bronchiolitis, Efficacy, Effectiveness, Efficiency, Evidence-based medicine, Pali-vizumab, Respiratory syncytial virus, Safety.

loradas, lo cual resulta algo paradójicodado que no se dispone de vacuna frenteal VRS y las posibilidades de prevenciónpasan por la inmunoprofilaxis pasiva(bien con inmunoglobulina policlonal hi-perinmune –Respigam®– o bien con pali-vizumab –Synagis®–), que, por su elevadocoste, se debería indicar de forma muyselectiva a población de alto riesgo10-12,que es donde se detecta una tasa de in-greso más alta y la gravedad de la enfer-medad (estimada por el porcentaje de in-gresos en cuidados intensivos, lanecesidad de ventilación mecánica, la du-ración de la oxigenoterapia y el tiempo deestancia) es mayor que para el resto deingresados1. Pero, globalmente, la mayorparte de las bronquiolitis son leves y semanejan ambulatoriamente, y sólo unpequeño porcentaje (variable entre lasseries publicadas) precisará ingreso. Unproblema asociado es que no existe con-senso respecto a los criterios de ingresode los lactantes con bronquiolitis y se de-tecta una importante variabilidad en lapráctica clínica, así como que la mayoríade los lactantes hospitalizados por bron-quiolitis VRS no pertenece a un grupo dealto riesgo y no se beneficiaría de las pau-tas recomendadas de inmunoprofilaxispasiva13.

La inmunoprofilaxis pasiva más utiliza-da frente a la bronquiolitis es el palivizu-

mab (anticuerpos antiglucoproteína Fmonoclonales murinos humanizadosfrente al VRS) que, al ser un fármaco bio-tecnológico de elevado coste, planteasiempre retos al médico (en términos deeficacia, seguridad y efectividad), al pa-ciente (en términos de satisfacción yaceptabilidad) y al gestor (en términos deeficiencia, accesibilidad y equidad)14-16. Eneste sentido, el palivizumab ha sido valo-rado principalmente en el grupo de ries-go de la prematuridad (con o sin enfer-medad pulmonar crónica asociada) ymenos en otros grupos de riesgo.

Tras la publicación del IMpact-RSVStudy Group en 199817 –único ensayoclínico aleatorizado (ECA) realizado has-ta la fecha sobre la eficacia del palivizu-mab en la prevención del ingreso porbronquiolitis VRS(+) en prematuros–, sehan derivado distintos estudios obser-vacionales que comparan sus resultadoscon el IMpact Study, como los obteni-dos por el Palivizumab Outcomes StudyGroup18, así como en estudios realizadosen Francia19,20, Reino Unido21, Canadá22,Nueva Zelanda23, Suecia24, Finlandia12 yEspaña25, entre otros. Estos estudiosmuestran las diferencias existentes en-tre la eficacia del ECA y la menor efecti-vidad descrita en la mayoría de los estu-dios observacionales, así como la granimportancia que en estos resultados tie-


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ne el diferente riesgo basal de hospitali-zación por infección VRS descrito en ca-da estudio (que varía ampliamente enlas series, entre un 3 y un 45%). Y tam-bién ha proliferado la publicación de es-tudios económicos en diferentes países,la mayoría modelos teóricos, con el ob-jetivo de analizar mejor su eficiencia26-37

y en la mayoría se ha estimado que eltratamiento presenta un alto coste porepisodio prevenido: unos autores hanrealizado cálculos más benévolos queotros, pero todos concluyen que el tra-tamiento es caro y, por eso, debe res-tringirse a los grupos de mayor riesgo(en los que el cálculo es menos desfavo-rable), principalmente en el subgrupode prematuros � 28 semanas y/o conenfermedad pulmonar crónica que pre-cisen tratamiento en el momento del al-ta hospitalaria.

Cabe destacar el estudio de Kamal-Bahlet al31, una interesante revisión sistemáti-ca de los distintos estudios económicospublicados sobre la inmunoprofilaxis (pa-livizumab y/o IgIV-VRS) frente al VRS, enel que se confirma que aquellos estudiosfinanciados por la industria farmacéuticapresentan siempre mejores resultadoscoste-efectividad que los realizados deforma independiente; estas conclusiones,sin duda, son un hecho repetidamentecontrastado en la literatura38. Ante este

panorama, estudios que revisan sistemá-ticamente la evidencia científica sobre eluso preventivo del palivizumab en pre-maturos llegan a plantearse la cuestión: isit worth it?39

Recientemente también ha empezadoa utilizarse el palivizumab como inmu-noprofilaxis en lactantes con cardiopatí-as congénitas (CC), dado que la bron-quiolitis puede comprometer el cursoclínico de estos pacientes previo a sucorrección quirúrgica o tras ésta, en elcaso de pacientes a los que únicamentese haya realizado cirugía paliativa o quepresenten lesiones residuales importan-tes tras la corrección quirúrgica40. El im-pacto de la infección VRS en pacientescon CC ha sido estudiado por diversosautores: el primer informe que abordóeste tema41, en 1982, cifraba la mortali-dad en un 37% y el ingreso en cuidadosintensivos en un 63%, si bien estudiosposteriores realizados en los últimosaños42-45 ofrecen cifras más moderadas,con una mortalidad que oscila entre 1,7y 3,4% e ingreso en cuidados intensivosentre 25 y 33% (con peores resultadosen los pacientes con hipertensión pul-monar y en el pre- y/o postoperatorioinmediato a la cirugía cardíaca). Global-mente, la mortalidad en lactantes porinfección VRS sin otros factores de ries-go es de aproximadamente un 1%2,46,


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frente a un 2-3% en el caso de lactan-tes con cardiopatías congénitas2,43,47.

La utilidad del palivizumab en estenuevo grupo de riesgo (CC) frente a lainfección por VRS se ha puesto de mayorrelieve ante la publicación del estudio deFeltes et al en 200348 –único ECA realiza-do hasta la fecha sobre la eficacia del pa-livizumab en la prevención del ingresopor bronquiolitis de lactantes con CC–, yde las posteriores recomendaciones deuso de las distintas sociedades científicas:de EE. UU.49, Canadá50, Gran Bretaña51,Francia52, Suiza53, Japón54 o España55, en-tre otros.

El objetivo de nuestro artículo es reali-zar una revisión sistematizada y críticade la literatura sobre la inmunoprofilaxispasiva frente al VRS en CC, planteandola siguiente pregunta clínica estructura-da: ¿la profilaxis con anticuerpos mono-clonales (palivizumab) frente al VRS enlactantes con CC es eficaz, efectiva, efi-ciente y/o segura? La eficacia, la efecti-vidad, la eficiencia y la seguridad soncomponentes fundamentales de la prác-tica clínica apropiada en la evaluación denuevas tecnologías sanitarias; por tanto,otra forma de establecer la pregunta es:¿la profilaxis con anticuerpos monoclo-nales (palivizumab) frente al VRS en lac-tantes con CC permite una práctica clíni-ca apropiada?

Material y métodosRevisión sistemática y estructurada de

las fuentes bibliográficas de informaciónprimaria y secundaria, con fecha debúsqueda hasta enero de 2007. Comofuentes de información primaria se revi-saron la principal base de datos biblio-gráfica internacional (PubMed) y nacio-nal (Índice Médico Español). Comofuentes de información secundaria serevisaron las distintas bases de datos dela Cochrane Library (Cochrane Databa-se of Systematic Reviews, Database ofAbstracts of Reviews of Effectiveness,NHS Economic Evalutation Database,Health Technology Assessment Databa-se, Cochrane Central Register of Con-trolled Trials), los principales centros dealmacenamiento de guías de prácticaclínica internacionales (National Guide-line Clearinghouse y CMA Infobase Cli-nical Practice Guidelines) y nacionales(GuíaSalud) y el principal centro de al-macenamiento de agencias de evalua-ción de tecnologías sanitarias (Interna-tional Network of Agencies for HealthTechnology Assessment).

Utilizamos como palabras clave de bús-queda los términos “RSV”, “respiratorysyncytial virus”, “bronchiolitis”, “palivi-zumab”, “Synagis” y “Medi-493” y secombinaron con términos booleanos conel término MeSH “heart defects, conge-


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nital”, sin limitadores de tiempo ni idio-ma. Con ello pretendemos realizar unabúsqueda con alta sensibilidad (muchosartículos, algunos no pertinentes, perocon escasa pérdida de artículos relevan-tes). Para hacer más específica la búsque-da consideramos, posteriormente, sólolos documentos científicos pertinentes re-lacionados con la edad pediátrica y valo-ramos el tipo de estudio del que se obtie-nen los distintos componentes de lapregunta clínica: la eficacia se valora apartir de las mejores pruebas en interven-ciones terapéuticas (“clinical trials”, “ran-domised controlled trials”, “systematicreviews”, “meta-analysis”, “practice gui-delines”), la efectividad principalmentede árboles de decisión e investigación enresultados de salud (“decision trees”,“outcome assessment”), la eficienciaprincipalmente con los estudios de eva-luación económica (“costs”, “cost effec-tiveness”, “cost benefit analysis”, “he-alth care costs”, “economic analysis”) yla seguridad de los estudios en fase III(evaluación terapéutica del ensayo clíni-co) y fase IV (vigilancia tras la comerciali-zación). Los términos de búsqueda secombinaron de diferente manera depen-diendo de la base de datos analizada.

Las publicaciones relevantes objeto dela presente revisión se identificaron apartir del título y resumen y, posterior-

mente, se obtuvo el texto completo detodos los artículos incluidos en el estu-dio. Se revisaron las citas bibliográficasde los estudios incluidos en busca detrabajos adicionales relevantes.

ResultadosEstructuramos el análisis de este aparta-

do en los cuatro componentes considera-dos en la pregunta clínica estructuradaobjetivo de nuestro artículo: eficacia,efectividad, eficiencia y seguridad.

a) EficaciaLa eficacia de un fármaco se refiere a la

magnitud en la que un fármaco mejoraunos resultados en condiciones ideales, tí-picamente las que proporciona un ECA.Respecto a la inmunoprofilaxis pasivafrente al VRS en niños con CC, hemos de-tectado tres ECA: dos con la inmunoglo-bulina policlonal hiperinmune (IgIV-VRS:Respigam®)56,57 y uno con el anticuerpomonoclonal (palivizumab: Synagys®)48.

Los ECA con IgIV-VRS no apoyabansu uso en niños con CC, bien porque nose reducía el riesgo relativo en la hospi-talización (a diferencia del resto de lossubgrupos de riesgo analizados frente ala infección por VRS)56, o porque, inclu-so, se obtuvo una respuesta desfavora-ble, principalmente en el grupo de niñoscon CC cianógenas, y que se atribuyó a


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una posible alteración en la viscosidadde la sangre en esos pacientes con unhematocrito más elevado57.

Así pues, la eficacia del palivizumab enniños con CC procede de un único estu-dio, publicado en el año 2003 por Felteset al48: se trata de un ECA, doble ciego ymulticéntrico (76 hospitales de siete paí-ses, si bien más de la mitad de los pacien-tes procede de EE. UU.), realizado duran-te cuatro estaciones epidémicas de VRSconsecutivas (años 1998-2002), con untotal de 639 pacientes en el grupo de in-tervención (palivizumab) y 648 en el gru-po de placebo. La lectura crítica de éste apartir de los criterios del Evidence BasedMedicine Working Group58,59 nos permi-tirá analizar la validez (o rigor científico),la relevancia (o importancia clínica) y laaplicabilidad (en nuestra práctica habi-tual).

a) Validez o rigor científico: La pregunta del estudio está bien de-

finida, tanto a nivel de población, comode intervención y de resultados (outco-mes), pero con las siguientes considera-ciones:

Los criterios de inclusión son lactantesde � 24 meses con CC hemodinámica-mente significativa en los que no se harealizado cirugía correctora o sólo se harealizado una cirugía paliativa. Aunquese dividen las CC en cianógenas (atresia

pulmonar con o sin defecto del tabiqueventricular, tetralogía de Fallot, ventrícu-lo único hipoplásico derecho o izquierdo,atresia tricúspide, doble salida del ventrí-culo derecho con transposición de arte-rias, anomalía de Ebstein, D-transposi-ción de grandes arterias con o sin defectodel tabique ventricular y con o sin este-nosis pulmonar) y acinógenas (el resto) yse excluyen del estudio pequeños defec-tos del tabique auricular o ventricular y elconducto arterioso persistente, no quedabien definido el concepto de “hemodi-námicamente inestable”.

Consideramos que la variable resultadoprincipal (hospitalización por enfermedadrespiratoria por VRS, tanto primaria comonosocomial) es “débil” para un clínico,pues aunque se plantea como marcadorde gravedad, dado que no existe consen-so sobre los criterios de hospitalización enesta patología, resulta demasiado subjeti-va. En este sentido, podrían ser de mayorinterés, al reflejar mejor la gravedad, re-sultados tales como la necesidad de cui-dados intensivos, oxigenoterapia, ventila-ción mecánica y/o mortalidad. Estasvariables “fuertes”, aunque fueron cuan-tificadas en el estudio, se consideraron re-sultados secundarios.

Se intuye que el análisis de los resulta-dos es por intención de tratar, pero nose específica claramente, así como tam-


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poco el motivo y el momento de laspérdidas (pre- o postaleatorización). Elporcentaje de pérdidas no es grande (28en el grupo palivizumab y 29 en el gru-po control) por lo que no parece que in-fluya en los resultados (establecen des-pués un análisis de sensibilidad conresultados similares). Podría plantearseque el seguimiento de los pacientes escorto ya que sólo se siguen hasta 30 dí-as desde la última inyección (fin de latemporada epidémica), aunque a partirde esa época no son previsibles muchoscasos de bronquiolitis.

Al ser un estudio multicéntrico (conpocos casos por centro) la muestra pue-de ser heterogénea y, tal como se defi-ne en el artículo, los tipos de cointer-venciones, así como los criterios dehospitalización y alta quedaron a crite-rio libre de los clínicos; sin embargo, es-te aspecto tampoco debería influir en ladirección de los resultados, aunque sí ensu dimensión.

b) Interés o importancia clínica:Los resultados se expresan en el ECA

como incidencia acumulada y reducciónrelativa del riesgo (RRR). No consta el cál-culo del número necesario de pacientes atratar (NNT) a partir de la reducción ab-soluta del riesgo (RAR), lo que no se en-tiende en un artículo de esta magnitud,pues estos datos son mucho más infor-

mativos a la hora de expresar los resulta-dos de un estudio de intervención.

Para la variable principal, la RRR es deun 45% (IC 95% 23-67). Pero la RAR,que se obtiene de la diferencia entre elporcentaje de ingresos hospitalarios porVRS en el grupo palivizumab (5,3%) res-pecto al grupo control (9,7%) es baja(4,4%; IC 95% 1,5-7,3) y, por tanto, elNNT global es alto (23, IC 95% 14-67):tendríamos que tratar a 23 lactantes conCC hemodinámicamente inestables paraprevenir una hospitalización por bron-quiolitis VRS(+). Y estos resultados sonpeores en el grupo de CC cianógenas(NNT = 43; IC 95% 17-72), a priori másgraves, que en el grupo de CC acianóge-nas (NNT = 15; IC 95% 9-40).

Para las variables secundarias los resul-tados se expresan como incidencia acu-mulada y como número de eventos porcada 100 pacientes, y en el artículo se nosofrecen resultados muy favorecedorespara el grupo palivizumab (tabla I; “esta-dística por 100 niños”, extraída del artí-culo de Feltes et al48). Pero si se realiza uncálculo sólo de los pacientes que nos inte-resan (los ingresados, que es de los queobtenemos los datos), las diferencias sonclaramente menos llamativas y algunas,incluso, contrarias a lo expuesto (tabla I;“estadística por ingreso”, calculada a par-tir de los datos del ECA48).


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–La precisión de todos los estadísticosse obtiene a través del intervalo de con-fianza (IC) al 95%, que en todos los ca-sos son intervalos amplios, si tenemosen cuenta el gran tamaño muestral deeste ECA. En el mejor de los casos, en elNNT deberíamos tratar a 14 lactantescon CC hemodinámicamente inestablespara prevenir una hospitalización por

bronquiolitis VRS(+), pero en el peor delos casos a 67, lo que, sin duda, empeo-rará el análisis coste-efectividad del pro-ducto en estudio. Este aspecto no seaborda en el ECA, pero dado que el ob-jetivo principal en el estudio es que lospacientes tratados ingresen menos, enrealidad lo que parece buscarse es unareducción de costes.


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Estadística por 100 niños* Estadística por ingreso&

Palivizumab Placebo Diferencia Palivizumab Placebo Diferencia

Número de niños/ingresos 639 648 Relativa Absoluta 34 63 Relativa Absoluta

Días de estancia 57,4 129 –55,5% –71,6 10,8 13,3 –18,7% –2,5

Días de oxígeno 27,9 101,5 –72,5% –73,6 5,2 10,4 –49,8% –5,2

Ingresos en UCI (n.º/%) 13 24 45,9% –1,7 13 24 +0,4% +0,1(2%) (3,7%) – (38,2%) (38,1%)

Días en UCI 15,9 71,2 –77,7% –55,3 3,0 7,3 –59,2% –4,3

Ventilación mecánica 8 14 –40,9% –0,9 8 14 +5,5% +3,2(n.º/%) (1,3%) (2,2%) (61,5%)a (58,3%)a

Días de VM 6,5 54,7 –88,1% –48,2 5,2b 25,3b –79,5% –20,1

Mortalidad 21 27 –21,4% –0,9 – – – –(3,3%) (4,2%)

(*) Datos aportados en el artículo del ensayo clínico de Feltes et al46.(&) Datos calculados a partir de los datos del artículo de la siguiente forma: calcular los niños que tuvieron cadacomplicación en cada grupo, multiplicando el número por cada 100 niños de cada grupo y dividiendo la cifra re-sultante (que son días totales) entre el número de niños ingresados en cada grupo. Ejemplo: la estancia media porhospitalización de 10,8 días en el grupo palivizumab se obtiene de multiplicar la estancia media por 100 niñosen el grupo palivizumab (57,4 días) por 6,39 (639/100), y dividirlo entre el número de niños ingresados del gru-po palivizumab (34).a Considerando los ingresados en UCI.b Considerando los sometidos a ventilación mecánica.UCI: unidad de cuidados intensivos; VM: ventilación mecánica.

Tabla I. Estadística por ingreso realizada a través de la estadística por 100 niños reflejado en el artículo

c) Aplicabilidad en la práctica clínica: Es probable que la eficacia del trata-

miento pueda ser aplicada en nuestromedio, si bien hay que tener en cuentacómo se modificaría esta eficacia enfunción de diferencias locales en el nivelde riesgo basal de ingreso (en ausenciade tratamiento) y los criterios de hospi-talización.

Pensamos que no se han considera-do todos los resultados clínicamenterelevantes, pues al optar por una varia-ble asistencial (ingreso sí/no) como va-riable principal, en realidad lo que sebusca es una reducción de costes (por-que los pacientes tratados ingresaríanmenos) y estaría justificado ajustar elbeneficio con los costes (por tanto, de-be valorarse la relación coste-efectivi-dad).

Los beneficios de la intervención me-recen la pena frente a los perjuicios (losefectos adversos son poco importantesy no diferentes al grupo control), perono frente a los costes (dado el elevadoprecio del palivizumab), lo cual será tra-tado en los siguientes apartados. Aun-que hay que considerar que los riesgos(y beneficios) a largo plazo de éste, co-mo de cualquier nuevo fármaco, no lospuede asegurar un ECA, sino el segui-miento adecuado de los pacientes trata-dos.

b) EfectividadLa efectividad hace referencia a la

magnitud en la que un fármaco mejoraunos resultados en condiciones habitua-les de la práctica clínica, siendo general-mente inferior a la eficacia. La experien-cia del tratamiento con palivizumab esmucho más recortada para los pacientescon CC que para los pacientes prematu-ros, dado que el ECA en cardiópatas fuepublicado en 200348 y el ECA en prema-turos en 199817.

Duppenthaler et al60 realizan un estudiopoblacional longitudinal durante seisaños (1997-2003) para estudiar la inci-dencia de hospitalización por bronquioli-tis VRS(+) en lactantes < 24 meses conCC hemodinámicamente significativas,en comparación con los lactantes sin CC(o con CC no hemodinámicamente signi-ficativas). Del total de 729 ingresos hospi-talarios por infección VRS, se encontraronlos siguientes porcentajes de comorbili-dad previa: prematuridad � 35 semanas(8,2%), enfermedad pulmonar crónica(2,1%) y CC (1,37%, 10 pacientes). Elriesgo de ingreso en el grupo con CC era1,8 (IC 95% 1,0-3,3) veces superior al delgrupo sin CC y, además, los pacientes in-gresados por infección VRS con CC fue-ron globalmente más graves que el restode los casos con factores de riesgo. En es-te período se diagnosticó un total de 407


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CC (0,74% del total de recién nacidos vi-vos), de los que ingresaron los 10 pacien-tes descritos (2,4% del total de CC). Estatasa de hospitalización en Suiza (1,37%)es más baja que la publicada hasta ahoraen otros países61,62, y mucho menor que ladel grupo placebo del ECA de Feltes et al(9,7%)48. Estas diferencias tan marcadasse han traducido en la publicación de unacarta al editor por parte de los propios au-tores del ECA63, con un análisis exhausti-vo del numerador y denominador de eseporcentaje, en busca de una justificaciónque explicara una diferencia de siete ve-ces de la frecuencia de hospitalización, loque ha sido ratificado y contestado concontundencia64: uno de los argumentosesgrimidos versa sobre la diferencia quesepara los resultados extraídos del “mun-do ideal” del ECA de Feltes et al48 deaquellos otros procedente del “mundoreal” del estudio observacional de Dup-penhaleer et al60, la diferencia que separala eficacia de la efectividad.

Estas aireadas controversias tienen elvalor de discutir la máxima importanciadel porcentaje de hospitalización, varia-ble resultado principal en los ECA realiza-dos sobre inmunoprofilaxis frente aVRS17,48,56,57, pues a partir de esa cifra secalculan los datos más informativos a lahora de expresar los resultados de un es-tudio de intervención: la RAR y el NNT.

Con una tasa de hospitalización del9,7% y una eficacia relativa del palivizu-mab del 45% (RRR), ya hemos referidoque se estima un NNT de 23 (IC 95%14-67)48, mientras que con una tasa dehospitalización del 1,37%, y asumiendola misma eficacia que la del EC (45% deRRR), se estima un NNT de 177 (IC 95%97-369), motivo por el que estos autoresconsideran que el uso de palivizumab enlactantes con CC debe tener unos crite-rios de uso más restringidos que los reco-mendados actualmente por algunas so-ciedades científicas49-55, dado que el costepor hospitalización prevenida oscilaríaentre 280.000 y 1.000.000 euros60.

Posteriormente, Meberg et al65 realizanun estudio poblacional longitudinal enNoruega durante 18 años (1987-2004)para estudiar la incidencia de hospitaliza-ción por bronquiolitis VRS(+) sobre unapoblación de 43.470 recién nacidos: la ta-sa de hospitalización global fue del 2,1%;fue de un 4,8% en lactantes con CC–9,2% si la CC era grave– frente a un2,0% en lactantes sin CC. En este estudiose estima un NNT de 24 para evitar unahospitalización en lactantes con CC gravey un coste de la profilaxis 31 veces supe-rior al que supone el tratamiento hospita-lario.

Estudios muy actuales ponen en telade juicio la hipotética efectividad de pali-


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vizumab para la prevención de las for-mas graves de bronquiolitis66,67, lo que yase constata tras la lectura crítica del IM-pact Study68,69. La gran mayoría de lasformas graves de bronquiolitis que ingre-san en una unidad de cuidados intensi-vos no eran candidatas a profilaxis conpalivizumab, según las recomendacionesactuales, con una prevención esperablede los grupos de riesgo con prematuri-dad y/o enfermedad pulmonar crónicaque oscilaba entre 1-7,4% para los in-gresos en UCI y entre 0-2,8% para lamortalidad; en este estudio no se realizanlos cálculos para las CC hemodinámica-mente significativas, pero los porcentajesdeben ser similares, al encontrarse sólocinco casos (tres de los cuales necesita-ron ventilación mecánica y dos de ellosfallecieron) sobre un total de 105 ingre-sos con bronquiolitis en cuidados intensi-vos66.

En la actualidad se están diseñando es-tudios de seguimiento de pacientes conCC tratados con palivizumab. Concreta-mente, en España se está llevando a ca-bo un estudio multicéntrico con el nom-bre de CIVIC (estudio epidemiológico deinCidencia de Infecciones de Vías respi-ratorias que causan Ingreso hospitalarioen pacientes con Cardiopatía congénita)que intentará determinar la incidencia deingreso hospitalario en pacientes pediá-

tricos con CC hemodinámicamente signi-ficativas durante los meses de mayor in-cidencia de infecciones respiratorias, in-cluyendo bronquiolitis. El diseño detrabajo del estudio CIVIC es similar al delestudio IRIS, ya conocido en prematuros,y también cuenta con el soporte de laempresa farmacéutica que comercializapalivizumab (Synagis®) en nuestro país.Se está estudiando a un grupo de unos800 pacientes en 18 centros hospitalariosde nuestro país que disponen de cardio-logía pediátrica y cirugía cardíaca duran-te el período octubre 2004-abril 2005.Con este estudio se espera conocer la in-cidencia de ingreso por bronquiolitis enla población de niños con CC, así comola incidencia de ingreso de los pacientesde ese grupo en los que se le haya reali-zado inmunoprofilaxis frente a VRS;también se podrá hacer una estimaciónde la gravedad de la enfermedad y de loscostes, y se espera que los resultadospreliminares estén disponibles en breve40.

La alta incidencia de infección nosoco-mial por VRS en los niños con CC gravespuede hacer necesario que precisen la in-munización incluso dentro del hospitalpara intentar evitar esta infección noso-comial70. La experiencia en prematurosrespecto a la efectividad, el tiempo y elnúmero de dosis de palivizumab es im-portante: se ha observado que prematu-


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ros � 30 semanas no alcanzan nivelesprotectores del fármaco (> 40 µg/ml)hasta la segunda dosis71, de forma que sevalora como momento oportuno de ini-ciar la inmunoprofilaxis el que sea previoal alta de la unidad de neonatología, prin-cipalmente en la estación epidémica deVRS72. En cualquier caso, la evidenciacientífica actual no permite favorecer unaestrategia (antes o después del alta) co-mo claramente favorable en los reciénnacidos con factores de riesgo73.

c) EficienciaLa eficiencia hace referencia a los re-

sultados que se alcanzan con un trata-miento con relación al esfuerzo realiza-do en su aplicación, medido éste entérminos de dinero, tiempo y otros re-cursos. Al igual que en el apartado de laefectividad, los estudios de eficiencia enel tratamiento con palivizumab son másinfrecuentes, por el momento, para lospacientes con CC que para los pacientesprematuros, dado que normalmenteson modelos teóricos que se calculan apartir de los resultados de eficacia de losrespectivos ECA.

En este sentido, destacamos el estudiode Yount et al74, que constituye el primerestudio de evaluación económica sobre lautilización del palivizumab en CC: es unmodelo de decisiones en una hipotética

cohorte de 10.000 lactantes con CC, enel que la mitad de ellos se asigna para re-cibir palivizumab y la otra mitad no recibeinmunoprofilaxis, y en el que se efectúaun análisis coste-efectividad y coste-utili-dad. Se realizó una distribución hipotéticade las distintas cardiopatías congénitas(cardiopatías con cortocircuito izquierda-derecha, cardiopatías con cortocircuitoderecha-izquierda, cardiopatías con mez-cla y cianosis) balanceada en ambos gru-pos de intervención y se recomendó elpalivizumab sólo en las CC hemodinámi-camente significativas (con cianosis, insu-ficiencia cardíaca y/o hipertensión pul-monar). Los datos de eficacia de lainmunoprofilaxis, probabilidad de hospi-talización, ingreso en cuidados intensivos,etc., proceden del ECA de Feltes et al48.Se hace un análisis económico desde unaperspectiva social teniendo en cuentacostes médicos y costes no médicos, y enel que se ha aplicado una tasa de des-cuento del 3% por año (tanto para las in-tervenciones como para los efectos) y seha realizado análisis de sensibilidad (enrelación con la mortalidad hospitalaria ycon la limitación al ejercicio por insufi-ciencia cardíaca). El coste del palivizumabpara prevenir un día de hospitalización esde 4.600 $, casi tres veces superior a loque les costaba un día de hospitalización;asumiendo que el uso de palivizumab


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confiera beneficio en la supervivencia, elcoste por año de vida ganado (AVG) secalcula en 100.338 $ y el coste por añode vida ajustado por calidad (AVAC) en114.337 $ (oscilando entre 68.602 y343.012 $, respectivamente, a través delanálisis de sensibilidad en el que se asumeuna mortalidad hospitalaria en lactantescon CC entre un 5 y un 1%). En resu-men, el coste de la profilaxis con palivizu-mab es elevado en relación con los bene-ficios realizados, motivo por el que sedeben redefinir las indicaciones de uso enaquellas poblaciones de mayor riesgo74.

Frente al estudio de evaluación eco-nómica de Yount et al74, independientey centrado en la población de lactantescon CC, se ha publicado el estudio deNuijten et al75, financiado por el labora-torio comercializador y sobre poblaciónglobal de riesgo, uno de cuyos subgru-pos son los niños con CC. Mientras elprimero obtiene la elevada relación cos-te-efectividad descrita, el segundo es elestudio más coste-efectivo publicadohasta la fecha, con una AVAC estimadoen niños con CC de 2.427 £ y cuyas di-ferencias podemos atribuir a las diferen-tes asunciones del modelo teórico (prin-cipalmente en relación con las tasas demortalidad y el coste asumible por desa-rrollar asma y/o sibilancias recurrentes)y al potencial sesgo del financiador, he-

cho demostrado en los estudios de eva-luación económica, en general38, y en elpalivizumab, en particular31. Algún estu-dio plantea que, pese al elevado costedel palivizumab en lactantes con CC,éste es comparable al de otros fármacosbiotecnológicos que se están utilizandoya rutinariamente en ese país76.

d) SeguridadLa seguridad de un fármaco forma

parte, según las normas de buena prácti-ca clínica, de los resultados de un ECA.Pero, en este caso, se obtienen datos delos efectos adversos a corto plazo, moti-vo por el que siempre es prudente cono-cer también los efectos adversos a medioy largo plazo por medio de los estudiosobservacionales posteriores y registrostras la comercialización. En este sentido,los datos sobre seguridad del palivizu-mab en CC proceden fundamentalmentedel EC de Feltes et al48:

Pocos efectos adversos tuvieron unaincidencia absoluta mayor del 1% en elgrupo de palivizumab que en el grupode placebo; en cualquier caso, ningúnniño tuvo que finalizar el estudio comoconsecuencia de los efectos adversos.

La única diferencia significativa observa-da fue la mayor presencia de graves even-tos adversos en el grupo placebo (63,1%)que en el grupo palivizumab (55,4%), pe-


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ro aunque se describe en el texto qué seconsideran graves eventos adversos, no sedetalla a qué se refiere y si tuvo relacióncon la aplicación de la medicación.

Hay escasos datos de seguridad a me-dio-largo plazo del palivizumab en CC,si bien se puede inferir información pro-cedente de su uso en prematuros, endonde existe mayor experiencia18-25,77. Enesta población, tras más de siete añosde utilización se han documentado po-cos efectos adversos importantes, po-niendo cierto hincapié en la posibilidadde apneas y reacciones anafilácticas (sibien con una estimación de menos de 1caso por 100.000 niños). Existe pocadocumentación respecto a los potencia-les efectos adversos de los niños que re-ciben el palivizumab durante su segun-da estación de riesgo de infección porVRS, si bien parece bien tolerado78,79.

La polémica sobre la seguridad del pali-vizumab partió del estudio de la FDA-AERS (Food and Drug Administration-Ad-verse Event Reporting System) publicadoen Pediatrics en el año 200280, que consti-tuyó el primer gran estudio sobre efectosadversos medicamentosos realizado enniños � 24 meses: de los más de 500.000efectos adversos comunicados espontá-neamente al MedWatch durante los 38meses de estudio (noviembre 1997-di-ciembre 2002), 7.111 correspondían a ni-

ños � 24 meses. Algunas conclusionesdel estudio fueron:

Los efectos adversos en los niños pro-cedían de 1.902 sustancias terapéuticas,si bien el 54% de los efectos adversosgraves y fatales se concentraba en 17 fár-macos (entre ellos, dos tratamientos deinmunoprofilaxis pasiva frente al VRS).

De estos 17 fármacos considerados co-mo principales sospechosos de los efectosadversos graves y fatales, destaca el pali-vizumab con un total de 705 casos(27,9% del total); lo siguen cisapride con102 (4%), indometacina con 97 (3,8%),óxido nítrico con 86 (3,4%), azitromicinacon 52 (2,1%), paracetamol con 41(1,6%), fluconazol con 37 (1,5%), ibu-profeno con 33 (1,3%), IgIV-VRS con 32(1,3%), etc.

Las 738 muertes registradas procedí-an de 183 sustancias terapéuticas, sibien el 38% se concentraba en cuatrofármacos: palivizumab con un total de113 casos (15%), óxido nítrico con 87(11%), indometacina con 78 (10%) ycisapride con 24 (3%).

Datos tan contundentes sobre el palivi-zumab llevaron a los autores del artículo arealizar un comunicado independiente81

y, como era previsible, las cartas al editory respuestas del laboratorio y agenciasdel medicamento no se hicieron esperar,principalmente en dos sentidos:


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– La comunicación voluntaria de losprofesionales sanitarios y consumi-dores a la base de datos MedWatchde la FDA no necesariamente justifi-ca una relación causal con el medi-camento: ciertamente así lo expo-nen los autores en la discusión delartículo, pero resulta ser una aseve-ración válida para todos los medica-mentos incluidos, sin sesgos, dadoque el estudio no estaba diseñadopara valorar el perfil de seguridadde ningún fármaco en concreto;además, algunos de los fármacosmás frecuentemente implicados enel estudio no estuvieron en el mer-cado durante todo el tiempo del es-tudio (por ejemplo, el palivizumabsólo en 24 de los 38 meses, el óxidonítrico en 12 y el cisapride en 31).

– La tasa de mortalidad en la pobla-ción pediátrica susceptible de sertratada con palivizumab es muyelevada y ese hecho podría explicarpor sí mismo la asociación temporalentre el uso del medicamento y lasmuertes notificadas: esta asevera-ción sería igual o más válida para elóxido nítrico y la indometacina, porejemplo, en los que, sin embargo,se notifican efectos adversos gravesy fatales en una proporción ochoveces inferior.

En un estudio posterior82, también de laFDA, se analizan las comorbilidades aso-ciadas a los casos de mortalidad de niños� 24 meses que estaban recibiendo pali-vizumab: se estudian los 113 casos refe-ridos por Moore et al74 y 20 casos másrecibidos posteriormente en la FDA y en-cuentran que un porcentaje importanteasocia prematuridad y/o malformacionescongénitas como causa independienteque puede justificar la mortalidad en estapoblación. Cabe destacar también las im-portantes limitaciones de este estudio,reseñadas por los propios autores: sólo sedisponen datos completos de edad ges-tacional en 100 casos (y de ellos sólo 35eran grandes prematuros < 28 semanas)y no se especifica la gravedad de las mal-formaciones congénitas en la mayoría delos casos (menores o mayores, compati-bles o incompatibles con la vida).

DiscusiónCada día se pone mayor énfasis en la

necesidad de tomar decisiones en saludbasadas en las mejores “evidencias” opruebas científicas que conduzcan auna práctica clínica apropiada (basán-dose en la eficacia, la efectividad, la efi-ciencia y la seguridad, entre otras)83.Asimismo, igual importancia se da a laevaluación económica de las nuevastecnologías sanitarias basándose en la


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limitación de recursos en sanidad, queimplica que el mal uso de estos recursosrepercuta sobre todo el sistema sanita-rio; de forma intuitiva es lo que se de-nomina “coste de oportunidad”: el sa-crificio de realizar una intervención esaquella otra que se dejará de hacer, deahí la importancia de asignar los recur-sos a aquella que sea más efectiva84.

La eficacia la valoramos con el únicoECA que existe sobre la inmunoprofilaxiscon palivizumab en CC48: es un EC meto-dológicamente correcto, pero con defi-ciencias respecto a los resultados y la apli-cabilidad.

La variable principal de resultado(hospitalización por VRS) es menos rele-vante y objetiva para el clínico que out-comes como la mortalidad y/o grave-dad de la infección por VRS (que se hanrelegado como variables secundarias).

Insuficiente expresión de la magnitudde efecto en la variable principal (se ex-presa la RRR y se obvia la RAR y NNT) ylas variables secundarias se presentan deforma confusa (el artículo plantea impor-tantes efectos beneficiosos del palivizu-mab respecto a los criterios de gravedad,pero el cálculo razonable por ingreso nosofrece datos no significativos y contradic-torios, según se aprecia en la tabla I).

Los beneficios del palivizumab parecenmerecer la pena frente a los perjuicios

(no diferencias significativas en los efec-tos adversos), pero no sabemos si frentea los costes (no se aborda en el artículo).

Esta valoración crítica es similar a laefectuada para el IMpact Study17 en tér-minos de validez científica, importanciaclínica y aplicabilidad en la prácticaclínica68,69, pero con peores resultadosrespecto al NNT para evitar una hospita-lización por VRS. Hay que recordar queel NNT en IMpact Study era de 17 pa-cientes prematuros (IC 95% 11-36), y enel actual estudio es de 23 lactantes car-diópatas (IC95% 16-67), y que estos re-sultados son peores en el grupo de car-diopatías cianógenas (NNT = 43; IC 95%17-72), respecto al grupo de cardiopatíasacianógenas (NNT = 15; IC 95% = 9-40). Sin duda, el aumento del NNT em-peora el análisis coste-efectividad delproducto en estudio; este aspecto no seaborda en ninguno de los ECA realizadoscon palivizumab17,48, pero dado que elobjetivo principal en ambos estudios esque los pacientes tratados ingresen me-nos, en buena parte lo que parece bus-carse es una reducción de costes.

Existe un debate abierto sobre la con-veniencia de usar o no el palivizumab, enel que podemos esgrimir razones a favory en contra, que resumimos en la tabla II.A pesar de la demostrada eficacia del pa-livizumab en el escenario ideal del ensayo


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clínico, hay estudios que confirman que eluso de la medicación en la práctica clínicahabitual (estudios observacionales) dismi-nuye la efectividad y los costes sobrepa-san los beneficios; los estudios de Dup-

penthaler et al57 en Suiza y de Meberg etal65 en Noruega son los más significativosen lactantes con CC. Esto se debe a queel punto clave, desde la perspectiva de lasalud pública, no es la RRR, sino la RAR


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A favor

Eficacia: reducción del número de ingresos en términosrelativos (RRR = 45%)

Reduce el número de ingresos en UCI y VM (consideradopor 100 niños)

Por su alto coste, resulta útil limitar su uso a grupos demayor riesgo

Existen otras intervenciones ya aceptadas que tampocotienen una adecuada relación coste-beneficio

El criterio de usar o no tratamiento no debe sustentarsesólo en estudios de coste efectividad. Por otra parte, éstosdeberían ser metodológicamente rigurosos y contemplartodos los costes, no sólo los de hospitalización (familiares,laborales, sociales, etc.).

La valoración de la utilidad del tratamiento para los pa-cientes y familiares mejoraría el análisis económico

La eficacia del tratamiento se ha visto penalizada por ladisminución del riesgo de ingreso en la muestra estudiada(efecto educacional); un riesgo basal más alto favoreceríael NNT y el coste-efectividad.

CC: cardiopatías congénitas; NNT: número necesario de pacientes a tratar; RRA: reducción del riesgo absoluto; RRR: reducción del riesgo relativo; UCI: unidad de cuidados intensivos; VM: ventilación mecánica; VRS: virus respiratorio sincitial.

En contra

Discreta reducción del número de ingresos en términosabsolutos (RRA = 4,4%)

No reduce el número de ingresos en UCI y VM (considerado por ingreso hospitalario)

No previene la infección VRS, sólo modifica su curso

Entre los grupos de mayor riesgo (CC cianógenas) resulta menos efectivo

Su coste-efectividad es demasiado alto (y mayor cuantomás bajas sean las tasas basales de hospitalización por VRS en cada país)

Con la información disponible parece discutible hablar de ahorro en costes, años o calidad de vida

Existe riesgo de adquisición de infecciones en las sesiones organizadas para la aplicación del fármaco

Considerando la reducción del riesgo basal de ingreso observado en el ensayo clínico, otras intervenciones, fundamentalmente educativas, podrían reducir los ingresosen una proporción similar a la propia intervención

Tabla II. Razones a favor y en contra sobre el uso de palivizumab en la prevención de la infecciónVRS en lactantes con cardiopatías congénitas

en relación con las tasas basales de hospi-talización por VRS en cada entorno de es-tudio. La RAR se obtendría de la diferen-cia entre el porcentaje de ingreso en elgrupo de intervención (en nuestro caso,inmunoprofilaxis con palivizumab) y en elgrupo control, lo que reflejaría el impactoreal sanitario de la intervención. De estemodo, y para realizar una adecuada tomade decisiones sobre el uso del palivizu-mab, la tasa basal de ingresos por VRS enel grupo control debería valorarse en ca-da entorno geográfico, pues es el factorprincipal que afectará a la magnitud de laRAR, NNT y, posteriormente, a los estu-dios de evaluación económica resultan-tes12. En países o regiones con bajo por-centaje de hospitalización por VRS no sejustifica el uso de palivizumab al valorar larelación coste-efectividad y coste-benefi-cio y se aboga por criterios más rigurososde prescripción12,85.

En la práctica no existe, ni puede ética-mente existir, un baremo a priori sobrelos tratamientos que son soportables porel sistema de salud en términos exclusiva-mente economicistas. Sin embargo, sí sepuede comparar el impacto farmacoeco-nómico de diversos fármacos en diferen-tes situaciones clínicas y así tener una ideaglobal del coste-efectividad de cada unode ellos. Aunque la caracterización gené-rica del impacto farmacoeconómico no es

tarea fácil, ya existen aproximaciones aesta materia y se pueden establecer cincocategorías16: reducción de costes (< 0$/AVG), altamente coste-efectiva (0-20.000 $/AVG), coste-efectiva (20.001-40.000 $/AVG), dudosamente coste-efectiva (40.001-60.000 $/AVG) y nocoste-efectiva (> 60.000 $/AVG). Cle-mente Bautista et al16 estudiaron en elaño 2003 en nuestro país este aspectocon diversos fármacos biotecnológicosdisponibles y, ya en ese momento, com-probaron la buena relación coste-efectivi-dad de algunas intervenciones (interferónalfa, vacuna de la hepatitis B) frente a lamala relación encontrada en el uso delpalivizumab para prevenir la hospitaliza-ción por VRS en prematuros, sólo justifi-cable en el grupo de mayor riesgo (< 32semanas, con necesidad de oxígeno du-rante más de 28 días y dados de alta en-tre septiembre y noviembre). En esta lí-nea aboga el estudio de Yount et al74 alreferir un coste de 114.337 $/AVAC ensu modelo de evaluación económica res-pecto al uso de palivizumab en lactantescon CC, pero bien diferente al estudio deNuijten et al75, con un coste de 2.427£/AVAC, lo que nos plantea una verda-dera duda sobre la fiabilidad de estos“modelos” de evaluación económica.Apoyar la utilización de un fármaco bio-tecnológico basándose en que un país es-


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tá utilizando otros con una mala relacióncoste-efectividad comparable76 no esabogar por una política racional de medi-camentos. En el actual clima de limitaciónde recursos disponibles en la atención sa-nitaria y de crecimiento exponencial e ili-mitado de las necesidades, es necesariomaximizar el principio de que “lo más im-portante no es gastar menos, sino gastarmejor”, incrementando la calidad en todala cadena asistencial (en donde están im-plicados la Administración sanitaria, losgestores, la industria farmacéutica, losprofesionales sanitarios y los pacientes)86.

La línea argumental de un buen númerode artículos en nuestro país, en los últimosaños, se ha fundamentado en establecerun uso racional del palivizumab en lossubgrupos de prematuros de mayor ries-go, bien en editoriales14,15,87, estudios origi-nales63,88-90 o cartas al director64,91-94. Anteesta perspectiva, cabe replantear las reco-mendaciones sobre la inmunoprofilaxiscon palivizumab en prematuros de la Aca-demia Americana de Pediatría y de la So-ciedad Española de Neonatología, tantoen sus versiones previas95,96 como en lasactuales49,97,98, excesivamente amplias, y sepropone una aplicación más apropiada(en términos de eficacia, efectividad, efi-ciencia, seguridad) inicialmente circunscri-ta a los subgrupos de mayor riesgo. Simi-lar línea de pensamiento se deriva de la

presente revisión sistematizada y crítica dela literatura actual en relación con la inmu-noprofilaxis con palivizumab en lactantescon CC hemodinámicamente significati-vas, en la que, como respuesta a la pre-gunta clínica estructurada que planteamosen los objetivos, podemos concluir que:

– Es eficaz en general para variablesresultado débiles (disminución dela hospitalización), pero contradic-torio o no significativo para varia-bles resultado relevantes en lapráctica clínica (marcadores degravedad y/o mortalidad).

– La efectividad es menor que la efi-cacia; los resultados son especial-mente dependientes de la tasa basalde hospitalización por bronquiolitisen el país o región de estudio (dedonde se obtienen los cálculos deRAR, NNT y estudios de coste-efec-tividad y coste-beneficio).

– El coste de la profilaxis con palivizu-mab es elevado en relación con losbeneficios obtenidos, por lo que sedeben redefinir las indicaciones deuso en aquellas poblaciones de ma-yor riesgo; la realidad es que, ex-cepto en los países ricos y para unsubgrupo de pacientes de elevadoriesgo en la infección por VRS, lainmunoprofilaxis con palivizumabno parece coste-efectiva como me-


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dida para prevenir la hospitaliza-ción por VRS.

– Se justifica mantener los estudiosde vigilancia respecto a la seguri-dad y mantener una prudencia ex-pectante.

Las distintas sociedades científicas49-55

están básicamente de acuerdo en esta-blecer las recomendaciones expuestas en

la tabla III respecto a la inmunoprofilaxiscon palivizumab en lactantes con CC.Aun así, y pese a estos criterios estrictos,ajustados a la población de cardiópatascon más alto riesgo (donde es más fre-cuente la hospitalización y la gravedad dela infección por VRS) nos encontramoscon una mala relación coste-efectividad.Por eso, consideramos que las sociedades


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Se recomienda en niños < 1 año (en algunas recomendaciones en < 2 años) con cardiopatías hemodinámicamente significativas (tanto cianóticas como acianóticas):

– Niños con cardiopatías no intervenidas o cardiopatías complejas parcialmente corregidas que presentan hipertensión pulmonar moderada-grave, insuficiencia cardíaca y/o hipoxemia.

– Niños con cardiopatías corregidas quirúrgicamente con lesiones residuales hemodinámicamente significativasy/o antecedentes de complicaciones pulmonares graves con necesidad de ventilación prolongada.

– Niños con hipertensión pulmonar moderada-grave.– Niños en tratamiento médico por miocardiopatía.– Niños con cardiopatías con ingreso programado para procedimiento diagnóstico (cateterismo) o terapéutico

durante la estación de riesgo del VRS.

En los niños entre 1-2 años plantear continuar la inmunoprofilaxis en los siguientes casos:– Niños con cardiopatías corregidas con lesiones residuales hemodinámicamente significativas.– Niños con cardiopatías complejas no corregidas o sólo de forma paliativa.– Niños con hipertensión pulmonar moderada-grave.

No se recomienda en las cardiopatías sin repercusión hemodinámica significativa, entre las que se incluyen:– Defectos pequeños del tabique auricular y ventricular.– Estenosis pulmonar y estenosis aórtica no complicada.– Conducto arterioso persistente y coartación de aorta leve.– Miocardiopatía leve.– Niños con cardiopatía corregida adecuadamente por cirugía y que no precisen tratamiento de insuficiencia cardíaca.

En los casos en que el paciente se someta a bypass cardiopulmonar, se debe considerar una dosis extra de palivizumabtras la intervención.

Está contraindicado el uso de inmunoglobulina intravenosa-VRS.

* Síntesis de recomendaciones extraídas de diferentes documentos de las sociedades científicas49-55.

Tabla III. Recomendaciones generales de las sociedades científicas en relación con la inmunoprofilaxiscon palivizumab en cardiopatías congénitas*

científicas no deben establecer recomen-daciones ambiguas, tal como ha estable-cido la Sociedad Española de CardiologíaPediátrica55 en un apartado, cuando esta-blece la siguiente recomendación: “niñosque con carácter general no se conside-ran grupos de riesgo, por lo que su car-diólogo pediatra debe valorar individual-mente la idoneidad de dicha profilaxis”.Se corre el riesgo de la sobreutilización,tal como ha demostrado un reciente es-tudio japonés99, basado en un cuestiona-rio realizado a 108 lactantes con CC, en elque obtienen que más de un 55% de lospacientes había recibido el palivizumabde una manera no consistente con las re-comendaciones aprobadas por las socie-dades científicas (tabla III).

Existen líneas de trabajo que buscandisminuir la necesidad de inmunoprofi-laxis con palivizumab, bien con diseñosde escalas de decisión clínica100 y/o co-mo estudios de adherencia a las reco-mendaciones actuales101.

Pero lo que no debemos olvidar en laprevención de las enfermedades por VRSes hacer hincapié en la puesta en marchade planes de concienciación de padres,cuidadores y profesionales sanitarios so-bre los riesgos y las medidas higiénicas,aspecto crucial para la disminución de latransmisión de este patógeno, sobre to-do, en niños de alto riesgo como los lac-

tantes con CC. Estas medidas han de serprevias y prioritarias a la administraciónde anticuerpos monoclonales102.

Ya en 1999, Moler concluía en un edi-torial al respecto de la inmunoprofilaxiscon palivizumab103 que “an ounce of pre-vention” does not result in “a pound ofcure” based on currently available infor-mation. Y los datos aportados en nuestroartículo parecen apoyar esa aseveración.Los fármacos biotecnológicos, en gene-ral, y el palivizumab, en particular, son unárea muy apetecible de investigación y deampliación de su campo de aplicación, talcomo demuestran estudios sobre poten-ciales nuevas indicaciones: fibrosis quísti-ca e inmunodeficiencias104,105; utilizaciónen prematuros límites (33-35 semanas)106-

108; su hipotético papel preventivo en lapotencial relación bronquiolitis VRS-hipe-rreactividad bronquial-asma109-117; y, final-mente, los estudios en fase I/II para estu-diar el papel terapéutico del palivizumaben la infección por VRS118. Asimismo, otropunto que hay que considerar es que laspoblaciones de riesgo de infección porVRS (y, entre ellos, los lactantes con CC)también son poblaciones que tienen ma-yor riesgo de hospitalización frente aotras infecciones de vías respiratorias in-feriores de etiología vírica20,119-122, por loque en estas poblaciones de alto riesgo seprecisa realizar estudios sobre otras infec-


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ciones respiratorias (diferentes al VRS) yvalorar nuevas opciones terapéuticas.

Sin duda, la aplicación en la práctica clí-nica del palivizumab en CC plantea retosal cardiólogo y neonatólogo (que debenintegrar la evidencia científica al cuidadodel paciente) y al gestor (que debe inte-grar la evidencia científica en la evalua-ción económica). Éste debería lograr eluso racional de este fármaco biotecnoló-gico17,18 y plantear nuestra asistencia sani-taria basándose en las mejores pruebascientíficas existentes. Probablemente laherramienta más adecuada para lograreste objetivo sería la realización de unaguía de práctica clínica “basada en la evi-dencia”. En ella deberían combinarse laopinión de los expertos y los métodos de

consenso con representación multidisci-plinaria (al menos, miembros de la Socie-dad Española de Neonatología, SociedadEspañola de Cardiología Pediátrica, So-ciedad Española de Neumología Pediátri-ca y Sociedad Española de InfectologíaPediátrica) con el asesoramiento metodo-lógico oportuno (de entidades como laCochrane Iberoamericana o Agencias deEvaluación de Tecnologías Sanitarias). Y,en cualquier caso, a los clásicos criteriosde eficacia y seguridad, se deberían incor-porar estrictos criterios de efectividad yeficiencia en el momento de establecerrecomendaciones de uso de la inmuno-profilaxis y que éstos estén libres de con-flictos de interés con la industria farma-céutica38,123-125.


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