Patrones de Herencia

Dra. María José Suárez

Dra. Mariela Solano

Árbol Genealógico

• Obtención de información sobre la historia familiar – Historia natural, variaciones de expresión y patrón

de herencia

• Diagrama que se confecciona con los miembros de una familia: – indicando el sexo, la relación con el propósito

(caso que origina el estudio) y si están afectados o no

• Símbolos convencionales que permiten resumir la información

• Resulta crítico para el asesoramiento genético

Árbol Genealógico

Árbol Genealógico

Tipos de Enfermedades

• Monogénicas: herencia mendeliana

• Herencia multifactorial: poligénicas y a veces monogénicas con un componente ambiental significativo

• Cromosómicas

Enfermedades Monogénicas

• 23 cromosomas de cada progenitor: 22 autosómicos y uno sexual

• Diploides: cromosomas idénticos con mismos patrones de bandas

• Genes ocupan loci idénticos en el cromosoma homólogo – Homocigota – Heterocigota – Hemicigota

• Localización del gen

– Herencia autosómica

– Herencia ligada al sexo

– Herencia citoplasmática

• Fenotipo

– Dominantes

– Recesivas

Enfermedades Monogénicas

Limitaciones Leyes de Mendel

• Penetrancia: probabilidad de que un gen tenga alguna expresión fenotípica. El porcentaje de individuos con un genotipo concreto están afectados. – Alta penetrancia → Causa de enfermedad – Baja penetrancia → Factor de riesgo

• Síndrome X frágil: 80% Hombres 20-30% Mujeres

• Grado de expresión del fenotipo causado por una mutación

• Síndrome de Marfan:

– Algunos pacientes pueden no tener alteraciones en uno o dos de los sistemas

– Gravedad de los síntomas es diferente

Limitaciones Leyes de Mendel

Limitaciones Leyes de Mendel

• Impronta Genómica – Cambios de los genes que no están relacionados

con una modificación de la secuencia de bases

– Modificación de las citosinas por metilación • Un gen mutado puede reprimirse o activarse según la

metilación

• La metilación varía en las líneas germinales del hombre o de la mujer

• La descendencia podrá presentar la enfermedad dependiendo si el gen lo ha transmitido el padre o la madre

Síndrome de Prader - Willi

• Obesidad • Polifagia • Manos y Pies pequeños • Talla baja • Hipogonadismo • Retraso mental

Deleción en el brazo largo del cromosoma 15 paterno

Síndrome de Angelman

• Retraso mental

• Aspecto de marioneta

• Capacidad lingüística reducida

Deleción en el brazo largo del cromosoma 15 materno

Limitaciones Leyes de Mendel

• Disomía Uniparental – Cuando dos cromosomas homólogos tienen un

origen uniparental

– Pacientes homocigotas con un solo progenitor con la mutación

– Hecho raro y su efecto se desconoce en la mayoría de los casos

– Por rescate trisómico, por rescate monosómico, complementación de gametos (gameto nulisómico con disomía)

Limitaciones Leyes de Mendel

• Edad de aparición – Anticipación: expansión de repeticiones de tripletas

de nucleótidos

• Pleiotropía

• Paternidad Falsas

• Mutaciones de Novo

Autosómico Dominante

• Hay varios individuos afectados en la familia y en varias generaciones. Un individuo afectado tiene un progenitor afectado. Verticalidad en la línea de afectados.

– Excepciones: mutaciones de novo y penetrancia incompleta.

• Hay similar proporción de varones y mujeres afectados y se puede ver la transmisión directa varón-varón.

• El riesgo de transmitir el rasgo o enfermedad a la descendencia es del 50% para ambos sexos (1 en 2).

• El fenotipo se manifiesta en estado heterocigota. La homocigosis en este patrón es menos frecuente y en ese caso la afectación puede ser mas grave. Los miembros fenotípicamente normales no transmiten el rasgo o enfermedad a sus hijos. – Excepciones: falta de penetrancia y expresividad excepcionalmente leve.

• Puede existir expresividad variable en una misma familia.

• Los individuos afectados aparecen en la hermandad del propósito y, por lo general, no hay otros antecedentes familiares. Hay horizontalidad en la línea de afectados.

• Ambos sexos pueden estar igualmente afectados.

• El riesgo de recurrencia para cada embarazo es del 25% (1 en 4).

• La consanguinidad predispone a su aparición, especialmente cuando la enfermedad es rara en la población.

• El fenotipo se manifiesta en estado homocigota.

Autosómico Recesivo

• Hay una mayor proporción de mujeres afectadas que de varones.

• Los varones afectados transmiten el carácter a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones.

• La descendencia de una mujer afectada heterocigota tiene un riesgo del 50% de ser afectada en ambos sexos (semeja con la herencia AD).

• Las mujeres expresan el fenotipo en forma más leve. En varones la expresión es más grave y, a veces, letal.

• El fenotipo se manifiesta tanto en el hemicigota, heterocigota como en el homocigota.

Ligado al X dominante

Ligado al X recesivo

• Hay exclusivamente varones afectados en la familia y estos se encuentran unidos por mujeres portadoras. No se ve transmisión directa varón-varón. • Las hijas de un varón afectado serán todas portadoras. Los hijos varones de las mujeres portadoras tienen 50% de riesgo de ser afectados. • Las mujeres usualmente no están afectadas (heterocigotas), pero algunas pueden expresar formas muy leves de la afección. • Las hijas de mujeres portadoras tienen 50% de riesgo de ser también portadoras.

• El fenotipo se manifiesta en el hemicigota y en el homocigota.

• Excepcionalmente se puede dar la afectación de mujeres por una lyonización desfavorable o por nacer de la unión entre un afectado y una portadora. Esto es más probable que ocurra en uniones consanguíneas.

Enfermedades con Patrones Conocidos

• Acondroplasia (AD) • Neurofibriomatosis (AD) • Huntington (AD) • Fibrosis Quística (AR) • Albinismo Oculocutáneo (AR) • Fenilcetonuria (AR) • Hemofilia (XR) • Daltonismo (XR) • Distrofia Muscular de Duchenne (XR) • Raquitismo Hipofosfatémico (XD) • Incontinencia Pigmenti (XD)

Herencia Mitocondrial

• Enfermedades causadas por alteraciones en el ADN mitocondrial

Muchas Gracias

Lyonización

• Inactivación de cromosoma X por metilación del ADN

• Mecanismo de compensación de dosis génica

• Inactivación no es completa (15-25% activo)

• Al azar excepto en casos donde se detectan mutaciones