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PDF-002web- BASES CIENTIacuteFICAS PARA EL DESARROLLO DE LA
NANOHOMEOPATIacuteA HUMAN MICROBIOME PROJECT
Sindrome del Intestino Permeable ndash Microbioma ndash Microbiota ndash Conclusiones ndash Observaciones
HUMAN MICROBIOME PROYECT
El Proyecto de Microbioma Humano es el mayor mapa microbiano jamaacutes realizado hasta la fecha iquestSabiacuteas que se pueden encontrar maacutes de 100 billones de bacterias buenas en nuestro cuerpo De acuerdo con un estudio realizado por maacutes de 80 Universidades y 200 Investigadores los seres humanos estamos hechos de maacutes microbios que de ceacutelulas humanas A pesar de que estos datos nos muestran la importancia de los microbios en nuestra salud los conocimientos en este campo han sido escasos hasta el 2008 cuando el organismo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos inicioacute un estudio de 5 antildeos de duracioacuten denominado Proyecto de Microbioma Humano (Human Microbiome Project HMP en sus siglas en ingleacutes) Tal y como explican en su website ldquoEl objetivo del HMP es describir las comunidades microbianas encontradas en diferentes partes del cuerpo humano y estudiar las correlaciones entre los cambios en el microbioma y la salud de las personasrdquo Gracias a los avances tecnoloacutegicos el HMP ha asumido la misioacuten de generar recursos que faciliten una descripcioacuten comprensible de la microbiota humana y el anaacutelisis de su papel tanto en la salud como en la enfermedad Las bacterias que se hallan en la microbiota intestinal son una parte clave de la investigacioacuten del HMP Respecto a los efectos en la salud 15 Proyectos han sido financiados para demostrar las hipoteacuteticas correlaciones entre el microbioma y la salud y las enfermedades del ser humano Desde ldquoLa dieta factores geneacuteticos y la microbiota intestinal en la enfermedad de Crohnrdquo hasta ldquoEl papel de la microbiota intestinal en la colitis ulcerosardquo entre otros Ademaacutes tambieacuten se ha creado un Centro de Anaacutelisis de Datos y Coordinacioacuten (DACC) como depositario para todos los datos del HMP Aunque parezca que se trata solo de un estupendo hecho cientiacutefico (y lo es) la realidad es que estaacute teniendo ademaacutes un fuerte impacto en la sociedad ya que estaacute modificando nuestra percepcioacuten de las bacterias Tal y como comentaba la BBC ahora disponemos del mayor mapa microbiano jamaacutes realizado Gracias al HMP podemos entender mejor que no todos los geacutermenes necesitan ser eliminados y que al contrario es importante cuidar de ellos Resultados del Proyecto de Microbioma Humano a 19 de Junio 2012 Las revistas cientiacuteficas Nature y PLoS publicaron un total de 16 artiacuteculos en los que se anuncian nuevos resultados del Proyecto de Microbioma Humano el mapa de la diversidad microbiana de 18 partes del organismo sano que incluye maacutes de 10000
especies El estudio de los microorganismos que habitan en nuestro interior estaacute cambiando el concepto meacutedico y bioloacutegico del cuerpo humano y de la enfermedad ldquoNuestra vida y nuestra individualidad se la debemos a los microbios que viven en nosotros y este descubrimiento cambiaraacute radicalmente la praacutectica de la medicinardquo expone David A Relman de la Universidad de Stanford en un editorial de la revista Nature Esta semana dos de las principales publicaciones cientiacuteficas Nature y PLoS dedican buena parte de sus paacuteginas a los microorganismos que nos habitan La razoacuten es que se han obtenido nuevos resultados del Proyecto de Microbioma Humano
Cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en dientes y heces Por primera vez despueacutes de cinco antildeos de investigacioacuten el consorcio cientiacutefico ha mapeado comunidades completas de microbios que habitan varias partes del organismo sano Seguacuten los caacutelculos de los investigadores se han identificado maacutes de 10000 especies entre el 81 y el 99 de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos
Los primeros indicios de la microbiota que viviacutea en el cuerpo humano se publicaron hace unos 300 antildeos poco despueacutes de la invencioacuten del microscopio Hoy en diacutea gracias a la mejora de las teacutecnicas de secuenciacioacuten de ADN el objetivo es descifrar el ldquosegundo genoma humanordquo el del microbioma El proyecto Genoma Humano secuencioacute en el antildeo 2000 la informacioacuten geneacutetica contenida en el 10 de las ceacutelulas que forman nuestro cuerpo El 90 restante no son ceacutelulas propias sino millones de microorganismos que reciben el nombre de microbioma
A finales de 2007 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) se embarcoacute en el Proyecto de Microbioma Humano (HMP) y en el 2008 la Comisioacuten Europea y China crearon su homoacutelogo MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract)
Con los primeros resultados de la iniciativa HMP se publican dos artiacuteculos en Nature y en varias revistas de PLoS 14 trabajos Los datos obtenidos son de libre acceso para los investigadores de todo el mundo y para Relman representa ldquouna leccioacuten de humildadrdquo Cada lugar del cuerpo tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos La materia prima de los investigadores ha sido el material geneacutetico de 11174 muestras de microorganismos obtenidos de 242 individuos sanos estadounidenses de 18 a 40 antildeos (129 hombres y 113 mujeres) de varias partes de su cuerpo ndash 15 en hombres y 18 en las mujeres ndash durante 22 meses Los dos estudios publicados en Nature han sido liderados por Curtis Huttenhower del Instituto de Salud Puacuteblica de Boston y del Instituto Tecnoloacutegico de Massachusetts (MIT) y Baacuterbara A Metheacute del Instituto Craig Venter (EE UU) Estos trabajos han identificado la mayoriacutea de microbios y genes presentes en los 242 individuos
Huttenhower y sus colegas han descubierto que cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y que la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en las muestras de dientes y heces intermedia en piel y en la superficie interna de la mejilla y baja en las muestras vaginales El equipo de Metheacute ha comprobado que el proyecto HMP y MetaHIT han identificado muchas especies distintas de microorganismos Este resultado pone en duda si la muestra de personas incluidas en ambas iniciativas es suficientemente representativa En ambos estudios se han incluido individuos sanos de paiacuteses econoacutemicamente desarrollados Hemos de reconsiderar el concepto de ldquosanordquo ndashopina Relman - En estos estudios se ha excluido toda enfermedad intestinal pero en paiacuteses en viacuteas de desarrollo esta patologiacutea es praacutecticamente ldquonormalrdquo Ademaacutes la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumenta progresivamente en los paiacuteses enriquecidos iquestQueacute factores hacen que el microbioma cambie entre personas o a lo largo del tiempo iquestCoacutemo responden los microorganismos a las alteraciones del cuerpo humano iquestPodemos predecir y restaurar las poblaciones de microbiosestas son algunas de las preguntas que lanza Relman a la luz de los nuevos datos ldquoEstos estudios son solo el principiordquo concluye el experto Referencias bibliograacuteficas
The Human Microbiome Project Consortium ldquoStructure function and diversity of the healthy human microbiomerdquo Nature 486 208-214 Junio de 2012 DOI 101038nature11234
The Human Microbiome Project Consortium ldquoA framework for human microbiome Researchrdquo Nature 486 216-221 Junio de 2012 DOI 101038nature11209
Relman DA ldquoLearning about who we arerdquo Nature 486 194-195 Junio de 2012
Artiacuteculo de 13 06 Agencia SINC uarr
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
El Proyecto de Microbioma Humano es el mayor mapa microbiano jamaacutes realizado hasta la fecha iquestSabiacuteas que se pueden encontrar maacutes de 100 billones de bacterias buenas en nuestro cuerpo De acuerdo con un estudio realizado por maacutes de 80 Universidades y 200 Investigadores los seres humanos estamos hechos de maacutes microbios que de ceacutelulas humanas A pesar de que estos datos nos muestran la importancia de los microbios en nuestra salud los conocimientos en este campo han sido escasos hasta el 2008 cuando el organismo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos inicioacute un estudio de 5 antildeos de duracioacuten denominado Proyecto de Microbioma Humano (Human Microbiome Project HMP en sus siglas en ingleacutes) Tal y como explican en su website ldquoEl objetivo del HMP es describir las comunidades microbianas encontradas en diferentes partes del cuerpo humano y estudiar las correlaciones entre los cambios en el microbioma y la salud de las personasrdquo Gracias a los avances tecnoloacutegicos el HMP ha asumido la misioacuten de generar recursos que faciliten una descripcioacuten comprensible de la microbiota humana y el anaacutelisis de su papel tanto en la salud como en la enfermedad Las bacterias que se hallan en la microbiota intestinal son una parte clave de la investigacioacuten del HMP Respecto a los efectos en la salud 15 Proyectos han sido financiados para demostrar las hipoteacuteticas correlaciones entre el microbioma y la salud y las enfermedades del ser humano Desde ldquoLa dieta factores geneacuteticos y la microbiota intestinal en la enfermedad de Crohnrdquo hasta ldquoEl papel de la microbiota intestinal en la colitis ulcerosardquo entre otros Ademaacutes tambieacuten se ha creado un Centro de Anaacutelisis de Datos y Coordinacioacuten (DACC) como depositario para todos los datos del HMP Aunque parezca que se trata solo de un estupendo hecho cientiacutefico (y lo es) la realidad es que estaacute teniendo ademaacutes un fuerte impacto en la sociedad ya que estaacute modificando nuestra percepcioacuten de las bacterias Tal y como comentaba la BBC ahora disponemos del mayor mapa microbiano jamaacutes realizado Gracias al HMP podemos entender mejor que no todos los geacutermenes necesitan ser eliminados y que al contrario es importante cuidar de ellos Resultados del Proyecto de Microbioma Humano a 19 de Junio 2012 Las revistas cientiacuteficas Nature y PLoS publicaron un total de 16 artiacuteculos en los que se anuncian nuevos resultados del Proyecto de Microbioma Humano el mapa de la diversidad microbiana de 18 partes del organismo sano que incluye maacutes de 10000
especies El estudio de los microorganismos que habitan en nuestro interior estaacute cambiando el concepto meacutedico y bioloacutegico del cuerpo humano y de la enfermedad ldquoNuestra vida y nuestra individualidad se la debemos a los microbios que viven en nosotros y este descubrimiento cambiaraacute radicalmente la praacutectica de la medicinardquo expone David A Relman de la Universidad de Stanford en un editorial de la revista Nature Esta semana dos de las principales publicaciones cientiacuteficas Nature y PLoS dedican buena parte de sus paacuteginas a los microorganismos que nos habitan La razoacuten es que se han obtenido nuevos resultados del Proyecto de Microbioma Humano
Cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en dientes y heces Por primera vez despueacutes de cinco antildeos de investigacioacuten el consorcio cientiacutefico ha mapeado comunidades completas de microbios que habitan varias partes del organismo sano Seguacuten los caacutelculos de los investigadores se han identificado maacutes de 10000 especies entre el 81 y el 99 de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos
Los primeros indicios de la microbiota que viviacutea en el cuerpo humano se publicaron hace unos 300 antildeos poco despueacutes de la invencioacuten del microscopio Hoy en diacutea gracias a la mejora de las teacutecnicas de secuenciacioacuten de ADN el objetivo es descifrar el ldquosegundo genoma humanordquo el del microbioma El proyecto Genoma Humano secuencioacute en el antildeo 2000 la informacioacuten geneacutetica contenida en el 10 de las ceacutelulas que forman nuestro cuerpo El 90 restante no son ceacutelulas propias sino millones de microorganismos que reciben el nombre de microbioma
A finales de 2007 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) se embarcoacute en el Proyecto de Microbioma Humano (HMP) y en el 2008 la Comisioacuten Europea y China crearon su homoacutelogo MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract)
Con los primeros resultados de la iniciativa HMP se publican dos artiacuteculos en Nature y en varias revistas de PLoS 14 trabajos Los datos obtenidos son de libre acceso para los investigadores de todo el mundo y para Relman representa ldquouna leccioacuten de humildadrdquo Cada lugar del cuerpo tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos La materia prima de los investigadores ha sido el material geneacutetico de 11174 muestras de microorganismos obtenidos de 242 individuos sanos estadounidenses de 18 a 40 antildeos (129 hombres y 113 mujeres) de varias partes de su cuerpo ndash 15 en hombres y 18 en las mujeres ndash durante 22 meses Los dos estudios publicados en Nature han sido liderados por Curtis Huttenhower del Instituto de Salud Puacuteblica de Boston y del Instituto Tecnoloacutegico de Massachusetts (MIT) y Baacuterbara A Metheacute del Instituto Craig Venter (EE UU) Estos trabajos han identificado la mayoriacutea de microbios y genes presentes en los 242 individuos
Huttenhower y sus colegas han descubierto que cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y que la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en las muestras de dientes y heces intermedia en piel y en la superficie interna de la mejilla y baja en las muestras vaginales El equipo de Metheacute ha comprobado que el proyecto HMP y MetaHIT han identificado muchas especies distintas de microorganismos Este resultado pone en duda si la muestra de personas incluidas en ambas iniciativas es suficientemente representativa En ambos estudios se han incluido individuos sanos de paiacuteses econoacutemicamente desarrollados Hemos de reconsiderar el concepto de ldquosanordquo ndashopina Relman - En estos estudios se ha excluido toda enfermedad intestinal pero en paiacuteses en viacuteas de desarrollo esta patologiacutea es praacutecticamente ldquonormalrdquo Ademaacutes la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumenta progresivamente en los paiacuteses enriquecidos iquestQueacute factores hacen que el microbioma cambie entre personas o a lo largo del tiempo iquestCoacutemo responden los microorganismos a las alteraciones del cuerpo humano iquestPodemos predecir y restaurar las poblaciones de microbiosestas son algunas de las preguntas que lanza Relman a la luz de los nuevos datos ldquoEstos estudios son solo el principiordquo concluye el experto Referencias bibliograacuteficas
The Human Microbiome Project Consortium ldquoStructure function and diversity of the healthy human microbiomerdquo Nature 486 208-214 Junio de 2012 DOI 101038nature11234
The Human Microbiome Project Consortium ldquoA framework for human microbiome Researchrdquo Nature 486 216-221 Junio de 2012 DOI 101038nature11209
Relman DA ldquoLearning about who we arerdquo Nature 486 194-195 Junio de 2012
Artiacuteculo de 13 06 Agencia SINC uarr
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
especies El estudio de los microorganismos que habitan en nuestro interior estaacute cambiando el concepto meacutedico y bioloacutegico del cuerpo humano y de la enfermedad ldquoNuestra vida y nuestra individualidad se la debemos a los microbios que viven en nosotros y este descubrimiento cambiaraacute radicalmente la praacutectica de la medicinardquo expone David A Relman de la Universidad de Stanford en un editorial de la revista Nature Esta semana dos de las principales publicaciones cientiacuteficas Nature y PLoS dedican buena parte de sus paacuteginas a los microorganismos que nos habitan La razoacuten es que se han obtenido nuevos resultados del Proyecto de Microbioma Humano
Cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en dientes y heces Por primera vez despueacutes de cinco antildeos de investigacioacuten el consorcio cientiacutefico ha mapeado comunidades completas de microbios que habitan varias partes del organismo sano Seguacuten los caacutelculos de los investigadores se han identificado maacutes de 10000 especies entre el 81 y el 99 de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos
Los primeros indicios de la microbiota que viviacutea en el cuerpo humano se publicaron hace unos 300 antildeos poco despueacutes de la invencioacuten del microscopio Hoy en diacutea gracias a la mejora de las teacutecnicas de secuenciacioacuten de ADN el objetivo es descifrar el ldquosegundo genoma humanordquo el del microbioma El proyecto Genoma Humano secuencioacute en el antildeo 2000 la informacioacuten geneacutetica contenida en el 10 de las ceacutelulas que forman nuestro cuerpo El 90 restante no son ceacutelulas propias sino millones de microorganismos que reciben el nombre de microbioma
A finales de 2007 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) se embarcoacute en el Proyecto de Microbioma Humano (HMP) y en el 2008 la Comisioacuten Europea y China crearon su homoacutelogo MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract)
Con los primeros resultados de la iniciativa HMP se publican dos artiacuteculos en Nature y en varias revistas de PLoS 14 trabajos Los datos obtenidos son de libre acceso para los investigadores de todo el mundo y para Relman representa ldquouna leccioacuten de humildadrdquo Cada lugar del cuerpo tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos La materia prima de los investigadores ha sido el material geneacutetico de 11174 muestras de microorganismos obtenidos de 242 individuos sanos estadounidenses de 18 a 40 antildeos (129 hombres y 113 mujeres) de varias partes de su cuerpo ndash 15 en hombres y 18 en las mujeres ndash durante 22 meses Los dos estudios publicados en Nature han sido liderados por Curtis Huttenhower del Instituto de Salud Puacuteblica de Boston y del Instituto Tecnoloacutegico de Massachusetts (MIT) y Baacuterbara A Metheacute del Instituto Craig Venter (EE UU) Estos trabajos han identificado la mayoriacutea de microbios y genes presentes en los 242 individuos
Huttenhower y sus colegas han descubierto que cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y que la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en las muestras de dientes y heces intermedia en piel y en la superficie interna de la mejilla y baja en las muestras vaginales El equipo de Metheacute ha comprobado que el proyecto HMP y MetaHIT han identificado muchas especies distintas de microorganismos Este resultado pone en duda si la muestra de personas incluidas en ambas iniciativas es suficientemente representativa En ambos estudios se han incluido individuos sanos de paiacuteses econoacutemicamente desarrollados Hemos de reconsiderar el concepto de ldquosanordquo ndashopina Relman - En estos estudios se ha excluido toda enfermedad intestinal pero en paiacuteses en viacuteas de desarrollo esta patologiacutea es praacutecticamente ldquonormalrdquo Ademaacutes la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumenta progresivamente en los paiacuteses enriquecidos iquestQueacute factores hacen que el microbioma cambie entre personas o a lo largo del tiempo iquestCoacutemo responden los microorganismos a las alteraciones del cuerpo humano iquestPodemos predecir y restaurar las poblaciones de microbiosestas son algunas de las preguntas que lanza Relman a la luz de los nuevos datos ldquoEstos estudios son solo el principiordquo concluye el experto Referencias bibliograacuteficas
The Human Microbiome Project Consortium ldquoStructure function and diversity of the healthy human microbiomerdquo Nature 486 208-214 Junio de 2012 DOI 101038nature11234
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Relman DA ldquoLearning about who we arerdquo Nature 486 194-195 Junio de 2012
Artiacuteculo de 13 06 Agencia SINC uarr
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Los primeros indicios de la microbiota que viviacutea en el cuerpo humano se publicaron hace unos 300 antildeos poco despueacutes de la invencioacuten del microscopio Hoy en diacutea gracias a la mejora de las teacutecnicas de secuenciacioacuten de ADN el objetivo es descifrar el ldquosegundo genoma humanordquo el del microbioma El proyecto Genoma Humano secuencioacute en el antildeo 2000 la informacioacuten geneacutetica contenida en el 10 de las ceacutelulas que forman nuestro cuerpo El 90 restante no son ceacutelulas propias sino millones de microorganismos que reciben el nombre de microbioma
A finales de 2007 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) se embarcoacute en el Proyecto de Microbioma Humano (HMP) y en el 2008 la Comisioacuten Europea y China crearon su homoacutelogo MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract)
Con los primeros resultados de la iniciativa HMP se publican dos artiacuteculos en Nature y en varias revistas de PLoS 14 trabajos Los datos obtenidos son de libre acceso para los investigadores de todo el mundo y para Relman representa ldquouna leccioacuten de humildadrdquo Cada lugar del cuerpo tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos La materia prima de los investigadores ha sido el material geneacutetico de 11174 muestras de microorganismos obtenidos de 242 individuos sanos estadounidenses de 18 a 40 antildeos (129 hombres y 113 mujeres) de varias partes de su cuerpo ndash 15 en hombres y 18 en las mujeres ndash durante 22 meses Los dos estudios publicados en Nature han sido liderados por Curtis Huttenhower del Instituto de Salud Puacuteblica de Boston y del Instituto Tecnoloacutegico de Massachusetts (MIT) y Baacuterbara A Metheacute del Instituto Craig Venter (EE UU) Estos trabajos han identificado la mayoriacutea de microbios y genes presentes en los 242 individuos
Huttenhower y sus colegas han descubierto que cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y que la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en las muestras de dientes y heces intermedia en piel y en la superficie interna de la mejilla y baja en las muestras vaginales El equipo de Metheacute ha comprobado que el proyecto HMP y MetaHIT han identificado muchas especies distintas de microorganismos Este resultado pone en duda si la muestra de personas incluidas en ambas iniciativas es suficientemente representativa En ambos estudios se han incluido individuos sanos de paiacuteses econoacutemicamente desarrollados Hemos de reconsiderar el concepto de ldquosanordquo ndashopina Relman - En estos estudios se ha excluido toda enfermedad intestinal pero en paiacuteses en viacuteas de desarrollo esta patologiacutea es praacutecticamente ldquonormalrdquo Ademaacutes la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumenta progresivamente en los paiacuteses enriquecidos iquestQueacute factores hacen que el microbioma cambie entre personas o a lo largo del tiempo iquestCoacutemo responden los microorganismos a las alteraciones del cuerpo humano iquestPodemos predecir y restaurar las poblaciones de microbiosestas son algunas de las preguntas que lanza Relman a la luz de los nuevos datos ldquoEstos estudios son solo el principiordquo concluye el experto Referencias bibliograacuteficas
The Human Microbiome Project Consortium ldquoStructure function and diversity of the healthy human microbiomerdquo Nature 486 208-214 Junio de 2012 DOI 101038nature11234
The Human Microbiome Project Consortium ldquoA framework for human microbiome Researchrdquo Nature 486 216-221 Junio de 2012 DOI 101038nature11209
Relman DA ldquoLearning about who we arerdquo Nature 486 194-195 Junio de 2012
Artiacuteculo de 13 06 Agencia SINC uarr
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
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33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Huttenhower y sus colegas han descubierto que cada lugar del cuerpo humano tiene su propia ldquofirmardquo de microorganismos y que la diversidad taxonoacutemica y geneacutetica es mayor en las muestras de dientes y heces intermedia en piel y en la superficie interna de la mejilla y baja en las muestras vaginales El equipo de Metheacute ha comprobado que el proyecto HMP y MetaHIT han identificado muchas especies distintas de microorganismos Este resultado pone en duda si la muestra de personas incluidas en ambas iniciativas es suficientemente representativa En ambos estudios se han incluido individuos sanos de paiacuteses econoacutemicamente desarrollados Hemos de reconsiderar el concepto de ldquosanordquo ndashopina Relman - En estos estudios se ha excluido toda enfermedad intestinal pero en paiacuteses en viacuteas de desarrollo esta patologiacutea es praacutecticamente ldquonormalrdquo Ademaacutes la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumenta progresivamente en los paiacuteses enriquecidos iquestQueacute factores hacen que el microbioma cambie entre personas o a lo largo del tiempo iquestCoacutemo responden los microorganismos a las alteraciones del cuerpo humano iquestPodemos predecir y restaurar las poblaciones de microbiosestas son algunas de las preguntas que lanza Relman a la luz de los nuevos datos ldquoEstos estudios son solo el principiordquo concluye el experto Referencias bibliograacuteficas
The Human Microbiome Project Consortium ldquoStructure function and diversity of the healthy human microbiomerdquo Nature 486 208-214 Junio de 2012 DOI 101038nature11234
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Relman DA ldquoLearning about who we arerdquo Nature 486 194-195 Junio de 2012
Artiacuteculo de 13 06 Agencia SINC uarr
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
El microbioma humano Su papel en la salud y la enfermedad Conceptos de este floreciente campo cientiacutefico Se explora su papel potencial cada vez maacutes evidente en el estado de la enfermedad especiacutefica Artiacuteculo de IntraMed
Recientemente la nueva literatura cientiacutefica en relacioacuten con el microbioma humano ha aumentado En los uacuteltimos 5 antildeos se han publicado maacutes del 90 de los casi 4000 artiacuteculos sobre el tema indexados por PubMed Aunque la relevancia cliacutenica de este campo inicialmente puede parecer enigmaacutetica para la praacutectica cliacutenica existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos Es probable que en un corto plazo el conocimiento de los conceptos baacutesicos sobre la interaccioacuten entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos meacutedicos como lo es el conocimiento de la geneacutetica o la teoriacutea del germen El teacutermino microbioma se refiere al nuacutemero total de microorganismos y su material geneacutetico y se usa en contraposicioacuten al teacutermino microbiota que es la poblacioacuten
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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7 Ludwig W y col ARB un entorno de software para datos de secuencia Nucleic Acids Res 32 1363 - 1371 (2004)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Lo exponemos en cuadro para mayor claridad y tener definiciones precisas que diferencian ambos teacuterminos cientiacuteficos
TEacuteRMINO CIENTIacuteFICO
DEFINICIOacuteN
Microbioma Nuacutemero total de microorganismos y su material
geneacutetico en el cuerpo humano
Microbiota Poblacioacuten microbiana presente en los diferentes
ecosistemas del cuerpo humano
El ser humano tiene cientos de miles de millones (N del T 100 trillons en el original ingleacutes 1 trilloacuten 1018) de microbios en el intestino una cifra que se calcula es 10 veces superior al nuacutemero de ceacutelulas del cuerpo humano por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en nuacutemero a las ceacutelulas humanas El nuacutemero y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban maacutes que en la piel el intestino y las superficies mucosas cada vez es maacutes evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios desarrollaacutendose comunidades de microbios especiacuteficos en nichos anatoacutemicos especiacuteficos dentro del cuerpo La ecologiacutea microbiana humana y la ecologiacutea macroscoacutepica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma Asiacute como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales lo mismo puede esperarse de sistemas ecoloacutegicos microbianos similares en zonas anatoacutemicas especiacuteficas que son comunes a diferentes personas porque ellas son similares pero especiacuteficas (microecosistemas por ej predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca) El equilibrio especiacutefico de la diversidad microbiana en cada sitio anatoacutemico especiacutefico diferiraacute entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene el comportamiento social y la geneacutetica La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos en el mismo sitio anatoacutemico y dentro de la misma persona debido a los cambios en el medio ambiente
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
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3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
La dieta representa un papel importante en la definicioacuten y la composicioacuten de la microbiota intestinal Ademaacutes los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguiacuteneo por la absorcioacuten y la circulacioacuten enterohepaacutetica La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el hueacutesped incluyendo las acciones antiinflamatorias y antioxidantes la regulacioacuten de la funcioacuten de barrera del intestino y la produccioacuten de vitaminas y fuentes de energiacutea La colonizacioacuten con organismos comensales normales comienza poco despueacutes del nacimiento por la exposicioacuten a la microbiota vaginal Los lactantes siguen captando nueva flora a traveacutes de las actividades habituales con otros seres humanos incluida la alimentacioacuten y el juego lo que da como resultado la aparicioacuten del microbioma en la piel el intestino y las superficies mucosas La introduccioacuten y la reintroduccioacuten de flora continuacutean durante toda la vida por las interacciones rutinarias entre las personas El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su maacutexima diversidad en la adolescencia permaneciendo estable hasta las uacuteltimas etapas de la vida cuando comparativamente la microbiota pasa a tener menor diversidad y estabilidad lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminucioacuten de la diversidad como la infeccioacuten por Clostridium difficile (ICD) Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria y Proteobacteria seguidos de arqueas virus y hongos El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal a traveacutes de las interacciones con el sistema inmunoloacutegico de la mucosa
La interaccioacuten de la flora con el sistema inmunoloacutegico genera varios procesos como la secrecioacuten de IgA secretora y la liberacioacuten endoacutegena de peacuteptidos antimicrobianos entre otros que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma
Estas interacciones tambieacuten son vitales para la maduracioacuten y el mantenimiento del sistema inmunoloacutegico de la mucosa cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades aneacutergicas y la autoinmunidad Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna como el uso de antimicrobianos el saneamiento la vacunacioacuten y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
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3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD la diarrea asociada a los antibioacuteticos el siacutendrome del intestino irritable (SII) y la colonizacioacuten de patoacutegenos (por ej Enterococcus resistente a la Vancomicina) y enfermedades sisteacutemicas como las enfermedades autoinmunes y aleacutergicas los trastornos metaboacutelicos (por ej la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiaacutetricas (por ej el autismo)
La mayoriacutea de los estudios que proporcionan informacioacuten sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales especiacuteficas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad en comparacioacuten con individuos sanos que solo implican una asociacioacuten y uno una causa El creciente conocimiento del microbioma en los uacuteltimos antildeos se debe al perfeccionamiento de las tecnologiacuteas que permiten identificar y cuantificar raacutepidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano la mayoriacutea de los cuales no son cultivables con las teacutecnicas microbioloacutegicas de rutina En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma econoacutemica las regiones especiacuteficas en los genes del ribosoma 16S o 18S que permiten identificar en forma raacutepida y barata los
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
organismos y su abundancia relativa en una muestra a partir de la cual se purifica el ADN (por ejhelliplas heces) Debido a que el nuacutemero de organismos contenidos en las muestras (por ej muestras de heces) es inmenso la comprensioacuten del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnologiacutea solo ha sido posible por el avance simultaacuteneo en la bioinformaacutetica necesaria para interpretar los datos Colmo en el Proyecto del Genoma Humano el National Institute of Health apoya el Proyecto del Microbioma Humano que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatoacutemicos y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo se han descubierto muchas asociaciones interesantes que estaacuten empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma
Infeccioacuten por Clostridium difficile La causa maacutes comuacuten de diarrea adquirida en el hospital es la ICD la que anualmente afecta a maacutes de 1 milloacuten de personas en EE UU Y es la enfermedad que maacutes comuacutenmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal
Los factores de riesgo de ICD incluyen
Mayor edad Exposicioacuten a antibioacuteticos Hospitalizacioacuten Presencia de comorbilidades graves Enfermedad intestinal inflamatoria Tumores malignos Quimioterapia
Todos los cuales se asocian con la disminucioacuten de la diversidad microbiana intestinal El uso de antibioacuteticos sisteacutemicos es el factor de riesgo maacutes ampliamente estudiado ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorecen la predisposicioacuten a la ICD
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
La fisiopatologiacutea de esta infeccioacuten recurrente comprende la interrupcioacuten en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunoloacutegica del hueacutesped La mayoriacutea de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales como el Metronidazol o la Vancomicina El riesgo de ICD recurrente es del 20 al 30 en los pacientes que sufren el primer episodio de la infeccioacuten y aumenta hasta un 60 despueacutes de 3 oacute maacutes infecciones por Clostridium difficile El tratamiento estaacutendar con antibioacuteticos como el Metronidazol y la Vancomicina pueden alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansioacuten de C difficile Debido a que las esporas de C difficile son resistentes al tratamiento con los antibioacuteticos utilizados para la ICD una vez suspendido el tratamiento antibioacutetico este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infeccioacuten recurrente por C difficile
Trasplante de microbiota intestinal Para los pacientes con muacuteltiples recurrencias del ICD actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curacioacuten gt90 seguacuten datos de un ensayo cliacutenico aleatorizado y controlado y series de
casos) y es una alternativa a la terapia antibioacutetica estaacutendar porque se puede restaurar la flora coloacutenica mediante la infusioacuten de una suspensioacuten liquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la seleccioacuten de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la seleccioacuten la estandarizacioacuten para la preparacioacuten de las heces el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y la seguridad eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD Aunque el TMF no estaacute aprobado por la Drug and Food Administration esta misma organizacioacuten permite su aplicacioacuten luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente Actualmente en muchos centros acadeacutemicos de todo el mundo el TMF se realiza en la praacutectica cliacutenica y bajo protocolos de investigacioacuten de la ICD
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Siacutendrome del Intestino Irritable La enfermedad gastrointestinal comuacutenmente maacutes diagnosticada es el SII con una prevalencia estimada del 10 al 15 Se caracteriza por dolor abdominal croacutenico y alteracioacuten del haacutebito intestinal (diarrea o estrentildeimiento) en ausencia de una causa estructural
Se postula que su fisiopatologiacutea incluye alteraciones en la motilidad intestinal aumento de la hipersensibilidad visceral estados postinfecciosos sensibilidad a los alimentos y maacutes recientemente se acepta que es posible la participacioacuten de la microbiota intestinal alterada sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminucioacuten de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos tambieacuten puede variar de acuerdo al siacutentoma de SII que predomina estrentildeimiento o diarrea
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
La base del tratamiento para el SII es considerar los siacutentomas predominantes (antidiarreicos antiespasmoacutedicos antidepresivos y modificaciones de la dieta como la dieta pobre en carbohidratos y azuacutecares fermentables) sin embargo hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal como los antibioacuteticos los probioacuteticos y series de casos de TMF En ensayos aleatorizados y controlados la Rifaximina mejoroacute los siacutentomas generales de SII y la distensioacuten abdominal Varios ensayos controlados de probioacuteticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequentildeo beneficio pero debido a que los antibioacuteticos o los probioacuteticos brindan pocos beneficios su uso rutinario no estaacute recomendado para el tratamiento del SII Los reportes publicados de casos de TMF para el tratamiento del SII han informado mejoriacutea pero puede haber un sesgo de publicacioacuten debido a los informes negativos no publicados Existe gran heterogeneidad en la variacioacuten individual de la microbiota con diferentes fenotipos de SII y se necesitan estudios maacutes grandes para caracterizar fenotiacutepicamente a estos pacientes e identificar con mayor claridad coacutemo contribuyen las alteraciones de la microbiota intestinal en el SII Enfermedad Inflamatoria Intestinal Los 2 subtipos principales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn ambas con un componente geneacutetico hereditario Los estudios de todo el genoma sugieren que existen otros factores distintos de las mutaciones geneacuteticas como los microbios alterados que son un factor ambiental mayor para el desarrollo de la EII porque la microbiota intestinal desempentildea un papel importante en la funcioacuten de barrera y en la regulacioacuten inmunoloacutegica del intestino Los ratones con EII en un ambiente experimental libre de geacutermenes no desarrollaron colitis para desarrollar colitis requieren la presencia de microbios intestinales por lo que se deduce que la microbiota intestinal interviene en la patogeacutenesis de la EII Cuando existe una predisposicioacuten geneacutetica a desarrollar EII las interacciones anormales entre la microbiota intestinal alterada y el sistema inmunoloacutegico de la mucosa pueden provocar inflamacioacuten intestinal croacutenica
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
En los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn los estudios han mostrado que las especies de la microbiota intestinal tienen menor diversidad baja estabilidad temporal y alteracioacuten estructural de la capa mucosa segregada lo que muestra la asociacioacuten existente Sin embargo no estaacute claro si los cambios de composicioacuten y arquitectura de la microbiota son la causa o el resultado de la inflamacioacuten y la diarrea Cliacutenicamente la diversidad fecal suele mejorar la inflamacioacuten de la enfermedad de Crohn Hay evidencia contradictoria para establecer el efecto del TMF en los pacientes con EII por lo tanto el TMF actualmente no es una opcioacuten para el manejo de esa enfermedad Sin embargo se estaacuten haciendo ensayor aleatorizados y actualmente el TMF solo deb e ser utilizado en el contexto de las investigaciones Para el tratamiento de la EII tambieacuten se han estudiado los probioacuteticos pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso con excepcioacuten del probioacutetico VSL3 para la pouchitis croacutenica Colonizacioacuten de organismos multirresistentes A partir del mayor conocimiento de la microbiota intestinal se ha postulado que se debe mantener una flora intestinal saludable como un factor clave para prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con organismos resistentes a muacuteltiples faacutermacos La competencia por el espacio y los recursos y las complejas interacciones inmunoloacutegicas y bioquiacutemicas entre una microbiota intestinal intacta y el hueacutesped pueden prevenir la colonizacioacuten y la infeccioacuten con esos organismos en plena salud Los antimicrobianos que se utilizan actualmente para tratar las infecciones causan enormes dantildeos colaterales a la microbiota intestinal humana pudiendo ser una fuerza impulsora para la introduccioacuten y proliferacioacuten de organismos multirresistentes como los Enterococos resistentes a la Vancomicina productores de β-lactamasa de espectro extendido y Klebsiella pneumoniae productora de Carbapenemes Se necesitan maacutes investigaciones para definir mejor la microbiota intestinal del hueacutesped en los pacientes con organismos multirresistentes y delinear los meacutetodos potencialmente uacutetiles para normalizar la composicioacuten mediante meacutetodos como el tratamiento con antibioacuteticos o el tratamiento reconstituyente de la microbiota destinados a erradicar potencialmente los organismos multirresistentes Obesidad y alteraciones metaboacutelicas Recientemente la American Medical Association ha clasificado a la obesidad como una enfermedad la que en Estados Unidos ha llegado a considerarse como una epidemia La obesidad se asocia con hipertensioacuten hiperlipidemia hiacutegado graso diabetes mellitus enfermedades cardiacas y un estado de inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica de bajo grado
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
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33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
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37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
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38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
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40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
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41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
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42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
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44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
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45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
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46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Los cientos de miles de millones de bacterias residentes en el intestino de los seres humanos constituyen aproximadamente 1800 kg de materia fecal Estas bacterias mantienen una alta densidad de poblacioacuten utilizando los nutrientes de los alimentos y las fuentes del revestimiento del epitelio intestinal Por ej el Butirato que se produce por la fermentacioacuten bacteriana de fibras dieteacuteticas puede servir como una fuente de energiacutea para el revestimiento epitelial intestinal y para aumentar la saciedad Los estudios en ratones han comprobado que los ratones obesos tienen una reduccioacuten del 50 en la cantidad de Bacteroidetes y un aumento proporcional de Firmicutes en comparacioacuten con los ratones magros Una proporcioacuten similar se ha visto en los seres humanos habieacutendose observado que la relacioacuten entre Firmicutes y Bacteroidetes disminuye con la peacuterdida de peso y despueacutes de la cirugiacutea bariaacutetrica Se ha demostrado que los trasplantes fecales de ratones obesos trasplantados a ratones magros libres de geacutermenes indujeron obesidad La composicioacuten de la microbiota influye en el hueacutesped debido a la variabilidad de la eficacia de la carga energeacutetica de la dieta dependiendo de la composicioacuten relativa de las especies bacterianas Un estudio reciente mostroacute un mejoramiento de la resistencia a la insulina en individuos obesos que recibieron trasplantes de flora fecal de individuos delgados comparados con los que recibieron trasplantes autofecales Los cambios observados en el microbioma intestinal en relacioacuten al iacutendice de masa corporal tienen una correlacioacuten muy marcada pero todaviacutea n o se ha establecido la causalidad de los cambios Auacuten queda por definir completamente la interaccioacuten entre la geneacutetica humana la dieta y la microbiota intestinal humana lo que permitiriacutea elaborar normas para modificar la microbiota intestinal mediante la dieta los prebioacuteticos o los probioacuteticos avanzados con potencial para mejorar el siacutendrome metaboacutelico o la obesidad Enfermedades aleacutergicas En las uacuteltimas deacutecadas ha habido un gran aumento de la prevalencia de las enfermedades aleacutergicas como el asma el eczema y las alergias a los alimentos La
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
hipoacutetesis de la higiene ha sugerido que las exposiciones microbianas durante la infancia son cruciales para el desarrollo del sistema inmunitario y las alteraciones en el desarrollo del sistema inmunoloacutegico predisponen a los pacientes a la peacuterdida de la autotolerancia La evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal representan un papel importante en los eventos inmunoloacutegicos que podriacutean generar enfermedades aleacutergicas La modificacioacuten de la colonizacioacuten microbiana y las exposiciones durante el periacuteodo perinatal y principios de la infancia especialmente con la exposicioacuten recurrente a los antibioacuteticos pueden promover respuestas inmunoloacutegicas desreguladas dando lugar a trastornos aleacutergicos y atoacutepicos Sin embargo a pesar de la gran evidencia que apoya el papel que tiene la microbiota intestinal alterada en las enfermedades atoacutepicas el tratamiento de estos trastornos con probioacuteticos han sido inuacutetiles Esto puede estar relacionado con la eleccioacuten o la eficacia de las cepas probioacuteticas seleccionadas la variabilidad en los individuos o el hecho de que parte de la desregulacioacuten de la inmunidad causada por la alteracioacuten de la microbiota puede no ser completamente reversible Enfermedades neuropsiquiaacutetricas La diafoniacutea mal regulada entre el cerebro y el sistema inmunitario del intestino puede ser un contribuyente importante en la patogeacutenesis de varias enfermedades como la esquizofrenia los trastornos del estado de aacutenimo el trastorno obsesivo-compulsivo el autismo el trastorno de deacuteficit de atencioacuten la anorexia nerviosa la narcolepsia y el siacutendrome de fatiga croacutenica En individuos geneacuteticamente susceptibles la microbiota intestinal alterada puede llevar a una alteracioacuten de la barrera hematoencefaacutelica y la generacioacuten de autoanticuerpos contra el cerebro mientras que bajo condiciones inflamatorias puede haber una interrupcioacuten de la barrera hematoencefaacutelica que puede facilitar el transporte y luego la
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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7 Ludwig W y col ARB un entorno de software para datos de secuencia Nucleic Acids Res 32 1363 - 1371 (2004)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
unioacuten de los autoanticuerpos a los epiacutetopes en reaccioacuten cruzada lo que puede contribuir al desarrollo de estos trastornos cognitivos y conductuales Los organismos comensales del intestino son esenciales para un desarrollo y funcioacuten adecuados del cerebro algunos estudios han comprobado que los probioacuteticos o las bacterias especiacuteficas pueden modificar las anormalidades especiacuteficas Los cambios en el microbioma pueden alterar el sistema nerviosos central a traveacutes de la interrupcioacuten de la integridad de la barrera epitelial del intestino la entrada en la circulacioacuten de proteiacutenas bacterianas (por ej el p-cresol o el 4-metilfenol) con propiedades neuroactivas Sin embargo hasta el momento no se han establecido los enfoques para modificar la flora intestinal con el fin de tratar eficazmente estos trastornos Tratamiento reconstituyente de la microbiota la Bioacutetica
Hay muchos productos disponibles en el mercado en su mayoriacutea de venta libre que pueden modular el microbioma intestinal como los prebioacuteticos (compuestos que pueden fomentar el crecimiento de una especie intestinal sobre otra) los probioacuteticos (de especies bioloacutegicas ingeridos oralmente o aplica dos por viacutea rectal) y los simbioacuteticos (combinaciones de prebioacuteticos y probioacuteticos destinados a actuar en forma sineacutergica) Esto ha dado lugar a la expansioacuten industrial y un mercado que en Estados Unidos se calcula asciende a 1 milloacuten de millones de doacutelares anuales Muchos productos probioacuteticos de venta libre son cultivos vivos de microorganismos como Lactobacillus acidophilus Saccharomyces boulardii y Bifidobacterium Sin embargo otros productos comercializados como probioacuteticos estaacuten en forma de alimentos como los yogures y las bebidas cultivadas Algunos ensayos cliacutenicos avala n el uso de ciertos probioacuteticos para condiciones tales como la ICD la diarrea viral la diarrea asociada a los antibioacuteticos y la diarrea del viajero pero los prebioacuteticos los probioacuteticos y los simbioacuteticos se utilizan a menudo con fines tales como el mejoramiento de la digestioacuten o el tratamiento de los siacutentomas de fatiga croacutenica para los cuales los datos cliacutenicos son escasos o nulos Aunque se han informado casos de infecciones hemaacuteticas y abscesos intra-abdominales sobre todo en pacientes con anormalidades inmunoloacutegicas estructurales en general el uso de los probioacuteticos es seguro A pesar del gran entusiasmo con respecto al uso de probioacuteticos para el tratamiento de las enfermedades que pueden surgir por las interrupciones del microbioma el uso de
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
los probioacuteticos solos actualmente disponibles como terapeacuteutica de estas condiciones no ha demostrado ser curativo
Probablemente esto en parte se debe a la disparidad entre la complejidad y la diversidad del sistema ecoloacutegico microbiano intestinal (en su mayoriacutea microbiota anaerobia no cultivable) y el organismo sencillo que habitualmente estaacute contenido en los probioacuteticos de venta libre A menudo el TMF es capaz de restaurar la complejidad y diversidad de la flora intestinal y ha tenido eacutexito en el tratamiento de la ICD y se estaacute investigando para ser utilizado en otras enfermedades Se espera que el perfeccionamiento de los
futuros probioacuteticos permita restaurar la normalidad de la diversidad microbiana del colon sin necesidad del TMF Conclusioacuten En resumen la microbiota intestinal es esencial para el mantenimiento de la salud y puede estar alterada en la enfermedad La composicioacuten y la funcioacuten de una microbiota intestinal saludable auacuten no han sido definidas con claridad Varios estados de enfermedad se han correlacionado con las alteraciones de la flora intestinal aunque no estaacute claro si estas alteraciones son la causa o la consecuencia Las preguntas clave relativas a la microbiota intestinal son
iquestLas alteraciones en la microbiota son causales o si simplemente estaacuten asociadas a enfermedades
iquestTerapeacuteuticamente la manipulacioacuten de la microbiota intestinal mediante
cambios dieteacuteticos terapias reconstituyentes de la microbiota o modulacioacuten inmunoloacutegica podriacutean alterar el curso de la enfermedad
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano Proyecto NIH Human Microbiome define la composicioacuten bacteriana normal del cuerpo La secuenciacioacuten del genoma crea los primeros datos de referencia para los microbios que viven con adultos sanos Bethesda Md Mieacutercoles 13 de junio de 2012
Artiacuteculo publicado en la paacutegina web wwwgenomegov Los microbios viven en casi todas las partes del cuerpo humano viven en la piel en el intestino y en la nariz Algunas veces causan enfermedades pero la mayoriacutea de las veces los microorganismos viven en armoniacutea con sus hueacutespedes humanos proporcionando funciones vitales esenciales para la supervivencia humana Por primera vez un consorcio de investigadores organizado por los Institutos Nacionales de la Salud ha mapeado la composicioacuten microbiana normal de humanos sanos produciendo numerosos conocimientos e incluso algunas sorpresas Los investigadores encontraron por ejemplo que casi todos llevan de forma rutinaria patoacutegenos microorganismos que se sabe causan enfermedades En individuos sanos sin embargo los patoacutegenos no causan enfermedad simplemente coexisten con su anfitrioacuten y el resto del microbioma humano la coleccioacuten de todos los microorganismos que viven en el cuerpo humano Los investigadores ahora deben descubrir por queacute algunos patoacutegenos se vuelven letales y bajo queacute condiciones probablemente revisando los conceptos actuales de coacutemo los microorganismos causan enfermedades En una serie de informes cientiacuteficos coordinados publicados el 14 de junio de 2012 en Nature y varias revistas de la Biblioteca Puacuteblica de Ciencias (PLoS) unos 200 miembros del Consorcio del Proyecto Microbioma Humano (HMP) de cerca de 80 Universidades e Instituciones Cientiacuteficas informan sobre cinco antildeos de investigacioacuten HMP ha recibido $ 153 millones desde su lanzamiento en el antildeo fiscal 2007 del NIH Common Fund que invierte en investigacioacuten NIH trans-innovadora de alto impacto Institutos y centros individuales de NIH han proporcionado $ 20 millones adicionales en cofinanciamiento para la investigacioacuten del consorcio HMP ldquoAl igual que los exploradores del siglo XV que describen el contorno de un nuevo continente los investigadores HMP emplearon una nueva estrategia tecnoloacutegica para definir por primera vez la composicioacuten microbiana normal del cuerpo humanordquo dijo el director del NIH Francis S Collins MD Ph RE ldquoHMP creoacute una base de datos de referencia notable mediante el uso de teacutecnicas de secuenciacioacuten del genoma para detectar microbios en voluntarios sanos Esto sienta las bases para acelerar la investigacioacuten de enfermedades infecciosas que antes era imposible sin este recurso comunitariordquo
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Meacutetodos y Resultados El cuerpo humano contiene trillones de microorganismos superando en nuacutemero a las ceacutelulas humanas por 10 a 1 Debido a su pequentildeo tamantildeo sin embargo los microorganismos constituyen solo alrededor del 1 al 3 por ciento de la masa corporal (en un adulto de 200 libras eso es de 2 a 6 libras de bacterias) pero juegan un papel vital en la salud humana Para definir el microbioma humano normal los investigadores de HMP tomaron muestras de 242 voluntarios sanos de EE UU (129 varones 113 mujeres) recolectando tejidos de 15 sitios del cuerpo en hombres y 18 sitios del cuerpo en mujeres Los investigadores recolectaron hasta tres muestras de cada voluntario en sitios como la boca la nariz la piel (dos detraacutes de cada oreja y cada codo interno) y el intestino grueso (heces) y tres sitios vaginales en mujeres cada sitio del cuerpo puede estar habitado por organismos tan diferentes como los de la selva amazoacutenica o el desierto del Sahara Histoacutericamente los meacutedicos estudiaron los microorganismos en sus pacientes aislando los patoacutegenos y cultivaacutendolos en cultivo Este minucioso proceso tiacutepicamente identifica solo unas pocas especies microbianas ya que son difiacuteciles de cultivar en el laboratorio En HMP los investigadores purificaron todo el ADN humano y microbiano en cada uno de las maacutes de 5000 muestras y las analizaron con maacutequinas de secuenciacioacuten de ADN Utilizando computadoras los investigadores clasificaron a traveacutes de las 35 terabases de los datos de la secuencia del genoma para identificar sentildeales geneacuteticas especiacuteficas que se encuentran solo en las bacterias los genes variables del ARN ribosoacutemico bacteriano llamado rRAN 16S El ARN ribosoacutemico bacteriano ayuda a formar las estructuras celulares que fabrican proteiacutenas y puede identificar la presencia de diferentes especies microbianas Centrarse en esta firma microbiana permitioacute a los investigadores de HMP ignorar las secuencias del genoma humano y analizar solo el ADN bacteriano Ademaacutes la secuenciacioacuten metagenoacutemica o la secuenciacioacuten de todo el ADN en una comunidad microbiana permitioacute a los investigadores estudiar las capacidades metaboacutelicas codificadas en los genes de estas comunidades microbianas ldquoLos meacutetodos de secuenciacioacuten del genoma recientemente desarrollados ahora proporcionan una lenta poderosa para observar el microbioma humanordquo dijo Eric D
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
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EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
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40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
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41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
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42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Green MD PhD director del Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano que administroacute HMP para NIH ldquoLa sorprendente caiacuteda en el costo de la secuenciacioacuten del ADN ha hecho posible el tipo de gran encuesta realizada por el Proyecto del Microbioma Humanordquo Donde los meacutedicos habiacutean aislado previamente solo unos cientos de especies bacterianas del cuerpo los investigadores de HMP ahora calculan que maacutes de 10000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano Ademaacutes los investigadores calculan que han identificado entre el 81 y el 99 por ciento de todos los geacuteneros de microorganismos en adultos sanos ldquoHemos definido los liacutemites de la variacioacuten microbiana normal en humanosrdquo dijo James M Anderson MD PhD director de la Divisioacuten de Coordinacioacuten de Programas Planificacioacuten e Iniciativas Estrateacutegicas de los NIH que incluye el NIH Common Fund ldquoAhora tenemos una muy buena idea de lo que es normal para una poblacioacuten occidental saludable y estamos empezando a aprender coacutemo los cambios en el microbioma se correlacionan con la fisiologiacutea y la enfermedadrdquo
Los investigadores de HMP tambieacuten informaron que esta pleacutetora de microbios aporta maacutes genes responsables de la supervivencia humana que los humanos Cuando el genoma humano contiene unos 22000 genes codificadores de proteiacutenas los investigadores estiman que el microbioma humano aporta unos 8 millones de genes uacutenicos codificadores de proteiacutenas o 360 veces maacutes genes bacterianos que los genes humanos Esta contribucioacuten genoacutemica bacteriana es criacutetica para la supervivencia humana Los genes transportados por bacterias en el tracto gastrointestinal por ejemplo permiten a los humanos digerir alimentos y absorber nutrientes que de otro modo no estariacutean disponibles
ldquoLos humanos no tenemos todas las enzimas que necesitamos para digerir nuestra propia dietardquo dijo Lita Proctor PhD gerente del programa HMP de NHGRI ldquoLos microbios en el intestino descomponen muchas de las proteiacutenas liacutepidos e hidratos de carbono en nuestra dieta en nutrientes que luego podemos absorber Ademaacutes los microbios producen compuestos beneficiosos como vitaminas y antiinflamatorios que nuestro genoma no puede producirrdquo Los antiinflamatorios son compuestos que regulan parte de la respuesta del sistema inmune a la enfermedad como la hinchazoacutenrdquo Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la distribucioacuten de las actividades metaboacutelicas microbianas importa maacutes que las especies de microbios que las proporcionan En el intestino sano por ejemplo siempre habraacute una poblacioacuten de
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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7 Ludwig W y col ARB un entorno de software para datos de secuencia Nucleic Acids Res 32 1363 - 1371 (2004)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
bacterias necesarias para ayudar a digerir las grasas pero puede no ser siempre la misma especie bacteriana la que realiza este trabajo ldquoParece que las bacterias pueden pellizcarse mutuamenterdquo dijo Curtis Huttenhower PhD de la Escuela de Salud Puacuteblica de Harvard y coautor principal de uno de los trabajos de HMP en Nature ldquoImporta si la funcioacuten metaboacutelica estaacute presente no queacute especie microbiana lo proporcionardquo Ademaacutes los componentes del microbioma humano cambian claramente con el tiempo Cuando un paciente estaacute enfermo o toma antibioacuteticos la especie que se compone del microbioma puede cambiar sustancialmente como una u otra especie bacteriana se ve afectada Eventualmente sin embargo el microbioma vuelve a un estado de equilibrio incluso si la composicioacuten previa de tipos bacterianos no lo hace Aplicaciones cliacutenicas Como parte de HMP NIH financioacute una serie de estudios para buscar asociaciones del microbioma con enfermedades y varios documentos PLoS incluyen resultados meacutedicos Por ejemplo investigadores del Baylor College of Medicine en Houston compararon los cambios en el microbioma vaginal de 24 mujeres embarazadas con 60 mujeres que no estaban embarazadas y encontraron que el microbioma vaginal sufre un cambio dramaacutetico en las especies bacterianas en preparacioacuten para el parto principalmente caracterizado por disminucioacuten de la diversidad de especies Un recieacuten nacido es una esponja bacteriana ya que puebla su propio microbioma despueacutes de abandonar el uacutetero esteacuteril el paso a traveacutes del canal de parto le da al bebeacute su primera dosis de microbios por lo que no debe sorprender que el microbioma vaginal haya evolucionado para convertirse en un conducto saludable Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis examinaron el microbioma nasal de nintildeos con fiebre inexplicable un problema comuacuten en nintildeos menores de 3 antildeos Las muestras nasales de los nintildeos febriles conteniacutean hasta cinco veces maacutes ADN viral que los nintildeos sin fiebre y el ADN viral era de un rango maacutes amplio de especies Estudios previos muestran que los virus tienen rangos ideales de temperatura para reproducirse Las fiebres son parte de la defensa del cuerpo contra los virus patoacutegenos por lo que las pruebas raacutepidas de carga viral pueden ayudar a los nintildeos a evitar el tratamiento inadecuado con antibioacuteticos que no matan los virus pero pueden dantildear el microbioma saludable del nintildeo
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Estos son algunos de los primeros estudios cliacutenicos que utilizan datos de microbioma para estudiar su papel en enfermedades especiacuteficas NIH ha financiado muchos maacutes estudios meacutedicos utilizando datos y teacutecnicas HMP incluido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y el caacutencer de esoacutefago microbioma cutaacuteneo en psoriasis dermatitis atoacutepica e inmunodeficiencia microbioma urogenital en la historia reproductiva y sexual y la circuncisioacuten y una serie de trastornos de la infancia como dolor abdominal pediaacutetrico inflamacioacuten intestinal y una afeccioacuten grave en bebeacutes prematuros en los que l intestino realmente muere ldquoPermitir estudios especiacuteficos de enfermedades es el objetivo principal del Proyecto Microbioma Humanordquo dijo Barbara Metheacute PhD del JU Craig Venter Institute Rockwille Maryland y coautor principal del documento de Nature sobre el marco para la investigacioacuten actual y futura del microbioma humano ldquoAhora que entendemos coacutemo es el microbioma humano normal deberiacuteamos ser capaces de entender coacutemo los cambios en el microbioma se asocian con o incluso causan enfermedadesrdquo
El NIH Common Fund tambieacuten invirtioacute en una serie de estudios para evaluar las implicaciones eacuteticas legales y sociales de la investigacioacuten en microbiomas Si bien los resultados de estos estudios auacuten no se han publicado ya se han identificado varios
problemas importantes que van desde coacutemo se pueden regular los productos disentildeados para manipular el microbioma como los brebajes probioacuteticos que incluyen microorganismos vivos que se cree que benefician al organismo Asiacute las personas deberiacutean comenzar a considerar almacenar su microbioma mientras estaacuten sanos Despueacutes de que NIH lanzara HMP en diciembre de 2007 el Consorcio Internacional de Microbiomas Humanos se formoacute en 2008 para representar a organizaciones de financiacioacuten incluidos NIH y cientiacuteficos de todo el mundo interesados en estudiar el microbioma humano El consorcio ha coordinado la investigacioacuten para evitar la duplicacioacuten de esfuerzos y la liberacioacuten asegurada de conjuntos de datos moleculares y cliacutenicos Tambieacuten ha desarrollado estaacutendares y herramientas de calidad de datos comunes para compartir resultados de investigacioacuten Al igual que con otros esfuerzos de colaboracioacuten a gran escala el NIH garantizoacute que la comunidad de investigacioacuten pudiera acceder libremente a los datos de HMP a traveacutes de bases dde datos puacuteblicas como el Centro Nacional de Informacioacuten Biotecnoloacutegica parte de la Biblioteca Nacional de Medicina y el Centro de Coordinacioacuten y Anaacutelisis de Datos de HMP
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
El Proyecto Microbioma Humano es administrado por el Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano en asociacioacuten con la Oficina del Director del NIH el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueleacuteticas y de la Piel Instituto Nacional del Caacutencer Instituto Nacional de Odontologiacutea y la Investigacioacuten Craneofacial y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales todos parte de los NIH
EL MICROBIOMA HUMANO Otro artiacuteculo explicado con sencillez Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas iquestCoacutemo podemos describir a un ser humano Una manera sencilla seriacutea haciendo un inventario de lo que compone a una persona tenemos 206 huesos maacutes o menos 36 dientes ocho metros y medio de intestino dos pulmones un corazoacuten un cerebro y entre otras muchas cosas el cuerpo humano siempre se acompantildea de cien millones de millones de bacterias iquestqueacute quiere decir este nuacutemero que en nuestro cuerpo existen diez veces maacutes ceacutelulas bacterianas que humanas distribuidas en miles de especies distintas y ninguna persona tiene la misma diversidad y cantidad de bacterias en su cuerpo iquestQueacute es el microbioma El microbioma es el conjunto de bacterias y virus que viven tanto dentro como encima de una persona Estos organismos viven junto con nosotros aprovechando algunas de las sustancias que secretamos como nutrientes ayudaacutendonos a digerir parte de nuestra comida comiendo nuestra propia comida e incluso ayudaacutendonos a combatir infecciones de otras bacterias y virus externos a nosotros Una persona que goza de buena salud tiene en general una relacioacuten de mutualismo con su microbioma es decir tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos Si vemos partes maacutes especiacuteficas del microbioma como por ejemplo el del intestino las bacterias disfrutan en eacutel principalmente de una relacioacuten de comensalismo donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos dantildeo alguno
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Cuando nos enfermarnos a causa de un organismo externo durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores tambieacuten forman parte de nuestro microbioma y mantienen con eacutel una relacioacuten de parasitismo De lo anterior se concluye que el microbioma es dinaacutemico va cambiando y creciendo junto con nosotros y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre sin que esto conlleve a desenlaces fatales
La bacteria Paenibacillus vortex se llega a encontrar en el intestino de las personas sin embargo cuando crece en el laboratorio forma patrones de crecimiento bastante llamativos Fuente Creative Commons Ben-Jacob
iquestCoacutemo obtenemos nuestro microbioma El microbioma es una parte importante de nuestro cuerpo pero iquestde doacutende sale iquestes siempre el mismo Durante la gestacioacuten nos mantenemos libres de cualquier contacto con alguacuten otro organismo que no sea nuestra madre debemos esperar hasta el momento del parto para tener el primer contacto con las bacterias que nos colonizaraacuten el microbioma materno no influye en el desarrollo del feto Aun antes de ver la luz durante el paso por el canal de parto entramos en contacto con algunos de los microorganismos con los que conviviremos a lo largo de nuestra vida En quienes nacimos por cesaacuterea el microbioma se inocula a traveacutes de la piel de nuestra madre esto sin embargo parece dar lugar en algunos casos a un sistema inmune maacutes deacutebil pues las bacterias que nos colonizan son diferentes a las del canal de parto y hacen maacutes complicada la interaccioacuten con el sistema inmune que recibe informacioacuten de todos los microorganismos con los que entra en contacto para hacerse maacutes robusto Otra de las inoculaciones bacterianas maacutes importantes se lleva a cabo en el intestino a traveacutes de la leche materna Durante los primeros 85 diacuteas nuestro intestino es habitado casi por completo por bacterias del grupo Firmicutes la mayoriacutea de ellas son lactobacilos que se alimentan de la leche materna A partir de las primeras fiebres del bebeacute (aproximadamente del diacutea 92 al 118) la comunidad de nuestro intestino cambia y el grupo de las actinobacterias se vuelve dominante eacutestas son capaces de sintetizar antibioacuteticos y de soportar mejor el inicio del cambio de dieta Conforme se van incorporando maacutes elementos a la dieta principalmente plantas con alto contenido de fibra leguminosas y granos el grupo de los bacteroidetes --acostumbrados a este tipo de dieta y presentes desde hace tiempo en el intestino (quizaacute ingeridos junto con alguna de nuestras primeras comidas)-- se convierte en mayoriacutea y la mantendraacute durante el resto de nuestra vida Lo anterior es soacutelo un ejemplo de lo compleja que puede ser la colonizacioacuten bacterial de un ser humano y coacutemo su cantidad y diversidad van cambiando junto con
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
nosotros Aunque ciertas partes de nuestro cuerpo nunca sean colonizadas como el corazoacuten y el cerebro algunas bacterias son capaces de enviar sentildeales que llegan a nuestro cerebro influyendo en la sensacioacuten de hambre e incluso en el estado de aacutenimo a partir de moleacuteculas parecidas a las hormonas iquestPara queacute sirve
Los humanos como muchos otros organismos contamos con un sistema inmune que nos protege de enfermedades e infecciones causadas por bacterias iquestpero coacutemo es posible que vivamos con tantas bacterias en todo nuestro cuerpo Esto sucede porque las bacterias que forman nuestro microbioma no nos provocan ninguacuten dantildeo o enfermedad muchas de ellas nos ayudan y otras parecen ser esenciales Las bacterias que se encuentran en nuestra piel ayudan a combatir las infecciones por ejemplo la especie Staphylococcus epidermis secreta toxinas que matan a los patoacutegenos y ademaacutes enviacutean sentildeales a nuestro sistema inmune para acelerar la curacioacuten de heridas o infecciones Los microorganismos de nuestras gargantas reconocen y atacan a patoacutegenos que pueden llegar a enfermarnos Bacterias presentes en nuestros pulmones ayudan a aminorar la respuesta de nuestro sistema inmune al polvo y a algunos otros patoacutegenos impidiendo los ataques de asma las personas que sufren estos ataques tienen un balance de especies bacterianas muy distinto al de una persona saludable La bacteria Helicobacter pylori es capaz de causar uacutelceras y gastritis en los adultos pero es esencial durante el desarrollo del sistema digestivo en los infantes ayudaacutendolo a madurar y a prevenir alergias Nuestro microbioma tambieacuten es capaz de beneficiarse del contacto con otros microbiomas los bebeacutes que estaacuten en contacto con perros en sus casas tienen una menor probabilidad de desarrollar asma Al notar esto bioacutelogos de la Universidad de California expusieron a varios ratones al polvo casero de donde viven perros y despueacutes pusieron a esos mismos ratones en contacto con el virus sincitial respiratorio capaz de desarrollar asma en nintildeos pequentildeos El resultado fue que los ratones presentaron inmunidad al virus mientras que los ratones expuestos al polvo casero de donde no habiacutea perros desarrollaron asma iquestQueacute sucede cuando nos enfermamos Como hemos visto nuestro microbioma estaacute muy relacionado con nuestra salud y cuando nosotros nos enfermamos el microbioma tambieacuten sufre cambios Cuando sufrimos alguna enfermedad a causa de un patoacutegeno se debe normalmente a que eacuteste ha aumentado mucho en nuacutemero y ha cambiado el equilibro de nuestro ecosistema bacteriano Aun cuando la presencia de este microbio externo nos cause mal tanto a nosotros como al microbioma establecido antes de su llegada por estar
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
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Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
dentro de nosotros o sobre nuestra piel tambieacuten pasa a ser parte de nuestro microbioma Un claro ejemplo de esto son las infecciones con la bacteria Clostridium difficile Los padecimientos de esta infeccioacuten suelen ser una colitis y una diarrea lo suficientemente intensa como para causar la muerte el tratamiento que se sigue cuando el paciente presenta estos siacutentomas es una fuerte y continua dosis de antibioacuteticos Los antibioacuteticos no siempre logran erradicar a C difficile del intestino pero si logran hacerlo el resto de la microbiota del paciente sufre maacutes esta terapia que el invasor pues no es tan resistente a los antibioacuteticos como el patoacutegeno Tomando en cuenta lo anterior no es de extrantildearse que el paciente suela tener recaiacutedas y un cambio en su calidad de vida La bacteria C difficile vista bajo el microscopio
Fuente Optimer Pharmaceuticals
En 1958 el doctor Eiseman y un grupo de cirujanos de la Universidad de Colorado decidieron combatir la infeccioacuten que sufriacutea un paciente restaurando su microbiota intestinal mediante lo que llamaron terapia bacteriana Eacutesta consistioacute en obtener una comunidad bacteriana sana de un donador sano mediante un lavado de sus heces y trasplantarlas al colon del paciente enfermo Si bien el tratamiento suena un poco repulsivo tiene un 90 de efectividad (que puede subir a un 95 si el paciente acepta un segundo trasplante) y ninguacuten efecto secundario Es maacutes en un estudio realizado en Alemania para saber queacute tan efectivo es el tratamiento comparado con la terapia de antibioacuteticos los pacientes que fueron tratados con los medicamentos pidieron ser cambiados de grupo y recibir la terapia bacteriana al ver la mejoriacutea de los otros pacientes Algo maacutes que aprendemos de esta historia es que los microbiomas humanos son intercambiables y compatibles entre siacute de hecho cada diacutea intercambiamos un poco de ellos con las personas con las que estamos en contacto con las que comemos jugamos platicamos y besamos iexclVaya hasta intercambiamos varios microbios con nuestras mascotas Otro ejemplo que relaciona los cambios en el microbioma y nuestra salud es la comparacioacuten del microbioma intestinal de las personas obesas contra el de las personas delgadas En las bacterias presentes en nuestro intestino hay principalmente dos grupos bacteroidetes y firmicutes una persona delgada suele tener una mayor cantidad de bacteroidetes que de firmicutes en las personas obesas sucede al reveacutes En el experimento realizado por investigadores de la Universidad de Washington se
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
inocularon ratones que habiacutean crecido sin ninguacuten tipo de bacteria en sus intestinos con la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados Los ratones inoculados fueron alimentados con la misma dieta y el resultado obtenido fue que los que fueron inoculados con la microbiota de los ratones obesos desarrollaron obesidad y los que fueron inoculados con la microbiota de ratones delgados se mantuvieron delgados Los Firmicutes ayudan y promueven la absorcioacuten de grasas lo cual resulta beneficioso mientras no sea excesivo y tambieacuten influyen en el apetito de las personas provocando que se coma maacutes El equilibrio en nuestro microbioma es importante y a pesar de que es muy resistente los cambios severos pueden afectarlo de manera permanente y al no sobrevivir eacutel es difiacutecil que sobrevivamos nosotros Entonces iquestsomos maacutes humanos o bacterias De todas las bacterias que viven con nosotros todas pueden vivir en otros ambientes y aunque podemos vivir sin la gran mayoriacutea de ellas necesitamos de su presencia para mantenernos sanos Durante el largo camino evolutivo que llevoacute a que nos desarrollaacuteramos como Homo sapiens las bacterias tuvieron una gran influencia fuimos aprovechaacutendolas beneficiaacutendonos de ellas y volvieacutendonos dependientes de la relacioacuten que se establecioacute Aunque no se ha encontrado un tipo especiacutefico que sea completamente necesario para nuestra supervivencia la ausencia de todas ellas reduciriacutea mucho nuestra dieta Ademaacutes de que asimilariacuteamos de manera diferente lo que comemos y seriacuteamos maacutes propensos a desoacuterdenes alimenticios como la obesidad seriacuteamos maacutes susceptibles a enfermedades e infecciones y el contacto con otros humanos y animales se tendriacutea que llevar a cabo con rutinas de higiene muy estrictas En pocas palabras no hubieacuteramos podido crecer como especie e interactuar con el mundo como lo hacemos Es por esto que algunos investigadores sugieren que empecemos a reconocer que nosotros mismos y el resto de los animales somos supraorganismos que viven junto con su con su microbioma y que eacuteste ha moldeado sus dietas haacutebitos y genoma La doctora Trudy M Wassenar experta en genoacutemica y curadora del museo virtual de las bacterias ( httpwwwbacteriamuseumorg ) explica muy bien nuestra relacioacuten con los microorganismos ldquoAcepteacutemoslo somos un soporte vital para bacterias y estas pequentildeas maravillas de la evolucioacuten nos han hecho lo que somosrdquo Los seres humanos tenemos un microbioma distinto al resto de los animales el tipo de bacterias y las proporciones que mantienen en nuestro cuerpo es muy parecido en todos nosotros pero si vemos con maacutes detalle el microbioma de cada persona incluso el de los gemelos es diferente y es asiacute como el microbioma tambieacuten nos ayuda a ser uacutenicos
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
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o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Investigadores de la Universidad de Colorado tomaron muestras de la microbiota de distintas partes del cuerpo Cada parte fue muestreada varias veces primero en dos diacuteas consecutivos en Junio y luego nuevamente durante dos diacuteas consecutivos en Septiembre del 2008 Las muestras se obtuvieron de entre 7 y 9 sujetos adultos sanos Lo que muestran las graacuteficas son el tipo de bacterias presentes asiacute como la proporcioacuten de las mismas Solamente aparecen las bacterias que estuvieron presentes en todos los individuos La medicina ya no soacutelo debe de ocuparse de las proporciones y el equilibrio en el cuerpo sino tambieacuten dentro del microbioma Adaptado de Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326
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Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
2 Raes J Bork P (2008) Molecular eco-systems biology towards an understanding of community function Nat Rev Microbiol 6693ndash699 3 Ley RE Knight R Gordon JI (2007) The human microbiome eliminating the biomedicalenvironmental dichotomy in microbial ecology Environmental Microbiology 9 1ndash11 4 Jenkinson HF Lamont RJ (2005) Oral microbial communities in sickness and in health Trends Microbiol 13589ndash595 5 Turnbaugh PJ Ley RE Hamady M Fraser-Liggett CM Knight R and Gordon JI (2007) The Human Microbiome Project Nature Vol 449 6 Costello EK Lauber CL Hamady M Fierer N Gordon JI and Knight R (2009) Bacterial community variation in human body habitats across space and time Science Vol 326 7 Koenig JE Spor A Scalfone N Fricker AD Stombaugh Knight R Angenent LT and Ley RE (2010) Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome Proc Nat Acad Scien Vol 108 8 Wang Z Klipfell E Bennett BJ et al 2011 Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease Nature Vol 472 9 Eiseman B Silen W Bascom GS and Kauvar AJ (1958) Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis Surgery 44 854 ndash 859 10 Aas J Gessert CE and Bakken JS (2003) Recurrent Clostridium difficile colitis Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube Clinical Infectious
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
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33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
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37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
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42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
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44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
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45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
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46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
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Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Bibliografiacutea Artiacuteculos de divulgacioacuten para mayor consulta
1 Guillermo Caacuterdenas Guzmaacuten El microbioma humano iquestCoacutemo ves No 167 Octubre 2012
Artiacuteculos de investigacioacuten
1 Konopka A (2006) Microbial ecology searching for principles Microbe 1175ndash179
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EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
EL EQUILIBRIO DE NUESTROS DOS RELOJES
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Agosto 31 2017 Publicado originalmente en Cienciorama Todos tenemos un reloj interno Rige nuestros ritmos y parte de nuestra conducta a queacute hora nos da hambre a queacute hora nos da suentildeo cuaacutendo estamos maacutes activos y cuaacutendo liberar ciertas hormonas Como animales diurnos la luz solar es la principal sentildeal que utilizamos para ajustarlo Pero nosotros no somos soacutelo nosotros mismos somos nosotros y nuestro microbioma que es uacutenico para cada individuo e influenciado por la dieta y la cultura El microbioma intestinal juega un papel muy importante en nuestro metabolismo nos ayuda a digerir los alimentos e incluso nos indica cuaacutendo tenemos hambre Y este oacutergano compuesto de millones de microbios tambieacuten tiene su propio reloj El hallazgo fue realizado por Christoph Taiss y su grupo de trabajo del Instituto de ciencia Weizmann en Israel Los investigadores encontraron que la actividad de distintas especies de bacterias dentro del intestino aumenta o disminuye en picos a lo largo del diacutea Pero estos microbios no tienen manera de saber cuaacutendo es de diacutea o de nochehellipnuestro interior es oscuro Ellos miden el paso del tiempo a partir de los alimentos que ingerimos El primer alimento despueacutes de un largo ayuno el desayuno significa iexclbuenos diacuteas es hora de trabajariexcl Pero seguacuten Lora V Hooper del Instituto Howard Hughes y del Centro Meacutedico de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas del Instituto Yokohama y la Universidad de Ciencias de Japoacuten el microbioma tambieacuten puede manipular el propio reloj bioloacutegico de su hospedero ldquoNuestro microbioma intestinal enviacutea sentildeales que terminan modificando nuestro metabolismo pero de manera indirecta ndashcomenta a Cienciorama Lora Hooper ndash utiliza de intermediario a nuestro sistema inmunoloacutegicordquo Nuestro intestino es un lugar muy dinaacutemico No soacutelo estaacute dedicado a digerir los alimentos entre otras funciones debe de monitorear las bacterias que se encuentran dentro de eacutel Esto lo hace a traveacutes de una proteiacutena llamada NFIL3 que se encuentra principalmente en la uacuteltima capa de ceacutelulas del intestino o sea la que estaacute en contacto con el alimento y las bacterias ldquoAuacuten no sabemos exactamente queacute sentildeal enviacutea el microbioma a esta proteiacutena pero sabemos que estaacute involucrada en los cambios de actividad de NFIL3rdquo comenta Lora Los resultados de su investigacioacuten se publicaron el diacutea de hoy 31 de agosto en la revista Science A lo largo del diacutea con los picos de actividades de nuestro microbioma se generan tambieacuten picos de sentildeales del NFIL3 El sistema inmune lee estas sentildeales y dependiendo de ellas modifica nuestro metabolismo mediante mecanismos que modifican el reloj bioloacutegico en relacioacuten con la actividad intestinal y la manera de absorber el alimento Cuando el microbioma no tiene picos de actividad es decir cuando su reloj bioloacutegico no estaacute sincronizado con nuestros ciclos hace que el intestino aumente el consumo de grasas y que eacutestas aumenten tambieacuten en nuestro cuerpo ldquoTodo en su conjunto ndash el microbioma el sistema inmunoloacutegico y nuestro metabolismo ndash forma un sistema muy importante e influye en si eres delgado u obesordquo declara la Dra Hooper ldquoTodo esto lo hemos aprendido estudiando modelos en ratones Todos los componentes del sistema estaacuten presentes dentro del humano auacuten no estamos seguros de que funcione exactamente igual pero es el siguiente paso en nuestra investigacioacutenrdquo
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
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45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
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46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
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50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Estos resultados ayudan a explicar por queacute las personas que trabajan de noche o las que viajan frecuentemente a destinos internacionales y que cambian de horarios constantemente son maacutes propensas a tener problemas metaboacutelicos Nuestro reloj interno y el reloj de nuestro microbioma debe de marcar la misma hora y el mismo ritmo Cuando se rompe este equilibrio nuestro cuerpo lo nota ldquoHacer esta investigacioacuten me ha ayudado a ver la obesidad desde otro enfoque No soacutelo es un problema del metabolismo tambieacuten es un problema infecciosordquo comenta Lora refirieacutendose a que se puede explicar en parte como una peacuterdida de balance en nuestro microbioma como si se tratara de una infeccioacuten ldquoDemos de escuchar las conversaciones entre nuestro microbioma y nuestro intestinordquo Fuente Yuhao Wang Zheng Kuang Xiaofei Yu Kelly A Ruhn Masato Kubo Lora V Hooper ldquoThe intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clockrdquo Sciencia 31082017 httpsciencesciencemagorgcgidoi101126scienceaan0677 Imagen modificada de httpimagepbsorgposter_imagesassets11_gettypngresize710times399png
OBTIENEN LA SECUENCIA DE 1000 GENOMAS MICROBIANOS
Dr Agustiacuten B Aacutevila Casanueva Licenciado en Ciencias Genoacutemicas Date Junio 12 2017 Publicado originalmente en Cienciorama
Este mundo es de los microbios Han colonizado y se han adaptado a todos los ambientes del planeta cooperan en la digestioacuten de nuestros alimentos son parte esencial de los ciclos del carbono nitroacutegeno y azufre y nos pueden matar o ayudar a sobrevivir Entenderlos contribuye a nuestro cuidado y al del medio ambiente Y queacute mejor manera de entender a un organismo que conociendo su genoma ldquoEn 2005 despueacutes de 20 antildeos de investigar la genoacutemica microbiana nos dimos cuenta de que la gran mayoriacutea de los genomas reportados estaban restringidos a unos pocos grupos taxonoacutemicos ignorando la enorme diversidad microbianardquo comenta a Cienciorama el Dr Nikos Kyrpides del Instituto del Genoma del Departamento de Energiacutea de Estados Unidos ldquoFue entonces cuando decidimos implementar un proyecto de secuenciacioacuten que analizara los microorganismos basaacutendose en su diversidad Queriacuteamos secuenciar los organismos maacutes lejanos de los ya conocidos Fue un esfuerzo de todo un equipo conformado por Jonathan Eisen de la Universidad de California en Davis Hans-Peter Klenk de la Coleccioacuten Alemana de Microorganismos del Instituto Leibniz y Phil Hugenholtz que trabajo conmigo en el Instituto del Genomardquo Trabajando coordinadamente este equipo internacional logroacute secuenciar de 100 a 200 genomas cada dos o tres antildeos Pero se dieron cuenta de que era un ritmo muy lento que la diversidad conocida de bacterias y arqueas ndash microorganismos que viven en ambientes extremos ndash creciacutea mucho maacutes raacutepido de lo que ellos podiacutean secuenciar
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
ldquoSi queriacuteamos tener un avance verdadero en el conocimiento del aacuterbol de la vida teniacuteamos que retar las barreras de la tecnologiacutea del momento asiacute que en 2012 nos propusimos secuenciar de 1000 genomasrdquo relata Nikos Kyrpides quien junto con su equipo de trabajo publicoacute los resultados de este proyecto hoy 12 de junio en la revista Nature Biotechnology
Este trabajo ademaacutes de ser el mayor reporte y anaacutelisis de genomas hasta la fecha expande la cobertura de genomas por todo el aacuterbol microbiano de la vida y reporta maacutes de medio milloacuten de nuevos tipos de proteiacutenas Esto sin duda abre un gran campo de exploracioacuten para las aplicaciones biomeacutedicas y biotecnoloacutegicas Una de las herramientas maacutes revolucionarias en este campo el editor de genes CRISPRCas9 provino de una bacteria Es muy probable que dentro de los genomas reportados por Kyrpides y su grupo se encuentren maacutes herramientas de gran relevancia ldquoEstamos trabajando en maacutes proyectos de mil genomasrdquo comenta Nikos Kyrpides ldquoSin embargo auacuten con este esfuerzo seguimos trabajando mucho maacutes lento que al ritmo al que se descubren nuevas especies microbianas Evidentemente el esfuerzo que se requiere es mucho mayor para capturar y caracterizar la diversidad microbiana a nivel de genomardquo Una vez los cientiacuteficos deben de unir fuerzas y trabajar en equipo para lograr lo que nadie ha logrado hasta ahora Fuente Supratim Mukherjee Rekha Seshadrihellipamp Nikos C Kyrpides 1003 reference genomes of bacterial and archaeal isolates expand coverage of the tree of life Published online 12 June 2017 doi 101038nbt3836 Imagen Secuenciadores del tipo Illumina HiSeq 2500DNA como los utilizados en este estudio Creacutedito Roy Kaltschmidt Joint Genome Institute (JGI) ndash lab potos httpphotoslblgovbpfolder133596937049884
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3131
o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 3333 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 3434 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
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38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
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40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
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41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
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42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
EL PROYECTO DEL MICROBIOMA HUMANO
Publicado 17 de octubre de 2007| Autores
Peter J Turnbaugh Ruth E Ley Micah Hamady Claire M Fraser-Liggett Rob Knight Jeffrey I Gordon
Volumen natural 449 paacuteginas 804 - 810 (18 de octubre de 2007) Abstracto Una estrategia para comprender los componentes microbianos del paisaje geneacutetico y metaboacutelico humano y coacutemo contribuyen a la fisiologiacutea normal y la predisposicioacuten a la enfermedad Principal Antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humano algunos investigadores predijeron que se encontrariacutean ~ 100000 genes Entonces muchos se sorprendieron y quizaacutes se sintieron honrados por el anuncia de que el genoma humano contiene solo ~ 20000 genes codificadores de proteiacutenas no muy diferentes del genoma de la mosca de la fruta Sin embargo si la visioacuten de lo que constituye un ser humano se extiende entonces estaacute claro que 100000 genes es probablemente una subestimacioacuten Se estima que los microorganismos que viven en el interior y en los humanos (conocidos como la microbiota) superan en nuacutemero a las ceacutelulas somaacuteticas y germinales humanas en un factor de diez Juntos los genomas de estos simbiontes microbianos (definidos colectivamente como el microbioma) proporcionan rasgos que los humanos no necesitan para evolucionar solos 1 Si se piensa en los humanos como un compuesto de ceacutelulas microbianas y humanas el paisaje geneacutetico humano como un agregado de los genes en el genoma humano y el microbioma y las caracteriacutesticas metaboacutelicas humanas como una mezcla de rasgos humanos y microbianos entonces la imagen que emerge es uno de un ldquosupra-organismordquo humano Para comprender el rango de la diversidad geneacutetica y fisioloacutegica humana se debe caracterizar el microbioma y los factores que influyen en la distribucioacuten y evolucioacuten de los microorganismos constituyentes Este es uno de los principales objetivos del Proyecto de Microbioma Humano (HMP) El resultado tambieacuten podriacutea proporcionar una perspectiva sobre la evolucioacuten humana contemporaacutenea es decir si la tecnologiacutea avanza raacutepidamente y la transformacioacuten resultante de los estilos de vida humanos y la biosfera influye en la ldquomicroevolucioacutenrdquo de los humanos y por lo tanto la salud y la predisposicioacuten a diversas enfermedadesrdquo
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
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3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
El HMP es una extensioacuten conceptual y experimental loacutegica del Proyecto del Genoma Humano El HMP no es un solo proyecto Es un esfuerzo interdisciplinario que consiste en muacuteltiples proyectos que se estaacuten lanzando al mismo tiempo en todo el mundo incluso en los Estados Unidos (como parte de la proacutexima fase de la Hoja de Ruta para la investigacioacuten meacutedica de los Institutos Nacionales de la Salud) Europa y Asia El advenimiento de secuenciadores de ADN altamente paralelos y espectroacutemetros de masas de alto rendimiento con notable precisioacuten y sensibilidad de masas estaacute impulsando la microbiologiacutea a una nueva era extendiendo su enfoque de las propiedades de los tipos de organismos individuales en forma aislada a las operaciones de comunidades enteras El nuevo campo de la metagenoacutemica implica la caracterizacioacuten de los genomas en estas comunidades asiacute como sus correspondientes ARN mensajeros proteiacutenas y productos metaboacutelicos 2 El HMP abordaraacute algunas de las preguntas cientiacuteficas maacutes inspiradoras irritantes y fundamentales de la actualidad Es importante destacar que tambieacuten tiene el potencial de romper las barreras artificiales entre la microbiologiacutea meacutedica y la microbiologiacutea ambiental Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposicioacuten a enfermedades sino tambieacuten defina los paraacutemetros necesarios para disentildear implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana para optimizar su desempentildeo en el contexto de la fisiologiacutea de un individuo Los ejemplos y las especulaciones sobre las contribuciones funcionales de la microbiota se proporcionan en el Cuadro 1
Recuadro 1 Ejemplos de contribuciones funcionales de la microbiota intestinal Cosecha de nutrientes yo fuentes de energiacutea de otra manera inaccesibles de la dieta y siacutentesis de vitaminas El nutriente yo el valor energeacutetico de los alimentos no es absoluto pero se ve afectado en parte por la capacidad digestiva de la microbiota de un individuo 1 19 42 43 44 Esto tiene implicaciones para identificar a las personas que corren el riesgo de estar desnutridas u obesas y tratarlas sobre la base de una visioacuten maacutes personalizadas de la nutricioacuten que considera su ecologiacutea microbiana Metabolismo de los xenobioacuteticos y otros fenotipos metaboacutelicos La microbiota es un regulador en gran medida infraexplorado del metabolismo y la biodisponibilidad de los faacutermacos Las funciones similares a la biorremediacioacuten de la microbiota como la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos ingeridos pueden afectar la susceptibilidad de un hueacutesped a varios neoplasmas tanto dentro como fuera del intestino Ademaacutes el metabolismo del oxalato por la microbiota se ha relacionado con una predisposicioacuten al desarrollo de caacutelculos renales 45 Ademaacutes la modificacioacuten de los aacutecidos biliares por microorganismos afecta el metabolismo de los liacutepidos en el hueacutesped 44 Asignar fenotipos metaboacutelicos (tambieacuten conocidos como metabotipos) a la microbiota deberiacutea ampliar nuestro repertorio de biomarcadores personalizados de salud y susceptibilidad a enfermedades Renovacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales La renovacioacuten de las ceacutelulas epiteliales intestinales se ve afectada en parte por las interacciones entre la microbiota y las ceacutelulas inmunes Los efectos pueden variar desde la susceptibilidad a la neoplasia 46 hasta la capacidad de reparar una barrera mucosa dantildeada 47 Los ratones libres de geacutermenes renuevan las ceacutelulas epiteliales intestinales a un ritmo maacutes lento que sus contrapartes colonizadas 47 La comparacioacuten de comunidades microbianas que estaacuten asociadas fiacutesicamente con neoplasmas y aquellos con grados variables de lejaniacutea de los neoplasmas podriacutea proporcionar nuevos conocimientos mecaacutenicos sobre la patogeacutenesis del caacutencer
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
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Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Desarrollo y actividad del sistema inmune La comunidad microbiana intestinal tiene un efecto tanto en el sistema inmune innato 48 Como en el sistema inmune adaptativo 49 y contribuye a los trastornos inmunitarios que son evidentes dentro y fuera del intestino Por ejemplo en individuos con enfermedades inflamatorias del intestino la respuesta inmune a la comunidad microbiana del intestino parece estar desregulada los estudios de asociacioacuten en todo el genoma de pacientes con enfermedad de Crohn han identificado varios genes humanos involucrados en respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 50 Ademaacutes la susceptibilidad a la colonizacioacuten por enteropatoacutegenos se ve afectada por la capacidad de la microbiota para alterar la expresioacuten de los genes del hueacutesped que codifican los compuestos antimicrobianos 48 51 Ademaacutes la incidencia de asma se correlaciona con la exposicioacuten a bacterias durante la infancia 52 y el tratamiento con antibioacuteticos de amplio espectro en la infancia temprana 53 Tamantildeo cardiaco Los animales libres de geacutermenes tienen un corazoacuten maacutes pequentildeo como proporcioacuten del peso corporal que sus contrapartes colonizadas 54 El mecanismos subyacente a este fenotipo auacuten no se ha definido pero este hallazgo enfatiza la importancia de estudiar hasta queacute punto la microbioma modula la fisiologiacutea humana Comportamiento Los ratones libres de geacutermenes tienen una mayor actividad locomotora que sus contrapartes colonizadas 43 Seraacute interesante estudiar si hay efectos de comportamiento en los humanos iquestLa microbiota ha desarrollado formas de beneficiarse a siacute mismo y a su anfitrioacuten al influir en el comportamiento humano iquestEs produccioacuten alterada de compuestos neuroloacutegicamente activos (ya sea directamente por la microbiota o indirectamente por modulacioacuten mediada por microbiota de la expresioacuten de genes del hueacutesped que codifican productos normalmente implicados en la biosiacutentesis yo metabolismo de estos compuestos) asociados con cualquier neurodesarrollo yo trastornos psiquiaacutetricos
En este artiacuteculo discutimos los desafiacuteos conceptuales y experimentales que enfrenta el HMP asiacute como tambieacuten las recompensas que podriacutea tener Nos enfocamos en el intestino cuando proporcionamos ejemplos porque este haacutebitat alberga la mayor coleccioacuten de microorganismos Ecologiacutea y consideraciones de escala Las preguntas sobre el microbioma humano son nuevas solo en teacuterminos del sistema al que se aplican Preguntas similares han inspirado y confundido a los ecologistas que trabajan en ecosistemas a macroescala durante deacutecadas Se espera que el HMP descubra si los principios de la ecologiacutea extraiacutedos de los estudios del mundo macroscoacutepico se aplican al mundo microscoacutepico que albergan los seres humanos (veacutease la paacutegina 811) En particular las siguientes preguntas pueden ser respondidas por el HMP iquestQueacute tan estable y resistente es la microbiota de un individuo a lo largo de un diacutea y durante su vida iquestQueacute tan similares son los microbiomas entre miembros de una familia o miembros de una comunidad o entre comunidades en diferentes entornos iquestTodos los humanos tienen un microbioma ldquocentralrdquo identificable y si es asiacute coacutemo se adquiere y se transmite iquestQueacute afecta la diversidad geneacutetica del microbioma (Figura 1) y coacutemo esta diversidad afecta la adaptacioacuten de los microorganismos y el hueacutesped a estilos de vida marcadamente diferentes y a varios estados fisioloacutegicos o fisiopatoloacutegicos
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Figura 1 El concepto de un microbioma humano central
El microbioma humano central (rojo) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en todos o en la gran mayoriacutea de los humanos El haacutebitat se puede definir en un rango de escalas desde todo el cuerpo hasta un aacuterea de superficie especiacutefica como el intestino o una regioacuten dentro del intestino El microbioma humano variable (azul) es el conjunto de genes presentes en un haacutebitat dado en un subconjunto maacutes pequentildeo de humanos Esta variacioacuten podriacutea ser el resultado de una combinacioacuten de factores como el genotipo del hueacutesped el estado fisioloacutegico del hueacutesped (incluyendo las propiedades del sistema inmune innato y adaptativo) la patobiologiacutea del hueacutesped (estado de enfermedad) el estilo de vida del hueacutesped (incluida la dieta) y el ambiente del hueacutesped (en el hogar yo trabajo) y la presencia de poblaciones transitorias de microorganismos que no pueden colonizar persistentemente un haacutebitat La gradacioacuten en el color del nuacutecleo indica la posibilidad de que durane la microevolucioacuten humana se puedan incluir nuevos genes en el microbioma central mientras que otros genes podriacutean excluirse
Para abordar cualquier pregunta sobre el microbioma humano la microbiota debe ser muestreada y las escalas temporales y espaciales deben ser consideradas antes de emprender este proceso Por ejemplo las comunidades microbianas en superficies humanas (es decir la piel y las superficies de la mucosa como el intestino) tienen una biogeografiacutea compleja que se puede definir en un rango de distancias en la escala micromeacutetrica (la distribucioacuten de microorganismos en partiacuteculas alimentarias no digeridas en el intestino distal o a traveacutes de una barrera de la mucosa) en la escala de centiacutemetros (la distribucioacuten de comunidades alrededor de diferentes dientes) y en la escala del medidor (la distribucioacuten de las comunidades a lo largo del eje largo del intestino) La escala tambieacuten tiene un significado adicional El microbioma central es cualquier factor que sea comuacuten a los microbiomas de todos o de la gran mayoriacutea de los humanos En la actualidad hay 6700 millones de humanos en la Tierra Debido a varias limitaciones el microbioma humano deberaacute caracterizarse por la comparacioacuten de tipos de datos limitados recopialdos de un conjunto limitado de
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
individuos Si los haacutebitats del cuerpo humano como el intestino se considerar como ldquoislasrdquo en el espacio y el tiempo la teoriacutea de la biogeografiacutea islentildea desarrollada a partir de estudios de ecosistemas macroescala 3 podriacutea ser uacutetil para comprender la diversidad microbiana observada Esta teoriacutea establece que la composicioacuten de la comunidad puede depender fuertemente del orden en que las especies ingresan inicialmente en una comunidad (un fenoacutemeno conocido como estados estables muacuteltiples 4) La importancia de la comunidad microbiana de inoculacioacuten inicial en la composicioacuten de la comunidad en etapas posteriores es evidente a partir de estudios en animales Por ejemplo en la microbiota intestinal del ratoacuten los efectos de la transmisioacuten materna (parentesco) son aparentes a lo largo de varias generaciones en animales de la misma raza endogaacutemica 5 De forma similar experimentos en los que la microbiota se transfiere de un hueacutesped a otro desde ratones criados convencionalmente o pez cebra a ratones libres de geacutermenes o pez cebra demuestran que la comunidad microbiana disponible para colonizar el intestino en el momento del nacimiento junto con las caracteriacutesticas del haacutebitat del intestino mismo conspira para seleccionar una microbiota 6 Para estudiar el microbioma humano algunas islas especiacuteficas (humanos) podriacutean caracterizarse en profundidad Alternativamente podriacutea llevarse a cabo el equivalente dde un experimento de biogeografiacutea en el que las tendencias generales se infieren de un anaacutelisis de grano grueso de un mayor nuacutemero de humanos que se seleccionan sobre la base de factores demograacuteficos geograacuteficos o epidemioloacutegicos Estas estrategias son complementarias y como se veraacute maacutes adelante ambas seraacuten necesarias para comprender completamente el microbioma humano iquestQueacute sabemos sobre el microbioma humano Aunque el microbioma humano estaacute en gran parte inexplorado estudios recientes han comenzado a revelar algunas pistas tentadoras sobre sus caracteriacutesticas Gran variacioacuten en linajes bacterianos entre personas El costo decreciente y la velocidad creciente de la secuenciacioacuten del ADN junto con los avances en los enfoques computacionales utilizados para analizar conjuntos de datos complejos 7 8 9 10 11 han llevado a varios grupos de investigacioacuten a embarcarse en el gen de ARN ribosoacutemico de subunidad pequentildea (16S) ndashcuestas basadas en secuencias de comunidades bacterianas que residen en o en el cuerpo humano incluso en la piel y en la boca esoacutefago estoacutemago colon y vagina 12 13 14 15 16 17 (vea la paacutegina 811) El gen 16S rRNA se encuentra en todos los microorganismos y tiene una secuencia de conservacioacuten suficiente para una alineacioacuten precisa y suficiente variacioacuten para los anaacutelisis filogeneacuteticos Los conjuntos de datos maacutes grandes reportados son para el intestino aunque el nuacutemero de personas muestreadas mediante el uso de estas encuestas independientes de cultivo sigue siendo limitado La mayoriacutea de los 10-100 billones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano viven en el colon Maacutes del 90 de todos los tipos filogeneacuteticos (filotipos) de bacterias coloacutenicas pertenecen a solo 2 de las 70 divisiones conocidas (phyla) en el dominio Bacterias los Firmicutes y los Bacteroidetes Para las muestras tomadas del colon las diferencias entre los individuos son mayores que las diferencias entre diferentes sitios de muestreo en un individuo 15 Ademaacutes las heces son representativas de las diferencias interindividuales 5 Un estudio reciente de 18348 secuencias de genes de rRNA 16S fecales recogidos de 14 adultos no relacionados en el transcurso de un antildeo mostroacute grandes diferencias en la estructura microbiana-comunidad entre individuos y establecioacute que la membresiacutea de la comunidad en cada hueacutesped generalmente fue estable durante este periacuteodo 16 iquestCoacutemo se sostiene tal alta diversidad interindividual Las observaciones sobre la diversidad en la microbiota intestinal humana podriacutean encajar con las predicciones de la teoriacutea neutral del ensamblaje comunitario que establece que la mayoriacutea de las especies comparten el mismo nicho general (un teacutermino ecoloacutegico que en el caso de los microorganismos se refiere a ldquoprofesioacutenrdquo) o el nicho maacutes grande y por lo tanto es probable que sea funcionalmente redundante 18 Por lo tanto esta teoriacutea predice que las comunidades altamente variables (definidas por los linajes del gen 16S rRNA) tendraacuten altos niveles de redundancia funcional entre los miembros de la comunidad Funciones a nivel del ecosistema La metagenoacutemica comparativa ha descubierto atributos funcionales del microbioma La primera aplicacioacuten informada de teacutecnicas metagenoacutemicas a un microbioma humano involucroacute a dos adultos sanos no relacionados Comparado con todos los genomas microbianos secuenciados
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
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5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
previamente y el genoma humano las reconstrucciones metaboacutelicas de los microbiomas intestinales (fecales) de estos adultos mostraron un enriquecimiento significativo para genes implicados en varias rutas metaboacutelicas el metabolismo de xenobioacuteticos (es decir sustancias extrantildeas) glicanos y amino aacutecidos la produccioacuten de metano y la biosiacutentesis de vitaminas e isoprenoides a traveacutes de la ruta del 2-metil- D-eritritol 4-fostato 1 La utilidad de la metagenoacutemica comparativa se destaca auacuten maacutes en un estudio reciente que mostroacute que un fenotipo del hueacutesped (obesidad) puede correlacionarse con el grado de representacioacuten de genes microbianos implicados en ciertas rutas metaboacutelicas 19 El ADN de la comunidad microbiana se aisloacute del contenido del intestino distal de animales geneacuteticamente obesos (ratones obob que tienen una mutacioacuten en el gen que codifica la leptina) y sus compantildeeros de camada magra (+ + u ob +) y luego se secuenciaron Las predicciones del metabolismo microbiano-comunitario basadas en el contenido de genes de la comunidad indicaron que el microbioma intestinal asociado a la obesidad tiene una mayor capacidad para extraer energiacutea de la dieta Especiacuteficamente el microbioma de ratoacuten obob se enriquecioacute para genes implicados en la importacioacuten y metabolizacioacuten de polisacaacuteridos dietarios no digeribles a aacutecidos grasos de cadena corta que son absorbidos por el hueacutesped y almacenados como liacutepidos maacutes complejos en el tejido adiposo Los anaacutelisis bioquiacutemicos respaldaron estas predicciones Ademaacutes cuando los ratones adultos libres de geacutermenes fueron colonizados con una microbiota intestinal de ratones obesos (obob) o delgados (++) la adiposidad aumentoacute en un grado significativamente mayor en los receptores de la microbiota de ratones obesos que en receptores de la microbiota de ratones delgados lo que apoya la conclusioacuten de que la microbiota intestinal asociada a la obesidad tiene una mayor capacidad (y transmisible) para promover la deposicioacuten de grasa 19 Este acoplamiento de la metagenoacutemica comparada con modelos animales libres de geacutermenes muestra una forma de proceder de predicciones in silico a pruebas experimentales de la funcioacuten microbioma de toda la comunidad Tambieacuten se pueden comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos de diferentes ecosistemas microbianos permitiendo descubrir los rasgos que son importantes para cada uno 20 Un ejemplo de tal anaacutelisis se muestra en la Fig 2 Los conjuntos de datos de humano y ratoacuten intestino-microbioma descritos en esta seccioacuten se comparan con conjuntos de datos obtenidos de tres comunidades ambientales carcasas de ballenas en descomposicioacuten ubicadas en el fondo del oceacuteano (conocidas como caiacutedas de ballenas) una comunidad de suelo agriacutecola y una encuesta del Mar de los Sargazos 20 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN se seleccionaron de cada conjunto de datos y se compararon con genes anotados en la base de datos de la Enciclopedia de Kioto de Genes y Genomas (KEGG) 22 Se descubrioacute que los microbiomas intestinales se agrupan y en comparacioacuten con los microbiomas ambientales se enriquecen con los genes pronosticados asignados a las categoriacuteas de KEGG y las viacuteas para el metabolismo de carbohidratos y glucanos (figura 2) Se requeriraacute una secuenciacioacuten maacutes profunda de maacutes microbiomas intestinales humanos para determinar si estas caracteriacutesticas son caracteriacutesticas comunes del microbioma humano (Para obtener maacutes informacioacuten sobre los problemas de muestreo consulte la seccioacuten Disentildeo de comparaciones de comunidades microbianas en humanos)
darr
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Figura 2 Comparacioacuten funcional del microbioma intestinal con otros microbiomas secuenciados
a abundancia relativa de genes predichos asignados a categoriacuteas de KEGG para el metabolismo Se analizaron varios conjuntos de datos de intestino-microbioma un conjunto combinado de datos de intestino de ratoacuten (n = 5 animales) 19 y dos conjuntos de datos de intestino humano 1 Tambieacuten se analizaron tres conjuntos de datos ldquoambientalesrdquo y microbiomas un conjunto combinado de datos de caiacuteda de ballenas (n = 3 muestras de tres caiacutedas de ballenas separadas) 20 un conjunto de datos de suelos agriacutecolas 20 y un conjunto combinado de datos del Mar de Sargasso (n = 7 muestras) 21 Las lecturas de secuenciacioacuten de ADN directa (de un instrumento capital) se seleccionaron de cada conjunto de datos y se mapearon en genomas microbianos y eucariotas de referencia de la base de datos KEGG (versioacuten 40 valor E de BLASTX mejor-afectado por BLAST lt10 -5 ) 22 El mejor golpe BLAST se usoacute para asignar cada lectura de secuencia a un grupo ortoacutelogo de KEGG que luego se asignoacute a las viacuteas y categoriacuteas de KEGG La distribucioacuten de ~ 15000 asignaciones de categoriacutea KEGG en cada uno de los seis conjuntos de datos se usoacute luego para construir dos conjuntos de datos combinados de ~ 45000 asignaciones de categoriacutea KEGG cada uno Los asteriscos indican categoriacuteas que estaacuten significativamente enriquecidas o agotadas en el conjunto combinado de datos intestinales en comparacioacuten con el conjunto combinado de datos ambientales (prueba χ 2 usando la correccioacuten de Bonferroni para muacuteltiples hipoacutetesis P lt10 -4 ) b Agrupamiento jeraacuterquico basado en la abundancia relativa de las viacuteas KEGG Se seleccionaron las viacuteas metaboacutelicas encontradas con una abundancia relativa de maacutes de 06 (es decir asignaciones a una viacutea dada divididas por asignaciones a todas las viacuteas) en al menos dos microbiomas Estos valores de abundancia relativa se transformaron en z -score 20 que son una medida de enriquecimiento relativo (amarillo) y agotamiento (azul) Los datos se agruparon de acuerdo con microbiomas y viacuteas metaboacutelicas mediante el uso de una meacutetrica de distancia euclidina (Grupo 30) 40 Los resultados se visualizaron usando Java Treeview 41 La agrupacioacuten de conjuntos de datos ambientales fue consistente independientemente de las medidas de distancia utilizadas incluida la correlacioacuten de Pearson (centrada o no centrada) la correlacioacuten de rangos de Spearman la tau de Kendall y la distancia del bloque de la ciudad Las 12 viacuteas de KEGG maacutes discriminantes se muestran (en funcioacuten de la relacioacuten entre la abundancia relativa del intestino medio y la abundancia relativa ambiental media) La categoriacutea KEGG para cada viacutea metaboacutelica estaacute indicada por cuadrados de colores Los nombres de ruta sin cuadrados de colores correspondientes incluyen esporulacioacuten (que estaacute involucrada en el crecimiento y la muerte celular) y el sistema de fosfotransferasa (que estaacute involucrado en el transporte de la membrana) El
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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28 McHardy AC y col Clasificacioacuten filogeneacutetica precisa de fragmentos de ADN de longitud variable Nature Methods 4 63-72 (2007)
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29 von Mering C y col Evaluacioacuten filogeneacutetica cuantitativa de comunidades microbianas en diversos entornos Science 315 1126-1130 (2007)
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30 Consorcio Internacional HapMap Un mapa de haplotipos del genoma humano Nature 437 1299 - 1320 (2005)
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31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
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32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
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33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
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37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
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38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
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41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
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42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
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44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
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45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
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46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
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47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
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Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
microbioma intestinal estaacute enriquecido para las proteiacutenas implicadas en la esporulacioacuten (que refleja la alta abundancia relativa de Firmicutes) y para las viacuteas implicadas en la importacioacuten y degradacioacuten de polisacaacuteridos y azuacutecares simples
iquestQueacute necesitaraacute HMP para tener eacutexito Varios factores deberaacuten unirse a medida que se lanza este esfuerzo internacional Secuenciando maacutes genomas de referencia En la actualidad los anaacutelisis metagenoacutemicos de comunidades microbianas complejas estaacuten limitados por la disponibilidad de genomas de referencia adecuados que son necesarios para la asignacioacuten segura de las secuencias cortas producidas por la generacioacuten actual de secuenciadores de ADN altamente paralelos Estos anaacutelisis tambieacuten estaacuten limitados por la falta de conocimiento sobre los nichos de los linajes organismales que constituyen estas comunidades Un proyecto en curso para secuenciar los genomas de 100 representantes cultivados de la diversidad filogeneacutetica en la microbiota intestinal humana 23 ilustra coacutemo los genomas de referencia ayudaraacuten a interpretar los estudios metagenoacutemicos Secuencias de secuenciacioacuten capilar de los conjuntos de datos de microbioma humano y de intestino de ratoacuten descritos anteriormente se compararon con genomas microbianos y eucariotas publicados (base de datos de KEGG versioacuten 40 (referencia 22)) y 17 genomas secuenciados recientemente de bacterias intestinales humanas (http genoma wustledu pub ) perteneciente a las divisiones Bacteroidetes Firmicutes y Actinobacteria (BLASTX best-BLAST-hit E value lt10 -5 httpwwwncbinlmnihgovBLAST) Estos anaacutelisis mostraron que la calidad de la secuencia coincide y la proporcioacuten de asignaciones de lecturas metagenoacutemicas aumenta con la inclusioacuten de cada genoma bacteriano intestinal adicional La secuenciacioacuten de maacutes genomas de referencia incluidos los genomas de muacuteltiples aislamientos de filotipos seleccionados a nivel de especie tambieacuten deberiacutea ayudar a responder preguntas sobre la variacioacuten geneacutetica dentro y entre los principales linajes filogeneacuteticos en un haacutebitat dado como el intestino Por ejemplo un a comparacioacuten de los miembros de Firmicutes y Bacteroidetes deberiacutea proporcionar informacioacuten sobre el grado de redundancia geneacutetica yo especializacioacuten entre estas dos divisiones Dada la extraordinaria densidad de colonizacioacuten en el intestino distal (1011 ndash 1012 organismos por ml de contenido luminal) estos genomas adicionales tambieacuten proporcionariacutean una oportunidad para determinar con mayor precisioacuten el papel de la transferencia horizontal de genes en la evolucioacuten de los microorganismos intestinales dentro y entre los hosts 24 asiacute como en la medida en que el contenido de genes de estos microorganismos refleja su historia filogeneacutetica Para obtener secuencias del genoma de referencia seraacute crucial desarrollar nuevos meacutetodos para recuperar microorganismos que no se pueden cultivar en la actualidad Recientemente varios meacutetodos ndashhibridacioacuten fluorescente in situ con marcadores filogeneacuteticos citometriacutea de flujo y amplificacioacuten del genoma completo y secuenciacioacuten de escopeta ndash se han utilizado para obtener un ensamblaje de genoma parcial para un miembro del phylum candidato TM7 proporcionando una primera mirada a un grupo de microorganismos sin representantes cultivables 25 Ademaacutes los meacutetodos tales como la encapsulacioacuten de ceacutelulas en microgotas de gel tienen como objetivo permitir el cultivo de microorganismos de alto rendimiento en un entorno natural simulado 26 Vinculacioacuten de fragmentos geneacuteticos cortos a organismos Debido a que los conjuntos de datos metagenoacutemicos consisten principalmente en datos de secuencia sin ensamblar otro desafiacuteo importante es vincular genes a organismos o al menos a clasificaciones taxonoacutemicas maacutes amplias Existen varios enfoques 27 28 29 pero no se han desarrollado herramientas para el anaacutelisis automatizado de grandes conjuntos de datos que contienen principalmente lecturas de secuencias cortas sin depender de genes marcadores filogeneacuteticos Por lo tanto es esencial desarrollar una forma precisa y escalable de clasificar filogeneacuteticamente un gran nuacutemero de lecturas de secuencias cortas
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
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o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
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4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Los dos enfoques generales independientes de marcadores para la asignacioacuten filogeneacutetica son usar modelos de Markov basados en la frecuencia de secuencias cortas de nucleoacutetidos (o ldquopalabrasrdquo) en las lecturas y usar la buacutesqueda de homologiacutea para colocar cada fragmento de secuencia en el contexto de un aacuterbol filogeneacutetico Debido a prob lemas de muestreo estadiacutestico es probable que el enfoque basado en el modelo de Markov sea relativamente insensible especialmente para secuencias cortas y para secuencias de genomas heterogeacuteneos El enfoque basado en la buacutesqueda de homologiacutea es probablemente maacutes preciso y proporciona la ventaja adicional de colocar cada secuencia en el contexto de un alineamiento muacuteltiple y un aacuterbol filogeneacutetico que luego se puede utilizar en estudios posteriores Sin embargo las secuencias sin homoacutelogos identificables no pueden analizarse de esta manera Una combinacioacuten de estas dos estrategias generales es probable que sea el mejor enfoque para comprender las funciones asociadas con cada metagenoma Hay tres cuestiones clave al considerar estos enfoques En primer lugar es importante comprender cuaacuten precisa puede ser la clasificacioacuten filogeneacutetica obtenida al usar cada meacutetodo especialmente frente a la transferencia horizontal de genes En segundo lugar seraacute necesario encontrar heuriacutesticas mejores maacutes raacutepidas y maacutes escalables para generar enormes aacuterboles filogeneacuteticos que contienen millones de secuencias En tercer lugar es importante identificar la mejor forma de dar cuenta de los efectos tanto del genoma como de la funcioacuten de cada proteiacutena codificada en la composicioacuten general de cada secuencia En particular las tasas de evolucioacuten heterogeacuteneas en diferentes familias de proteiacutenas plantean problemas sustanciales para los meacutetodos basados en buacutesquedas las similitudes considerables en el nivel de la estructura primaria pueden no persistir con el tiempo y las estructuras secundarias y terciarias de las proteiacutenas son generalmente desconocidas lo que impide el uso de teacutecnicas de alineacioacuten basadas en la estructura Disentildeando comparaciones de comunidades microbianas en humanos Comprensiblemente habraacute una gran presioacuten en las primeras etapas del HMP para enfocarse en estados de enfermedad Sin embargo los estados ldquonormalesrdquo deben definirse antes de que pueda evaluar el efecto de la microbiota sobre la predisposicioacuten a la enfermedad y la patogeacutenesis y esto requeriraacute tiempo recursos y disciplina Se deben considerar varios aspectos al disentildear formas de generar un conjunto inicial de microbiomas de referencia de individuos sanos iquestCuaacutel es el grado de relacioacuten geneacutetica entre los que se toman las muestras por ejemplo si el enfoque inicial debe estar en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres iquestCuaacutel es el lugar de los individuos muestreados en la estructura familiar iquestQueacute edad tienen y cuaacuteles son sus caracteriacutesticas demograacuteficas (por ejemplo entorno rural y entorno urbano y estilo de vida) iquestCuaacuteles son las barreras eacuteticas legales y logiacutesticas que se deben superar para obtener sin explotacioacuten muestras y metadatos (es decir paraacutemetros medioambientales y de host ldquorelevantesrdquo) de personas con diversos antecedentes culturales y socioeconoacutemicos iquestQueacute tipos de comparacioacuten son necesarios por ejemplo deberiacutea haber medidas de diversidad dentro de las muestras (diversidad α) entre muestras (diversidad β) entre haacutebitats corporales en un individuo dado yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superficie Este uacuteltimo problema es un problema teacutecnico importante sin resolver En la actualidad no existen meacutetodos para recuperar cantidades suficientes de microorganismos de varias superficies corporales como la piel y la mucosa vaginal de una manera reproducible y representativa y suficientemente libre de ceacutelulas humanas de modo que el microbioma pueda secuenciarse Tampoco estaacute claro a queacute escalas temporales y espaciales deberiacutea darse este muestreo yo entre miembros de la familia para un haacutebitat dado iquestY queacute protocolos podriacutean o deberiacutean usarse para muestrear las comunidades microbianas asociadas a la superfic ie Como es el caso para muchos estudios ecoloacutegicos debemos elegir entre un muestreo profundo de un pequentildeo nuacutemero de sitios (personas individuales y haacutebitats corporales) y un muestreo amplio Un muestreo amplio permitiriacutea descubrir los principios generales que controlan la estructura y la funcioacuten de la comunidad Sin embargo se necesita un muestreo profundo de los haacutebitats corporales de unos pocos individuos para estimar la distribucioacuten de especies y genes estas estimaciones a su vez permitiraacuten modelar las compensaciones entre un muestreo maacutes profundo de menos individuos y un muestreo maacutes superficial de individuos A diferencia de la situacioacuten con el Proyecto HapMap Internacional 30 que buscaba describir patrones comunes de
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
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Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
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51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
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53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
variacioacuten geneacutetica en humanos no existe una expectativa de referencia para la cantidad de diversidad en diferentes comunidades microbianas y el desarrollo de modelos de muestreo cuidadosos seraacute esencial para optimizar el uso de los recursos Ademaacutes dado el raacutepido desarrollo de nuevas y maacutes masivas tecnologiacuteas de secuencia paralela se requeriraacuten pruebas sistemaacuteticas para identificar formas de maximizar la cobertura de secuencia de manera asequible mientras se mantiene la capacidad de analizar y ensamblar fragmentos de genoma En uacuteltima instancia el objetivo es asociar las diferencias en las comunidades con las diferencias en la funcioacuten yo enfermedad metaboacutelica Por lo tanto otro desafiacuteo clave para el HMP es definir el concepto de ldquodistanciardquo entre las comunidades y asociar estas distancias con la biologiacutea del host y varios metadatos UniFrac 11 31 32 y otras teacutecnicas filogeneacuteticas abordan este problema para conjuntos de datos del gen 16S rRNA y podriacutean extenderse a la evaluacioacuten de datos metagenoacutemicos Con las distancias definidas las teacutecnicas estadiacutesticas tendraacuten que desarrollarse y perfeccionarse para que los conjuntos de datos multivariantes puedan integrarse en un marco unificado permitiendo identificar los componentes del microbioma que podriacutean afectar la salud humana y la enfermedad El HMP tambieacuten requeriraacute que los investigadores vayan maacutes allaacute de la genoacutemica comparativa a un enfoque integrado de ldquometagenoacutemica de sistemasrdquo que explique la estructura microbiana de la comunidad (la microbiota) el contenido geneacutetico (el microbioma) la expresioacuten geacutenica (el ldquometa-transcriptomardquo y ldquoproteomardquo) y metabolismo (el ldquometa-metabolomardquo) Se han logrado algunos avances hacia la generacioacuten de ldquoconjuntos de genes funcionalesrdquo para determinar la abundancia relativa de genes especiacuteficos o transcripciones en microbiomas 33 34 35 Se necesita maacutes trabajo para mejorar la sensibilidad de las matrices de genes y aplicar este enfoque a comunidades complejas como el microbioma humano La construccioacuten y secuenciacioacuten e bibliotecas de ADN complementarias forman un enfoque alternativo y eacutestas ya se han utlizado para examinar el ARNm microbiano y eucarioacutetico de muestras ambientales 36 37 Sin embargo se necesitan meacutetodos de alto rendimiento para eliminar transcripciones muy abundantes (por ejemplo las de genes de ARNr) Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator Las herramientas proteoacutemicas incluido Elucidator (httpwwwrosettabiocomproductselucidator ) y SEQUEST (httpfieldsscrippsedusequest ) tambieacuten estaacuten disponibles para analizar muestras complejas Y las bases de datos de secuencias de proteiacutenas microbianas completas (por ejemplo Protein Clusters httpwwwncbinlmnihgovsitesentrezdb=proteinclusters ) se actualizan continuamente Ademaacutes las bases de datos personalizadas pueden crearse a partir de conjuntos de datos metagenoacutemicos y utilizarse para interpretar conjuntos de datos de espectrometriacutea de masas 38 Dado el conocimiento limitado de las transformaciones bioloacutegicas que las comunidades microbianas humanas respaldan es probable que meta-metaboloacutemica sea un desafiacuteo Auacuten es necesario desarrollar herramientas y bases de datos para la identificacioacuten de metabolitos a pesar de la existencia de instrumentacioacuten de alta precisioacuten (Por ejemplo los espectroacutemetros de masa de resonancia ciclotroacuten-ion de transformada de Fourier tienen una precisioacuten de masa de lt1-10 partes por milloacuten) Esta situacioacuten deberiacutea ser ayudada por ambiciosos esfuerzos que estaacuten en curso para catalogar miles de metabolitos asociados con humanos y para generar una base de datos con capacidad dde buacutesqueda 39 Juntas estas medidas complementarias permitiraacuten una caracterizacioacuten mucho maacutes rica de las comunidades microbianas humanas Tambieacuten permitiraacuten definir la variacioacuten tiacutepica de un estado saludable lo que permite buscar las desviaciones asociadas con la enfermedad Depositando y distribuyendo datos El HMP genera grandes cantidades de informacioacuten asiacute como estudios metagenoacutemicos del entorno por lo que se requieren nuevos procedimientos y mayores capacidades para depositar almacenar y extraer diferentes tipos de datos Los objetivos importantes incluyen los siguientes un conjunto miacutenimo de estaacutendares para la anotacioacuten un formato flexible simple y abierto para depositar metadatos (tomando una leccioacuten de estudios cliacutenicos porque los paraacutemetros relevantes son en gran parte desconocidos) herramientas de anaacutelisis eficientes para el usuario general que son ampliamente aplicables (incluidas herramientas para metanaacutelisis de diversos tipos de datos) y una ciberinfraestructura adecuada para soportar las necesidades informaacuteticas de la comunidad investigadora
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
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o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Usando sistemas modelo Aunque el HMP estaacute enfocado en humanos se necesitan organismos modelo y otros sistemas experimentales para aspectos del proyecto que no pueden probarse en humanos estos definiraacuten coacutemo las comunidades operar e interactuacutean con sus anfitriones caracterizan los determinantes de la solidez de la comunidad e identifican biomarcadores de composicioacuten yo desempentildeo de la comunidad Los animales libres de geacutermenes tanto de tipo salvaje como geneacuteticamente modificados que han sido colonizados en diversas etapas de sus vidas con comunidades microbianas simplificadas compuestas por unos pocos miembros secuenciados o con consorcios maacutes complejos deberiacutean ser uacutetiles porque brindan la oportunidad de restringir varias variables incluido el genotipo del hospedador la diversidad microbiana y factores ambientales como la dieta Los modelos in vitro incluidas las teacutecnicas basadas en microfluidos para la clasificacioacuten y medicioacuten de ceacutelulas individuales deberiacutean ayudar a definir las propiedades bioloacutegicas de los microorganismos y las consecuencias de las interacciones entre microorganismos Un modelo para organizar el HMP Sobre la base de todas estas consideraciones una forma potencial de organizar el HMP se describe en el Recuadro 2 La buacutesqueda de datos seraacute global en muchos sentidos Abarca el planeta y sus habitantes (humanos) Requiere que participen personas de las ciencias cliacutenicas bioloacutegicas y de ingenieriacutea fiacutesica incluidas aquellas con experiencia en disciplinas que van desde matemaacuteticas hasta estadiacutesticas informaacutetica biologiacutea computacional microbiologiacutea ecologiacutea biologiacutea evolutiva genoacutemica comparada y geneacutetica ingenieriacutea ambiental y quiacutemica quiacutemica y bioquiacutemica fisiologiacutea de sistemas humanos antropologiacutea sociologiacutea eacutetica y derecho Requiere coordinacioacuten entre cientiacuteficos gobiernos y agencias de financiamiento Y es un elemento de un esfuerzo mundial para documentar comprender y responder a las consecuencias de las actividades humanas no solo en lo que se refiere a la salud humana sino tambieacuten a la sostenibilidad de biosfera Se espera que asiacute como se hayan establecido observatorios microbianos para monitorear los cambios en los ecosistemas terrestres y oceaacutenicos en todo el mundo un resultado temprano del HMP seraacute el establecimiento de ldquoobservatorios humanosrdquo para monitorear la ecologiacutea microbiana de los humanos en diferentes escenarios
Recuadro 2 Una propuesta para organizar el Proyecto del Microbioma Humano En esta conceptualizacioacuten el HMP se retrata como un esfuerzo de tres niveles en el primer nivel compuesto por tres componentes o (pilares) Primer nivel adquisicioacuten y anaacutelisis de datos iniciales Pilar uno construir ensambles en borrador profundo de genomas de referencia
Seleccione los representantes de cultivo de las divisiones microbianas en un haacutebitat determinado mediante el examen de las encuestas integrales basadas en 16S rRNA-gen
Crear una base de datos puacuteblicamente accesible de filotipos del gen 16S rRNA asociado a humanos (que podriacutea denominarse el ldquocuerpo microbiano virtualrdquo) para facilitar la seleccioacuten al permitir comparaciones dentro y entre haacutebitats corporales dentro y entre individuos y entre estudios separados y desarrollar algoritmos de alineacioacuten maacutes raacutepidos y mejores para construir aacuterboles filogeneacuteticos
Obtener filotipos de intereacutes de las colecciones de cultivos existentes (tanto puacuteblicos como ldquoprivadosrdquo) con consentimiento para depositar datos de secuencias en el dominio puacuteblico
Mejorar la tecnologiacutea para cultivar organismos que no se pueden cultivar en la actualidad
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
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Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Seleccione un subconjunto de ldquoespeciesrdquo para el anaacutelisis pangenoacutemico (es decir la caracterizacioacuten de muacuteltiples aislados de un filotipo a nivel de especie) y desarrolle mejores meacutetodos para detectar la transferencia horizontal de genes
Asegurar el flujo de datos ay la captura de datos por la Iniciativa de Estructura de Proteiacutenas (httpwwwstructuralgenomicsorg)
Depositar aislados secuenciados junto con informacioacuten sobre el haacutebitat de origen condiciones de crecimiento y fenotipos en un repositorio de cultura puacuteblica que pueda mantener y distribuir microorganismos
Pilar dos obtener conjuntos de datos de microbioma de referencia
Centrarse en los gemelos monocigoacuteticos y dicigoacuteticos y sus madres
Determinar las ventajas y desventajas de diferentes plataformas de secuenciacioacuten de ADN
Caracterizar en un nivel preliminar la diversidad dentro de la muestra (α) y la diversidad entre muestras (β)
Garantizar la disponibilidad de bases de datos puacuteblicas faacuteciles de usar en las que se depositan conjuntos de datos metagenoacutemicos biomeacutedicos y ambientales junto con metadatos de muestra
Desarrolle y optimice herramientas (meacutetricas de distancia) para comparar conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes rRNA 16S y rotroalimente a la liacutenea de produccioacuten en la que se seleccionan y caracterizan los representantes cultivados o recuperados de diferentes comunidades asociadas al haacutebitat
Establecer archivos de especiacutemenes y datos con capacidades de distribucioacuten
Generar bibliotecas de microbioma de insercioacuten grande para pantallas metagenoacutemicas funcionales presentes y futuras
Coordinar con iniciativas de metagenoacutemica ambiental para que los esfuerzos por desarrollar recursos y herramientas se refuercen y compartan
Pilar tres obtener conjuntos de datos metagenoacutemicos y de genes ARNr 16S menos profundos a partir de un nuacutemero moderado de muestras
Ampliacutee el muestreo de las familias (por ejemplo a padres hermanos e hijos de gemelos) ampliacutee el rango de edad dde las personas incluidas en la muestra y explore las variables demograacuteficas socioeconoacutemicas y culturales
Establecer una red mundial de recoleccioacuten de muestras incluidos los paiacuteses en los que las estructuras sociales las tecnologiacuteas y los estilos de vida estaacuten experimentando una raacutepida transformacioacuten
Desarrollar y optimizar herramientas computaciones y meacutetricas para comparar estos diversos conjuntos de datos multivariantes
Desarrollar y optimizar herramientas para analizar el transcriptoma el proteoma y el metaboloma utilizando las mismas muestras bioloacutegicas utilizadas para secuenciar el ADN de la comunidad y desarrollar y optimiar herramientas para anaacutelisis de alto rendimiento
Disentildear y probar modelos experimentales para identificar los principios que controlan el ensamblaje y la solidez de las comunidades microbianas
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
Gill SR et al Anaacutelisis metagenoacutemico del microbioma intestinal distal humano Science 312 1355 - 1359 (2006)
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3 MacArthur RH amp Wilson EO The Theory of Island Biogeography (Princeton Univ Press Princeton 1967)
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o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
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o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
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o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Segundo nivel eleccioacuten de individuos que representan diferentes grupos para una secuenciacioacuten adicional
Estimar la profundidad de muestreo y el nuacutemero de individuos necesarios para caracterizar el microbioma humano ldquocompletordquo la granularidad de la caracterizacioacuten necesita coincidir con los datos
Buscar parientes de especies microbianas asociadas a humanos y linajes geneacuteticos en otras comunidades microbianas de mamiacuteferos y en el medio ambiente y secuenciar los genomas de estos microorganismos (definiendo nichos retroalimentacioacuten al primer nivel)
Tercer nivel proyecto global de diversidad de microbiomas humanos
Secuencia en un nivel poco profundo de los microbiomas de una muestra grande (por definir) de individuos geograacuteficos demograacuteficos y culturalmente diversos
Elija individuos con diferentes ldquoparaacutemetrosrdquo cliacutenicos y lleve a cabo estudios de asociacioacuten y seleccioacuten de biomarcadores
Secuencia a gran escala de reservorios de microorganismos y genes (por ejemplo suelos y fuentes de agua) y asociar esta informacioacuten con los fujos de energiacutea materiales genes y linajes microbianos en el microbioma humano (con la ayuda de observatorios microbianos y observatorios humanos)
Aplicar los conocimientos adquiridos (por ejemplo para desarrollar pruebas de diagnoacutestico terapias y estrategias para mejorar la cadena alimentaria mundial) y educar a las personas (incluidos el puacuteblico los gobiernos y los investigadores presentes y futuros en este campo)
Observaciones finales Se pueden predecir muchos resultados del HMP por ejemplo nuevos biomarcadores de diagnoacutestico de la salud una farmacopea del siglo veintiuno que incluye miembros de la microbiota humana y los mensajeros quiacutemicos que producen y aplicaciones industriales basadas en enzimas que son producidas por humanos microbiota y puede procesar sustratos particulares Se espera que un resultado importante sea una comprensioacuten maacutes profunda de los requerimientos nutricionales de los humanos Esto a su vez podriacutea dar lugar a nuevas recomendaciones para la produccioacuten distribucioacuten y consumo de alimentos formuladas en base al conocimiento del microbioma Referencias 1
Gill SR et al Anaacutelisis metagenoacutemico del microbioma intestinal distal humano Science 312 1355 - 1359 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 11 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
2 El Comiteacute de Metagenoacutemica La nueva ciencia de la metagenoacutemica revelar los secretos de nuestro planeta microbiano (The National Academies Press Washington DC 2007)
o Mostrar contexto para referencia 22 o Google Acadeacutemico
3 MacArthur RH amp Wilson EO The Theory of Island Biogeography (Princeton Univ Press Princeton 1967)
o Mostrar contexto para referencia 33 o Google Acadeacutemico
4 Ambramsky Z amp Rosenzweig ML La relacioacuten de diversidad de productividad el patroacuten de Tilman se refleja en las comunidades de roedores Nature 309 150 - 151 (1984)
o Mostrar contexto para referencia 44 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
5 Ley RE et al La obesidad altera la ecologiacutea microbiana intestinal ProcNatl Acad Sci USA 102 11070 - 11075 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 55 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
6 Rawls JF Mahowald MA Ley RE y Gordon JI Los trasplantes de microbiota intestinal reciacuteproca de peces cebra y ratones a receptores sin geacutermenes revelan la seleccioacuten del haacutebitat del hospedador Cell 127 423 - 433 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 66 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
7 Ludwig W y col ARB un entorno de software para datos de secuencia Nucleic Acids Res 32 1363 - 1371 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 77 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
8 Cole JR y col The Ribosomal Database Project (RDP-II) secuencias y herramientas para el anaacutelisis de rRNA de alto rendimiento Nucleic Acids Res 33 D294 - D296 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 88 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
9 Schloss PD amp Handelsman J DOTUR un programa de computadora para definir unidades taxonoacutemicas operacionales y estimar la riqueza de especies Appl Reinar Microbiol 71 1501 - 1506 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 99 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
10 De Santis TZ y col NAST un servidor de alineacioacuten de secuencia muacuteltiple para el anaacutelisis comparativo de los genes 16S rRNA Nucleic Acids Res 34 W394-W399 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1010 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
11 Lozupone C Hamady M amp Knight R UniFrac una herramienta en liacutenea para comparar la diversidad de comunidades microbianas en un contexto filogeneacutetico BMC Bioinformatics 7 371 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1111 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
12 Gao Z et al Anaacutelisis molecular de la biota bacteriana de la piel superficial del antebrazo humano Proc Natl Acad Sci USA 104 2927 - 2932 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 1212 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
13 Pei Z y col Biota bacteriana en el esoacutefago distal humano Proc Natl Acad Sci USA 101 4250 - 4255 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 1313 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
14 Bik EM y col Anaacutelisis molecular de la microbiota bacteriana en el estoacutemago humano Proc Natl Acad Sci USA 103 732 - 73 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1414 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
15 Eckburg PB y col Diversidad de la flora microbiana intestinal humana Science 308 1635 - 1638 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 1515 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
16 Ley RE Turnbaugh PJ Klein S amp Gordon JI Ecologiacutea microbiana microbios intestinales humanos asociados con la obesidad Nature 444 1022 - 1023 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 1616 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
17 Hyman RW y col Microbios en el epitelio vaginal humano Proc Natl Acad Sci USA 102 7952 --7957 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 1717 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
18 Hubbell SP Teoriacutea neutral y la evolucioacuten de la equivalencia ecoloacutegica Ecology 87 1387 - 1398 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1818 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
19 Turnbaugh PJ et al Un microbioma intestinal asociado a la obesidad con una mayor capacidad para la cosecha de energiacutea Nature 444 1027 - 1031 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1919 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
20 Tringe SG y col Metagenoacutemica comparativa de comunidades microbianas Science 308 554 - 557 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 2020 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
21 Venter JC et al Secuenciacioacuten de escopeta del genoma ambiental del Mar de los Sargazos Science 304 66-74 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2121 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
22 Kanehisa M Goto S Kawashima S Okuno Y y Hattori M El recurso KEGG para descifrar el genoma Nucleic Acids Res 32 D277-D280 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2222 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
23 Gordon JI et al Extendiendo nuestra visioacuten de siacute mismo la Iniciativa del Microbioma Tripa Humano (HGMI) Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano lt httpwwwgenomegovPagesResearchSequencingSeqProposalsHGMISeqpdf (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 2323 o Google Acadeacutemico
24 Xu J y col Evolucioacuten de bacterias simbioacuteticas en el intestino humano distal PLoS Biol 5 e156 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2424 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
25 Podar M et al Acceso dirigido a los genomas de organismos de baja abundancia en comunidades microbianas complejas Appl Reinar Microbiol 73 3205-3214 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 2525 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
26 Zengler K y col Cultivando lo inculto Proc Natl Acad Sci USA 99 15681 - 15686 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 2626 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
27 Teeling H et al TETRA un servicio web y un programa independiente para el anaacutelisis y comparacioacuten de patrones de uso de tetranucleoacutetidos en secuencias de ADN BMC Bioinformatics 5 163 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 2727 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
28 McHardy AC y col Clasificacioacuten filogeneacutetica precisa de fragmentos de ADN de longitud variable Nature Methods 4 63-72 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 2828 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
29 von Mering C y col Evaluacioacuten filogeneacutetica cuantitativa de comunidades microbianas en diversos entornos Science 315 1126-1130 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2929 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
30 Consorcio Internacional HapMap Un mapa de haplotipos del genoma humano Nature 437 1299 - 1320 (2005)
o Mostrar contexto para la referencia 3030 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3131
o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 3333 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 3434 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3535 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3838 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 3939 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 4242 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
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NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
3 MacArthur RH amp Wilson EO The Theory of Island Biogeography (Princeton Univ Press Princeton 1967)
o Mostrar contexto para referencia 33 o Google Acadeacutemico
4 Ambramsky Z amp Rosenzweig ML La relacioacuten de diversidad de productividad el patroacuten de Tilman se refleja en las comunidades de roedores Nature 309 150 - 151 (1984)
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5 Ley RE et al La obesidad altera la ecologiacutea microbiana intestinal ProcNatl Acad Sci USA 102 11070 - 11075 (2005)
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6 Rawls JF Mahowald MA Ley RE y Gordon JI Los trasplantes de microbiota intestinal reciacuteproca de peces cebra y ratones a receptores sin geacutermenes revelan la seleccioacuten del haacutebitat del hospedador Cell 127 423 - 433 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 66 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
7 Ludwig W y col ARB un entorno de software para datos de secuencia Nucleic Acids Res 32 1363 - 1371 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 77 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
8 Cole JR y col The Ribosomal Database Project (RDP-II) secuencias y herramientas para el anaacutelisis de rRNA de alto rendimiento Nucleic Acids Res 33 D294 - D296 (2005)
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9 Schloss PD amp Handelsman J DOTUR un programa de computadora para definir unidades taxonoacutemicas operacionales y estimar la riqueza de especies Appl Reinar Microbiol 71 1501 - 1506 (2005)
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10 De Santis TZ y col NAST un servidor de alineacioacuten de secuencia muacuteltiple para el anaacutelisis comparativo de los genes 16S rRNA Nucleic Acids Res 34 W394-W399 (2006)
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11 Lozupone C Hamady M amp Knight R UniFrac una herramienta en liacutenea para comparar la diversidad de comunidades microbianas en un contexto filogeneacutetico BMC Bioinformatics 7 371 (2006)
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12 Gao Z et al Anaacutelisis molecular de la biota bacteriana de la piel superficial del antebrazo humano Proc Natl Acad Sci USA 104 2927 - 2932 (2007)
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13 Pei Z y col Biota bacteriana en el esoacutefago distal humano Proc Natl Acad Sci USA 101 4250 - 4255 (2004)
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14 Bik EM y col Anaacutelisis molecular de la microbiota bacteriana en el estoacutemago humano Proc Natl Acad Sci USA 103 732 - 73 (2006)
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15 Eckburg PB y col Diversidad de la flora microbiana intestinal humana Science 308 1635 - 1638 (2005)
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16 Ley RE Turnbaugh PJ Klein S amp Gordon JI Ecologiacutea microbiana microbios intestinales humanos asociados con la obesidad Nature 444 1022 - 1023 (2006)
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17 Hyman RW y col Microbios en el epitelio vaginal humano Proc Natl Acad Sci USA 102 7952 --7957 (2005)
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18 Hubbell SP Teoriacutea neutral y la evolucioacuten de la equivalencia ecoloacutegica Ecology 87 1387 - 1398 (2006)
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19 Turnbaugh PJ et al Un microbioma intestinal asociado a la obesidad con una mayor capacidad para la cosecha de energiacutea Nature 444 1027 - 1031 (2006)
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20 Tringe SG y col Metagenoacutemica comparativa de comunidades microbianas Science 308 554 - 557 (2005)
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21 Venter JC et al Secuenciacioacuten de escopeta del genoma ambiental del Mar de los Sargazos Science 304 66-74 (2004)
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22 Kanehisa M Goto S Kawashima S Okuno Y y Hattori M El recurso KEGG para descifrar el genoma Nucleic Acids Res 32 D277-D280 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2222 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
23 Gordon JI et al Extendiendo nuestra visioacuten de siacute mismo la Iniciativa del Microbioma Tripa Humano (HGMI) Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano lt httpwwwgenomegovPagesResearchSequencingSeqProposalsHGMISeqpdf (2005)
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24 Xu J y col Evolucioacuten de bacterias simbioacuteticas en el intestino humano distal PLoS Biol 5 e156 (2007)
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25 Podar M et al Acceso dirigido a los genomas de organismos de baja abundancia en comunidades microbianas complejas Appl Reinar Microbiol 73 3205-3214 (2007)
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26 Zengler K y col Cultivando lo inculto Proc Natl Acad Sci USA 99 15681 - 15686 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 2626 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
27 Teeling H et al TETRA un servicio web y un programa independiente para el anaacutelisis y comparacioacuten de patrones de uso de tetranucleoacutetidos en secuencias de ADN BMC Bioinformatics 5 163 (2004)
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28 McHardy AC y col Clasificacioacuten filogeneacutetica precisa de fragmentos de ADN de longitud variable Nature Methods 4 63-72 (2007)
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29 von Mering C y col Evaluacioacuten filogeneacutetica cuantitativa de comunidades microbianas en diversos entornos Science 315 1126-1130 (2007)
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30 Consorcio Internacional HapMap Un mapa de haplotipos del genoma humano Nature 437 1299 - 1320 (2005)
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31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
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o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
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34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
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36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
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37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3838 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 3939 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 4242 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
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50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
o Mostrar el contexto para la referencia 1212 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
13 Pei Z y col Biota bacteriana en el esoacutefago distal humano Proc Natl Acad Sci USA 101 4250 - 4255 (2004)
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14 Bik EM y col Anaacutelisis molecular de la microbiota bacteriana en el estoacutemago humano Proc Natl Acad Sci USA 103 732 - 73 (2006)
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15 Eckburg PB y col Diversidad de la flora microbiana intestinal humana Science 308 1635 - 1638 (2005)
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16 Ley RE Turnbaugh PJ Klein S amp Gordon JI Ecologiacutea microbiana microbios intestinales humanos asociados con la obesidad Nature 444 1022 - 1023 (2006)
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17 Hyman RW y col Microbios en el epitelio vaginal humano Proc Natl Acad Sci USA 102 7952 --7957 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 1717 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
18 Hubbell SP Teoriacutea neutral y la evolucioacuten de la equivalencia ecoloacutegica Ecology 87 1387 - 1398 (2006)
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19 Turnbaugh PJ et al Un microbioma intestinal asociado a la obesidad con una mayor capacidad para la cosecha de energiacutea Nature 444 1027 - 1031 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 1919 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
20 Tringe SG y col Metagenoacutemica comparativa de comunidades microbianas Science 308 554 - 557 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 2020 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
21 Venter JC et al Secuenciacioacuten de escopeta del genoma ambiental del Mar de los Sargazos Science 304 66-74 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2121 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
22 Kanehisa M Goto S Kawashima S Okuno Y y Hattori M El recurso KEGG para descifrar el genoma Nucleic Acids Res 32 D277-D280 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2222 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
23 Gordon JI et al Extendiendo nuestra visioacuten de siacute mismo la Iniciativa del Microbioma Tripa Humano (HGMI) Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano lt httpwwwgenomegovPagesResearchSequencingSeqProposalsHGMISeqpdf (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 2323 o Google Acadeacutemico
24 Xu J y col Evolucioacuten de bacterias simbioacuteticas en el intestino humano distal PLoS Biol 5 e156 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2424 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
25 Podar M et al Acceso dirigido a los genomas de organismos de baja abundancia en comunidades microbianas complejas Appl Reinar Microbiol 73 3205-3214 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 2525 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
26 Zengler K y col Cultivando lo inculto Proc Natl Acad Sci USA 99 15681 - 15686 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 2626 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
27 Teeling H et al TETRA un servicio web y un programa independiente para el anaacutelisis y comparacioacuten de patrones de uso de tetranucleoacutetidos en secuencias de ADN BMC Bioinformatics 5 163 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 2727 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
28 McHardy AC y col Clasificacioacuten filogeneacutetica precisa de fragmentos de ADN de longitud variable Nature Methods 4 63-72 (2007)
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29 von Mering C y col Evaluacioacuten filogeneacutetica cuantitativa de comunidades microbianas en diversos entornos Science 315 1126-1130 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2929 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
30 Consorcio Internacional HapMap Un mapa de haplotipos del genoma humano Nature 437 1299 - 1320 (2005)
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31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
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o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 3333 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
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35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3535 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
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39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 3939 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 4242 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
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Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
22 Kanehisa M Goto S Kawashima S Okuno Y y Hattori M El recurso KEGG para descifrar el genoma Nucleic Acids Res 32 D277-D280 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 2222 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
23 Gordon JI et al Extendiendo nuestra visioacuten de siacute mismo la Iniciativa del Microbioma Tripa Humano (HGMI) Instituto Nacional de Investigacioacuten del Genoma Humano lt httpwwwgenomegovPagesResearchSequencingSeqProposalsHGMISeqpdf (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 2323 o Google Acadeacutemico
24 Xu J y col Evolucioacuten de bacterias simbioacuteticas en el intestino humano distal PLoS Biol 5 e156 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2424 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
25 Podar M et al Acceso dirigido a los genomas de organismos de baja abundancia en comunidades microbianas complejas Appl Reinar Microbiol 73 3205-3214 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 2525 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
26 Zengler K y col Cultivando lo inculto Proc Natl Acad Sci USA 99 15681 - 15686 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 2626 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
27 Teeling H et al TETRA un servicio web y un programa independiente para el anaacutelisis y comparacioacuten de patrones de uso de tetranucleoacutetidos en secuencias de ADN BMC Bioinformatics 5 163 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 2727 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
28 McHardy AC y col Clasificacioacuten filogeneacutetica precisa de fragmentos de ADN de longitud variable Nature Methods 4 63-72 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 2828 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
29 von Mering C y col Evaluacioacuten filogeneacutetica cuantitativa de comunidades microbianas en diversos entornos Science 315 1126-1130 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 2929 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
30 Consorcio Internacional HapMap Un mapa de haplotipos del genoma humano Nature 437 1299 - 1320 (2005)
o Mostrar contexto para la referencia 3030 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
31 Lozupone C amp Knight R UniFrac un nuevo meacutetodo filogeneacutetico para comparar comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 71 8228 - 8235 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3131
o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 3333 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 3434 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3535 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3838 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 3939 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 4242 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
32 Lozupone CA Hamady M Kelley ST y Knight R Las medidas de diversidad β cuantitativas y cualitativas conducen a diferentes puntos de vista sobre los factores que estructuran las comunidades microbianas Appl Reinar Microbiol 73 1576-1585 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3232 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
33 Wu L y col Desarrollo y evaluacioacuten de conjuntos de genes funcionales para la deteccioacuten de genes seleccionados en el medio ambiente Appl Reinar Microbiol 67 5780 - 5790 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 3333 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
34 Gentry TJ et al Aplicacioacuten de microarrays en investigacioacuten de ecologiacutea microbiana Microb Ecol 52 159 - 175 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 3434 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
35 Gao H et al Anaacutelisis basado en microarrays de ARN de comunidad microbiana mediante amplificacioacuten de ARN de toda la comunidad Appl Reinar Microbiol 73 563-571 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 3535 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
36 Poretsky RS y col Anaacutelisis de transcripciones geneacuteticas microbianas en muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 71 4121 - 4126 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3636 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
37 Grant S y col Identificacioacuten de marcos de lectura abiertos eucariotas en bibliotecas metagenoacutemicas de ADNc hechas a partir de muestras ambientales Appl Reinar Microbiol 72 135 - 143 (2006)
o Mostrar contexto para referencia 3737 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
38 Ram RJ y col Proteoacutemica comunitaria de una biopeliacutecula microbiana natural Science 308 1915-1920 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 3838 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
39 Wishart DS y col HMDB la base de datos del metaboloma humano Nucleic Acids Res 35 D521-D526 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 3939 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
40 de Hoon MJ Imoto S Nolan J y Miyano S Software de agrupamiento de coacutedigo abierto Bioinformatics 20 1453-1454 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
o Mostrar contexto para referencia 4242 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
o Mostrar el contexto para la referencia 4040 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
41 Saldanha AJ Java Treeview - visualizacioacuten extensible de datos de microarrays Bioinformatics 20 3246-3248 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4141 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
42 Backhed F y col La microbiota intestinal como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa Proc Natl Acad Sci USA 101 15718 - 15723 (2004)
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43 Backhed F Manchester JK Semenkovich CF amp Gordon JI Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de geacutermenes Proc Natl Acad Sci USA 104 979 - 984 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 4343 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
44 Martin FJ et al Una visioacuten de biologiacutea de sistemas de arriba hacia abajo de interacciones metaboacutelicas microbioma-mamiacutefero en un modelo de ratoacuten Mol Syst Biol 3 doi 101038 msb4100153 (2007)
o Mostrar el contexto para la referencia 4444 o Google Acadeacutemico
45 Sidhu H Allison MJ Chow JM Clark A y Peck AB Raacutepida reversioacuten de la hiperoxaluria en un modelo de rata despueacutes de la administracioacuten probioacutetica de Oxalobacter formigenes J Urol 166 1487 - 1491 (2001)
o Mostrar el contexto para la referencia 4545 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
46 Chu FF y col Caacutencer intestinal inducido por bacterias en ratones con genes Gpx1 y Gpx2 alterados Cancer Res 64 962 - 968 (2004)
o Mostrar el contexto para la referencia 4646 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
47 Pull SL Doherty JM Mills JC Gordon JI y Stappenbeck TS Los macroacutefagos activados son un elemento adaptativo del nicho del progenitor epitelial del colon necesario para las respuestas regenerativas a las lesiones Proc Natl Acad Sci USA 102 99 - 104 (2005)
o Mostrar el contexto para la referencia 4747 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
48 Hooper LV Stappenbeck TS Hong CV amp Gordon JI Angiogenins una nueva clase de proteiacutenas microbicidas involucradas en la inmunidad innata Nature Immunol 4 269 - 273 (2003)
o Mostrar el contexto para la referencia 4848 o Google Acadeacutemico
49 Mazmanian SK Liu CH Tzianabos AO y Kasper DL Una moleacutecula inmunomoduladora de bacterias simbioacuteticas dirige la maduracioacuten del sistema inmune del hueacutesped Cell 122 107 - 118 (2005)
o Mostrar contexto para referencia 4949 o CAS PubMed
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Artiacuteculo Google Acadeacutemico
50 Consorcio de control de casos de Wellcome Trust Estudio de asociacioacuten a nivel genoacutemico de 14000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 controles compartidos Nature 447 661 - 678 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5050 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
51 Cash HL Whitham CV Behrendt CL amp Hooper LV Expresioacuten directa de bacterias simbioacuteticas de una lectina bactericida intestinal Science 313 1126-1130 (2006)
o Mostrar el contexto para la referencia 5151 o CAS PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
52 Braun-Fahrlander C y col Exposicioacuten ambiental a endotoxinas y su relacioacuten con el asma en nintildeos en edad escolar N Engl J Med 347 869 - 877 (2002)
o Mostrar el contexto para la referencia 5252 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
53 Kozyrskyj AL Ernst P y Becker AB Mayor riesgo de asma infantil por el uso de antibioacuteticos en los primeros antildeos de vida Chest 131 1753-1759 (2007)
o Mostrar contexto para referencia 5353 o PubMed Artiacuteculo Google Acadeacutemico
54 Wostmann BS Bruckner-Kardoss E amp Pleasants JR Consumo de oxiacutegeno y hormonas tiroideas en ratones libres de geacutermenes alimentados con dieta liacutequida de glucosa y aminoaacutecidos J Nutr 112 552 - 559 (1982)
o Mostrar contexto para referencia 5454 o CAS PubMed Google Acadeacutemico
Expresiones de gratitud Nos disculpamos porque no pudimos citar muchos estudios excelentes debido a limitaciones espacio Informacioacuten del autor Afiliaciones
1 Peter J Turnbaugh Ruth E Ley y Jeffrey I Gordon estaacuten en el Centro de Ciencias del Genoma Facultad de Medicina de la Universidad de Washington St Louis Missouri 63108 EE UU
o Peter J Turnbaugh o Ruth E Ley o Y Jeffrey I Gordon
2 Micah Hamady se encuentra en el Departamento de Ciencias de la Computacioacuten de la
Universidad de Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Micah Hamady
3 Claire M Fraser-Liggett se encuentra en el Instituto de Ciencias Genoacutemicas Facultad de
Medicina de la Universidad de Maryland Baltimore Maryland 21201 EE UU o Claire M Fraser-Liggett
4 Rob Knight estaacute en el Departamento de Quiacutemica y Bioquiacutemica de la Universidad de
Colorado en Boulder Boulder Colorado 80309 EE UU o Rob Knight
La informacioacuten sobre reimpresiones y permisos estaacute disponible en httpnpgnaturecomreprints
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
La correspondencia debe dirigirse a JIG ( jgordonwustledu ) Derechos y permisos Para obtener permiso para volver a utilizar el contenido este artiacuteculo visite RightsLinK Sobre este artiacuteculo Historial de publicacioacuten Publicado 17 de octubre de 2007 DOI httpsdoiorg101038nature06244 Lectura 1
Informacioacuten sobre el microbioma oral humano o Digvijay Verma o Pankaj Kumar Garg o Y Ashok Kumar Dubey
Archivos de Microbiologiacutea (2018) 2
Evidencia actual para el manejo de las enfermedades inflamatorias del intestino utilizando el trasplante de microbiota fecal
o Seong Ran Jeon o Jocelyn Chai o []
o Christine H Lee Informes actuales de enfermedades infecciosas (2018)
3 Metaanaacutelisis de estudios de asociacioacuten entre el genoma humano y el microbioma la iniciativa del consorcio MiBioGen
o Jun Wang o Alexander Kurilshikov o []
o Alexandra Zhernakova Microbioma (2018)
4 Similitud de los microbiomas intestinales de perro y humano en el contenido de genes y la respuesta a la dieta
o Luis Pedro Coelho o Jens Roat Kultima o []
o Peer Bork Microbioma (2018)
5 Ajuste del compartimento de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas en su entorno inflamatorio
o Vinothini Govindarajah o Y Damien Reynaud
Informes actuales sobre ceacutelulas madre (2018) Comentarios Al enviar un comentario acepta cumplir nuestros Teacuterminos y Pautas de la comunidad Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros teacuterminos a pautas maacuterquelo como inapropiado
Naturaleza ISSN 1476-4687 (en liacutenea)
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
DIEZ ANtildeOS DE INVESTIGACIOacuteN SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL UN IMPORTANTE DESCUBRIMIENTO QUE MOLDEARAacute EL FUTURO DE LA PRAacuteCTICA MEacuteDICA
9 MAR 2017 | GMFHE diting Team Microbiota intestinal News Watch ES Tagged autism Gut microbiota gut-brain-microbiome axis IBD IBS pediatrics press
release
NOTA DE PRENSA GMFH2017 Los mayores expertos del mundo se reunieron en Pariacutes para analizar los avances maacutes recientes en la investigacioacuten de la microbiota intestinal realizados durante la uacuteltima deacutecada Seguacuten los uacuteltimos descubrimientos cientiacuteficos sobre la comunidad de bacterias que habita el intestino la microbiota intestinal es un ldquosupra oacuterganordquo implicado en funciones clave relacionadas con algunos oacuterganos asiacute como en la actividad de los sistemas inmunitario y digestivo entre otros Investigaciones recientes tambieacuten han demostrado que podriacutea actuar como un biomarcador de enfermedades asiacute como un objetivo fundamental en determinadas intervenciones incluidas las dieteacuteticas La microbiota intestinal y su impacto en la salud y la enfermedad fue el tema principal de la sexta edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud un encuentro de cientiacuteficos y profesionales de la salud (gastroenteroacutelogos pediatras nutricionistas y dietistas) El Profesor Francisco Guarner Jefe de la Unidad de Investigacioacuten Gastrointestinal del Hospital Universitario Vall dacuteHebron en Barcelona y presidente del Comiteacute Cientiacutefico de esta edicioacuten explica ldquonuestro conocimiento sobre las comunidades microbianas que habitan el intestino humano ha crecido exponencialmente durante la uacuteltima deacutecada La Cumbre tuvo mo objetivo traducir a la comunidad meacutedica los avances maacutes recientes alrededor de diferentes temaacuteticas (el eje cerebro-intestino el siacutendrome del intestino irritable la enfermedad inflamatoria intestinal la pediatriacutea etc) El evento fue organizado por la Sociedad europea de Neurogastroenterologiacutea y Motilidad (European Society of Neurogastroenterology and Motility ESNM) la Sociedad Europea de Gastroenterologiacutea Pediaacutetrica Hepatologiacutea y Nutricioacuten (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition ESPGHAN) y la Asociacioacuten Americana de Gastroenterologiacutea (American Gastroenterological Association AGA) con el apoyo de Danone Biocodex y Sanofi Descubrimientos clave de una deacutecada de investigacioacuten la microbiota intestinal como un supra oacutergano Gracias a los grandes proyectos de investigacioacuten sobre microbiota intestinal de la deacutecada pasa en Estados Unidos Europa y Asia durante los uacuteltimos diez antildeos se han experimentado grandes avances en el conocimiento sobre esta temaacutetica Seguacuten el Dr Joecircl Doreacute Director de investigacioacuten en el Instituto Nacional para la Investigacioacuten Agronoacutemica de Francia (INRA) ldquolas herramientas que podemos utilizar para evaluar el microbioma y asiacute intentar comprender la simbiosis hombre-microbio han ganado en resolucioacuten y sensibilidadrdquo Para el Prof James Versalovic patoacutelogo en jefe del Texas Childrenacutes Hospital y Profesor de Patologiacutea en el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) ldquoel US Human Microbiome Project (Proyecto de Microbiologiacutea Humana de Estados Unidos) ha proporcionado un nuevo enfoque sobre el cuerpo sano de un ser humano a
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
traveacutes del estudio de sus microorganismos asociados Cada parte del cuerpo incluyendo el intestino posee una comunidad microbiana distintardquo Cada vez maacutes datos apoyan la idea de que el cuerpo humano no estaacute completo sin sus microbios especialmente aquellos que viven en el tracto intestinal Dadas las funciones uacutenicas de la microbiota intestinal algunos lo han descrito como un supra oacutergano que merece la misma atencioacuten que cualquier otra parte del cuerpo ldquoLa microbiota intestinal es esencial para cualquier mamiacutefero incluidos los seres humanos a la hora de desarrollar plenamente su intestino y sistemas inmunoloacutegico vascular y nerviosordquo dice Versalovic ldquoEn otras palabras ser 100 humano requiere un microbioma intestinal diverso y completamente funcional No es posible hablar sobre la salud humana hoy sin describir el papel que posee la microbiota intestinal en el mantenimiento y la restauracioacuten de la mismardquo
Coacutemo la vida moderna puede afectar a la microbiota intestinal En muchas enfermedades desde trastornos funcionales digestivos y enfermedad inflamatoria intestinal hasta diabetes tipo 2 y obesidad los cientiacuteficos encuentran un trastorno de la comunidad microbiana que conduce a una ruptura de la simbiosis hueacutesped microbio ndash una condicioacuten llamada ldquodisbiosisrdquo Seguacuten Jocircel Doreacute ldquohemos cambiado muchas cosas en las uacuteltimas generaciones que fueron clave para la asociacioacuten mutualista con nuestros microbios Esto probablemente contribuyoacute en gran medida al aumento de la prevalencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de las que hemos visto un incremento aparentemente descontrolado durante maacutes de 60 antildeosrdquo Doreacute sentildeala que son tres los elementos principales del estilo de vida moderno que tienen un mayor impacto en la simbiosis microbio-humano la nutricioacuten la exposicioacuten a productos quiacutemicos y medicamentos y las condiciones que rodean al nacimiento Cuando se trata de nutricioacuten la investigacioacuten muestra que una dieta desequilibrada incluyendo la falta de fibra podriacutea tener efectos perjudiciales para la salud a traveacutes del microbioma intestinal Doreacute dice ldquoDespueacutes de 100000 generaciones que obtuvieron maacutes del 60 de su energiacutea de alimentos a base de plantas a lo largo de 2-3 generaciones lo redujimos al 10rdquo El estilo de vida moderno incluyendo el aumento del estreacutes asiacute como los tratamientos de antibioacuteticos y la quimioterapia tambieacuten han demostrado tener un impacto en las bacterias intestinales La investigacioacuten ha confirmado que el microbioma intestinal tiene una influencia en la comunicacioacuten bidireccional entre el intestino y el cerebro Los descubrimientos alrededor del eje cerebro-intestino podriacutean cambiar la forma en que se perciben algunas condiciones (incluyendo autismo depresioacuten ansiedad entre otros) La modulacioacuten de la microbiota intestinal la nutricioacuten y los medicamentos como estrategias clave Una de las principales ideas que surgieron de los proyectos metagenoacutemicos chinos reforzoacute esta visioacuten ya que mostroacute la estrecha relacioacuten entre la dieta y la salud ldquoLa dieta es la fuerza principal en la modulacioacuten formacioacuten de la microbiota intestinalrdquo sentildeala el Dr Liping Zhao profesor de microbiologiacutea en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y liacuteder de la Plataforma Metagenoacutemica Funcional en el Centro para Biomedicina de sistemas de Shanghai Los probioacuteticos han sido probados en muchos ensayos cliacutenicos hasta la fecha Algunos de los beneficios demostrados del uso de probioacuteticos incluyen la prevencioacuten de la diarrea inducida por antibioacuteticos y de las enfermedades aleacutergicas en los primeros antildeos de vida asiacute como la
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
RESUMEN
DOCUMENTADO
EN
DIAPOSITIVAS
QUE CORRESPONDEN
A NUESTRO MATERIAL
DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
mejora de algunos siacutentomas en el siacutendrome del intestino irritable del adulto y algunas enfermedades hepaacuteticas Aun asiacute se requiere maacutes investigacioacuten sobre las especies de levaduras y bacterias y las dosis necesarias para modular eficazmente la microbiota intestinal y producir diferentes efectos en la salud Comprender y modelar la complejidad del ecosistema intestinal supone un importante desafio que ademaacutes puede ser criacutetico para el futuro de la asistencia sanitaria ldquoLos conceptos y las praacutecticas en nutricioacuten humana cambiaraacuten a medida que comencemos a asociar la ingesta de alimentos con los cambios en el comportamiento de la microbiota intestinalrdquo predice Versalovic ldquoEn funcioacuten de las diferencias de los ciclos de vida especiacuteficos en la microbiota tendremos en cuenta la nutricioacuten y los medicamentos de manera diferente en la pediatriacutea y en la medicina para adultosrdquo Las nuevas terapias especiacuteficas centradas en las bacterias intestinales tambieacuten estaacuten en la agenda global de investigacioacuten Pasar de la ciencia baacutesica a la cliacutenica sin embargo no careceraacute de ciertos desafiacuteos ldquoLa barrera maacutes grande para la traduccioacuten es que la microbiota intestinal es tan compleja que a muchos cientiacuteficos les estaacute llevando mucho tiempo (incluo antildeos) identificar las sentildeales y ldquoseparar el grano de la pajardquo para llegar a nuevos diagnoacutesticos y terapias que sean las piedras angulares de la medicina metagenoacutemicardquo dice Versalovic La 6ordf edicioacuten de la Cumbre Mundial sobre Microbiota Intestinal para la Salud ha tenido lugar en un momento crucial en vista de los recientes descubrimientos sobre el amplio impacto de la microbiota intestinal en la salud humana los expertos sentildealan la necesidad de que los meacutedicos nutricionista sy otros profesionales de la salud tengan las directrices para la praacutectica meacutedica Compartir conocimientos y experiencias como se haraacute en esta conferencia es clave para lograr una mejor comprensioacuten e implementacioacuten de las intervenciones para proteger a nuestros socios bacterianos uacutenicos
UN
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DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
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DE ESTUDIO PARA
MEacuteDICOS
ldquoTeacher Trainingrdquo
ldquoProject of Scientific and Medical Continuing Education in Complementary and Integrative Medicine and Disease Prevention Programsrdquo
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Algunos grupos de cientiacuteficos consideran a nuestro intestino como el Primer Cerebro del ser
Humano
Nuestro Sistema Inmunoloacutegico principal estaacute ubicado en la
Mucosa Gastrointestinal Aproximadamente un 85
Praacutecticamente todos los Neurotransmisores se producen en la Mucosa
Gastrointestinal
Somos unos aviones
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extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
Somos unos aviones
comerciales cargados de pasajeros que aunque
extrantildeos viven en nuestra casa toda una vida y que influyen sobremanera en nuestros sentimientos
nuestras enfermedades y en nuestra salud
Un macro universo en escala pequentildea poblado de nano
bacterias una geneacutetica poderosa que es maacutes grande
en nuacutemero que nuestra geneacutetica de faacutebrica
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema
En este macronano universo densamente poblado a diario
todos sus trabajadores cumplen sus misiones
encomendadas laborando en familia para conseguir sus
objetivos pero tambieacuten en este espacio sideral se recrean
batallas como las de la ldquoGuerra de las Galaxiasrdquo explosiones
volcaacutenicas terremotos y maremotos que estabilizan o
desequilibran nuestro sistema